Métallo-Carbènes et Sucres : Fonctionnalisation Sélective de

Métallo-Carbènes et Sucres : Fonctionnalisation Sélective de Liaisons C-H
et Applications en Glycobiologie
Pr Thomas Lecourt / Dr Antoine Joosten
Compte tenu du rôle primordial joué par les glycoconjugués dans de nombreux processus physiologiques
(inflammation, différenciation cellulaire, croissance neuronale) ou pathologiques (dissémination des cancers, virulence
de nombreux organismes pathogènes), le développement de nouveaux outils chimiques pour la glycobiologie constitue
l’un des enjeux majeurs de la chimie des hydrates de carbone. Dans ce contexte, nous avons développé une nouvelle
approche offrant un accès efficace à des dérivés non naturels ayant une position anomère quaternaire. Elle repose sur
l’utilisation d’un bromoacétate en position 2 qui permet tout d’abord de contrôler la stéréosélectivité de la réaction de
glycosylation (formation d’un motif 1,2 trans par assistance ancillaire), et qui autorise ensuite une fonctionnalisation de
la liaison C-H anomère pour donner des cétopyranosides. 1 Cette étape clés de quaternarisation fait ainsi intervenir
l’insertion 1,5 d’un métallo-carbène qui est généré à partir d’un diazo acétate en présence d’une quantité catalytique de
Rh(II).2 Cette stratégie originale a notamment permis de préparer des cétopyranosides de configuration β qui étaient
inaccessibles jusqu’à présent en utilisant les méthodes décrites dans la littérature (schéma 1). 3
Schéma 1
Lors de cette étude, nous avons pu montrer que la quaternarisation de la position anomère par insertion de carbène
était tolérante vis à vis de la plupart des groupements protecteurs utilisés en chimie des sucres (acétate, pivalate, éther
de silyle, benzylidene, isopropylidene), 4 et que cette transformation pouvait être conduite à l’échelle du gramme. 5 Par
ailleurs, des études mécanistiques basées sur des expériences de marquage isotopique et sur des calculs théoriques
effectués en collaboration avec le Professeur Vincent Gandon (ICMMO, Université Paris Sud) ont montré que le
mécanisme de cette transformation variait selon que la liaison C-H anomère possédait une orientation axiale
(mécanisme par étape impliquant un transfert d’hydrure) ou équatoriale (mécanisme concerté à trois centres). 6
Dans la continuité de ces travaux, nous envisageons maintenant d’étendre cette méthodologie à des substrats de
type glycosyl-sérine et 2-amino-sucres. Au-delà du fort potentiel que pourraient constituer de telles structures pour des
applications en glycobiologie, ces développements méthodologiques permettront également de sonder la réactivité des
espèces hautement réactives que sont les métallo-carbènes dans un nouvel environnement stérique et électronique
(figure 1). Nous envisageons également d’étendre cette méthodologie de fonctionnalisation de liaison C-H par insertion
1
de carbène aux autres positions afin de développer une boite à outil complète qui permettra d’accéder à une large
diversité de sucres quaternarisés.
Figure 1
Par ailleurs, nous envisageons également d’utiliser ces cétopyranosides pour des applications en glycobiologie.
Ainsi, compte tenu du rôle majeur joué par les glycosyltransférases dans la biosynthèse des glycoconjugués, la
conception rationnelle d’inhibiteurs puissants et sélectifs de ces enzymes constitue un enjeu majeur pour la
glycobiologie. Disposant d’un accès efficace à des sucres non naturels ayant leur position anomère quaternarisée, nous
envisageons maintenant de tester l’hypothèse selon laquelle ces cétopyranosides pourraient constituer le motif central
d’inhibiteurs de glycosyltransférases analogues de l’état de transition de la réaction enzymatique.
Références bibliographiques :
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M. Boultadakis-Arapinis, P. Lemoine, S. Turcaud, L. Micouin, T. Lecourt J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15477-15479.
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Young Investigator Workshop Special Issue).
3
M. Boultadakis-Arapinis, C. Lescot, L. Micouin, T. Lecourt Synlett 2013, 24, 2477-2491 (Account).
4
M. Boultadakis-Arapinis, E. Prost, V. Gandon, P. Lemoine, S. Turcaud, L. Micouin, T. Lecourt Chem. Eur. J. 2013,
19, 6052-6066.
5
M. Boultadakis-Arapinis, C. Lescot, L. Micouin, T. Lecourt Synthesis 2012, 3731-373 (Practical Synthetic Procedure
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6
M. Boultadakis-Arapinis, V. Gandon, E. Prost, L. Micouin, T. Lecourt Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2493-2505.
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