Prise en charge des Thrombopénies Médicamenteuses

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Prise en charge des Thrombopénies Médicamenteuses
Prise en charge des Thrombopénies
Médicamenteuses
Yves Gruel
Laboratoire d’Hémostase (CHU Tours)
GICC UMR 7292 CNRS (Université François Rabelais)
Namur, le 28 avril 2016
INTRODUCTION
Une thrombopénie médicamenteuse peut survenir avec de
nombreuses molécules.
• Certaines répriment l’hématopoïèse (chimiothérapie …)
• Quelques unes inhibent la mégacaryocytopoïèse,
• Plusieurs accélèrent la clairance des plaquettes, le plus souvent
via un mécanisme immunologique
= « Drug Induced Immune Thrombocytopenia » ou DITP:
complication fréquente, mal connue, et grave
Plan: Physiopathologie des DITP ?
Quels médicaments incriminés ?
Comment diagnostiquer une DITP ?
Quel traitement ?
Arnold et al, 2013
•
•
•
•
Physiopathologie ?
Quels médicaments incriminés ?
Comment diagnostiquer une DITP ?
Quel traitement ?
Physiopathologie: 6 mécanismes identifiés
Mécanisme
Exemples
Anticorps dépendant d’un
haptène
Le médicament (haptène) se fixe à une GP
et induit une réponse anticorps
Pénicilline,
céphalosporines
Anticorps dépendant d’un
médicament
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP membranaire
seulement avec le médicament
Quinine, de
nombreux
antibiotiques,
AINS
Thrombopénie induite par un
fiban
Le médicament (ligand) se fixe à GPIIbIIIa,
induit un changement de conformation et
la fixation d’un anticorps naturel
Tirofiban,
eptifibatide
Anticorps spécifique d’un
médicament
Anticorps naturel ou immun spécifique
d’un composant murin du médicament
Abciximab
Induction d’un autoanticorps
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP
membranaire sans le médicament
Sels d’or,
procainamide,
L-dopa
Le médicament se fixe au FP4 qu’il modifie,
induisant la synthèse d’anticorps qui active
les plaquettes
Héparines
Immuns Complexes
DITP: en l’absence du médicament, l’Ac ne se fixe pas aux plaquettes…
Aster & Bougie, NEJM 2007
Blood 2015
Blood 2015
Physiopathologie: 6 mécanismes identifiés
Mécanisme
Exemples
Anticorps dépendant d’un
haptène
Le médicament (haptène) se fixe à une GP
et induit une réponse anticorps
Pénicilline,
céphalosporines
Anticorps dépendant d’un
médicament
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP membranaire
seulement avec le médicament
Quinine, de
nombreux
antibiotiques,
AINS
Thrombopénie induite par un
fiban
Le médicament (ligand) se fixe à GPIIbIIIa,
induit un changement de conformation et
la fixation d’un anticorps naturel
Tirofiban,
eptifibatide
Anticorps spécifique d’un
médicament
Anticorps naturel ou immun spécifique
d’un composant murin du médicament
Abciximab
Induction d’un autoanticorps
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP
membranaire sans le médicament
Sels d’or,
procainamide,
L-dopa
Le médicament se fixe au FP4 qu’il modifie,
induisant la synthèse d’anticorps qui active
les plaquettes
Héparines
Immuns Complexes
Aster & Bougie, NEJM 2007
Physiopathologie: 6 mécanismes identifiés
Mécanisme
Exemples
Anticorps dépendant d’un
haptène
Le médicament (haptène) se fixe à une GP
et induit une réponse anticorps
Pénicilline,
céphalosporines
Anticorps dépendant d’un
médicament
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP membranaire
seulement avec le médicament
Quinine, de
nombreux
antibiotiques,
AINS
Thrombopénie induite par un
fiban
Le médicament (ligand) se fixe à GPIIbIIIa,
induit un changement de conformation et
la fixation d’un anticorps naturel
Tirofiban,
eptifibatide
Anticorps spécifique d’un
médicament
Anticorps naturel ou immun spécifique
d’un composant murin du médicament
Abciximab
Induction d’un autoanticorps
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP
membranaire sans le médicament
Sels d’or,
procainamide,
L-dopa
Le médicament se fixe au FP4 qu’il modifie,
induisant la synthèse d’anticorps qui active
les plaquettes
Héparines
Immuns Complexes
Thrombopénie et autre Fab-binding antibody
Parajuli et al, Brit J Haematol, 2010
Physiopathologie: 6 mécanismes identifiés
Mécanisme
Exemples
Anticorps dépendant d’un
haptène
Le médicament (haptène) se fixe à une GP
et induit une réponse anticorps
Pénicilline,
céphalosporines
Anticorps dépendant d’un
médicament
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP membranaire
seulement avec le médicament
Quinine, de
nombreux
antibiotiques,
AINS
Thrombopénie induite par un
fiban
Le médicament (ligand) se fixe à GPIIbIIIa,
induit un changement de conformation et
la fixation d’un anticorps naturel
Tirofiban,
eptifibatide
Anticorps spécifique d’un
médicament
Anticorps naturel ou immun spécifique
d’un composant murin du médicament
Abciximab
Induction d’un autoanticorps
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP
membranaire sans le médicament
Sels d’or,
procainamide,
L-dopa
Le médicament se fixe au FP4 qu’il modifie,
induisant la synthèse d’anticorps qui active
les plaquettes
Héparines
Immuns Complexes
Blood 2011
ITP in 6 of 216 patients
(2,8%)
Physiopathologie: 6 mécanismes identifiés
Mécanisme
Exemples
Anticorps dépendant d’un
haptène
Le médicament (haptène) se fixe à une GP
et induit une réponse anticorps
Pénicilline,
céphalosporines
Anticorps dépendant d’un
médicament
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP membranaire
seulement avec le médicament
Quinine, de
nombreux
antibiotiques,
AINS
Thrombopénie induite par un
fiban
Le médicament (ligand) se fixe à GPIIbIIIa,
induit un changement de conformation et
la fixation d’un anticorps naturel
Tirofiban,
eptifibatide
Anticorps spécifique d’un
médicament
Anticorps naturel ou immun spécifique
d’un composant murin du médicament
Abciximab
Induction d’un autoanticorps
Le médicament induit la synthèse d’un
anticorps qui se fixe à une GP
membranaire sans le médicament
Sels d’or,
procainamide,
L-dopa
Le médicament se fixe au FP4 qu’il modifie,
induisant la synthèse d’anticorps qui active
les plaquettes
Héparines
Immuns Complexes
Incidence mal définie, variable …
Mécanisme
Exemples
Anticorps dépendant d’un
haptène
Le médicamentTrès
(haptène)
rarese fixe à une GP
et induit une réponse anticorps
Pénicilline,
céphalosporines
Anticorps dépendant d’un
médicament
Le médicament
induit
la synthèse
d’un
6
26 cas
/10
anticorps qui se fixe à une GP membranaire
seulement avec le médicament
Quinine, de
nombreux
antibiotiques,
AINS
Thrombopénie induite par un
fiban
Le médicament (ligand) se fixe à GPIIbIIIa,
0,2-0,5%
induit un changement
de conformation et
la fixation d’un anticorps naturel
Tirofiban,
eptifibatide
Anticorps
ou immun
spécifique
0,5-1% naturel
(première
exposition
et
d’un>10%
composant
murin du médicament
si réadministration)
Abciximab
Anticorps spécifique d’un
médicament
Induction d’un autoanticorps
Le médicament induit la synthèse d’un
1% avec
les selsqui
d’or
rare
anticorps
se et
fixetrès
à une
GPavec
les autres..
ou parfois
fréquent ?
membranaire
sans leplus
médicament
Immuns Complexes
Le médicament se fixe au FP4 qu’il modifie,
HNF: 1-3%
induisant la synthèse
d’anticorps qui active
HBPM
<0,1%
les plaquettes
Sels d’or,
procainamide,
L-dopa
Héparines
Médicaments impliqués
Hackett, 1982
#1. La thrombopénie survient alors que le malade est traité par le
médicament, est corrigée après arrêt, et ne récidive pas
#2. Les autres causes de thrombopénie sont exclues
#3. La thrombopénie récidive après exposition du malade au
médicament
#4. Un test recherchant des anticorps anti-plaquettes médicamentdépendant est positif
N.B : les critères 3 et 4 seuls peuvent suffire au diagnostic
Médicaments impliqués
1982.
2010.
Hackett
Reese:
identifie
24 médicaments
à l’aide 4 critères
avec une
24imputabilité
médicaments
définitive
2013. Arnold 16 médicaments avec une imputabilité définitive
basée aussi sur des critères biologiques stricts
http://www.ouhsc.edu/platelets/
DIAGNOSTIC
1. Histoire clinique +++
Interrogatoire soigneux
2. Apport du laboratoire
Quels tests ?
INTERROGATOIRE
• Prises médicamenteuses, mais pas seulement …
Préparations à base de plantes, certains
aliments, boissons
• Attention aux traitements occultes !
Reddy, Shuman & Aster Arch Inter Med, 2004
5 patients avec un diagnostic erroné de PTI,
thrombopénie septique, CIVD :
72 ans, prise de quinidine (palpitations)
43 ans, prise non avouée de quinine pour crampes
47 ans, prise de quinine pour crampes
60 ans, prise de quinine pour arthrite goutteuse
61 ans, prise de quinine pour crampes
⇒ Dans tous les cas : mise en évidence d’anticorps
anti-plaquettes - quinine/quinidine dépendants
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationf
orPatientsandProviders/ucm218202.htm
O’Donnel Am J Hematol 2007
Lancet 2012
Certains aliments, boissons et produits naturels
peuvent entraîner une thrombopénie
European Journal of Haematology, 2010
DIAGNOSTIC
1. Histoire clinique +++
Interrogatoire soigneux
Signes hémorragiques
2. Apport du laboratoire
Quels tests ?
DITP et autres thrombopénies
Comment les distinguer ?
• DITP
Plaquettes souvent < 20 G/l
Saignements fréquents : purpura, saignements muqueux,
hémorragies digestives ou intracrâniennes
Thrombopénie 5 à 10 jours après le début du traitement
Plus rapidement avec un fiban ou l’abciximab
DIAGNOSTIC
1. Histoire clinique +++
Interrogatoire soigneux
2. Apport du laboratoire
Quels tests ?
LES TESTS FIABLES DOIVENT
DÉMONTRER :
1. La fixation d’Ig aux plaquettes
2. La positivité du résultat nécessite
la présence du médicament (ou
d’un métabolite …)
3. La spécificité plaquettaire de
l’anticorps
4. Une bonne reproductibilité inter
laboratoire des résultats
obtenus
Arnold, 2013
J Thromb Haemost 2015
• Prélèvement : phase aigue +++, au plus tard 3 semaines
après
• Sérum ou plasma citraté (pas d’EDTA)
• Plaquettes fraiches ou stockées (0,1 % NaN3)
Donneurs 0, HPA1a, lavées en PBS, 500.106/ml
(anti HPA1a = contrôle +, sérum sujet sain comme contrôle -)
2 techniques recommandées : Cytométrie
ELISA
J Thromb Haemost 2015
Le médicament doit être présent dans tous les tampons de lavage
Parfois, problèmes de solubilité … quasi insolubles !!
Quel management ?
Quel management ?
DITP: que retenir?
• Relativement rare mais potentiellement très sévère
• Savoir y penser parfois dans des situations
atypiques
• Toujours essayer de confirmer le diagnostic avec
l’aide d’un laboratoire de référence:
recommandations récentes à appliquer et à évaluer
Congrès du GFHT et de la COMETH
Groupe Français d’études sur l’Hémostase et la Thrombose
Et COordination Médicale pour l’Etude et le Traitement des
maladies Hémorragiques constitutionnelles
TOURS, 16-18 novembre 2016
Inscription, programme : www.geht.org
Merci pour votre attention !