Guide des anticorps monoclonaux et protéines de fusion à usage

Transcription

Guide des anticorps monoclonaux et protéines de fusion
à usage thérapeutique
Hélène KAPLON
Docteur en Pharmacie
Christophe CARNOY
Maître de conférences
Service d’Immunologie
Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille
Version Mars 2015
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AVANT PROPOS
Ce guide a pour but de faire une synthèse des anticorps monoclonaux (AcM) et dérivés à
usage thérapeutique ayant obtenu une AMM en France ou en Europe. Après quelques généralités
sur les anticorps et le mode d’obtention de ces molécules, les AcM thérapeutiques seront présentés
en fonction de leur cible ou de leurs indications. Enfin, les caractéristiques de chaque AcM
thérapeutique seront présentées sous forme de fiches résumées où seront notamment détaillés les
posologies et les mécanismes d’action. Compte tenu de l’évolution rapide du domaine des
biothérapies en général et des anticorps monoclonaux en particulier, une mise à jour semestrielle
sera, dans la mesure du possible, effectuée. Les questions et les commentaires sont les bienvenus et
sont à transmettre à [email protected].
Ont contribué à ce document :
•
•
Hélène Kaplon ([email protected]), docteur en Pharmacie pour la veille scientifique
•
Drs Nadine Roger, Emmanuel Hermann et Benjamin Bertin, Maîtres de Conférences dans le
service d'immunologie de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille,
pour leur expertise
Dr Christophe Carnoy ([email protected]), Maître de Conférences en
immunologie, pour la conception et l'organisation du guide
Les sources d’information utilisées dans le document :
•
Le site de l’IMGT (http://www.imgt.org/mAb-DB/index) correspond à la meilleure source
d’information disponible à ce jour sur les anticorps monoclonaux.
•
•
Le Vidal (http://www.evidal.fr)
Les sites de l’HAS (http://www.has-sante.fr), l’EMA (http://www.ema.europa.eu) ainsi que
Pubmed
Aucune copie de ce document n’est autorisée sans l’autorisation préalable du service
d’immunologie de la faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille.
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TABLE DES MATIERES
AVANT PROPOS...........................................................................................................................2
TABLE DES MATIERES ..................................................................................................................3
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................5
GENERALITES ..............................................................................................................................8
LISTE PAR PATHOLOGIE ............................................................................................................. 12
LISTE PAR ISOTYPE .................................................................................................................... 22
LISTE PAR CIBLE THERAPEUTIQUE ............................................................................................. 23
CARACTERISTIQUES DES ANTICORPS MONOCLONAUX THERAPEUTIQUES ................................. 31
Abciximab (REOPRO®) ........................................................................................................ 32
Adalimumab (HUMIRA®) .................................................................................................... 33
Alemtuzumab (LEMTRADA®) .............................................................................................. 34
Basiliximab (SIMULECT®) .................................................................................................... 35
Belimumab (BENLYSTA®) ................................................................................................... 36
Bevacizumab (AVASTIN®) .................................................................................................. 37
Brentuximab vedotin (ADCETRIS®) ..................................................................................... 38
Canakinumab (ILARIS®) ..................................................................................................... 39
Catumaxomab (REMOVAB®) .............................................................................................. 40
Certolizumab pegol (CIMZIA®) ............................................................................................ 41
Denosumab (PROLIA®, XGEVA®) ......................................................................................... 42
Eculizumab (SOLIRIS®) ........................................................................................................ 43
Golimumab (SIMPONI®) ..................................................................................................... 44
Ibritumomab (ZEVALIN®).................................................................................................... 45
Infliximab (REMICADE®) ..................................................................................................... 46
Ipilimumab (YERVOY®) ....................................................................................................... 47
Natalizumab (TYSABRI®) ..................................................................................................... 48
Obinutuzumab (GAZYVARO®) ............................................................................................. 49
Ofatumumab (ARZERRA®) .................................................................................................. 50
Omalizumab (XOLAIR®) ...................................................................................................... 51
Palivizumab (SYNAGIS®) .................................................................................................... 52
Panitumumab (VECTIBIX®) ................................................................................................. 53
Pertuzumab (PERJETA®) ..................................................................................................... 54
Ranibizumab (LUCENTIS®) .................................................................................................. 55
Rituximab (MABTHERA®).................................................................................................... 56
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Siltuximab (SYLVANT®) ...................................................................................................... 57
Tocilizumab (ROACTEMRA®) .............................................................................................. 58
Trastuzumab (HERCEPTIN®)............................................................................................... 59
Trastuzumab emtansine (KADCYLA®)................................................................................. 60
Ustekinumab (STELARA®) ................................................................................................... 61
Vedolizumab (ENTYVIO®) .................................................................................................. 62
CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS SOLUBLES THERAPEUTIQUES .......................................... 63
Abatacept (ORENCIA®) ....................................................................................................... 64
Aflibercept (ZALTRAP®, EYLEA®) ......................................................................................... 65
Anakinra (KINERET®) .......................................................................................................... 66
Belatacept (NULOJIX®) ....................................................................................................... 67
Etanercept (ENBREL®) ........................................................................................................ 68
INDEX........................................................................................................................................ 69
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .............................................................................................. 72
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LISTE DES ABREVIATIONS
5 ASA = 5 amino acide salicylique
5 FU= 5-Fluorouracile
6 MP = 6 mercaptopurine
AcM = Anticorps monoclonal
ADCC= Cytotoxicité dépendant des anticorps
AINS = Anti inflammatoire non stéroidiens
AJI = Arthrite juvénile idiopathique
AMM = Autorisation de mise sur le marché
ANCA = Anticorps antineutrophiles cytoplasmatiques
antiH = Anti histaminiques
APRIL = proliferation-inducing ligand
ATU = Autorisation temporaire d'utilisation
AZA = Azathioprine
B2 = Béta2 bronchodilatateurs
BAFF =B cell-activating factor
BCMA = B-cell maturation antigen
BHE = Barrière hémato encéphalique
BLyS = B lymphocyte stimulator
C3 = Protéine C3 du complément
C5 = Protéine C5 du complément
CAPS = cryopyrin associated periodic syndrome
CAML = Calcium-modulating cyclophilin ligand
CDC = Cytotoxicité dépendante du complément
CFU-M= Colony forming unit – monocytaire
CI = Contre-indication
CINCA = Syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire
CMH = Complexe majeur d'histocompatibilité
CPA = Cellule présentatrice d'antigènes
CSH = Cellules souches hématopoïétiques
DAMPS= Damage associated molecular pattern molecules
DCI = Dénomination commune internationale
DMARDS = Disease-modifying antirheumatic drugs
DMLA = Dégénérescence maculaire liée à l'âge
EGF = Epidermal growth factor receptor
EGFR= Récepteur de l'EGF
EMA = European medicines agency
EpCAM = Epithelial cell adhesion molecule
ErbB2 /HER2 = Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
Fab =Fragment se liant à l'antigène
Fc = Fragment cristallisable
FCAS = Syndrome familial auto-inflammatoire
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FcRIII = Récepteur du fragment constant de type III de l’IgG
FDA = Food and drug administration
FOLFOX = Protocole comprenant acide folinique (leucovorin), fluorouracil, oxaliplatine
GlucoC = Glucocorticoïdes
HHV-8 = Herpès-virus humain 8
HPN = hémoglobinurie paroxystique nocturne
ICAM1 = Intercellular Adhesion Molecule 1, CD54
Ig = Immunoglobuline
IM = Intramusculaire
IV = Intraveineux
KRAS = V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
LcB = Lymphocytes B
Lc = Lymphocytes
LEMP = Leuco encéphalopathie multifocale progressive
LFA1= Leucocyte function associated antigen 1
LFA3 = Leucocyte function associated antigen 3
LNH = Lymphome non hodgkinien
LcT = Lymphocytes T
MadCam = mucosal addressin cell adhesion molecule-1
MAPK= Mitogen activated protein kinase
MCP = Membrane cofacteur protéine
MTX = Méthotrexate
MWS= Syndrome de Muckle Wells
NFkB= Nuclear factor-kappa B
NK = natural killer
NLR= Nod like receptor
NLRP3 = Cryopyrin
OBVR = Oœdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne
OMD = Oedème maculaire diabétique
OPG = Ostéoprotégérine
OVCR = Oedème maculaire secondaire à une occlusion de la branche de la veine centrale de la rétine
PAMPS = Pathogen-associated molecular patterns
PEG = Polyéthylène glycol
PI3K = Phosphatidylinositol 3-kinase
PlGF = Placenta growth factor
PLQ = Plaquettes
PNN= Polynucléaire neutrophile
PR = Polyarthrite rhumatoïde
PSA = Prostate specifique antigen
PSMA = Glycoprotéine membranaire spécifique de la prostate
PUT = Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations
RANK = Receptor activator of nuclear factor kappa B
RANK-L = Ligand de RANK
RCP = Réunion de concertation pluridisciplinaire
RHD = Règles hygiéno-diététiques
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VRS = virus syncytial respiratoire
SA=Spondylarthrite ankylosante
SC = Sous cutané
SHU= Syndrome hémolytique et urémique
SNC = Système nerveux central
SPECT = Single-photon emission computed tomography
TACE = TNF- converting enzyme
TACI = transmembrane activator
TCR = Récepteur des LcT
TNF = Tumor necrosis factor
VEGF = Vascular endothelial growth factor
VEGFR = Vascular endothelial growth factor receptor
VO = Voie orale
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GENERALITES
Définition
Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines qui ont la particularité d’être produites en réponse à un
antigène. Elles sont sécrétées par les plasmocytes lors de la réponse immunitaire adaptative humorale. Les
anticorps sont capables de se lier spécifiquement à un antigène, formant alors ce qu’on appelle un complexe
immun. Les anticorps ont deux propriétés : ils lient spécifiquement un antigène donné et participent à une ou
plusieurs fonctions effectrices telles que l’activation du complément, l’opsonisation.
Structure
Figure 1 : Structure d’une immunoglobuline
Une immunoglobuline (150 kDa) est composée de 2 chaînes peptidiques légères (L) et de 2 chaînes lourdes (H)
(Figure 1). Les chaînes L sont de type  ou . Les chaînes H existent sous forme de 5 sous types µet.
La nature du sous type de la chaînes lourde déterminent le type d’immunoglobuline (IgG : , IgA : , IgM :µ,
IgD :, IgE :).
Les immunoglobulines sont composées de domaines structuraux de 110 acides aminés que l’on peut retrouver
dans d’autres molécules telles que les récepteurs aux immunoglobulines, les marqueurs CD4, CD8 ou encore
les molécules présentatrices d’antigènes (CMH de classe 1 et 2). Chaque chaîne est composée d’un domaine
constant (C) et d’un domaine variable (V). La partie variable est constituée de régions hypervariables (CDR =
complementarity determining regions) qui participent à la structure du paratope, qui interagit avec l’épitope.
Une molécule d’immunoglobuline possède ainsi 2 paratopes identiques, d’où la possibilité de lier 2 structures
antigéniques identiques par anticorps. Cette partie constante n’interagit pas avec l’antigène mais permet
d’activer le complément et d’être reconnu par le récepteur des fragments constants (FcR) des cellules
immunitaires telles que les macrophages, les cellules tueuses naturelles ou natural killer (NK). Chaque chaîne
légère est reliée à une chaîne lourde par des ponts disulfures (S-S) interchaînes. Ces ponts peuvent être
présents au sein d’une même chaîne et on parlera de ponts intra-chaînes.
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Lors d’une protéolyse ménagée par la papaïne, un coupure entre les domaines CH1 et CH2 permet d’obtenir le
fragment cristallisable (Fc) et deux fragments Fab correspondant aux domaines (CH1/VH) et (CL/VL).
Fonctions des anticorps
Les anticorps interviennent dans 5 fonctions différentes
-
La neutralisation : les anticorps permettent de neutraliser les antigènes tels que les bactéries, les
virus, les toxiques. Les IgG permettent une neutralisation systémique alors que les IgA agissent au
niveau muqueux. Cette interaction non covalente se fait au travers de liaisons de faible énergie (Van
der Waals, liaisons hydrogènes). Cette neutralisation permet de bloquer les fonctions biologiques de
l’antigène puis de faciliter son élimination par des mécanismes effecteurs.
-
L’opsonisation : Suite à la formation du complexe immun, le fragment Fc des anticorps est reconnu
par des récepteurs spécifiques de la région Fc (FcRI, II ou III pour les IgG)) et présents sur les cellules
phagocytaires.
-
L’activation du complément : l’anticorps doit d’abord se fixer sur l’antigène pour découvrir une partie
de son fragment Fc, afin de permettre la fixation de la molécule C1q du complément qui activera la
voie classique pour détruire les agents du « non soi ». Le système du complément est un ensemble
d’une vingtaine de protéines plasmatiques. Ce système agit par une cascade d’activation pour former,
au final le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui permettra au complément d’avoir une action
cytolytique sur la cellule cible.
-
La cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) : l’anticorps se fixe sur
l’antigène, puis via le Fc de l’anticorps, il existe une interaction avec le FcRIII des cellules effectrices
telles que les polynucléaires neutrophiles, les cellules NK, les macrophages ce qui provoque la
libération de granzymes (sérine-protéases inductrice d’apoptose), de perforines (formant des « trous »
dans la membrane de la cellule cible) et ainsi la lyse de la cellule.
-
L’activation des mastocytes, éosinophiles, basophiles par les IgE : Les IgE présentent la propriété
d’être reconnue par les récepteurs de haute affinité (FcRI) présents sur les mastocytes et les
basophiles. La fixation de l’antigène (allergène) sur l’IgE provoque très rapidement une dégranulation
des cellules effectrices libérant des médiateurs préformés, néoformés. Parmi ces médiateurs on
retrouve ceux de l’inflammation tels que la lysoPAF, MBP, ECP et l’histamine qui participe à la
formation d’œdème, de prurit et d’inflammation.
La fabrication des anticorps monoclonaux
Les premiers anticorps monoclonaux développés étaient entièrement murins. Ils ont été produits par
la technique des hybridomes, qui consiste à immortaliser un lymphocyte B en le fusionnant avec une
cellule de myélome murin. Cette technique a été mise au point par Georges Köhler et César Milstein et
leur a valu le prix Nobel en 1984 (Figure 2).
Figure 2 : César Milstein (à gauche) et
Georges Köhler (à droite)
Source : https://encryptedtbn3.gstatic.com/images
Les anticorps monoclonaux sont des anticorps issus d’un même clone de lymphocytes B (LcB) dirigés
contre un épitope spécifique.
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Figure 3 : Technique des hybridomes
Source : monde.ccdmd.qc.ca
Dans un premier temps, il faut isoler le lymphocyte B capable de synthétiser un anticorps. Pour cela on injecte
dans une souris un antigène pur. On lui prélève sa rate pour isoler les lymphocytes B. On procède à la fusion de
LB avec des cellules de myélomes (cellules immortelles déficientes en TK- et HGPRT-, enzyme nécessaire à la
voie de récupération des nucléotides sont sélectionnés par des milieux de culture contenant de la
bromodéoxyuridine, ou de l’azaguanine.
On obtient des hybridomes avec un milieu de culture HAT (hypoxanthine, aminoptérine, et thymidine).
L’aminoptérine bloque la voie de sauvetage, ce qui empêche les cellules de myélome de croître car la voie
endogène est bloquée. A l’inverse ce milieu de culture permet une sélection positive des hybridomes TK+,
HGPRT+, car même si l’aminoptérine bloque la synthèse de novo des purines, la thymidine du milieu peut être
pris en charge par la TK.
On cultive ensuite les hybridomes en effectuant des dilutions limites de manière à avoir un seul hybridome par
puit. Le surnageant de culture de chaque puit est testé par ELISA pour rechercher la présence d’anticorps ayant
la spécifité recherchée.
Cette technique a été très utilisée pour produire des anticorps monoclonaux thérapeutiques, de
diagnostic. En 1986 le muromonab (anticorps monoclonal thérapeutique murin) est accepté par la FDA (Food
and Drug Administration) dans la prévention du rejet aigu d’allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques.
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Les différents types d'anticorps
Figure 4 : Les différentes générations d’anticorps monoclonaux
-
Les anticorps murins (suffixe -omab) sont des anticorps produits chez la souris. Le principal défaut de
ces anticorps est la production d'anticorps humains anti-souris (HAMA) lorsqu’ils sont utilisés comme
agent thérapeutique chez l’homme. Aujourd’hui leur utilisation est limitée.
-
Les anticorps chimériques (suffixe -ximab) sont humains à 60%. Les parties constantes des chaînes
lourdes et légères (CH et CL) d’anticorps humain sont greffées sur les parties variables respectives (VH
et VL) d’un anticorps murin.
-
Les anticorps humanisés (suffixe -zumab) sont humains à 90%. Des parties hypervariables (CDR) d’un
anticorps murin sont greffées sur une immunoglobuline humaine. L’anticorps humanisé est mieux
toléré par l’organisme humain car ressemble plus « au soi ». Son efficacité est renforcée car sa demivie est plus longue dans l’organisme.
-
Les anticorps humains (suffixe -umab) sont humains à 100%. Ils ont l’avantage de limiter
l’immunogénicité et diminue le risque de synthèse d’anticorps humains anti-souris retrouvés lorsque
des anticorps chimériques et humanisés sont utilisés.
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LISTE PAR PATHOLOGIE
Traitements anti-inflammatoires
 Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une pathologie auto-immune inflammatoire qui se caractérise par une
inflammation chronique de la synoviale et entraine une érosion progressive des os provoquant un
handicap et altérant la qualité de vie des patients. C’est une maladie qui évolue par poussées. Le
traitement vise à contrôler la douleur et l’inflammation, pour ralentir et arrêter la progression de la
destruction articulaire.
AcM utilisés dans cette indication :
Adalimumab (Humira®, Truxeda®)
Anakinra (Kineret®)
Certolizumab Pegol (Cimzia®)
Infliximab (Remicade®)
Etanercept (Enbrel®)
Rituximab (Mabthera®)
Golimumab (Simponi®)
Tocilizumab (Roactemra®)

Spondylarthrite ankylosante
La spondylarthrite ankylosante est une pathologie rhumatismale inflammatoire douloureuse, qui
atteint principalement la colonne vertébrale et les articulations sacro-iliaques du bassin. C’est une
pathologie qui débute vers l’âge de 26 ans, et qui touche à ratio égal les hommes et les femmes. Les
premiers signes de la maladie se caractérisent par des douleurs rachidiennes qui surviennent la nuit,
l’existence d’une sensation de raideur au réveil, ou une enthésite (inflammation de l’enthèse). Des
locations extra-articulaires peuvent survenir au cours d’une spondylarthrite : les atteintes cutanées
(apparition d’un psoriasis), oculaires (uvéites), intestinales (diarrhées) sont fréquentes. Le traitement
médicamenteux de 1ère intention se compose d’anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS). Des
traitements de fond, à base de methotrexate et de sulfasalazine ainsi que les anti-TNF sont utilisés
lorsque les AINS ne sont pas suffisamment efficaces. Un traitement non médicamenteux, est tout
aussi important, avec la possibilité de recevoir des infiltrations de corticoïdes. De la rééducation est
recommandée.
13

Rhumatisme psoriasique
L'arthrite psoriasique est une arthrite inflammatoire chronique associée au psoriasis. Dans la plupart
des cas, le psoriasis précède l'apparition de l'arthrite psoriasique. Dans tous les cas, les symptômes
comprennent une douleur, une raideur et un gonflement de l'articulation touchée.
 Psoriasis de l’adulte
Le psoriasis de l’adulte est une maladie chronique inflammatoire récurrente qui touche la peau, le
cuir chevelu et les articulations. Le psoriasis se manifeste par l’apparition de plaques squameuses.
Son étiologie n’est pas encore totalement élucidée mais le psoriasis serait la conséquence d’une
surproduction de cytokines pro-inflammatoires. La sévérité du psoriasis en plaques est le plus
souvent classée en fonction du pourcentage de la surface corporelle atteinte :
- le psoriasis léger est défini comme affectant moins de 5% de la superficie de la surface du
corps
le psoriasis modéré influe sur 5% à 10%
- le psoriasis sévère est défini comme l’atteinte de plus de 10 % de la superficie de la surface
du corps
Ustekinumab (Stelara®)

Arthrite juvénile idiopathique
L’arthrite juvénile idiopathique est une forme d’arthrite qui touche les enfants de moins de 16 ans et
qui persiste au moins 6 semaines. Trois sous-types existent dans cette pathologie : la forme pauci
articulaire où moins de 5 articulations sont touchées, la forme poly articulaire qui affectent 5
articules ou plus, et la forme systémique qui correspond à de l’arthrite, avec de la fièvre et des
éruptions cutanées.
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
Lupus érythémateux disséminé
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune touchant plus particulièrement les
femmes (9 fois sur 10) entre 20 et 40 ans. Cette maladie est polymorphe et son évolution clinique est
variable selon les sujets, cependant on retrouve communément la présence d'auto-anticorps
antinucléaires et des anticorps anti-ADN. Des lésions cutanées et articulaires ainsi que des lésions
vasculaires (un phénomène de Raynaud, un purpura, des ulcères de jambes et plus rarement une
alopécie) peuvent également être observées. Cette affection peut évoluer vers des formes viscérales
sévères avec des atteintes rénales, cardiologiques ou neurologiques.
AcM utilisé dans cette indication :
Belimumab (Benlysta®)

Sclérose en plaques
La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central qui
est à l’origine de la première cause de handicap non traumatique. Cette maladie évolue
généralement par poussées, avec récupération d’une partie du déficit neurologique. L'âge moyen de
survenue est de 30 ans. Cette pathologie touche 2 fois plus les femmes que les hommes. Chez 85%
des patients, la sclérose en plaques commence par une dysfonction neurologique réversible et
épisodique, ce qui évoque la forme rémittente-récurrente. Chez 75% de ces patients, la maladie
progresse au fil du temps pour se stabiliser avec un handicap irréversible ce qui traduit la forme
progressive de la pathologie. Environ 5% des patients déclenchent une sclérose en plaques
fulminante, avec apparition rapide d’un handicap sévère. Enfin 10 % des patients diagnostiqués pour
une sclérose en plaque, n’évoluent pas. Il s’agit alors d’une sclérose en plaques bénigne
Natalizumab (Tysabri®)

Alemtuzumab (Lemtrada®)
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique, d’étiologie multifactorielle, qui
touche le tube digestif de la bouche à l’anus. C’est une maladie qui évolue par poussées. Parmi les
principaux symptômes on retrouve des douleurs abdominales, avec de la diarrhée avec ou sans
saignement. Très fréquemment viennent s’ajouter une fatigue et une perte de poids. Le traitement
vise à contrôler l'inflammation, le maintien de la rémission et la prévention des complications.
Vedolizumab (Entyvio®)
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
Recto-colite hémorragique (RCH)
La colite ulcéreuse ou recto-colite hémorragique est une maladie intestinale inflammatoire
chronique qui se caractérise par une ulcération de la muqueuse, des saignements rectaux, des
diarrhées sanglantes et des douleurs abdominales. Contrairement à la maladie de Crohn, la RCH est
limitée aux zones du côlon et du rectum. Le traitement vise à réduire et maintenir la rémission des
symptômes, à diminuer l'inflammation et à prévenir des complications.
 Syndromes périodiques associés à la cryopyrine ou CAPS
Le terme de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS pour « Cryopyrin-Associated
Periodic Syndrome »), regroupe trois pathologies :
- Le syndrome auto-inflammatoire familial au froid
- Le syndrome de Mückle-Wells
- Le syndrome CINCA : maladie inflammatoire multisystémique à début néonatal
Ce sont des maladies inflammatoires liées à des mutations dans le gène codant pour la cryopyrine
(CIAS1 ou NLRP3) qui active l’inflammasone responsable de la production d’IL-1 et d’IL-18. Ces
pathologies sont caractérisées d’après la HAS, par l’association chez plusieurs membres d’une même
famille, de signes cutanés, articulaires, neurosensoriels et neurologiques dans un contexte biologique
d’inflammation majeure.
Canakinumab (Ilaris®)
Traitements anti-cancéreux
 Cancer colorectal
Le cancer colorectal est une tumeur touchant le côlon et le rectum dont l'incidence augmente avec
l'âge. Il s'agit du 3ème cancer le plus fréquent en France avec plus de 30 000 cas diagnostiqués
chaque année. Il se développe souvent de manière asymptomatique mais peut être découvert à la
suite de selles sanglantes, de constipation ou diarrhée qui s'aggravent. Cinq stades de 0 et IV sont
utilisés pour classifier les différentes étapes du cancer colorectal.
Le tabagisme, des antécédents personnels de cancers ou familiaux, la présence de maladie
inflammatoire de l'intestin et les habitudes de vie comme la sédentarité ou une alimentation riche en
graisse et faible en légume sont des facteurs de risque majeurs. Le dépistage se fait par un test
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Hémoccult à partir des selles. Chez les sujets à risque (antécédents de cancer), la coloscopie est
l'examen de référence du diagnostic de ce cancer.
Pour les premiers stades de la maladie (stade 0 et I) la chirurgie constitue le traitement de référence.
Pour les stades II et III, en plus de la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie peuvent être
utilisés afin de diminuer le risque de récidive. Pour le stade le plus grave (IV), la chimiothérapie est
souvent combinée à une thérapie ciblée comme les anticorps monoclonaux.
Panitumumab (Vectibix®)
Bevacizumab (Avastin®)
Aflibercept (Zaltrap®)
 Cancer du poumon
Le cancer du poumon ou tumeur bronchique est le cancer le plus mortel avec près de 37 000 cas
diagnostiqués par an en France. La majorité de ces cancers sont des cancers bronchiques non à
petites cellules (80%), les autres étant des cancers à petites cellules (20%). Ces derniers sont plus
agressifs et ont pouvoir un métastatique important. Des symptômes (crachats purulents, infections
pulmonaires, quintes de toux, une dysphonie peuvent faire penser à un cancer du poumon). Il existe
quatre stades de classification pour les cancers bronchiques non à petites cellules : de I à IV. Deux
stades existent pour les cancers à petites cellules.
Le tabagisme est le principal facteur de risque du cancer du poumon. Cependant, d'autres facteurs
tels que l'exposition professionnel à des métaux ou gaz (nickel, arsenic, goudron), la pollution
atmosphérique, ou les facteurs génétiques sont non négligeables. Les tumeurs bronchiques sont
principalement diagnostiquées au cours d'une radiographie du thorax, une cytologie des crachats ou
lors d'un scanner thoracique.
Pour les cancers bronchiques non à petites cellules dits précoces (stade I et II), la chirurgie est le
traitement le plus courant. Pour les stades localement avancés (stade III), une chimiothérapie est
généralement combinée à la chirurgie. Pour les stades IV dits métastatiques, la chimiothérapie est
combinée à une thérapie ciblée. Les cancers bronchiques à petites cellules localisés ou métastatiques
sont traités par une chimiothérapie.
 Cancer du sein
Le cancer du sein est une tumeur mammaire qui touche actuellement 1 femme sur 8. Il s'agit du
cancer le plus fréquent chez la femme. Il se développe dans les 2/3 des cas chez les femmes de plus
de 50 ans. Parmi les femmes touchées, 25% développeront un cancer du sein métastatique de
mauvais pronostic. Tout changement de la forme du mamelon ou le développement d'une grosseur
au niveau du sein ou des aisselles doivent être signalés à un médecin. On trouve trois grandes
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catégories de cancers du sein: les cancers luminaux hormonaux positifs plus ou moins HER2+, les
cancers HER2+ et les cancers triples négatifs (hormonaux et HER2 négatifs).
L'âge, la présence d'antécédents personnels ou familiaux de cancers, les mauvaises habitudes de vie
(sédentarité, tabagisme, la consommation d'alcool) sont les facteurs de risque connus du cancer du
sein. Les examens réguliers (palpation et mammographie) sont les examens principalement pratiqués
pour dépister le cancer du sein. La mammographie est souvent associée à une échographie. Plus le
cancer est dépisté tôt, plus il a de chance d'être guéri.
Les cancers luminaux surexprimant les récepteurs hormonaux sont traités par hormonothérapie
(anti-oestrogène, anti-aromatases, analogues de la LH-RH). Les cancers triples négatifs représentant
15% des cancers du sein sont traités par chimiothérapie mais sont considérés comme agressifs car ils
résistent aux traitements actuels. Pour les cancers HER2+, les thérapies ciblées anti-HER2 sont
approuvés en Europe. L'usage d'un traitement anti-VEGF permet de limiter le phénomène
d'angiogenèse, ce qui ralentit le développement de la tumeur.
Bevacizumab (Avastin®); Trastuzumab (Herceptin®) ; Trastuzumab emtansine (Kadcyla®) ;
Pertuzumab (Perjeta®)
 Cancer du rein
Le cancer du rein représente 3% de l'ensemble des cancers. C'est une tumeur qui se développe à
partir des cellules du parenchyme rénal. Les facteurs de risque connus sont le tabagisme, le surpoids,
l'obésité, l'âge (pour les plus de 65 ans), et le sexe (les hommes sont deux fois plus touchés que les
femmes), l'hypertension artérielle, les prédispositions héréditaires.
Compte tenu de la rareté de ce cancer, il n'y a pas de dépistage proposé à la population générale. De
plus, il est souvent découvert par hasard, au cours d'une échographie, une IRM ou une
tomodensitométrie. D'autres symptômes peuvent évoquer ce diagnostic, tels que l'apparition d'une
hématurie, de la fatigue, un amaigrissement, des fièvres nocturnes. La majorité (75% des cas) des
cancers du rein diagnostiqués sont localisés, les 25% restants sont métastasiques.
Lorsque la tumeur est locale, la néphrectomie peut être totale ou partielle. Lorsque le cancer du rein
est métastasé, l'intervention chirurgicale est généralement associée à des thérapies ciblant le facteur
de croissance VEGF ou les tyrosines kinases. Le bevacizumab est utilisé en combinaison avec des
immunothérapies telles que l'interféron alpha 2a.
18
 Ascite maligne
L'ascite maligne est caractérisée par la présence de liquide contenant des cellules cancéreuses dans
le péritoine. Les ascites malignes sont principalement dues à un blocage par les cellules cancéreuses
de la résorption du liquide péritonéal. Dans ce cas, ce liquide est principalement composé de
protéines et de cellules néoplasiques. Une augmentation du volume de l'abdomen, un gain de poids,
des nausées ou vomissements ou encore la perte d'appétit peuvent être des symptômes de l'ascite.
Afin de diagnostiquer cette pathologie, une radiographie abdominale ou un scanner peuvent être
réalisées.
Le traitement standard consiste à utiliser des chimiothérapies intrapéritonéales selon l'origine
tumorale (gastrique, colique, rectale, ovarienne). Le catumaxomab est utilisé lorsque les cellules
tumorales dans le liquide péritonéal surexpriment EpCAM.
Catumaxomab (Removab®)
 Mélanome
Le mélanome est un cancer de la peau dont l'incidence ne cesse de croître depuis des décennies. Il se
développe à partir des mélanocytes, cellules de la peau se trouvant dans la couche basale de
l'épiderme et participant à la synthèse de mélanine. Il se remarque par la présence d'un grain de
beauté avec des contours flous, irréguliers ou de couleurs non uniformes. Les différents stades de ce
cancer sont classifiés en 4 catégories : du stade I au stade IV. L'exposition excessive aux rayons X est
un des facteurs de risque les plus importants du développement de la maladie. La population
caucasienne possède un risque 20 fois supérieur de développer un mélanome qu'une personne ayant
la peau noire.
Pour les tumeurs non métastatiques et localisées (stade I et II), la chirurgie appelée également
exérèse élargie est le traitement principal. Une immunothérapie adjuvante à base d'interféron alpha
peut être proposée pour diminuer le risque de récidive. Pour les stades III où est visible une atteinte
des ganglions lymphatiques, les mêmes traitements peuvent être utilisés. Cependant, il est parfois
nécessaire d'avoir recours à une chimiothérapie quand le mélanome n'est pas opérable. Dans 20%
des cas (stade IV), les patients avec un mélanome développent des métastases à distance. Le
traitement approprié dépend du nombre et du type de métastases. Des molécules biologiques telles
que l'ipilimumab et le vémurafénib ont été approuvés en Europe dans ce contexte.
Ipilimumab (Yervoy®)
19

Leucémie lymphoïde chronique
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie du sang qui est caractérisée par
l’accumulation progressive de lymphocytes dans le sang périphérique, la moelle osseuse et les tissus
lymphoïdes. La LLC est une maladie indolente qui n’évolue pas rapidement. Elle représente moins de
1 % de l’ensemble des cancers. Les patients sont généralement diagnostiqués vers 70 ans. Elle est
généralement caractérisée par une fatigue.
Ofatumumab (Arzerra®)

Lymphome non hodgkinien
Le lymphome non hodgkinien est un terme général regroupant les lymphomes indolents et les
lymphomes qui s’expriment cliniquement. Le lymphome est une maladie caractérisée par une
production excessive de cellules lymphoïdes malignes B ou T. L’étiologie de la pathologie n’est pas
connue. L’objectif du traitement est d’améliorer le pronostic des lymphomes agressifs. Les
symptômes, non caractéristiques, comprennent de la fièvre, des sueurs nocturnes, un
amaigrissement, accompagné d’une adénopathie, une hépato-splénomégalie.
Traitements de greffe
La greffe est une transplantation sans anastomose vasculaire d’une partie d’un tissu chez un individu.
Si le donneur et le receveur sont deux personnes génétiquement distinctes, on utilise le terme de
greffe allogénique. Les rejets de greffe aigus proviennent d’une réaction du système immunitaire
contre le greffon. Ce phénomène de rejet peut survenir d’une à plusieurs mois après la
transplantation.
Basiliximab (Simulect®)
Belatacept (Nulojix®)
20
Hématologie
 Hémoglobinurie paroxystique nocturne
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne est une maladie génétique rare due à l’anomalie du gène
codant pour la phosphatidyl inositol glycanne classe A nécessaire à l’ancrage des protéines
protectrices vis-à-vis du complément (CD55, CD59). Les cellules des patients sont donc plus sensibles
au complément et notamment les hématies. Cette pathologie évoluant par poussées, est
caractérisée par anémie hémolytique, une aplasie médullaire et généralement des thromboses.
L’hémoglubinurie cause la plupart du temps un ictère qui peut dans certains cas, se terminer par une
insuffisance rénale. Les poussées nocturnes s’expliquent par une hémolyse dépendante du
complément, plus importante au cours de la nuit.
Eculizumab (Soliris®)
 Maladie de Castleman
La maladie de Castleman est une maladie lymphoproliférative caractérisée par une hyperplasie des
ganglions lymphatiques. Deux formes existent, l'une est dite unicentrique car elle ne touche qu'un
seul ganglion lymphatique, l'autre est dite multicentrique moins commune mais plus agressive. Dans
cette maladie, il existe une surproduction d'interleukine 6 (IL-6) au niveau des ganglions
lymphatiques hyperplasiques qui est responsable de symptômes systémiques (fièvre, nausées,
fatigue, thrombocytopénie, hypoalbuminémie, hypergammaglobulinémie...). Lorsque la maladie de
Castleman progresse cela peut évoluer vers une pancytopénie, ainsi qu'une défaillance multi-organe
voire même un lymphome.
Siltuximab (Sylvant®)
Allergie
 Asthme
L'Organisation Mondiale de la Santé estime que 300 millions de personnes dans le monde souffrent
actuellement d'asthme. Par ailleurs, l'asthme est la maladie chronique la plus fréquente chez les
enfants, conduisant à environ 250.000 décès par an. L'asthme est une maladie respiratoire
obstructive chronique qui implique l'inflammation des voies respiratoires. L’asthme allergique est
associée à une hyperréactivité bronchique lié à la fixation de l’allergène sur des mastocytes ou
basophiles sensibilisée par des IgE spécifiques de l’allergène. Cliniquement il se caractérise par des
épisodes récurrents de respiration sifflante, d'essoufflement, d’oppression thoracique et de toux.
Omalizumab (Xolair®)
21
Ophtalmologie
 Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une pathologie qui touche les cellules de la
macula qui est la zone centrale de la rétine et qui permet de lire, d’écrire, de visualiser les détails et
les couleurs. La DMLA est la première cause de malvoyance et de cécité chez les patients âgées de
plus de 50 ans. Il existe trois types de DMLA :
- La forme sèche ou atrophique, touchant 1/3 des patients, marquée par une altération progressive
des cellules de la macula
- La forme humide, dite néo vasculaire ou exsudative, qui touche 2/3 des patients, liée à une
multiplication de vaisseaux anormaux sous la rétine et d’un épaississement de la macula.
- Les maculopathies liée à l’âge, souvent asymptomatiques, caractérisées par la présence de
précurseurs.
Ranibizumab (Lucentis®) .......................... Aflibercept (Eylea®)
Rhumatologie
 Ostéoporose
Le remodelage osseux de l’adulte est un équilibre délicat entre la formation osseuse par les
ostéoblastes et la résorption par les ostéoclastes. De multiples facteurs, y compris des d'hormones,
des facteurs de croissance et des cytokines influencent et régulent cette homéostasie. L'ostéoporose
est une maladie caractérisée par la diminution de la masse osseuse, la détérioration de la
microarchitecture du squelette et de l’altération de la solidité des os résultant de l'augmentation de
la résorption osseuse par rapport à la formation osseuse.
Denosumab (Prolia®)
Infection pulmonaire
 infection à VRS
Les bronchiolites aigues sont des infections virales touchant les nourrissons de moins de 2 ans. Elles
sont principalement dues au virus respiratoire syncytial (VRS). Ce virus est transmis directement par
sécrétions respiratoires contaminées, mais aussi indirectement par les mains de l'entourage ou du
personnel soignant. Cette pathologie est bénigne sauf pour les nourrissons possédant des facteurs de
risque (prématurité, dysplasie bronchopulmonaire, cardiopathie).
Palivizumab (Synagis®)
22
LISTE PAR ISOTYPE
Le choix de l’isotype est important à considérer lorsque l’on veut utiliser l’AcM en thérapeutique.
Les propriétés structurales des différents isotypes vont avoir un impact sur les propriétés effectrices
de l’anticorps. Ainsi, l’IgG1 sera utilisée lorsque l’ADCC et la CDC seront recherchées tandis que l’IgG2
sera préférée lorsque l’on voudra privilégier la neutralisation. D’autres isotypes d’IgG existent (IgG3
et IgG4) mais ils ne sont pas retrouvés dans les molécules utilisées en thérapeutique, excepté pour le
natalizumab (IgG4).
IgG1
Palivizumab (Synagis®)
Alemtuzumab (Lemtrada®)
Ofatumumab (Arzerra®)
Basiliximab (Simulect®)
Omalizumab (Xolair®)
Belimumab (Benlysta®)
Pertuzumab (Perjecta®)
Brentuximab Vedotin (Adcetris®)
Siltuximab (Sylvant ®)
Canakinumab (Ilaris®)
Trastuzumab (Herceptin®)
Ibritumomab (Zevalin®)
Trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
Ustekinumab (Stelara®)
Ipilimumab (Yervoy®)
IgG2
Catumaxomab (Removab®)
Denosumab (Prolia®)
IgG4
IgG2/4
Eculizumab (Soliris®)
Panitumumab (Vectibix®)
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LISTE PAR CIBLE THERAPEUTIQUE
Cytokines
 Tumor Necrosis Factor/ TNF
Le tumor necrosis factor (TNF) une cytokine pro-inflammatoire multifonctionnelle principalement
sécrétée par les macrophages sous forme trimérique. Elle est impliquée dans la régulation d'un large
éventail de processus biologiques incluant la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose, le
métabolisme des lipides et la coagulation. Le TNF possède 2 récepteurs, le TNFR1 (p55, CD120a) et le
TNFR2 (p75, CD120b).
Pour en savoir plus sur la cible : Tracey, D et al., Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review, 2008,
Pharmacology & therapeutics ; 117 :244-279
AcM ciblant le TNF :
 IL-1
L’IL-1, l’IL-18 et l’IL-33 appartiennent à la même famille de cytokine pro-inflammatoire. L’IL-1 est
produite sous forme de précurseur par les monocytes, macrophages et neutrophiles puis se trouve
sous sa forme active après protéolyse par la caspase 1 dans la cadre de l’inflammasome. Cette
cytokine est un médiateur important de la réponse inflammatoire, et est impliquée dans de
nombreuses activités cellulaires, y compris la prolifération cellulaire, la différenciation et l'apoptose.
Pour en savoir plus sur la cible : Arend W.Pet al., IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines, 2008, Immunol Rev ; 223 :20-38.
AcM ciblant l’IL1: Canakinumab (Ilaris®), Anakinra (Kineret®)
 IL-2R
L’interleukine-2 (IL-2) est une cytokine produite par les cellules T, qui régule la croissance et la
différenciation des LcT et LcB. Le récepteur de l’IL- 2 (IL-2R) est constitué de 3 sous-unités : la chaîne
 (CD25), la chaîne  (CD122) et la chaîne  (CD132) commune aux récepteurs à l’IL-4, l’IL-7, l’IL-9,
l’IL-15 et l’IL-21. Seule la chaîne  est spécifique de l’IL-2. Le basiliximab cible le CD25 et bloque ainsi
la fixation de l’IL-2 à son récepteur. Le daclizumab (Zenapax©) qui reconnait également de CD25 n’est
plus commercialisé depuis 2009.
Pour en savoir plus sur la cible : Liao, W et al., Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance, and immunotherapy, 2013,
Immunity ; 38:13-25.
AcM ciblant l’IL2R : Basiliximab (Simulect®)
24
 IL6/ IL-6R
IL-6 est une cytokine pléiotrope qui permet la différenciation des cellules B, la stimulation de la
thrombopoièse et la régulation de la résorption osseuse et qui joue un rôle dans l’inflammation. Ainsi
les taux élevés d’IL-6 sont observés dans des maladies inflammatoires comme l’arthrite rhumatoïde.
Le récepteur de l’IL-6 (IL6-R), est un récepteur de basse affinité dépourvu d’activité de transduction.
Lorsque l’IL-6R a fixé l’IL-6 une homodimérisation de la gp130 est induite et la transduction du signal
peut avoir lieu. Il existe aussi une forme soluble de l’IL-6R qui est ciblé par le tocilizumab comme la
forme membranaire.
Pour en savoir plus sur la cible : Mihara M et al., IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions, 2012,
Clin Sci ; 122 :143-159.
AcM ciblant l’IL6 : Tocilizumab (Roactemra®), Siltuximab (Sylvant®)
 IL-12 & IL-23
L’IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques qui appartiennent à la famille de l’IL-12 qui
regroupe également l’IL-27 et l’IL-35. L’IL-12 et IL-23 partagent la sous unité p40 qui est la cible de
l’ustékinumab. Elles ont aussi en commun la sous unité IL12R1 de leur récepteur. La fixation de ces
cytokines sur leur récepteur induit une signalisation dépendante de STAT4 pour l’IL12 et de STAT3 et
4 pour l’IL-23. L’IL-12 et l’IL-23 sont des cytokines proinflammatoires produites par les cellules
dendritiques, les macrophages en réponse à des pathogènes. L’IL-12 induit la production d’IFNpar
les LcT Th1 tandis que l’IL-23 joue un rôle clé dans le développement des LcT de type Th17.
Pour en savoir plus sur la cible : Vignali et al., IL-12 family cytokines: immunological playmakers, 2012, Nat Immunol ; 13:722-728.
AcM ciblant l’IL-12 & l’IL-23 : Ustekinumab (Stelara®)
Facteur de croissance et récepteur au facteur de croissance
 VEGF
Le VEGF est une glycoprotéine homodimérique qui agit spécifiquement sur les cellules endothéliales.
Il s’agit du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire. Parmi ses fonctions principales on
retrouve un rôle dans l’angiogénèse, la vasculogenèse. Lors du processus tumoral, non seulement la
plupart des cellules cancéreuses sur-expriment le VEGF et mais les cellules endothéliales des
vaisseaux adjacents sur-expriment les récepteurs VEGFR1 et VEGFR2, cibles du VEGF. Ainsi, le VEGF
stimule la néovascularisation des tumeurs, permettant à celles-ci de satisfaire leur besoin en oxygène
et en nutriments. C’est pourquoi, le VEGF peut être une cible intéressante dans l’inhibition du
développement des tumeurs.
Pour en savoir plus sur la cible : Shinkaruk S et al., Vascular endothelial cell growth factor (VEGF), an emerging target for cancer
chemotherapy, 2003, Curr Med Chem Anticancer Agents ; 3:95-117
25
AcM ciblant le VEGF : Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®)
 PIGF
PIGF est le facteur de croissance placentaire (Placental Growth Factor) impliqué dans le processus
d'angiogénèse. PIGF appartient à la famille du VEGF.
Pour en savoir plus sur la cible : Ribatti D et al., The discovery of the placental growth factor and its role in angiogenesis: a historical
review, 2008, Angiogenesis, 11(3):215-21
AcM ciblant PIGF : Aflibercept (Zaltrap, Eylea®)

HER-2, ErbB-2
HER2 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR). C’est
une protéine qui ne possède pas de ligand connu. Cependant, HER2 peut facilement, de par sa
conformation « ouverte » se dimériser avec d’autres HER formant soit, des homo dimères (HER2HER2), soit des hétéro dimères (HER2/HER1-3-4). Cette dimérisation active des voies de signalisation
en aval impliquant la partie tyrosine kinase de HER2. Une cellule normale possède 2 copies de HER2,
mais environ 18-20% des cancers du sein ont une amplification et/ou surexpression de ce gène. Cette
amplification et/ou surexpression est associée à une prolifération plus rapide et une survie globale
plus faible.
Pour en savoir plus sur la cible : Perez EA et al., HER2 testing: Current status and future directions, 2013, Cancer Treat Rev ; S03057372(13)00190-4
AcM ciblant HER-2 : Trastuzumab (Herceptin®), Pertuzumab (Perjecta®), Trastuzumab emtansine
(Kadcyla®)
 ErbB-1
HER1, aussi appelé ErbB1 et EGFR appartient à la famille des Récepteurs de Tyrosine kinase. L’EGFR
est le 1er récepteur à avoir été identifié et cloné. Il est codé par un proto-oncogène ERbB1. EGFR est
une protéine de surface cellulaire qui se lie au facteur de croissance épidermique (EGF). Cette
interaction provoque la dimérisation du récepteur et l'autophosphorylation des tyrosines de EGFR
conduisant à une prolifération cellulaire.
Pour en savoir plus sur la cible : Sarup J et al., Human epidermal growth factor receptor (HER-1:HER-3) Fc-mediated heterodimer has broad
antiproliferative activity in vitro and in human tumor xenografts, 2008, Mol Cancer Ther ; 7:3223-36
AcM ciblant ErbB-1 : Panitumumab (Vectibix®)
26
Cluster de différenciation (CD)

CD3 & EpCAM
Le CD3 est exprimé sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. C’est un
complexe protéique formé par 4 chaînes (δ,ε,ζ, γ). Le CD3 s’associe aux 2 chaînes du TCR (Récepteur
des LcT) TCRα et TCRβ pour former le complexe TCR-CD3. Les antigènes sont reconnus par le TCR et
la transduction du signal du TCR se fait par l’intermédiaire du CD3.
Pour en savoir plus sur la cible : Feito MJ et al., The TCR/CD3 complex: molecular interactions in a changing structure, 2002, Arch Immunol
Ther Exp (Warsz) ; 50:263-72
Epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), aussi appelé 17A-1 est un antigène exprimé sur la plupart
des cellules épithéliales normales et des carcinomes gastro-intestinaux. Les cellules du tissu nerveux,
musculaire et les cellules mésothéliales n'expriment pas EpCAM. EpCAM est donc un marqueur
approprié pour faire la distinction entre le mésothéliome et les cellules cancéreuses.
Pour en savoir plus sur la cible : Schnell U et al., EpCAM: structure and function in health and disease, 2013, Biochim Biophys Acta ;
1828:1989-2001
AcM ciblant CD3 & EpCAM: Catumaxomab (Removab®)
 CD20
La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire de 35/37 kDa exprimée à la surface
des cellules B depuis un stade précoce de leur maturation et jusqu'au stade plasmocyte. L'antigène
CD20 est présent à la surface d'environ 90 % des lymphomes des cellules B, ainsi qu'à la surface
d'autres tumeurs lymphoïdes issues des cellules B. Le ligand physiologique et l’exacte fonction
biologique du CD20 sont actuellement inconnus. Le CD20 agirait comme un canal calcique et
régulerait les premières étapes de l'activation des lymphocytes B.
Pour en savoir plus sur la cible : Peter Boross, Jeanette H W Leusen, 2012, Am J Cancer Res ; 2:676–690
AcM ciblant CD20 : Ibritumomab (Zevalin®), Rituximab (Mabthera®)

CD30
CD30 (TNFRSF8)) est une protéine membranaire de 120 kDa de la famille des récepteurs au TNF. Au
même titre que CD28 ou CD134, CD30 est considéré comme une molécule de co-stimulation sur
exprimée lors d’une activation lymphocytaire. CD30 contrôle notamment la survie et la réponse des
cellules T et diminue les capacités cytolytiques. CD30 est également un marqueur de cellules
tumorales. : L’expression de CD30 est importante dans le lymphome de Hodgkin et le lymphome
anaplasique à grandes cellules.
Pour en savoir plus sur la cible : Muta H, Podack ER, CD30: from basic research to cancer therapy, 2013, Immunol Res, 57 :151-158
AcM ciblant CD30 : Brentuximab vendotin (Adcetris®)
27
 CD52
CD52 est une glycoprotéine de 12 acides aminés associée via le glycosylphosphatidylinositol (GPI) à
une structure lipidique d’ancrage dans le membrane cellulaire. Elle est fortement exprimée sur les
lymphocytes à l'exception des plasmocytes, mais aussi sur les monocytes, les macrophages et les
éosinophiles, ainsi que dans le tractus génital masculin sur les cellules épithéliales de l'épididyme et
des vésicules séminales. Le CD52 est une des glycoprotéines membranaires les plus abondantes : les
lymphocytes peuvent avoir jusque 450 000 CD52 par cellules correspondant à 5% de la surface
cellulaire.
Pour en savoir plus sur la cible : Domagala A et al., CD52 antigen--a review, Med Sci Monit, 2001;7(2):325-31
AcM ciblant CD52 : Alemtuzumab (Lemtrada®)

CD80/CD86
CD80 (B7.1) et CD86 (B7.2) sont des molécules de co-stimulation qui interviennent lors de l’activation
des LcT. Cette activation comprend 3 signaux : la reconnaissance de l’antigène, l’interaction du CD28
(présent à la surface d’un lymphocyte) avec ses ligands (CD80/CD86 exprimé sur les cellules
présentatrices d’antigènes) et le signal cytokinique. Tout ceci permet aux lymphocytes de s’activer
complètement et de proliférer. Si cette costimulation manque à l’appel, les LcT qui reconnaissent
l’antigène sont en anergie et ne peuvent pas s’activer.
Pour en savoir plus sur la cible : Slavik JM et al., CD28/CTLA-4 and CD80/CD86 families: signaling and function, 1999, Immunol Res ; 19:124
AcM ciblant CD80/CD86: Belatacept (Nulojix®)
Autres
 VCAM
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) est le ligand de l’intégrines 41 (VLA-4) exprimé sur les
LcT. Lors de l’inflammation VCAM est régulée positivement sur les cellules endothéliales. VCAM est
une protéine transmembranaire des cellules endothéliales vasculaires permettant l’adhérence des
leucocytes sanguins par interaction entre la VCAM et VLA-4. Limiter l’interaction VCAM/VLA-4
permet de diminuer le phénomène de diapédèse au niveau des sites d’inflammation chronique du
SNC.
Pour en savoir plus sur la cible : Yusuf-Makagiansar H et al., Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to
inflammation and autoimmune diseases, 2002, Med Res Rev ; 22:146-67
AcM ciblant VCAM : Natalizumab (Tysabri®)
28
 Intégrine α4β7
L'intégrine α4β7 est exprimé sur les lymphocytes T auxiliaires et est essentielle pour leur migration
vers les tissus lymphoïdes associés à l'intestin par l'interaction avec son ligand MAdCAM-1 (mucosal
addressin cell adhesion molecule-1). MadCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules
endothéliales intestinales.
Pour en savoir plus sur la cible : Ohmatsu et al., α4β7 Integrin is essential for contact hypersensitivity by regulating migration of T cells to
skin, 2010, J Allergy Clin Immunol, 126(6):1267-76
AcM ciblant α4β7 : Vedolizumab (Entyvioi®)
 IgE
Les immunogobulines de type E (IgE) sont impliquées dans la réponse anti-Helminthes et dans
l’hypersensibilité de type 1. Les taux sériques d’IgE sont très faibles (0,1 - 0,4 µg/ml), même chez les
personnes gravement allergiques et la demi-vie dans le sérum est courte (2-3 jours). En revanche, les
IgE sont essentiellement retrouvées à la surface des mastocytes et des basophiles fixées sur le
récepteur FcRI de haute affinité. Lorsque des allergènes se fixent sur les IgE et forment un pontage
entre les immunoglobulines, une dégranulation des cellules se produit libérant ainsi de nombreux
médiateurs de l’inflammation.
Pour en savoir plus sur la cible : Oliver T. Burton et al., Beyond immediate hypersensitivity: evolving roles for IgE antibodies in immune
homeostasis and allergic diseases, 2011, Immunol Rev ; 242 :128-143
AcM ciblant IgE : Omalizumab (Xolair®)

Molécule du complément C5
Cette protéine est la cinquième composante du complément qui joue un rôle important dans les
processus inflammatoires. Cette protéine est constituée de chaînes polypeptidiques alpha et de bêta
polypeptidiques liées par un pont disulfure.
Un peptide d'activation, C5a, qui est un anaphylatoxine qui possède une puissante activité
chimiotactique et spasmogène, provient du clivage d’une chaîne polypeptidique alpha par une
convertase. Le produit macromoléculaire C5b clivage peut former un complexe avec le composant du
complément C6, à la base pour la formation du complexe d'attaque membranaire, permettant la lyse
des cellules pathogènes.
Pour en savoir plus sur la cible : Ricklin D et al., Complement targeted therapeutics, 2007, Nat Biotechnol ; 25 :1265-75
AcM ciblant C5 : Eculizumab (Soliris®)

CTLA-4
CTLA-4 (CD152) est un membre de la superfamille des immunoglobulines présent à la surface des LcT
qui se fixe sur les molécules CD80 et CD86 et émet un signal d'inhibition pour les cellules T. Des
mutations dans le gène codant CTLA-4 ont été associées au diabète sucré insulino-dépendant, la
29
maladie de Graves, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie coeliaque, lupus érythémateux disséminé,
de la thyroïde associée à l'orbitopathie, et d'autres maladies auto-immunes.
Pour en savoir plus sur la cible : Shah KV et al., CTLA-4 is a direct target of Wnt/beta-catenin signaling and is expressed in human
melanoma tumors, 2008, J Invest Dermatol ; 128:2870-9
AcM ciblant CTLA4 : Ipilimumab (Yervoy®)

RANK-L
RANK-L (OPGL, TRANCE, ODF, TNFSF11) est une cytokine de la superfamille du facteur de nécrose
tumorale (TNF), qui est un ligand pour l'ostéoprotégérine (OPG) et fonctionne comme un facteur
déterminant pour l'activation et la différenciation des ostéoclastes. RANK-L est le ligand de RANK,
est une protéine transmembranaire homotrimétrique appartenant à la superfamille des récepteurs
du TNF. Lors de l’inflammation des articulations, il est sécrété par les LcT activées et exprimé par les
cellules synoviales. RANK-L induit l'activation des ostéoclastes.
Pour en savoir plus sur la cible : Leibbrandt A et al., RANK(L) as a key target for controlling bone loss, 2009, Adv Exp Med Biol ; 647:130-45
AcM ciblant RANK-L : Denosumab (Prolia®)
 GP IIb/IIIa
Le complexe GPIIb/IIIa correspond à l’association de deux glycoprotéines (GPIIb et GPIIIa) qui
forment l’intégrine αIIbβ3 retrouvée à la surface des plaquettes. Le complexe fixe le fibrinogène et le
facteur de Von Willdebrand et est impliqué dans l’agrégation plaquettaire et l’adhérence à
l’endothélium.
Pour en savoir plus sur la cible : Kallirroi et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2012;5(3):319-336
AcM ciblant GP IIb/IIIa : Abciximab (Reopro®)

BLyS
BLyS (B lymphocyte stimulator) également connue sous le nom de BAFF (B cell-activating factor) est
une protéine appartenant à la famille du TNF. Ce facteur de survie des lymphocytes B est exprimé sur
les monocytes, les neutrophiles, les lymphocytes T et les cellules dendritiques. BLyS est composée
d'un domaine intracellulaire, transmembranaire et extracellulaire. Celui-ci peut être clivé pour libérer
la protéine soluble détectable dans le sérum. BLyS peut se lier à trois récepteurs: BR3 (récepteur de
BLyS 3, TACI (transmembrane activator and CAML interactor (Calcium-modulating cyclophilin
ligand)) et BCMA (B-cell maturation antigen). BLyS est le seul ligand pour BR3, alors que TACI et
BCMA peuvent lier BLyS ou à un autre ligand de la famille du TNF tel que APRIL.
Pour en savoir plus sur la cible : Cancro MP et al., The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus, 2009, J Clin
Invest., 119(5):1066-73
AcM ciblant BLyS : Belimumab (Benlysta®)
30
 Protéine de fusion (F) du virus respiratoire syncytial (VRS)
Le RSV est un virus responsable de la plupart des bronchiolites du nourrisson. C'est un virus à ARN
avec une enveloppe formée de spicules : les glycoprotéines G (attachement du virus à la membrane
d'une cellule hôte lors de l'infection par le VRS) et F (fusion de la membrane virale avec la membrane
cytoplasmique de la cellule hôte, provoquant la pénétration intracellulaire du virus). Le VRS
comprend deux sérotypes, A et B. La structure de la glycoprotéine F est très conservée entre les deux
sérotypes, c'est pourquoi la formation d'anticorps dirigés contre cette glycoprotéine permet de lutter
contre les RSV des deux sérotypes.
Pour en savoir plus sur la cible : Tiffany Turner et al., respiratory syncytial virus : current and emerging treatment options, 2014,
Clinicoecon Outcomes Res, 6: 217–225
AcM ciblant le VRS : Palivizumab (Synagis®)
31
CARACTERISTIQUES DES ANTICORPS
MONOCLONAUX THERAPEUTIQUES
(Liste des DCI par ordre alphabétique)
32
Abciximab (REOPRO®)
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•
Type : fragment Fab d’un anticorps monoclonal chimérique
Cible : récepteur plaquettaire GP IIb/IIIa impliqué dans l’agrégation plaquettaire.
Mode d'administration : IV
Date d'AMM : EMA / FDA 1994
Laboratoires : Centocor B.V / Lilly France
•
Indications : utilisé en complément de l'administration d'héparine et d'acide acétylsalicylique
dans les interventions coronariennes percutanées et pour la prévention et dans l’angor
instable, réduction à court terme (1 mois) du risque d’infarctus du myocarde chez les
patients souffrant d’angor instable réfractaire au traitement médical conventionnel
Prix indicatif 2013 :
Usage : réservé à l’usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence
Posologies : La dose de Réopro® recommandée est de 0,25 mg/kg en bolus intraveineux,
suivi immédiatement après d'une perfusion intraveineuse continue de 0,125 µg/kg/min
(jusqu'à un maximum de 10 µg/min). Pour la stabilisation de l'angor instable, le bolus suivi
de la perfusion doit être administré 24 heures avant l'éventuelle intervention et la perfusion
doit s'achever 12 heures après l'intervention. Pour la prévention des complications
cardiaques ischémiques chez les patients qui font l'objet d'une intervention coronarienne
percutanée et qui ne sont pas sous perfusion de Réopro, le bolus doit être administré 10 à
60 minutes avant l'intervention et suivi d'une perfusion de 12 heures.
Mécanisme d’action :
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•
L'abciximab inhibe l'agrégation plaquettaire en empêchant la liaison du fibrinogène et du facteur de
Willebrand aux récepteurs GPIIb/IIIa des plaquettes actives. C’est un antagoniste de ces récepteurs.
Le but de cet anticorps est de lutter contre la formation de la plaque d’athérome d’abord formée par
un amas de plaquettes, qui forme un thrombus et peut aboutir à l’occlusion coronaire.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: thrombocytopénie, céphalée, bradycardie, nausées,
hypotension
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patients à risque hémorragique accru
Principales références :
• (1) (Suzuki et al., 2002)
• (2) (Thiele et al., 2012)
33
Adalimumab (HUMIRA®)
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Abréviation : ADM
AcM humain, IgG1k
Cible: TNF (Tumor Necrosis Factor) soluble et membranaire
Mode d'administration : SC
Date d'AMM : FDA 2002 / EMA 2003 – extension 2008 pour l’arthrite juvénile idiopathique
Laboratoires : Abbott Laboratoire / Cambridge Antibody Technology
Indications : Polyarthrite rhumatoïde, psoriasis de l’adulte, spondylarthrite ankylosante,
maladie de Crohn, rhumatisme psoriasique, arthrite juvénile idiopathique.
Prix indicatif 2013 : 943,74 € pour 2 seringues ou stylos de 40 mg chacune
Usage : prescription initiale hospitalière annuelle
Posologies : Pour la polyarthrite, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique
et l’arthrite juvénile idiopathique 40 mg/2 semaines. Pour le psoriasis 80 mg d’emblée puis
40 mg/2 semaines dès la semaine 1. Pour la maladie de Crohn 80 mg d’emblée puis 40 mg à
la semaine 2 et en entretien 40 mg/2 semaines.
L’adalimumab bloque le TNF trimérique soluble et membranaire, ce qui empêche l’interaction avec
les récepteurs p55 (TNFR1) et p75 (TNFR2) situés à la surface cellulaire, bloquant ainsi l’activation de
la voie NF-B avec synthèse de cytokines pro-inflammatoires. La cascade inflammatoire est ainsi
bloquée : diminution de l’expression de molécules d’adhésion diminuant ainsi le processus de
diapédèse, et de recrutements de macrophages, lymphocytes et neutrophiles.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections des voies respiratoires (pneumonie,
pharyngite…), leucopénie
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance cardiaque, infections
opportunistes telles que la tuberculose
• (3) (Sandborn et al., 2012)
• (4) (Beukelman et al., 2011)
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Alemtuzumab (LEMTRADA®)
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AcM humanisé, IgG1 k
Cible : CD52 présent principalement sur les lymphocytes T et B normaux et tumoraux
Mode d’administration : IV
Date d’AMM : EMA 2013
Laboratoire : Genzyme Therapeutics
Indication : patients adultes atteints d’une forme active de sclérose en plaques rémittente
(SEP-RR)
Usage : réservé à l’usage hospitalier
Posologies : 12 mg par jour pendant 5 jours puis 12 mois plus tard, 12 mg par jour pendant 3
jours
L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anciennement utilisé dans la leucémie
lymphoïde chronique sous le nom de Mabcampath®. Il a été retiré du marché par la filiale de Sanofi,
Genzyme, pour des raisons commerciales. Le mécanisme d'action de l’alemtuzumab dans la sclérose
en plaque n'est pas clairement élucidé mais l'anticorps a démontré, in vitro, sa capacité à exercer de
l'ADCC et de la cytotoxicité du complément ce qui provoque une déplétion lymphocytaire
périphérique. Une modification du nombre de lymphocytes T régulateurs, T et B mémoire a
également été observée. Cette déplétion permettrait de réduire le risque des poussées.
• Effets indésirables les plus fréquents: infections fongiques,
troubles thyroïdiens,
neutropénie, leucopénie, thrombopénie, infections des voies respiratoires
• Contre-indications : hypersensibilité au médicament, infection par le VIH
• Principales références :
• (5) (Jones and Goldman, 2014)
• (6) (Menge et al., 2014)
• (7) (Hu et al., 2009)
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Basiliximab (SIMULECT®)
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AcM chimérique, IgG1k
Cible: CD25, sous unité  du récepteur à l’interleukine 2
Date d'AMM : FDA 1998 / EMA 1998
Laboratoire : Novartis Pharmaceuticals Corp
Indication : prévention du rejet aigu de greffe après transplantation rénale allogénique
Posologies : pour les adultes, 20 mg administrés dans les 2h qui précèdent la transplantation,
puis 20 mg 4 jours après la transplantation
Lors de la reconnaissance du greffon par l’hôte une importante production de l’IL-2 est observée.
L’IL-2 provoque une prolifération des LT cytotoxiques, et une sécrétion d’IL-3, d’IL-4 et d’IFNγ
provoquant une inflammation, causant le rejet. Le basiliximab se fixe sur la chaîne  du récepteur à
l’IL-2 (CD25) et bloque ainsi la fixation de l’IL-2 à son récepteur. Le basiliximab est donc utilisé en
prévention du rejet aigu. Il inhibe l'activité des récepteurs à IL-2 pendant 4 à 6 semaines.
•
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Effets indésirables les plus fréquents: constipation, infection urinaire, hypertension
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement
• (8) (Alvarez Castro et al., 2012)
• (9) (McKeage and McCormack, 2010)
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Belimumab (BENLYSTA®)
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AcM humain, IgG1
Cible : protéine BLYS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B) ou BAFF
Date d’AMM : FDA 2011 / EMA 2011
Laboratoire : GlaxoSmithKline
Indication : lupus érythémateux disséminé avec présence d’auto-anticorps
Posologies : 10 mg/kg aux jours 0,14 et 28, puis toutes les 4 semaines
Le belimumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe sur BlyS, une protéine libérée par des
monocytes activés. Blys entre en jeu dans le processus d’activation des lymphocytes B. Cette
activation favorise la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et donc la production
d’anticorps dirigés contre l’antigène d’intérêt. La fixation du belimumab inhibe la survie des
lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des
lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’immunoglobulines.
•
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Effets indésirables les plus fréquents: infections bactériennes, diarrhées, nausées
Contre-indications : hypersensibilité au médicament
• (10) (Boyce and Fusco, 2012)
• (11) (Hahn, 2013)
• (12) (Stohl and Hilbert, 2012)
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Bevacizumab (AVASTIN®)
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AcM humanisé, IgG1
Cible: VEGF (vascular endothelial growth factor)
Mode d'administration : IV perfusion de 90 min, pas en bolus
Date d'AMM : FDA : 2004 – extension pour cancer colorectal métastatique et cancer du
poumon non squameux 2006 / EMA : 2005
Laboratoire : Genentech / Roche
Indications : cancer colorectal métastatique(étude AVF2107g), cancer du poumon non
squameux, cancer du sein métastatique, cancer du rein avancé et/ou métastatique, cancer
épithélial de l’ovaire . Hors AMM : DMLA
Prix indicatif 2013: 1178,47 € pour 400 mg
Usage: reservé à l’usage hospitalier
Posologies : 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les
3 semaines
Le bevacizumab se lie sélectivement au VEGF humain et neutralise l’activité biologique par
inhibition de la liaison du VEGF à son récepteur, situé à la surface des cellules endothéliales.
Cette neutralisation permet de réduire la vascularisation des tumeurs et de diminuer
l’angiogenèse.
•
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•
Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucopénie, thrombopénie,
hypertension, asthénie
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement, chirurgie
• (13) (Bear et al., 2012)
• (14) (CATT Research Group et al., 2011)
38
Brentuximab vedotin (ADCETRIS®)
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AcM murin, IgG1 conjuguée à un agent antinéoplasique (monométhyle auristatine E)
Cible: CD30
Date d'AMM : EMA 2012 / FDA 2012
Laboratoires : Takeda
Indications : Lymphome de Hodgkin (LH) CD30 positif, lymphome anaplasique à grandes
cellules systémique (LAGCs) CD30 positif
Prix indicatif 2013:
Usage: réservé à l’usage hospitalier
Posologies : 1,8 mg/kg, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3
semaines. Le traitement sera poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la
survenue d'une toxicité inacceptable.
Monométhyle auristatine E
Le brentuximab vedotin est un anticorps conjugué à un agent cytotoxique (monométhyle auristatine
E) qui induit la mort par apoptose des cellules tumorales exprimant le CD30. Lorsque le brentuximab
vedotin se lie à l’antigène CD30 présent à la surface des cellules tumorales, le complexe anticorps
conjugué avec CD30 est alors internalisé et acheminé vers les lysosomes. L’agent antinéoplasique est
ensuite libéré de l’anticorps par clivage protéolytique et va interférer avec le cycle cellulaire des
cellules cancéreuses en désorganisant le réseau des microtubules par liaison à la tubuline.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, asthénie
• (15) (Younes et al., 2010)
• (16) (Minich, 2012)
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Canakinumab (ILARIS®)
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AcM humain, IgG1
Cible: interleukine 1 (IL-1β)
Laboratoire : Novartis Pharmaceuticals Corp
Indications : CAPS (syndrome périodique associé à la cryopyrine) comprenant : le syndrome
de Muckle-Wells (MWS), le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire
(CINCA) maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), les formes sévères
du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)
Prix indicatif 2013: 11945,98 € le flacon de 150 mg
Usage : prescription initiale hospitalière
Posologie : 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg et de 2mg/kg chez les patients
pesant entre 15 et 40 kg.
Le CAPS est associé à des mutations du gène CIAS1 codant pour la cryopyrine (inflammasome), qui
régule la production d’IL-1β via la caspase 1 et intervient dans le contrôle de l’immunité innée. Chez
les patients atteints de CAPS, une production continue d’IL1β est observée induisant une situation
d’auto-inflammation. Le canakinumab est le premier traitement autorisé pour les malades atteints
de CAPS. En liant l’IL-1β, il permet de contrer l’amplification de l’inflammation.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections respiratoires (pneumonie, rhinopharyngite),
arthralgie

(17) (Kuemmerle-Deschner et al., 2011)

(18) (Koné-Paut and Piram, 2012)
40
Catumaxomab (REMOVAB®)
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AcM hybride rat/souris, IgG2
Cible: EpCAM et CD3
Mode d'administration : intrapéritonéale
Laboratoire : Fresenius Biotec GmbH
Indications : ascite maligne chez les patients atteints de carcinomes EpCAM–positifs
Posologies : L'administration du catumaxomab doit être réalisée en quatre perfusions
intrapéritonéales : 10 µg au J0, 20 µg J3, 50 µg J7 et 150 µg au J10
Le catumaxomab est un anticorps composé de 2 paratopes distincts : le premier reconnaît un épitope
sur la molécule EpCAM et le second se fixe sur le CD3, marqueur des lymphocytes T. EpCAM est une
molécule d'adhérence des cellules épithéliales. Le catumaxomab peut également se fixer sur des
cellules immunitaires via le FcR permettant ainsi aux LcT, aux cellules tumorales t aux cellules
cytotoxiques d’être à proximité les unes des autres, permettant ainsi la mort des cellules tumorales
par ADCC, CDC.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: nausées, vomissements, pyrexie, fatigue, frissons
• (19) (Seimetz D et al., 2011)
• (20) (Heiss et al., 2010)
41
Certolizumab pegol (CIMZIA®)
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Abréviation : CZP
Type : fragment Fab’ d’un anticorps humanisé couplé au polyéthylène glycol (PEG)
Cible: TNF (Tumor Necrosis Factor) soluble et transmembranaire
Laboratoires : Celltech, UCB Pharma
Indications : Polyarthrite rhumatoïde active (FDA & EMA), Maladie de Crohn (FDA)
Prix indicatif 2013 : 867,97 € (boîte de 2 seringues de 1 ml soit 200 mg)
Posologies : 2 injections de 200 mg aux semaines 0, 2,4, suivies d’une dose d’entretien de
200 mg/2 semaines.
Le certolizumab est composé d’un fragment Fab’ lié à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de
40 kDa. Le PEG augmente la demi-vie du fragment Fab'. Le certolizumab pegol fixe et neutralise le
TNF soluble et transmembranaire. N’ayant pas de fragment Fc, il ne peut pas activer la CDC ni l’ADCC.
•
•
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Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucopénie, infections bactériennes
(abcès) et virales
• (21) (Lang, 2008)
42
Denosumab (PROLIA®, XGEVA®)
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AcM humain, IgG2a
Cible: RANK-L (R activator of nuclear factor x-B ligand)
Date d'AMM : Prolia® FDA 2011 / EMA 2010 – Xgeva ® FDA 2012 / EMA 2011
Laboratoires : Amgen
Indications : Prolia® Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (FDA & EMA),
traitement de la perte osseuse chez les patients subissant une ablation hormonale pour
cancer de la prostate (EMA)
Xgeva® Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse,
compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs
solides présentant des métastases osseuses.
Prix indicatif 2013: 351,61 €pour 120 mg de Xgeva® - 207,16€ pour 60 mg de Prolia®
Posologies : Prolia® 60 mg tous les 6 mois - 120 mg de Xgeva ®, administrée une fois toutes
les quatre semaines
Sous l’action de stimuli (interleukine, TNF), les ostéoblastes produisent une protéine nommée RANKL ou TRANCE et sécrètent l’ostéoprotégérine (OPG), une protéine inhibitrice de RANK-L. Lorsque
RANK-L se lie à son récepteur RANK (récepteur qui appartient à la famille du TNFR) il y a induction de
la transformation des pré-ostéoclastes en ostéoclastes matures multinuclées. Le dénosumab est dit
OPG mimétique puisqu’il inhibe la maturation des ostéoclastes en se liant à RANK-L, empêchant son
interaction avec RANK, et protégeant ainsi contre la dégradation de l’os par les ostéoclastes.
L'ostéoporose est donc réduite lors du traitement par le dénosumab.
•
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•
Effets indésirables les plus fréquents: infections urinaires, douleurs des membres
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, hypocalcémie
• (23) (Miller et al., 2008)
• (24) (Jilani et al., 2012)
• (25) (Cooper et al., 2012)
43
Eculizumab (SOLIRIS®)
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AcM humanisé IgG2/4 avec CH2 et CH3 humaines d’une IgG4 + CH1 et région charnière
humaine d’une IgG2
Cible: Molécule du complément C5
Laboratoire : Alexion Pharmaceuticals Inc
Indications : Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN), Syndrome Hémolytique et
Urémique (SHU) atypique
Posologies : pour la HPN 600 mg/semaine pendant 4 semaines puis 900 mg la 5ème semaine
suivi de 900 mg/2 semaines.
Pour le SHU atypique pour les adultes 900 mg/semaines pendant 4 semaines puis 1200 mg la
5ème semaine suivi de 1200 mg/2 semaines. Pour les enfants, posologies dépendantes du
poids corporel.
L’eculizumab est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à
la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b par la
C5 convertase et empêchant la formation du complexe d’attaque membranaire composé de C5b, C6,
C7, C8, C9. Ainsi l’hémolyse induite par l’amplification du système du complément reste limitée.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: céphalées
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient atteint d'un HPN ou SHU
présentant une infection par Neisseria meningitidis
• (26) (Dmytrijuk et al., 2008)
• (27) (Hillmen et al., 2006)
• (28) (Brodsky et al., 2008)
44
Golimumab (SIMPONI®)
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Abréviation : GLM
AcM humain, IgG1k
Laboratoire : Centocor Ortho Biotech Inc
Indications : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique
Prix indicatif 2013: 937,23 euros pour une boite contenant une seringue préremplie 0,5 ml
de golimumab soit 50 mg
Posologies : 50 mg/mois à la même date chaque mois. Pour la polyarthrite rhumatoide, le
golimumab doit être administré en même temps que le méthotrexate.
Le golimumab, qui se lie aux formes solubles et membranaires du TNF, inhibe l’activité du
TNF ce qui permet l’inhibition de l’activation de la voie NF-kB impliquée dans la synthèse de
cytokines pro-inflammatoires. La cascade inflammatoire est bloquée : diminution expression
de molécules d’adhésion diminuant le processus de diapédèse, et de recrutements des
macrophages, des lymphocytes et des neutrophiles.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections des voies respiratoires hautes
(nasopharyngite, pharyngite, laryngite et rhinite)
•
(29) (Smolen et al., 2009)
• (30) (Singh et al., 2010)
45
Ibritumomab (ZEVALIN®)
•
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AcM murin, IgG1 k couplé à l’yttrium 90
Cible: CD20 présent à la surface des LcB
Laboratoire: Biogen IDEC Pharmaceuticals (Cambridge MA USA) Schering AG (Berlin
Germany)
Indication : traitement du lymphome non hodgkinien CD20 positifs
Posologie : selon le taux de plaquettes. Si la numération plaquettaire est supérieure ou égale
à 150 000/mm3, 15 MBq de Zevalin par kg de poids, si la numération plaquettaire est
comprise entre 100 000 et 149 000 par mm3, 11 MBq de Zevalin
L’ibritumomab permet, grâce au radioisotope de tuer les cellules cibles et les cellules cancéreuses à
proximité grâce à un rayonnement ß ainsi que par le mécanisme d’ADCC. Ce mécanisme limite la
prolifération des lymphocytes B. Il est préférable d’administrer au préalable le rituximab (AcM anti
CD20) pour éliminer les lymphocytes B circulants afin de permettre à l’anticorps monoclonal
radioactif d'irradier plus spécifiquement les lymphocytes B lymphomateux.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucocytopénie, thrombopénie, anémie,
nausées, asthénie
• (31) (Morschhauser et al., 2008)
• (32) (Witzig et al., 2002)
46
Infliximab (REMICADE®)
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Abréviation : IFX
AcM chimérique, IgG1
Laboratoire : Centocor Inc
Indications : Maladie de Crohn active, sévère chez l’enfant âgé de 6- 17 ans et l’adulte,
Rectocolite hémorragique chez l’enfant âgé de 6-17 ans et l’adulte, Polyarthrite rhumatoïde,
Spondylarthrite ankylosante de l’adulte, Rhumatisme psoriasique de l’adulte, Psoriasis
modéré à sévère de l’adulte
Prix indicatif 2013 : 482,670 € pour 100 mg d’Infliximab
Posologies : Pour maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, la spondylarthrite
ankylosante, le psoriasis et le rhumatisme psoriasique : 5 mg/kg administrés en IV suivis par
des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 8 semaines.
Pour la polyarthrite rhumatoïde: 3 mg/kg administrés en IV suivis par des perfusions
supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite
toutes les 8 semaines.
L’infliximab se lie aux formes solubles et membranaires du TNF ce qui forme un complexe stable, qui
inhibe l’activité du TNF (qui active la voie NF-B avec synthèse de cytokines pro-inflammatoires). La
cascade inflammatoire est bloquée : diminution de l’expression de molécules d’adhésion diminuant
le processus de diapédèse, et de recrutements de macrophages, lymphocytes et neutrophiles. Il
s’agit du 1er anti-TNF à avoir une autorisation de mise sur le marché dans la maladie de Crohn chez
l’enfant.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections virales (grippe), infections des voies
respiratoires, céphalées
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance cardiaque et infections
• (33) (Blackmore and Harris, 2012)
• (34) (Hanauer et al., 2002)
47
Ipilimumab (YERVOY®)
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AcM humain, IgG1 k
Cible : CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)
Date d'AMM : EMA 2011 / FDA 2011
Laboratoire : Bristol-Myers Squibb Pharma
Indications : mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes
ayant déjà reçu un traitement.
Posologies : Le traitement d'induction de Yervoy se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion
intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses.
Le mélanome est un cancer, dont l’éradication par le système immunitaire est affecté par des
mécanismes de régulation intrinsèque. L’ipilimumab permet de jouer sur un régulateur d’activation
des LcT, le CTLA-4 qui normalement inhibe l’activation des cellules T. L’interaction ipilimumab/CTLA4
bloque la liaison au CD80/CD86, libérant l’interaction du CD28 avec CD80/86 et provoquant
l’activation des cellules T, leur prolifération, leur infiltration dans les tumeurs et la mort des cellules
tumorales
•
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•
Effets indésirables les plus fréquents: nausées, vomissements, diminution de l’appétit
• (35) (Patel and Woodman, 2011)
• (36) (Hodi et al., 2010)
48
Natalizumab (TYSABRI®)
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Nom : anciennement Antegren®
Abréviation : NTZ
AcM humanisé, IgG4
Cible: chaîne  de l’intégrine α41 (VLA-4) , ligand de VCAM1 présent sur les cellules
endothéliales
Date d'AMM : FDA 2004 / EMA 2006. Après 3 cas de LEMP mortels, le natalizumab est retiré
du marché le 28 Fevrier 2005. Face à la demande des associations de patients, la FDA décide
de remettre le médicament sur le marché en 2006.
Laboratoire : Biogen IDEC pharmaceuticals / Elan pharmaceuticals international Ltd.
Indications : Sclérose en plaques forme récurrente-rémittente après échec des traitements
initiaux, maladie de Crohn (FDA 2008)
Prix indicatif 2013 : 1800€ pour 300 mg de natalizumab
Posologies : Pour la sclérose en plaques et la maladie de Crohn : 300 mg 1 fois toutes les 4
semaines
Le natalizumab est un anticorps monoclonal qui se fixe aux molécules d’adhésion VCAM (retrouvées
sur les cellules endothéliales de la BHE) pour inhiber leur interaction avec les intégrines présentes sur
les LcT. En effet, l’interaction VCAM/intégrine facilite le passage des LcT à travers la BHE. Le
natalizumab bloque ainsi le passage des cellules immunitaires exprimant l’intégrine α4, ce qui limite
l’action d’auto lymphocytes B capables de synthétiser des auto-anticorps.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infection urinaire, urticaire, céphalées
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, leucoencéphalopathie multifocale
progressive, Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris
patients immunodéprimés
• (37) (Cervera, 2012)
• (38) (Goodin et al., 2008)
• (39) (Rudick et al., 2013)
49
Obinutuzumab (GAZYVARO®)
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AcM humanisé, IgG1
Cible: CD20
Date d'AMM : FDA 2013- EMA 2014
Laboratoire : Roche pharma
Indication : utilisé en combinaison avec le chlorambucil pour le traitement de patients
adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traitée.
Posologies : 1 mg par jour aux jours 1,2, 8, 15 du premier cycle, puis tous les premiers jours
des 6 cycles suivants
L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié afin d’améliorer l’affinité de son Fc aux FcR3
des cellules NK, des macrophages et des monocytes. Il est dirigé contre l’antigène CD20 retrouvé sur
les lymphocytes pré-B et matures tumoraux et non tumoraux. En se liant au CD20 obinutuzumab est
capable de provoquer la mort de ces lymphocytes, mais également de recruter par un mécanisme
d’ADCC des cellules effectrices reconnaissant le FcR3. Ainsi, ces cellules vont lyser les cellules
tumorales. Cet anticorps est également capable de recruter les protéines du complément mais ce
mécanisme n’est pas majoritaire.
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Effets indésirables les plus fréquents: diarrhées, vomissements, fièvre, anémie, neutropénie,
thrombocytopénie
• (40) (Goede et al., 2014)
• (41) (Golay J et al. 2013)
• (42) (Lee et al., 2014)
50
Ofatumumab (ARZERRA®)
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AcM humain, IgG1
Cible: CD20
Date d'AMM : FDA 2009/ EMA 2010
Laboratoires : Glaxo Group Ltd / Glaxo Welcome House
Indications : traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients
réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab.
Prix indicatif 2013:
Posologies : 300 mg / semaine pendant 8 semaines puis arrêt 4 semaines et reprise avec 2 g
/ mois pendant 4 mois.
L’ofatumumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 présent sur les LcB. En se liant au
CD20 il permet l’activation du complément afin de réaliser une CDC. Il y a également un phénomène
d’ADCC mis en place avec les NK. Il agit sur les cellules qui expriment fortement mais aussi
faiblement le CD20 et sur les cellules résistantes au rituximab.
•
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Effets indésirables les plus fréquents: infections respiratoires, neutropénie, anémie
• (43) (Veliz and Pinilla-Ibarz, 2011)
• (44) (Cheson, 2010)
51
Omalizumab (XOLAIR®)
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AcM humanisé, IgG1k
Cible : immunoglobuline E (IgE)
Mode d'administration : SC, utilisé à partir de 6 ans
Laboratoires : Genentech Inc / Novartis Pharmaceuticals Corp/ Tanox Inc
Indication : asthme allergique persistant
Prix indicatif 2013: 441,85€ pour 1 seringue de 1 ml soit 150 mg
Posologie : selon poids corporel et taux initial d’IgE (UI/ml). Par exemple, pour un adulte de
70 kg et un taux initial de 50 UI/ml, 75 mg doivent être injectées par dose.
L’omalizumab est un anticorps qui se fixe à l’IgE. Il empêche ainsi le processus de déclenchement de
l’asthme en bloquant la fixation de l’IgE sur le récepteur de forte affinité FcεRI présent sur les
mastocytes, les basophiles et les éosinophiles.
•
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Effets indésirables les plus fréquents: céphalées et douleurs abdominales
• (45) (Thomson and Chaudhuri, 2012)
• (46) (Kaplan et al., 2008)
• (47) (Maurer et al., 2013)
52
Palivizumab (SYNAGIS®)
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AcM humanisé, IgG1
Cible : Site antigénique A de la glycoprotéine F du virus respiratoire syncytial (VRS)
Mode d’administration : IM dans la cuisse
Date d’AMM : FDA 1998/ EMA 1999
Laboratoire : Abbott/ MedImmune
Indication : prévention des infections respiratoires graves, dues au virus respiratoire
syncytial (VRS)
Usage :
Posologies : 15 mg/kg une fois par mois pendant les périodes à risques d’infections à VRS
Il y a deux principales protéines immunogènes à la surface du virus respiratoire syncytial: la
glycoprotéine F (fusion) et G (facteur d'attachement à l’épithélium bronchique). La protéine F est
hautement conservée et nécessaire pour infecter les cellules alors que la protéine G est variable. Le
virus s’adsorbe à la surface des cellules, via la protéine G et la protéine F (fusion entre membranes du
virus et de la cellule hôte). Le palivizumab bloque l’entrée du virus en liant la protéine F du VRS, ce
qui empêche la fusion des membranes et la formation de syncitia (qui permet au virus de passer de
cellules en cellules).
•
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Effets indésirables les plus fréquents: infections cutanées,
• (48) (Hoopes et al., 2012)
• (49) (Soilly et al., 2012)
53
Panitumumab (VECTIBIX®)
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AcM humain, IgG2k
Cible: EGFR, ERBB-1 (epidermal growth factor receptor)
Laboratoire : Abgenix
Indication : traitement des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm)
exprimant le gène KRAS non muté
Prix indicatif 2013: 365,500 € pour 100 mg de panitumumab
Posologies : 6 mg/kg de poids corporel 1 fois toutes les 2 semaines
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l’EGFR et empêche ainsi la dimérisation
des récepteurs et leur autophosphorylation. La fixation du panitumumab à l’EGFR a pour effet
l’internalisation du récepteur, l’inhibition du développement cellulaire, l’induction d’une apoptose et
la diminution de la production d’IL-8 qui potentialise la migration des cellules tumorales.



Effets indésirables les plus fréquents: paronychie, anémie, insomnie
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patients présentant une pneumopathie
interstitielle ou une fibrose pulmonaire
 (50) (Douillard et al., 2010)
54
Pertuzumab (PERJETA®)
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AcM humanisé, IgG1
Cible : Domaine extracellulaire de HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)
Laboratoires : Genentech / Roche
Indications : cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2
positif
Prix indicatif 2013: 351,61€ pour 420 mg de pertuzumab
Posologies : dose de charge initiale de 840 mg administrée en IV de 60 minutes, suivie toutes
les trois semaines d’une dose d’entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60
minutes
Le pertuzumab inhibe la dimérisation de HER2 avec d’autres récepteurs de la famille des HER. Cette
inhibition se fait par blocage stérique de la boucle de dimérisation de HER2, au niveau du domaine
extracellulaire. Le pertuzumab est cytotoxique également par son mécanisme d’ADCC (cytotoxicité
dépendante des anticorps).
•
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Effets indésirables les plus fréquents: infections respiratoires, neutropénie, anémie,
leucopénie
• (51) (Baselga et al., 2012)
• (52) (Johnson and Jänne, 2006)
• (53) (Hubbard, 2005)
55
Ranibizumab (LUCENTIS®)
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Type : fragment Fab issu d’un AcM humanisé
Cible : VEGF (vascular endothelial growth factor)
Mode d'administration : injection vitrée
Laboratoires : Genentech Inc / Novartis Pharmaceuticals Corp.
Indications : dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), baisse visuelle due à l’œdème
maculaire diabétique , baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion
de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine
Prix indicatif 2013: 819,35€ le flacon de 2,3 mg
Usage : réservé aux spécialistes en ophtalmologie
Posologie : 0,5 mg/mois en injection intravitréenne, poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle
soit maximale
La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération et une néovascularisation des cellules
endothéliales ainsi qu'une perméabilité vasculaire, favorisant la progression de la DMLA ou la baisse
de vision due, soit à un oedème maculaire diabétique, soit à un oedème maculaire secondaire à une
occlusion des veines rétiniennes. Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé
dirigé contre le VEGF-A qui empêche la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: céphalées, rhinopharyngite
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection ou inflammation
oculaire
• (54) (Nguyen et al., 2012)
• (55) (Bandello et al., 2011)
56
Rituximab (MABTHERA®)
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AcM chimérique IgG1k
Cible : CD20, antigène présent à la surface des LcB
Mode d'administration : IV, après une cure de 2 perfusions, un effet rémanent existe
pendant 10 mois donc à ne pas utiliser en continu
Date d'AMM : FDA 1997 & 2006 / EMA 1998
Laboratoires : Biogen IDEC Pharmaceuticals / Genzyme Corp
Indications : polyarthrite rhumatoïde, lymphome non Hodgkinien (LNH), leucémie lymphoïde
chronique, granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) et polyangéite
microscopique
Prix indicatif 2013: 263,67€ pour 100 mg de rituximab
Posologies :
• Pour la leucémie lymphoïde chronique et le LNH : selon la surface corporelle
• Pour la polyarthrite rhumatoïde : 1000 mg en IV, puis 2ème perfusion à 2 semaines
d’intervalle de 1000 mg.
Le rituximabun anticorps anti-CD20 (récepteur
associé au BcR) est utilisé dans les lymphomes
folliculaires surexprimant le CD20 et dans les
PR sévères ou résistantes au méthotrexate ou
à au moins un anti-TNF. Il permet la mort
cellulaire via 3 voies immunologiques : 1. La
fixation de l’AcM sur le CD20 active le
complément pour former un complexe
d’attaque membranaire ce qui provoque la
lyse de la cellule par mécanisme de CDC. 2. La
liaison du rituximab aux LcB permet
l’interaction avec les cellules NK via le FcRIII
ce qui provoque la mort par ADCC. 3. Le Fc du
rituximab
permet
de
recruter
des
macrophages via le FcR et ceci aboutit à la
mort cellulaire par apoptose et ADCC.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: oedème périphérique, arthralgie, infection
respiratoire haute, infection bactérienne et virale
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère ou déficit
immunitaire
• (56) (Salles et al., 2011)
• (57) (Colombat et al., 2001)
57
Siltuximab (SYLVANT®)
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AcM chimérique, IgG1
Cible : Interleukin 6 (IL-6)
Date d’AMM : FDA 2014 / EMA 2014
Laboratoire : Janssen Biotech
Indication : maladie de Castleman (hyperplasie des ganglions lymphatiques) multicentrique
(touchant plusieurs ganglions lymphatiques ainsi que des organes proches) pour les patients
séronégatifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et l’herpès virus humain 8
(HHV-8)
Posologies : 11mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines
Siltixumab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre IL-6, une cytokine inflammatoire
contribuant notamment à la pathogénèse de la maladie de Castleman multicentrique. Siltuximab
bloque l'interaction de l'IL-6 à son récepteur présent sur les lymphocytes B et les plasmocytes
localisés dans la zone B des centres germinatifs. L'IL-6 est un facteur de croissance pour ces cellules,
ce qui provoque une augmentation de la taille des ganglions lymphatiques. De plus, l’IL-6 est une
cytokine pro-inflammatoire à l'origine des symptômes systémiques (anémie, augmentation de la
CRP).
•
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Effets indésirables les plus fréquents: infection respiratoire, prurit, neutropénie,
thrombocytopénie
• (58) (van Rhee et al., 2014)
•
(59) (van Rhee et al., 2010)
58
Tocilizumab (ROACTEMRA®)
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AcM humanisé, IgG1 k
Cible : IL6-récepteur (soluble et membranaire)
Date d'AMM : EMA 2009-2011 / FDA 2010-2011
Laboratoire : Roche registration
Indications : Polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Prix indicatif 2013 : 133,216€ pour 80 mg de tocilizumab
Posologies : Pour la polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée est de 8 mg/kg
administrée une fois toutes les 4 semaines. La posologie recommandée pour l’arthrite
juvénile idiopathique (AJI) est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients dont le
poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients
pesant moins de 30 kg.
Le rôle de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse de maladies inflammatoires. Le
tocilizumab se fixe sur la chaîne alpha du récepteur à l’IL-6 lorsqu’il est membranaire ou soluble et
empêche la cascade de signalisation intracellulaire, limitant ainsi l’activation des gènes
inflammatoires.
•
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Effets indésirables les plus fréquents: infection respiratoire
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère
• (60) (Yokota et al., 2008)
• (61) (Oldfield et al., 2009)
• (62) (Suzuki et al., 2010)
59
Trastuzumab (HERCEPTIN®)
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AcM humanisé, IgG1k
Cible: ErbB-2 = HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2)
Laboratoire : F.Hoffman-La Roche Ltd / Genentech Inc
Indications: cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2
Prix indicatif 2013: 536,68€ pour 150 mg de trastuzumab
Posologie : la dose de charge initiale est de 4 mg/kg de poids corporel suivi de 2 mg/kg de
poids corporel en dose hebdomadaire.
Lorsque le trastuzumab se fixe à la partie extracellulaire de HER-2 le complexe est internalisé. Cette
internalisation le rend inactif, bloque son activité tyrosine kinase par formation d’un dimère ou d’un
tétramère de HER-2 et neutralise les cascades de transduction ce qui limite la prolifération des
cellules cancéreuses surexprimant HER-2.
•
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Effets indésirables les plus fréquents: céphalées, neutropénie, tremblements
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère ou déficit
immunitaire
• (63) (Slamon et al., 2011)
• (64) (Hudis, 2007)
60
Trastuzumab emtansine (KADCYLA®)
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AcM humanisé, IgG1k conjugué au DM1 dérivé de la myatansine inhibiteur de microtubules
Cible : ErbB-2 = HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2)
Laboratoire : F.Hoffman-La Roche Ltd / Genentech Inc
Indication : cancer du sein métastatique HER2 positif ou localement avancé non résécable
Posologies : 3,6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines
Le trastuzumab emtansine est un anticorps monoclonal conjugué qui contient le trastuzumab lié de
façon covalente à un cytotoxique dérivé de la maytansine appelé DM1. Ce composé chimique est un
inhibiteur de microtubules libéré de manière intracellulaire, permettant de bloquer le cycle cellulaire
des cellules surexprimant HER2, ce qui induit leur apoptose. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont
conjuguées à chaque molécule de trastuzumab.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections urinaires, thrombocytopénie, hypokaliémie,
insomnie, hémorragie, céphalées, douleurs abdominales
• (65) (LoRusso et al., 2011)
• (66) (Verma et al., 2012)
61
Ustekinumab (STELARA®)
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Abréviation : UTK
AcM humain, IgG1 k
Cible : sous unité p40 de l’IL-12 et de l’IL-23
Laboratoire : Janseen Cilag International NV
Indications : Psoriasis
Prix indicatif 2013 : 2747,36 € la seringue préremplie à 45 mg
Usage : prescription initiale hospitalière semestrielle
Posologies : La dose initiale d’ustekinumab est de 45 mg suivie d’une dose de 45 mg 4
semaines plus tard, puis une dose de 45 mg toutes les 12 semaines.
Les épisodes psoriasiques sont en partie liés à un trouble de régulation de l’IL-12 et de l’IL-23, deux
cytokines pro-inflammatoires. L’ustékinumab, est dirigé contre la sous unité p40 commune à l’IL-12
et à l’IL-23. L’ustékinumab empêche la fixation de ces interleukines au récepteur IL-12R1 présent à
la surface des cellules immunitaires, limitant ainsi l’activation des cellules NK, des LT CD4+.
• Effets indésirables les plus fréquents: infection dentaire, infection des voies respiratoires
• Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection active
• Principales références :
• (67) (Leonardi et al., 2008)
• (68) (Kurzeja et al., 2011)
• (69) (Benson et al., 2011)
62
Vedolizumab (ENTYVIO®)
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Abréviation : VDZ
AcM humanisé, IgG1
Cible : intégrine 47 sur les lymphocytes T helper
Laboratoire : Takeda Pharmaceuticals USA
Indication : rectocolite hémorragique et maladie de Crohn actives, modérées à sévères chez
les patients adultes
Posologies : 300 mg administrés J0 puis 1 perfusion à 2 et 6 ème semaine puis toutes les 8
semaines
Vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe sur l’intégrine 47 présent sur les
lymphocytes T mémoires afin d'éviter son interaction avec MadCAM-1. Cette interaction est requise
pour le recrutement de leucocytes au niveau du site inflammatoire dans le tractus gastro-intestinal.
Le Vedolizumab limite ce recrutement afin de diminuer l'inflammation intestinale.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: rhinopharyngite, arthralgie, céphalées
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection active sévère
(tuberculose, leuco-encéphalopathie multifocale progressive)
• (71) (Feagan et al., 2013)
63
CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS SOLUBLES
THERAPEUTIQUES
64
Abatacept (ORENCIA®)
•
Structure : Protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
Cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1)
•
Cible : CD80/CD86
Mode d'administration : IV, SC (FDA)
Laboratoires : Bristol Myers Squibb
Indications : Polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique
Posologies : Pour la polyarthrite rhumatoïde une dose IV de 500 mg d’Orencia® pour un
patient dont le poids est < 60 kg. A la FDA, après une injection en intraveineuse, il est
possible d’injecter en SC 125 mg/jour puis 125 mg 1 fois par semaine. Pour l’arthrite juvénile
idiopathique, la dose recommandée pour les patients de moins de 75 kg, est de 10 mg/kg en
IV ajustée en fonction du poids corporel. Dans les deux cas, après la première perfusion, il
faut administrer Orencia® à la semaine 2 et 4 puis toutes les 4 semaines.
•
•
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•
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•
•
•
Abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d’immunoglobuline humaine (IgG1) qui inhibe le signal de co-stimulation CD80/86 nécessaire à
l’activation des lymphocytes T exprimant le CD28.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infection des voies respiratoires (trachéite,
rhinopharyngite)
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère
• (72) (Goldzweig and Hashkes, 2011)
• (73) (Schiff, 2013)
• (74) (Weinblatt et al., 2013)
65
Aflibercept (ZALTRAP®, EYLEA®)
•
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•
•
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•
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Structure : protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF
correspondant aux domaines extracellulaires des VEGFR humains 1 et 2 fusionnés au
fragment Fc d’une IgG1 humaine.
Cible : VEGF (vascular endothelial growth factor) A et VEGF-B, PlGF (placenta growth factor)
A et PlGF-B
Mode d'administration : IV (Zaltrap®), Intravitréenne (Eylea®)
Laboratoire : Regeneron, Sanofi-Aventis (Zaltrap®), Bayer Pharma (Eylea®)
Indications : Zaltrap® : cancer colorectal métastatique résistant ou ayant progressé après un
traitement à base d’oxaliplatine, en association avec un protocole de chimiothérapie FOLFIRI
(irinotécan/5 fluoro-uracile/acide folinique)
Eylea® : forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge chez l’adulte, oedème
maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine
Prix indicatif 2013 : 810,12€ le flacon soit 4 mg (Eylea®)
Posologies : 4 mg/kg de poids corporel suivi de l’administration de la chimiothérapie FOLFIRI.
Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines (Zaltrap®). Pour Eylea®, la dose
recommandée est de 2 mg tous les mois pendant 3 mois consécutifs.
L’aflibercept est une protéine de fusion composée des domaines extracellulaires des récepteurs
VEGFR-A et B. Cette protéine est capable de se lier au VEGF-A, B et PlGF A et B. Cette liaison permet
l’inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire par blocage de l’interaction de ces ligands
angiogéniques avec leurs récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: hémorragie conjonctivale, douleurs oculaires
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection oculaire
• (75) (Ciombor et al., 2013)
• (76) (Schmidt-Erfurth et al., 2014)
• (77) (Rodriguez, 2013)
66
Anakinra (KINERET®)
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Structure : antagoniste du récepteur à l’interleukine 1 (IL-1)
Cible : récepteur soluble de l’IL-1
Date d'AMM : EMA 2002/ FDA
Laboratoires : Amgen / Swedish Orphan Biovitrum AB
Indications : traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde
Prix indicatif 2013 : 223,96 € pour 7 seringues de 100 mg d’anakinra chacune
Posologies : la dose recommandée d’anakinra est de 100 mg par jour, si possible à la même
heure.
L’anakinra est la forme recombinante d’un agoniste naturel du récepteur à l’IL-1. C’est un inhibiteur
compétitif de la liaison de l’IL-1 et l’IL-1 au récepteur IL-1R qui va inhiber l’activité biologique de
l’interleukine 1. Il permet de limiter effets pro-inflammatoires de la cytokine IL-1 dans la polyarthrite
rhumatoïde.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: céphalées, neutropénie, infections
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance rénale sévère
• (78) (Cohen et al., 2004)
• (79) (Mertens and Singh, 2009)
• (80) (Nuki et al., 2002)
67
Belatacept (NULOJIX®)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Structure : protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de
l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA 4) lié à la partie Fc (domaines
charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1)
Cible: CD80/86
Laboratoire : Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Indications : en association aux corticoïdes et à l'acide mycophénolique pour le rejet du
greffon chez les adultes recevant une transplantation rénale
Posologie : 10 mg/kg au J1, J5, 14, 28 jusqu’à 16 semaines après la transplantation, puis 5
mg/kg toutes les 4 semaines à partir de la semaine 16 après transplantation.
Belatacept se lie aux récepteurs CD80 (B7.1) et CD86 (B7.2) à la surface des cellules présentatrices de
l'antigène, bloquant la costimulation des lymphocytes T. Cette protéine de fusion inhibe donc
l’activation des LcT cytotoxiques, responsables du rejet du rein transplanté.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections urinaires, infections à cytomégalovirus,
neutropénie, leucopénie, céphalées
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patients séronégatifs pour le virus
Epstein Barr
• (81) (Vincenti et al., 2005)
• (82) (Vincenti et al., 2010)
• (83) (Martin et al., 2011)
68
Etanercept (ENBREL®)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Structure : protéine de fusion comprenant le récepteur p75 du TNF couplé au domaine Fc
d’une IgG1 humaine
Cible : TNF (Tumor Necrosis Factor)
Laboratoire : Immunex Corporation Amgen
Indications Polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire,
rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, psoriasis en plaques (1er anti-TNF
indiqué dans le psoriasis de l’enfant)
Prix indicatif 2013 : 516,89 € (4 seringues préremplies à 25 mg)
Posologies : La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel® administrés deux fois par
semaine ou de 50 mg administrés une fois par semaine.
L’etanercept est un dimère du domaine de liaison extracellulaire du TNFR2 (p75) associé au fragment
Fc d’une l'IgG1 humaine. C’est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de
surface, provoquant un blocage des réponses cellulaires induites et une inhibition du processus
inflammatoire. L’etanercept peut neutraliser le TNF libre ou membranaire. Comparativement aux
autres anti-TNF, l’etanercept ne provoque pas de lyse des cellules produisant du TNF. Il inhibe
également la lymphotoxine , autre cytokine proinflammatoire.
•
•
•
Effets indésirables les plus fréquents: infections cutanées, respiratoires, urinaires m
Contre-indications : hypersensibilité au médicament, septicémie, infections
• (84) (Strand et al., 2012)
• (95) (Yokota et al., 2010)
69
INDEX
A
abatacept
abciximab
adalimumab
ADCC
adcetris®
aflibercept
Alemtuzumab
Anakinra
Antegren
arthrite juvénile idiopathique
ARZERRA®
Asthme
Avastin®
68
32
33
47
39
69
34
70
50
13, 61, 68, 72
52
20
38
CD52
27, 34
CD80/CD86
27, 49, 68, 71
Certolizumab pegol
42
Cimzia®
42
complexe d’attaque membranaire
44
Crohn
14
Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome
15
CTLA-4
28, 49, 68
cytokines
23
D
Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA 21
denosumab
43
DM1
63
DMLA
38, 57
B
E
37
36
71
37
37
38
29, 37
56
39
BAFF
basiliximab
Belatacept
Belimumab
BENLYSTA®
bevacizumab
BLyS
boucle de dimérisation
brentuximab vedotin
C
C5 28, 44
Canakinumab
40
Cancer colorectal
15
cancer colorectal métastatique
38, 55
Cancer du poumon
16
cancer du poumon non squameux
38
Cancer du rein
17
cancer du rein avancé et/ou métastatique
38
Cancer du sein
16
cancer du sein métastatique
38, 62
cancer épithélial de l’ovaire
38
CAPS
15, 40
carcinomes EpCAM
41
Castleman
60
catumaxomab
41
CD20
26, 47, 51, 52, 58
CD25
36
CD28
49, 68
CD3
26, 41
CD30
26, 39
eculizumab
EGFR
ENBREL®
ENTYVIO ®
EpCAM
ErbB-1
ERBB-1
ErbB-2
Etanercept
EYLEA®
44
55
72
66
18, 26, 41
25
55
25
72
69
G
GAZYVARO®
golimumab
GP IIb/IIIa
greffe
51
46
29, 32
19
H
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
20
HER-2
25, 56, 62, 63
HERCEPTIN®
62
HHV-8
60
HPN
44
HUMIRA®
33
I
Ibritumomab
47
70
IgE
28, 53
IgG1 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 46, 47, 48, 49, 52, 53,
54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 65, 66
IgG2
41, 43, 44, 51, 55
IgG4
44, 50, 51
IL-1
70
IL-12
65
IL-12 & IL-23
24
IL-1β
23, 40
IL-23
65
IL-2R
23
IL-6
60, 61
IL6/ IL-6R
24
IL6-Récepteur
61
Ilaris®
40
immunoglobuline
8
immunoglobuline E
53
infection à RSV
21
Infliximab
48
Intégrine α4β7
28
Ipilimumab
49
isotype
22
K
KADCYLA®
kineret®
63
70
L
LEMTRADA®
Leucémie lymphoïde chronique
LUCENTIS®
Lupus érythémateux disséminé
Lymphome de Hodgkin
lymphome non hodgkinien
34
19, 52
57
14
39
19, 47, 58
M
MABTHERA®
MadCAM
Maladie de Castleman
Maladie de Crohn
mélanome
58
66
20
14, 42
18, 49
50
46, 48
50
71
O
Obinutuzumab
52
53
29, 43
68
21, 43
P
Palivizumab
Panitumumab
PERJETA®
Pertuzumab
PlGF
Polyarthrite rhumatoïde
PROLIA®
Psoriasis
Psoriasis de l’adulte
54
55
56
56
25, 69
12, 42, 46, 58, 61, 72
43
48, 65, 72
13
R
Ranibizumab
RANK-L
Rectocolite hémorragique
rejet aigu de greffe
rejet du greffon
REMICADE®
Removab®
Reopro®
Rhumatisme psoriasique
rituximab
RoActemra®
57
29, 43
15, 48
36
71
48
41
32
13, 46, 72
47, 58
61
S
Sclérose en plaques
SHU
Siltuximab
SIMPONI®
Simulect®
SOLIRIS®
Spondylarthrite ankylosante
STELARA®
SYLVANT®
SYNAGIS ®
14, 50
44
60
46
36
44
12, 46, 48, 72
65
60
54
T
N
Natalizumab
NF-kB
NTZ
NULOJIX®
Ofatumumab
Omalizumab
OPG
ORENCIA®
ostéoporose
51
TNF
Tocilizumab
Trastuzumab
Trastuzumab emtansine
Tumor Necrosis Factor/ TNF
TYSABRI®
7, 33, 42, 46, 48, 72
12, 61
62
63
23
50
71
XOLAIR®
U
Ustekinumab
65
27, 50
66
55
66
24, 38, 57, 69
60
50
30, 54
X
XGEVA®
Y
YERVOY®
V
VCAM
VDZ
VECTIBIX®
Vedolizumab
VEGF
VIH
VLA-4
VRS
53
43
49
Z
ZALTRAP®
ZEVALIN®
69
47

47
66
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