1999 - About WIV-ISP

Transcription

Institut Scientifique de la Santé Publique
Service d' Epidémiologie
RESEAU DE SURVEILLANCE DE LA
MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB EN
BELGIQUE
rapport annuel 1999
Pour la Commission Creutzfeldt -Jakob
S. QUOILIN
IPH/ EPI REPORTS Nr. 2000 - 012
Rapport Annuel Commission CJD
Réseau de surveillance de la Maladie de Creutzfeldt
2
-Jakob
Service d'Epidémiologie, 2000; Bruxelles
Institut Scientifique de la Santé Publique, IPH/EPI REPORTS N° 2000 - 012
Numéro de dépôt: D/2000/2505/42
RESEAU DE SURVEILLANCE DE LA MALADIE DE
CREUTZFELDT-JAKOB EN BELGIQUE
Service d'Epidémiologie
14, rue Juliette Wytsman
1050 Bruxelles
( 32 2 642 57 85
fax. 32 2 642 54 10
email: [email protected]
http://www.iph.fgov.be/epidemio/
3
INTRODUCTION .................................................................................................................................. 4
COMMISSION CJD ..............................................................................................................................5
A. ORIGINE ........................................................................................................................................... 5
B. FONCTIONNEMENT ............................................................................................................................ 5
C. ORGANISATION DU RESEAU DE SURVEILLANCE ................................................................................... 6
D. ACTIVITES EN 1999........................................................................................................................... 7
1. Réunion annuelle .......................................................................................................................... 7
2. Collecte des données ..................................................................................................................... 7
3. List server..................................................................................................................................... 7
4. Site internet................................................................................................................................... 7
5. Réunion européenne...................................................................................................................... 7
6. Rédaction de recommandations pour les hôpitaux.......................................................................... 8
7. Autres ........................................................................................................................................... 8
GENERALITES ..................................................................................................................................... 9
A. PROTEINES PRIONS ........................................................................................................................... 9
B. MECANISME PATHOGENE .................................................................................................................. 9
C. TRANSMISSION ............................................................................................................................... 10
MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB ..........................................................................................12
A. CJD ............................................................................................................................................... 12
1. Description clinique.................................................................................................................... 12
2. Examens diagnostiques ............................................................................................................... 14
3. Traitement .................................................................................................................................. 16
B. SITUATION EN BELGIQUE ................................................................................................................ 16
1. Caractéristiques épidémiologiques .............................................................................................. 16
2. Caractéristiques cliniques ........................................................................................................... 19
3. Caractéristiques géographiques .................................................................................................. 20
C. SITUATION EN EUROPE .................................................................................................................... 23
1. Suivi épidémiologique ................................................................................................................. 23
2. Résultats épidémiologiques ......................................................................................................... 23
ENCEPHALOPATHIE SPONGIFORME BOVINE .......................................................................... 26
A. SITUATION EN BELGIQUE ................................................................................................................ 26
B. SITUATION EN EUROPE .................................................................................................................... 27
PROBLEMES DE SANTE PUBLIQUE..............................................................................................29
A. RISQUE ET FACTEURS DE RISQUE ..................................................................................................... 29
1. Risque......................................................................................................................................... 29
2. Facteurs de risque....................................................................................................................... 29
B. EXPOSITION PROFESSIONNELLE ....................................................................................................... 30
C. TRANSFUSION SANGUINE ................................................................................................................. 30
D. PRODUITS PHARMACEUTIQUES ........................................................................................................ 31
E. AUTRES .......................................................................................................................................... 31
CONCLUSION..................................................................................................................................... 32
ANNEXES ............................................................................................................................................ 33
A. CRITERES DIAGNOSTIQUES ET CLASSIFICATION ................................................................................ 33
1. Forme sporadique....................................................................................................................... 33
2. Forme variante ........................................................................................................................... 33
B. MATERIEL A RISQUE SPECIFIE (MRS)............................................................................................... 34
C. SITES INTERNET .............................................................................................................................. 34
D. MEMBRES DE LA COMMISSION CJD................................................................................................. 34
BIBLIOGRAPHIE ...............................................................................................................................37
4
Introduction
La maladie de Creutzfeldt -Jakob (CJD) est une encéphalopathie spongiforme qui se
caractérise par la détériorat ion rapide des fonctions cérébrales. Elle est décrite depuis près
d’un siècle et a une incidence attendue de 1/1,000,000 habitants/an. Cette incidence
attendue est également admise pour notre pays.
Trois formes de la maladie étaient décrites (familiale, s poradique et iatrogène) quant en
octobre 1995, une quatrième forme fut mise en évidence pour la première fois en Grande
Bretagne; la nouvelle variante qui est aujourd’hui appelée variante (vCJD). Elle se distingue
par quelques particularités anatomopatholo giques et surtout par la tranche d’âge touchée.
La maladie de Creutzfeldt -Jakob reste une maladie rare à laquelle on ne s’intéresse qu’en
raison du lien de la forme variante avec l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). La
possible, très large, exposit ion de la population à ce nouvel agent, la protéine prion, suggère
un risque épidémique qui à l’heure actuelle ne peut toujours pas être écarté.
5
Commission CJD
A. Origine
Le lien possible entre la vCJD et l’ESB, lien établi en Grande -Bretagne en 1995, a forcé les
autorités nationales et internationales à émettre des recommandations et à mettre en place
des mesures de protection de la population.
L’épidémie de ESB en Grande -Bretagne et l’incrimination de l’utilisation de farines contenant
des protéines animales dans l’alimentation du bétail ont forcé les autorités belges à prendre
les mesures suivantes au niveau animal :
ü Interdiction d’importation du bétail britannique entre 1990 et 1999.
La Belgique a suivi la recommandation de l’Union européenne qui a
en août 1999.
levé l’interdiction
ü Interdiction de l’utilisation de matériel à risque spécifié (voir définition en annexe) dans la
chaîne alimentaire animale ou humaine depuis février 1998.
ü Interdiction d’utilisation de farines animales dans l’alimentatio
n du bétail depuis 1994.
ü Système de surveillance de l’apparition de cas de ESB dans le bétail belge.
ü Mesures d’élimination des troupeaux en cas d’identification d’un cas en leur sein.
ü Recherche de l’origine de la contamination de chaque cas.
Les autorit és sanitaires belges se sont aussi interrogées sérieusement sur le risque
d’épidémie de vCJD dans notre pays. La difficulté d’établir ce risque a induit la prise des
mesures suivantes :
ü Elaboration d’un système de surveillance des différentes formes de la
Creutzfeldt -Jakob via la création d’une Commission.
maladie de
ü Sensibilisation des médecins belges à cette maladie et à l’importance de leur rôle
dans un système de surveillance.
ü Participation à un projet européen de concertation.
La Commission CJD a ét é créée en 1998 à l’initiative du Ministère de la Santé Publique et est
l’une des commissions du Conseil Supérieur de l’Hygiène.
B. Fonctionnement
La Commission est composée de représentants du Ministère de la Santé Publique, de 7
universités belges et de l’Institut Scientifique de la Santé Publique (I.S.P.).
La Commission rend des avis.
Elle a rédigé le document d’informations générales ∗, établi les procédures du système de
surveillance et opté pour la réalisation d’une enquête épidémiologique sur base
du
questionnaire européen.
La Commission assure un suivi de l’apparition de cas de cette maladie via le Groupe
Technique.
Le Groupe Technique rassemble, sur base volontaire, les médecins issus des 7 centres
universitaires et de l’ISP. Il se réunit aussi souvent que nécessaire pour discuter des
nouveaux cas, effectuer le suivi épidémiologique ou discuter de recommandations en matière
de santé publique.
La coordination des activités et le secrétariat de la Commission sont assurés par l’ISP.
∗
Dossier technique de la Commission CJD, disponible auprès de l’ISP.
6
Une collabora tion étroite sera assurée avec les médecins traitants (neurologues et
généralistes).
La diffusion des informations scientifiques ainsi que des résultats émanant du groupe de
travail sera effectuée régulièrement vers les personnes concernées.
Le fonctionne ment du réseau de surveillance repose sur l’identification correcte des cas et
donc sur la réalisation systématique des autopsies des patients suspects de Creutzfeldt Jakob. Afin de lever le frein éventuel que représente le coût des autopsies, le fonctionn
ement
du réseau inclut un remboursement des autopsies qui est accordé aux centres universitaires
de référence selon un montant forfaitaire.
C. Organisation du réseau de surveillance
Le réseau de surveillance fonctionne grâce à la participation des généra
listes qui réfèrent les
patients qui présentent des symptômes suggestifs vers les spécialistes en neurologie.
Lorsque ceux -ci on établit un diagnostic possible de CJD, ils peuvent référer les patients vers
l’un des 7 centres universitaires dit de référence . Ces centres offrent une aide à la
confirmation du diagnostic. Cinq parmi eux sont habilités à réaliser des autopsies
(voir la
liste en annexe ). A l’heure actuelle, seul l’examen neuro -anatomopathologique autorise une
confirmation du diagnostic.
N.B. : La Commission confirme que les autopsies des patients suspects de CJD doivent être réalisées dans ces
centres car
ü
Elle doivent se faire dans des conditions d’hygiène et d’asepsie que tous les centres périphériques ne
peuvent assurer.
ü
Le coût du déplaceme nt du spécialiste est aussi important, spécialistes qui par ailleurs n’ont pas le temps
d’effectuer ces déplacements.
Il y a donc lieu d’expliquer clairement aux familles des patients quels sont les objectifs de l’autopsie (confirmer le
diagnostic, défin ir les implications éventuelles au niveau génétique mais également les aspects de santé publique) et
que celle -ci n’entraînera aucun coût à leur charge.
L’Institut Scientifique de la Santé Publique est en relation avec les 7 centres universitaires
dans le cadre de la Commission CJD et exerce les rôles de coordination des activités et de
secrétariat de la Commission. Après accord de ces centres de référence, dans le cadre de
l’enquête épidémiologique, il peut être amené à prendre contact avec les autres pa
rtenaires
que sont les neurologues et les médecins généralistes.
Schéma qui présente les liens entre les différents partenaires du réseau
Généralistes
E
Neurologues
7 Centres de référence
Ministère d e la Santé Publique - Conseil supérieur de l’Hygiène Commission CJD
7
D. Activités en 1999
1. Réunion annuelle
La réunion annuelle de la Commission s’est tenue le mardi 14 décembre 1999. Le but de
cette réunion est d’établir la synthèse de la situation de la CJD en Belgique et le bilan des
activités de l’année écoulée.
Au cours de cette réunion, il a été décidé d’organiser une journée scientifique autour du
thème de la CJD et ESB. Elle se tiendra le samedi 18 novembre 2000. Tout renseignement
complémentaire peut être obtenu auprès de l’I.S.P.
2. Collecte des données
Les sept centres de référence en matière de CJD transmettent régulièrement un paquet
minimum d’informations à l’ISP qui se charge de les traiter.
Selon le mode de fonctionnement du réseau de surveillance, l’ensemble des autopsies
effectuées dans le cadre d’une suspicion de maladie de Creutzfeldt -Jakob ont été
remboursées.
De janvier 98 à septem bre 99, 27 autopsies ont ainsi été remboursées pour un total de 21
cas confirmés ou probables de CJD.
Outre cette récolte d’informations minimales, la commission avait accepté le principe de
participer à une enquête cas -témoins selon le modèle britannique. Dans le cadre d’une mise
en commun européenne des données, recueillir une information sur une dizaine de cas par
an prenait un sens. L’objectif de cette étude est d’essayer d’identifier des facteurs de risque
d’exposition à cette maladie ou facteurs de ri sque de la développer. L’enquête cas -témoins
débutera pour les cas identifiés à partir du premier janvier 2000 grâce au renfort de l’UIA dont
une infirmière pourra prendre du temps pour rendre visite à la famille des patients et à des
témoins.
3. List server
Le « list server » est une adresse mail commune à un groupe de personnes qui peuvent ainsi
communiquer aisément. L’objectif est de communiquer rapidement des informations d’intérêt
général et à caractère scientifique ou pratique. Ce list server est ou vert à un nombre restreint
de participants à savoir les membres de la Commission CJD et tout groupe de travail et de
recherche dans les domaines de l’ESB ou CJD en Belgique. Il suffit d’envoyer les références
à l’I.S.P. qui rajoutera les adresses qui serai ent proposées. Chaque membre de la
Commission peut évidemment proposer des adresses supplémentaires.
4. Site internet
Le site internet de l’ISP comporte à ce jour les rapports annuels de la Commission. Le
contenu de ce site sera étoffé progressivement.
De nombreux sites CJD existent et les références de deux sites intéressants sont données en
annexe (point C).
5. Réunion européenne
En 1999, le groupe européen Biomed II s’est réuni à deux reprises. Le but de ces réunions
est de suivre l’évolution de la mala die de Creutzfeldt -Jakob dans les différents pays
européens et de faire le bilan des recherches cliniques et diagnostiques.
Si dans un premier temps, il apparaît essentiel d’ajuster les connaissances et établir un
consensus à ce sujet, la maladie de Creut zfeldt-Jakob reste un maladie marginale sauf si on
convient qu’en raison de son lien avec l’ESB, la variante peut constituer un problème de
santé publique. Pour cette raison, les problèmes de santé publique (recommandations pour la
8
prévention de la transmi ssion dans les hôpitaux, risque des transfusions sanguines, … )
seront traités au cours des prochaines réunions.
Par ailleurs, un forum de discussion européen autour de l’utilisation de la protéine 14
-3-3
comme critère diagnostic de la maladie de Creutzfel dt-Jakob a permis la mise en place de
standards quant à la méthode et dans l’interprétation des résultats.
6. Rédaction de recommandations pour les hôpitaux
En raison des trois facteurs suivants : risque de transmission iatrogène de la maladie,
inconnue q uant à la contamination exacte de la population par l’agent de l’ESB et grande
résistance de cet agent aux méthodes de désinfection habituelle, la Section Hygiène
Hospitalière du Conseil Supérieur de l’Hygiène a désiré émettre des recommandations pour
la p révention de la transmission de CJD dans les hôpitaux. Un comité d’experts issus de cette
section et de la Commission CJD s’est réuni afin d’écrire ces recommandations. Le document
est dans sa phase de finalisation.
Ce texte sera diffusé par la Section Hy giène Hospitalière du Conseil Supérieur de l’Hygiène à
l’ensemble des hôpitaux mais il est disponible sur demande auprès de l’I.S.P. et sera
prochainement placé sur le site internet.
7. Autres
Le prochain thème abordé par un comité d’experts sera le risqu
sanguine.
e lié à la transfusion
9
Généralités
A. Protéines Prions
La protéine Prion a été identifiée comme agent causal des encéphalopathies spongiformes
transmissibles par Prusiner en 1982.
La protéine Prion, PrPc, protéine normale du cerveau, est enco dée et transcrite du gène prnp
qui est situé sur le chromosome 20. Le gène de la protéine prions contient 253 acides
aminés.
La fonction physiologique de cette protéine n’est pas encore bien connue. On pense que la
déficience en cette protéine pourrait me ner à la neurotoxicité via la diminution de la
résistance neuronale au stress oxydatif et autres mécanismes associés.
La PrPsc, protéine anormale, est transcrite du même gène et a donc la même séquence
d’acides aminés que la protéine normale.
Les protéin es normales et anormales présentent la même séquence d’acides aminés, les
mêmes chaînes latérales d’hydrates de carbone et la même terminaison glycolipidique. La
seule différence entre ces protéines résulte en leur structure tridimensionnelle. Cette variat
ion
confère aux protéines anormales une résistance à l’action des protéases.
Une protéine normale exposée aux protéases est complètement dégradée tandis qu’une
protéine anormale libère un fragment appelé PrP 27 -30.
La terminaison glycolipidique permet aux protéines de s’ancrer à la surface des membranes
cellulaires où se trouvent donc la majorité des protéines normales. Par contre, les PrPsc
s’accumulent à l’intérieur de la cellule.
Les protéines normales sont abondantes dans le cerveau (neurones, astrocy tes et cellules
gliales) mais on les retrouve également dans les poumons, la rate, les muscles et les
lymphocytes B et T.
Dans la maladie de Creutzfeldt -Jakob, il a été mis en évidence l’existence de 4 modèles de
protéines. Si le type 4 se retrouve dans l a forme variante, les types 1 à 3 sont présents dans
les autres formes de la maladie. ( 1)
B. Mécanisme pathogène
Le mécanisme pathogène doit être explicité à trois niveaux
:
1. Ingestion de l’agent et dissémination
2. Transformation de la protéine
3. Atteinte des cellules cérébrales
1. Ingestion de l’agent et dissémination
Chez la vache, le mécanisme pourrait être le suivant
:
Les protéines anormales sont ingérées. Leur résistance à l’acidité de l’estomac et aux
enzymes intestinales leur permet d’atteindre les plaques de Peyer de l’iléon termi
nal où elles
sont absorbées. Ensuite, via le système lymphatique, elle gagne la rate. A ce niveau, deux
théories prévalent. Soit elles remontent vers le cerveau via le système nerveux périphérique
soit elles s’y hissent toujours via le système lymphatiques
où les lymphocytes B et T
constitueraient ensuite le moyen de franchir la barrière hémato -encéphalique.
Ceci a été démontré de manière expérimentale. Lorsque l’on infecte du bétail avec 100 gr de
tissu cérébral de souris infectée, on retrouve l’agent au niveau de l’iléon distal après 6 mois
pour disparaître après 22 à 26 mois et enfin réapparaître ensuite. Après 35 mois, juste avant
l’apparition des signes cliniques, on le retrouve dans le cerveau, la moelle épinière, les
ganglions cervicaux et thoracique s et dans la moelle osseuse ( 2).
10
Chez l’h omme non plus, le mécanisme n’est pas clairement identifié. Les protéines PrPsc ont
été identifiées dans les amygdales et dans l’appendice. Le tissu lymphoréticulaire serait donc
également impliqué dans la pathogénèse de cette maladie. A l’intérieur de ce
processus, les
lymphocytes circulants auraient un rôle essentiel.
2. Transformation de la protéine
Puisque les formes normales et anormales sont constituées de la même séquence d’acides
aminés, la forme anormale provient d’une altération post -transcriptio nnelle. Cette altération
modifie sa conformation ce qui lui confère des propriétés physio -chimiques différentes. La
PrPsc devient résistante aux protéases et s’accumulent sous forme de dépôts amyloïdes.
Le mécanisme par lequel cette structure est altérée n ’est pas encore clairement identifié.
• Origine exogène pure
c.-à-d. par ingestion d’une dose infectante de PrPsc suffisante.
• Transformation de la protéine normale en protéine anormale
(3 )
La proximité de l’agent, la protéine PrPsc exogène, induirait directement la transformation
des protéines normales en protéines anormales.
Ou
L’action d’une troisième protéine, protéine chaperonne, qui serait une enzyme et qui en
présence d’une protéine PrPsc exogène, induirait la transformation des protéines
normales en protéines anormales ( 4).
3. Atteinte des cellules cérébrales
Quel est le mécanisme exact au niveau cé rébral ?
• Soit les PrPsc s’accumulent dans les astrocytes qui ne peuvent plus assurer leur
fonction. Quant un grand nombre d’astrocytes sont étouffés par les protéines anormales,
les neurones meurent.
• Soit la PrPsc agit directement sur les neurones.
La progression de la maladie est en tous les cas due à l’accumulation continue de protéines
anormales dans le cerveau.
C. Transmission
1. Lien entre ESB et vCJD
Le lien entre l’ESB et la vCJD mis en évidence en 1997 au cours d’une étude expérimentale
(30) a été formellement confirmé par une expérience sur des souris transgéniques ( 5).
L’expérience peut être résumée de la façon suivante : des chercheurs ont administré
des prions de l’ESB et de la vCJD à des souris transgéniques. Elles ont développé
les mêmes symptômes neurologiques après une période d’incub ation de 250 jours.
Tandis que les souris infectées par l’agent de la tremblante du mouton, ont
développé une maladie bien différente.
La voie orale serait la voie de transmission. Elle est, en tous les cas, utilisée pour infecter les
animaux de manière e xpérimentale.
La voie parentérale a également été utilisée avec succès dans ce cadre.
2. Transmission iatrogène
Bien que la CJD soit une maladie dégénérative et qu’il n’existe pas de preuve que l’agent
puisse se transmettre de personne à personne lors d e contacts étroits ou lors de certaines
activités à risque, il apparaît que CJD soit transmissible sous certaines conditions.
Ce mécanisme n’est pas encore bien compris bien que le consensus soit obtenu pour
considérer la protéine PrPsc comme l’agent infe ctieux.
11
Chez l’homme, on connaît surtout la transmission iatrogène survenue à la suite de certaines
interventions chirurgicales comme des greffes de dure -mère et de cornée ou lors de l’injection
d’hormones de croissance extraites de cadavre.
Par ailleurs , en raison de l’identification de protéines anormales au niveau des amygdales et
de l’appendice chez l’homme et en raison de la résistance de la protéine anormale aux
mesures de décontamination habituelle du matériel chirurgical, il n’est pas exclu que l’ on
puisse craindre un tel mode de transmission pour la vCJD.
3. Transmission verticale
Notons encore qu’un risque de transmission verticale, de la mère à l’enfant, à été suggéré
mais non confirmé, à la suite d’un cas suspect en Grande -Bretagne.
12
Maladie de Creutzfeldt-Jakob
A. CJD
1. Description clinique
La maladie de Creutzfeldt -Jakob appartient au groupe des encéphalopathies spongiformes
subaiguë. Elles sont décrites comme
subaiguës en raison de l’évolution rapide de la maladie qui évolue inexorablem
vers la mort.
ent
spongiformes en raison des lésions spongieuses identifiées au cours de l’examen
neuropathologiques.
Le tableau ci -dessous présente les encéphalopathies spongiformes transmissibles
Sporadique
Maladie de Creutzfeldt -Jakob (80 à 85% des ca s)
Héréditaires
Syndrome de Gerstmann -Sträussler -Scheinker
Maladie de Creutzfeldt -Jakob (10 à 15% des cas)
Insomnie fatale familiale
Acquises
Maladie de Creutzfeldt -Jakob iatrogène
Kuru
Variante Creutzfeldt -Jakob
Toutes ces formes ont des caractéristiq ues communes :
ü Longues périodes d’incubation,
ü Evolution progressive de la gravité,
ü Décès inéluctable,
ü Pas de réponse immunitaire, lésions dégénératives non inflammatoires au niveau
du SNC.
Il existe donc quatre formes de CJD :
Sporadique,
Familiale,
Iatrogène,
Variante.
La définition des formes sporadique et variante se trouve en annexe.
Un aperçu global des caractéristiques de ces 4 formes sont présentées dans le tableau ci
dessous ( 4).
-
13
Sporadique
Héréditaire
Iatrogène
Variante
Fréquence
90%
10%
/
/
Age moyen
60 ans
34-50 ans
Variable par définition
28 ans
Facteurs de risque
Prédisposition génétique
Maladie autosomique dominante
Hormones de croissance,
Greffe de dure-mère ou cornée,
Intervention neuro-chirurgicale, …
Vivre en Grande-Bretagne (ESB)
Codon 129 méthionine – homozygote
Age (moyenne 28 ans)
Létalité
100%
100%
100%
100%
Temps survie après apparition
er
1 symptômes
6 à 12 mois
Plus long
22 mois à 13 ans
environ 12 mois
Symptômes
Diminution des capacités intellectuelles
jusqu'à la démence.
Idem
Idem
Les symptômes sont identiques mais la
première phase de la maladie est
marquée par les symptômes
psychiatriques.
Les autres symptômes surviennent plus
tard.
Symptômes neurologiques:
Ataxie locomotrice
Mouvements involontaires
Dysarthrie, myoclonie
Chorée et mouvements athétosiques
Hypertonie musculaire
Syndrome pyramidal bilatéral
Cécité corticale
Epilepsie
Mutisme, coma et décès
Test diagnostic
Test de confirmation
EEG: activité paroxystique
EEG est souvent normal
LCR: protéines cérébrales spécifiques
Idem
Autopsie cérébrale
Autopsie cérébrale donne des lésions
d'aspects différents et constitue le seul
examen de certitude.
Immunohistochimie ou immunoblot pour
mise en évidence de PrPsc
Idem
RMN
14
2. Examens diagnostiques
2.a EEG et RMN
L’EEG (6) et de plus en plus la RMN sont des éléments essentiels pour poser un diagnostic
correct de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
-
L’image de RMN donne un signal de haute densité au niveau thalamus postérieur (7 10). En
ce domaine, il existe un projet de recherche européen auquel participe une équipe de la KUL.
2.b Protéine 14-3-3
« La protéine 14-3-3 est probablement une protéine synaptique qui est principalement
produite par les neurones. Dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob, cette protéine peut être
détectée de manière spécifique dans le LCR. Elle est alors le reflet de la mort neuronale qui
caractérise la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Le laboratoire de Neurobiologie de l’UIA (voir coordonnées en annexe) recherche la présence de
protéine 14-3-3 à la demande du médecin traitant qui inclut la maladie de Creutzfeldt-Jakob
dans son diagnostic différentiel. A cet effet, il est demandé un bref rapport sur l’évolution
clinique du patient. La protéine est détectée selon un protocole de détection immunologique
via western blot.
En 1999, le laboratoire de l’UIA a reçu 57 échantillons de LCR. Sur base des données
cliniques et anatomopathologiques complémentaires, 46 d’entre eux (81%) ont été classés
comme cas possibles de CJD.
Pour 40 patients, l’évolution clinique et neuropathologique ont été transmises (70%).
La protéine a été détectée dans 17 des échantillons de LCR. Un diagnostic définitif de CJD a
été posé dans 9 cas. Pour 5 autres cas, il y a un diagnostic probable car l’autopsie n’a pas
été effectuée (3 patients) ou car les données ne sont pas encore disponibles (2 patients).
La protéine a été détectée chez trois patients pour lesquels un autre diagnostic a été posé
(encéphalopathie à herpès simplex, encéphalopathie métabolique ou démence diffuse Lewy
Body).
Chez les 23 patients restants, la protéine n’a pu être détectée et dans tous les cas un
diagnostic autre que CJD a été posé.
Ce test de détection de la protéine 14-3-3, utilisé parmi des patients avec un diagnostic
possible de CJD, a une sensibilité de 100% et une spécificité de 89%. »
Par M. Bart Van Everbroeck, UIA
Cette protéine normale du cerveau n’est donc pas spécifique de CJD mais sa présence doit
être replacée dans un éventuel cadre suggestif de la maladie.
Plusieurs pays européens réalisent ces dosages et leurs résultats sont mis en commun afin
d’améliorer les capacité et critère diagnostiques.
Par ailleurs, si la sensibilité du test dans des cas de forme sporadique est très élevée, il n’en
va pas de même dans les cas de forme variante. La sensibilité est de 52% pour une
spécificité de 91% (Travaux de Alison Green, données présentées au cours de la rencontre européenne,
avril 2000).
2.c Autopsie
A l’heure actuelle, la confirmation du diagnostic ne se fait que sur base de l’examen neuropathologique. La biopsie cérébrale ne peut être utile que si elle contient un champs de lésions
spécifiques.
Les lésions neurologiques caractéristiques sont :
Aspect spongiforme,
Perte neuronale,
15
Prolifération astrocytaire et gliose,
Avec des dépôts de PrPsc et une absence d’image inflammatoire.
En plus de ces lésions caractéristiques, l’identification de 4 types moléculaires de la protéine
PrPsc a permis un diagnostic de variante lors des autopsies du cerveau. Tous les cas de CJD
sporadiques ou iatrogéniques sont de type 1-3 tandis que tous ceux de la forme variante sont
de type 4.
2.d Biopsie tonsillaire
Les protéines prions se répliquent dans le tissu lympho-réticulaire avant d’entamer l’invasion
du SNC. Dans une phase précoce de la maladie, la biopsie de tissu lymphoréticulaire a donc
été suggérée comme moyen de diagnostic de la maladie. Une étude démontre que l’analyse
par western blot ou immunohistochimie était positive pour toutes les biopsies issues de
patients atteints de vCJD tandis qu’elle ne l’était pas pour les contrôles (11, 12, 13).
Ces biopsies peuvent être réalisées sur la rate, l’appendice ou des ganglions lymphatiques.
La généralisation de cet examen comme test de dépistage n’est toutefois pas admise au
niveau du groupe européen. Tout d’abord car aucune solution de traitement ne pourrait être
apportée aux patients. Il s’agit donc d’abord d’une question d’éthique. Ensuite, la PrPsc ne
serait présente dans les amygdales et appendices que très tôt après le contact infectant et de
manière provisoire. Comme test de dépistage, on risque de sous-estimer l’importance du
phénomène.
Remarques :
Si l’agent infectant se trouve dans ces organes de 2 à 3 ans avant le début de la phase
clinique de la maladie, une contamination iatrogène via les interventions chirurgicales peut
et/ou a pu se produire. Si la population a été exposée à l’agent, eu égard à la période
d’incubation, on peut craindre la survenue d’un réel problème de santé publique au cours des
années à venir.
2.f Analyse génétique
Il existe un polymorphisme sur le codon 129 dans la population normale : 40% de MéthionineMéthionine (M-M), 10% de Valine-Valine (V-V) et 50% de Méthionine-Valine (M-V). Cette
répartition varie en fonction de l’âge et un peu en fonction des pays (4).
Cette séquence induit-elle une plus grande sensibilité ou diminue-t-elle la période
d’incubation que certains estiment s’étaler entre 6 et 20 ans ?
Des études antérieures avaient déjà montré une représentation plus importante
d’homozygotes M-M parmi les patients atteints de la forme sporadique (69%) par rapport à la
population générale (39%). Il est d’autant plus troublant de constater que tous les cas de la
variante CJD sont porteurs du génotype M-M sur le codon 129.
La détermination du génotype du codon 129 est un élément important dans un cas de CJD
car il est un facteur de susceptibilité et un déterminant du phénotype clinique.
Dans la GSS, il y a une mutation sur le gène de la protéine prions en position 102 où
une leucine remplace une proline.
Dans l’Insomnie Familiale Fatale comme dans la forme familiale de CreutzfeldtJakob, il y a une mutation en position 178. La même mutation est donc cause de
deux syndromes différents. La distinction va se produire en fonction de la présence
d’une méthionine ou d’une valine sur le codon 129. On aura alors respectivement une
IFF ou une CJD.
L’identification du génotype est donc très importante bien que les résultats ne reposent
encore que sur de faibles échantillons de population. Il faudra réaliser cette analyse sur
l’ensemble des cas de CJD et sur des échantillons plus larges dans la population générale.
La mise en commun et la confrontation des données provenant des différents pays
européens est à ce niveau aussi un élément essentiel.
16
3. Traitement
Il n’existe toujours pas de traitement de cette pathologie bien qu’il existe des voies de
recherche (14).
Ces voies se basent sur la meilleure connaissance du mécanisme pathologique et s’orientent
selon trois axes :
Diminuer la production de PrPsc
Prévenir l’altération post-transcriptionnelle de la PrPc
Prévenir la neurotoxicité de la PrPsc et les dépôts amyloïdes
Des expériences réalisées in vitro ne sont pas encore concluantes.
B. Situation en Belgique
1. Caractéristiques épidémiologiques
1.a Nombre de cas
Les chiffres présentés pour la période 1988-1997 sont issus de l’étude rétrospective (15)
menée par le Professeur P. Cras et son équipe. Ensuite, les chiffres proviennent de la
surveillance active mise en route en 1998.
Remarque :
Les résultats de 1998 qui apparaissent dans ce rapport ne sont pas identiques à ceux
exposés dans le rapport précédent. Les caractéristiques démographiques et cliniques
d’un patient décédé en 1998, et pour lequel un diagnostic final n’a été posé qu’en
1999, ont été ajoutées. Il n’y a toutefois pas de différence en termes démographiques
ou cliniques à pointer.
Le diagnostic final, pour ce patient qui présentait des lésions hautement suspectes à
l’examen neuropathologique, a été donné par examen immuno-histochimique qui a
montré un immuno-marquage pour la protéine prion à l’aide de l’anticorps monoclonal
KG9.
Le nombre de nouveaux cas pour 1998 se monte donc à 12 cas confirmés et 2 cas
probables.
Nombre de cas confirmés et probables des différentes formes de CJD en Belgique entre 1988 et 1999
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
Total
Sporadic
5
4
5
7
4
5
5
6
6
10
14
13
84
Familial
0
0
0
0
1
1
0
0
0
1
0
0
3
Iatrogenic
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
v CJD
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
4
5
7
5
6
5
6
6
11
14
13
87
En 1999, il y eut 22 patients référés pour suspicion de CJD dans les 7 centres universitaires
de référence. Pour 7 patients, l’autopsie a permis d’exclure le diagnostic de CJD, le
diagnostic pour 2 patients est encore en cours, 3 patients sont des cas probables et 10
patients sont des cas qui ont été confirmés par un examen neuropathologique.
En 1999, les 13 cas sont de forme sporadique.
En Belgique, entre 1988 et 1999, tous les cas sont de forme sporadique à l’exception de 3
cas de forme familiale identifiés en 1992, 1993 et 1997. Aucun cas de forme iatrogène ou
variante n’a été identifié à ce jour.
17
Nombre de nouveaux cas de CJD en Belgique par an, entre 1988 et 1999
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
Sporadic CJD
1995
1996
1997
1998
1999
Familial CJD
1.b Incidence en Belgique et en Grande-Bretagne
1.b.1 En Belgique
En Belgique, avant 1996, l’incidence de la maladie était certainement sous-estimée puisque
inférieure au chiffre d’incidence attendue de 1/1.000.000. A cela différentes explications : la
rareté de la maladie à laquelle le corps médical n’était pas particulièrement sensibilisé, le
diagnostic différentiel avec la Maladie d’Alzheimer difficile à poser ou encore le faible
proportion d’autopsies réalisées.
Lorsque le lien entre l’ESB et le vCJD fut suggéré, la maladie de Creutzfeldt-Jakob a pris une
importance relative. Ainsi, l’incidence de la maladie semble augmenté à partir de 1997.
L’allure de la courbe s’explique certainement par la sensibilisation du corps médical à cette
pathologie et par la mise en route du système de surveillance. La maladie a été plus
systématiquement introduite dans le diagnostic différentiel et des moyens ont été donnés afin
de permettre les autopsies et donc la confirmation du diagnostic.
Il faut aussi prendre en compte dans l’explication de cette hausse l’amélioration des
techniques diagnostiques et l’amélioration de la connaissance de la maladie.
18
Nombre de nouveaux cas de CJD et de vCJD en Grande-Bretagne et en Belgique au cours de la période 1988
à 1999
Cases/1,000,000
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
Global incidence/UK
CJD/UK
0,6
nvCJD/UK
CJD/B
0,4
0,2
0,0
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
Year
Link BSE-CJD ?
Entre 1988 et 1999, l’incidence oscille donc, entre 0,4 et 1,4 cas par million d’habitants. Si
l’augmentation de l’incidence observée depuis 1996 devait se confirmer au cours des
prochaines années, on pourrait alors penser que l’incidence en Belgique est légèrement
supérieure à 1/1.000.000 par an.
Dans l’interprétation des résultats, il faudrait alors également tenir compte du vieillissement
de la population.
1.b.2 En Grande-Bretagne
En Grande-Bretagne, le premier de cas de vCJD est apparu en 1995, année au cours de
laquelle 3 cas furent dénombrés. En 1996 et 1997, ce chiffre est monté à 10 pour atteindre un
maximum de 18 cas en 1998. Le nombre de cas a faiblement chuté en 1999 puisque 13 cas
ont été confirmés.
L’incidence générale de la maladie a logiquement augmenté à partir de 1995. Cette
augmentation s’explique par l’apparition des cas de vCJD et bien sur, parce que la recherche
active des cas de toutes formes de CJD s’est mise en route. Bien que l’on ne puisse pas
encore émettre de conclusion sur l’évolution de l’incidence, notons qu’en 1999∗∗, elle semble
toutefois avoir diminué. Parallèlement, il est intéressant de constater que l’incidence des
formes autres que vCJD a augmenté au cours des deux premières années de surveillance
avant d’entamer une baisse.
Le nombre d’années de surveillance n’est toutefois pas suffisant tirer une quelconque
conclusion.
Encore quelques remarques :
1, La Grande-Bretagne est le seul pays qui à ce jour effectue une enquête cas témoins. Pour chaque CJD
sporadique, un témoin est identifié tandis que 4 sont recherchés s’il s’agit d’une nouvelle variante.
2, L’analyse génétique effectuée sur l’ensemble des cas démontre que 79% des cas sporadique sont méthionine –
méthionine, tandis que 100% des variantes portent ce génotype.
∗∗
Le nombre de nouveaux cas de CJD en Grande-Bretagne est extrait du site Internet du Centre de Référence CJD
à Edimbourg. http://www.cjd.ed.ac.uk
19
2. Caractéristiques cliniques
Les caractéristiques cliniques sont connues pour les 13 patients identifiés en 1999.
Répétons que tous les cas en 1998 et 1999 sont de forme sporadique.
Résultats de l’étude rétrospective versus résultats 1998 et 1999
Retrospective study
1998
1999
100
9
13
Sporadic
96
9
13
Familial
4
0
0
Iatrogenic
0
0
0
Nv
0
0
0
F/M
2/1
2/1
1/2
F
65
6
4
M
31
3
9
63 (30-83)
63 (51-79)
62 (32-80)
mean for female
64
60
63
mean for male
61
68
61
Number of cases
Sex Ratio
Age
Age at death
Disease duration
within 1st year
81%
83%
100%
More than 1 month
100%
100%
100%
9 months (4-108)
9 months (2-38)
5,6 months (2-12)
11.4 months
11.5 months
4,3 months
6.4 months
4 months
6 months
Dementia
100%
100%
100%
Cerebellar signs or Myoclonus
80%
83%
92%
Pyramidal signs
50%
50%
77%
Typical EEG
50%
50%
36%
Mean
mean for female
mean for male
Symptoms
En 1999, il y a deux fois moins de femmes que d’hommes atteints. Le sexe ratio est inversé
par rapport aux résultats antérieurs.
La moyenne d’âge reste par contre extrêmement stable.
La maladie dure toujours plus d’un mois et en 1999, 100% des patients sont décédés
endéans l’année. La durée moyenne de la maladie a en effet diminué en 1999 par rapport
aux résultats antérieurs passant de 9 à 5.6 mois. La différence se marque principalement
chez les femmes.
Les symptômes contribuant au diagnostic de la maladie dans sa forme sporadique sont
Démence rapidement progressive
Myoclonus
Atteinte pyramidale ou extrapyramidale
Mutisme akinétique
20
La démence rapidement progressive se manifeste dans 100% des cas, les pourcentages de
la présence des autres symptômes varient quelque peu. Ainsi, en 1999, les signes
pyramidaux sont présents dans 77% des cas et le myoclonus dans 92% des cas.
Les données sur le mutisme akinétique sont inconnues dans 7 cas sur 13 et ne figurent donc
pas dans le tableau. Signalons toutefois que dans les 7 cas connus, le signe est présent chez
trois patients.
En terme d’examens complémentaires, notons que
L’EEG n’a été contributif à l’établissement du diagnostic que dans 36% des cas en
1999.
Parmi les 13 patients pour lesquels il y eut un dosage de la protéine 14-3-3, 11 ont un
résultat positif.
De même, l’analyse génétique a été réalisée chez 10 patients.
Le génotype est méthionine-méthionine chez 6 patients soit 60%, 2 sont du génotype
valine-valine et 2 également du génotype méthionine- valine.
Le nombre d’analyses est trop faible pour oser une comparaison mais notons
toutefois que ces résultats sont du même ordre de grandeur que ceux déjà publiés.
La représentation d’homozygotes M-M parmi les patients atteints de la forme
sporadique (69%) est plus importante par rapport à la répartition dans la population
générale (39%) (16).
3. Caractéristiques géographiques
Par B. Van Everbroeck, UIA et S. Quoilin, ISP
Si l’incidence en Belgique a légèrement augmenté depuis la mise en place du réseau de
surveillance (1998), qu’en est-il de l’origine géographique des patients ?
Nombre de cas de CJD en Belgique et par région entre 1996 et 1999
Belgique
99
Brussel
98
97
Wallonie
96
Vlaanderen
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Dans le graphe ci-dessus, il apparaît que le nombre de cas a nettement augmenté en
Flandres depuis la mise en place du réseau de surveillance. Cette augmentation perçue en
1998 est encore plus prononcée en 1999. En Wallonie, si le nombre a augmenté en 1998,
aucun cas n’a été diagnostiqué en 1999. La situation à Bruxelles semble stable.
Si l’incidence attendue est de 1 cas par million d’habitants par an, on peut s’attendre à
observer
6 cas par an en Flandres
3 cas par an en Wallonie
< 1 cas par an à Bruxelles
21
En 1999, l’incidence réelle en Flandres est deux fois supérieure à l’incidence attendue tandis
qu’elle est inférieure en Wallonie. Pour toutes les régions mais principalement pour Bruxelles,
les chiffres sont trop petits pour émettre des commentaires sur une seule année.
Sur ces quatre dernières années, les données obtenues restent globalement dans les limites
des valeurs attendues. Il est donc prématuré d’émettre des conclusions quant à
l’augmentation observée en Flandres. Se maintiendra-t-elle en 2000 ?
Nombre de cas de CJD entre 1996 et 1999 par région et incidence moyenne/million
96
97
98
99
Total
Population
Incidence/10
Vlaanderen
5
6
9
11
31
5,926,838
1.31
Wallonie
2
2
4
0
8
3,332,454
0.60
Brussel
2
0
1
2
5
954,460
1.31
Belgique
9
8
14
13
44
10,213,752
1.08
NB: sont inclus dans les valeurs de la Wallonie les cas d’origine géographique inconnue mais provenant d'hôpitaux
francophones
Outre cette approche par région, qu’en est-il de la répartition par province ?
La carte ci-dessous présente l’incidence calculée pour chaque province par million
d’habitants pour la période de 1996 à 1999.
Incidence de la maladie de Creutzfeldt-Jakob par million d’habitants par province pour la période ‘96-’99
6
22
A l’observation de cette carte, il apparaît nettement un gradient sud-nord.
Sur base de l’incidence calculée pour les 4 dernières années, on peut observer que les trois provinces les
plus touchées sont, de manière croissante, les provinces de West Vlaanderen (incidence entre 1 et
1.49/1.000.000), Oost Vlaanderen (incidence entre 1 et 1.49/1.000.000) et Antwerpen (>1.5 /1.000.000).
La province d’Antwerpen semble être plus atteinte que les autres avec, notamment, des incidences de
3.05/1.000.000 en 1998 et 1.98/1.000.000 en 1999 alors que le nombre de cas attendu par an devrait être
de 1.6.
De même, la province de Oost Vlaanderen a connu un doublement de l’incidence attendue en 1999 avec
2.94/1.000.000. Il s’agit de l’incidence la plus élevée en 1999.
Dans les provinces de Namur et de Luxembourg aucun cas n’aurait été détecté au cours des 4 dernières
années.
Les autres provinces comptent moins d’un cas par million d’habitants par an.
Cette situation est-elle anormale ?
Répondant à l’adage du « qui cherche, trouve », la mise en place, depuis 1998, du système
de surveillance a engendré une augmentation non significative de l’incidence pour le pays.
En ce qui concerne la répartition géographique, il est trop tôt pour juger de la réalité du
gradient géographique.
Différents facteurs peuvent expliquer la tendance aujourd’hui observée:
1. Accès aux autopsies
Existe-t-il des facteurs culturels expliquant un consentement plus aisé des familles
aux autopsies, une sensibilité plus marquée du public médical en Flandres ?
Existe-t-il un accès plus aisé aux hôpitaux de référence en Flandres ?
Pour évaluer ce point, on peut faire appel aux nombres de patients référés pour
suspicion de CJD. En 1998 et 1999, seules les provinces du Brabant wallon, de
Namur et du Luxembourg n’en ont pas référés. Et intervient ici le second facteur dont
il faut tenir compte dans l’explication. Il s’agit de la densité de population.
2. Densité de population
Ces trois provinces sont en effet aussi les moins peuplées. Il faudrait alors un recul
de 2.5 à 4 ans pour voir apparaître un cas.
Afin d’éclaircir cette question, une analyse statistique plus élaborée sera réalisée sur base
des données de 1998, 1999 et 2000.
La poursuite de la surveillance au cours des prochaines années permettra aussi de mieux
cerner ces tendances. Si celles-ci devaient se maintenir, voire s’accentuer, il serait alors
nécessaire de mettre en oeuvre les moyens pour les expliquer.
23
C. Situation en Europe
Pour rappel, la concertation des différents pays de l’Union européenne autour de la
surveillance de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob se fait en deux groupes. Le premier groupe
rassemble des pays comme l’Allemagne, la France, l’Espagne, La Grande-Bretagne, l’Italie,
la Suisse, … c.-à-d. les pays qui ont été, dans un premier temps, les plus concernés par la
ESB et CJD. Il existe depuis 1995. Il fait partie d’un programme de l’UE appelé Biomed I. Afin
d’étendre ces rencontres à l’ensemble des pays de l’UE, un second groupe, toujours organisé
par le centre de référence d’Edinburgh, a été créé en 1998 et fait partie du programme
Biomed II. La Belgique participe à ce second groupe de concertation.
1. Suivi épidémiologique
De manière résumée, on peut dire que les différents pays de l’Union européenne ont mis en
place un système de collecte de l’information que ce soit par contact entre les différents
spécialistes (ex. : Grèce), par obligation légale (ex. : Suède), par un système de surveillance
propre (ex. : Belgique). Seul le Portugal éprouve quelques difficultés à mettre en place le
système de surveillance.
2. Résultats épidémiologiques
Tous les pays de l’Union européenne ont déclaré ont moins un cas de CJD y compris
l’Islande où a été effectuée une recherche active et rétrospective de cas.
La forme la plus courante est la forme sporadique. Seul, Israël connaît une proportion plus
importante de forme familiale qui touche une population originaire de Libye.
Trois pays déclarent des cas de la forme variante : la Grande-Bretagne dénombre 53 cas
entre 1995 et 1999, la France a identifié un second cas en 1999 et l’Irlande un premier cas au
cours de la même année.
Entre 1995 et 1999, on compte un total de 56 cas de forme variante.
L’incidence observée dans 9 pays de l’Union européenne et Israël pour 1998 et 1999 est
présentée dans le tableau ci-dessous.
Incidence des cas probables ou confirmés de CJD (par 1.000.000) pour 9 pays européens et Israël en 1998 et 1999
GreatBritain
Belgium
Denmark
Finland
Israel
Italy
Norway
Sweden
1998
1,4
1,4
1,8
0.8
2.8
1
0,5
1,8
?
1999
1,3
1,3
0,4
1.2
2
1,4
0,2
1,6
0,3
Les résultats des pays qui font partie du groupe européen Biomed II sont présentés cidessous.
2.a Danemark
Depuis 1997, tout cas suspect de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob est soumis à la déclaration
obligatoire au Danemark. Le pays dénombre 9 cas confirmés en 1997, 10 cas en 1998 et 2
cas confirmés en 1999.
Tous sont de forme sporadique.
2.b Finlande
En 1998, il y eut 4 cas confirmés tandis qu’il y en a 6 en 1999.
Tous sont de forme sporadique.
Portugal
24
2.c Grande-Bretagne
En 1999, on dénombre un total de 77 cas de CJD pour 161 patients référés. Parmi les cas
confirmés et probables, on note 56 cas de forme sporadique, 6 cas de forme iatrogène et 13
cas de forme variante.
Entre 1995 et 1999, le nombre total de forme variante s’élève donc à 53 cas.
L’âge des cas de vCJD est compris entre 15 et 54 ans avec une moyenne au moment du
décès à 29 ans. Le sex ratio est proche de 1. La durée moyenne de la maladie est de 14
mois. Tous les cas étaient méthionine-méthionine.
Par ailleurs, il faut noter qu’une étude a permis le passage en revue de 640 dossiers
médicaux de patients décédés entre 15 et 44 ans de cause neurologique entre 1979 et 1996
et ce, à la recherche de diagnostics manqués de CJD. Il ressort de cette étude qu’aucun cas
n’a été mal classé. On peut donc estimer que l’augmentation des cas de CJD et de la
variante n’est pas simplement dû à la mise en place d’un système de surveillance (17).
Différentes équipes de chercheurs continuent à tenter des estimations de l’ampleur que
pourrait prendre l’épidémie de vCJD eu égard aux caractéristiques de l’agent infectieux, à
l’étendue de l’exposition aux prions, à la période d’incubation de la maladie ou encore à
l’évolution de l’incidence ou de la mortalité de la maladie. Les estimations sont encore très
étendues allant de quelques dizaines de cas à plusieurs millions (18, 19, 20).
2.d Grèce
Depuis 1997, seuls 13 cas ont été confirmés. En 1999, il y a 4 cas confirmés et tous de forme
sporadique. L’incidence pour le pays est donc de 0,88/1.000.000. Il faut noter que l’incidence
pour la seule île crétoise grimpe jusqu’à 2,85/1.000.000. Aucune explication n’a pu encore
être donnée.
2.e Irlande
CJD est devenue une maladie à déclaration obligatoire en 1996. Entre 1980 et 1999, ils
dénombrent 31 cas dont 29 de forme sporadique, 1 variante et 1 insomnie fatale. Sur base
d’une étude rétrospective réalisée sur les cas survenus avant 1997, l’incidence de la maladie
est de 0,31/1.000.000 habitants.
En 1996, il y avait 3 cas confirmés dont 2 sporadiques et 1 insomnie familiale fatale. En 1998,
il y avait 6 cas confirmés et de forme sporadique. En 1999, il n’y a que deux cas, si l’un est de
forme sporadique, l’autre est une forme variante.
Une surveillance active a démarré en juillet 1999.
L’Irlande compte le deuxième cas hors Royaume-Uni de vCJD. Parmi les facteurs de risque,
il faut noter que ce patient a vécu en Grande-Bretagne entre 1989 et 1995.
2.f Islande
Une étude rétrospective a été menée pour la période 1960 et 1997 et a permis de mettre en
évidence l’existence de 3 cas confirmés de CJD soit une incidence de 0,5/1.000.000. Le
dernier cas date de 1997. En 1999, il y aurait eu un cas mais il doit encore être confirmé.
2.g Israël
Au cours de l’année 1998, 7 cas de Creutzfeldt-Jakob dont 2 sporadiques et 5 de la forme
familiale ont été diagnostiqués. En 1999, il y a 5 cas de forme familiale. Ces chiffres sont en
diminution par rapport aux années précédentes. Les formes familiales ont toujours été
nombreuses dans ce pays en raison de la survenue de cette maladie au sein d’un groupe
ethnique déterminé. Une analyse du polymorphisme du codon 129 a été réalisée et montre
une majorité de méthionine-méthionine.
25
2.h Norvège
Maladie à déclaration obligatoire depuis 1997. En 1998, il y eut 2 cas de forme sporadique et
en 1999, trois cas ont été référés dont 1 pour lequel le diagnostic final n’est pas encore
connu.
2.i Portugal
En 1999, il y eut 4 patients référés dont 2 sont des cas probables de forme sporadique. Au
cours de cette même année, l’ESB a atteint plus de 350 vaches (1.200.000 têtes de bétail
dans le pays). Il faut souligner que les mesures de protection de la chaîne agroalimentaire
n’ont été prises qu’en 1998.
2.j Suède
En 1997, 11 cas sporadiques et 2 probables.
En 1998, 11 cas sporadiques et 4 probables.
En 1999, 7 cas sporadiques.
2.k Autres
Il faut noter que la France, qui dénombre aussi des cas de forme iatrogène, compte deux cas
de forme variante. Chez ces deux cas, aucun facteur de risque particulier n’a pu être mis en
évidence. Ils ne s’étaient jamais rendu en Grande-Bretagne et n’avaient été soumis à aucun
risque de transmission iatrogène.
En Italie, depuis 1993, 675 patients ont été référés pour suspicion de CJD et 358 d’entre eux
ont été confirmés. La majorité des cas sont des formes sporadiques (83,5%). Il y a encore 49
formes familiales et 2 formes iatrogènes mais pas de forme variante. En 1999, il y eut 63 cas
sporadiques pour 9 cas familiaux.
26
Encéphalopathie Spongiforme Bovine
Selon les estimations de 400.000 à plus de 700.000 vaches infectées par l’ESB seraient
entrées en Grande-Bretagne dans la chaîne alimentaire avant que la situation ne soit connue
(21). Il faut aussi tenir compte des animaux infectés qui à l’heure actuelle entrent encore dans
la chaîne alimentaire. Si un dépistage actif n’est pas réalisé, ceci concerne un certain nombre
de bêtes en période d’incubation et un certain nombre de bêtes qui présentent les premiers
symptômes et ne sont pas déclarés par les éleveurs qui ont appris à reconnaître la maladie.
On peut donc présumer qu’un grand nombre de personnes ont été exposées à l’agent
infectieux.
A. Situation en Belgique
Sur base de la quantité de viande britannique importée dans notre pays au cours de la
période critique (1986-1995) et sur base du nombre de cas de ESB en Belgique, il est
raisonnable de présumer que le risque pour la population belge est faible. L’estimation du
risque reste toutefois difficile à établir avec précision.
Sur base des chiffres remis par le « National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit »
d’Edinburgh, on peut estimer que les exportations de viande britannique, sous différentes
formes, vers la Belgique, au cours de la période critique, n’excèdent pas 5% du total exporté
vers les différents pays de l’Union européenne. Quant aux farines et autres granulés destinés
au bétail, les exportations avoisinent les 15% de ce total.
La surveillance de la maladie a débuté en 1990 et le premier cas de ESB a été diagnostiqué
en Belgique en octobre 1997. En 1998, on dénombre 6 cas de la maladie de la vache folle.
En 1999, il y eut encore 3 cas. Le nombre total de cas entre ’90 et ’99 se monte donc à 10.
Six provinces belges (Hainaut, Liège, Luxembourg, Namur, Oost-Vlaanderen et WestVlaanderen) ont vu l’apparition de ces cas.
Nombre de nouveaux cas de ESB en Belgique entre 1990 et 1999
4
3
2
1
0
90
91
92
93
94
95
96
97/1
97/2
97/3
97/4
98/1
98/2
98/3
98/4
99/1
99/2
Trimester
Surveillance started
NB : la surveillance de l’ESB a débuté en Belgique en 1990 par l’introduction de la maladie dans le système des
maladies à déclaration obligatoire.
Pour chaque cas de ESB, une enquête a été menée afin de déterminer l’origine de la
contamination.
Dans deux cas, il a été démontré que de la farine animale avait été incorporée dans les
aliments donnés aux animaux. Ces aliments avaient été distribués avant 1994, date de
22
l’interdiction des de l’utilisation des farines animales pour l’alimentation du bétail ( ). Dans les
autres cas, aucune origine précise n’a pu être déterminée. Aucun lien n’existait entre les
différents cas.
99/3
99/4
27
Les hypothèses de la contamination peuvent être les suivantes (23):
• cas sporadiques sans cause identifiable,
• contamination croisée entre des farines destinées à d’autres types d’animaux et qui
contiennent encore des protéines animales et celles, destinées notamment aux bovins,
qui n’en contiennent plus. Contamination survenue pendant le processus de fabrication,
de stockage ou de distribution,
• animaux contaminés avant juillet 94 date de l’interdiction de l’utilisation des farines
animales,
• ou malgré l’interdiction, utilisation de farines animales.
En raison de la période d’incubation moyenne estimée à 5 ans chez les bovins, on peut
penser que le nombre de cas qui seront identifiés dans les années à venir devrait être en
diminution eu égard aux mesures prises en 1994. Il faut toutefois remarquer que l’on se
réfère à une moyenne et que la distribution réelle des valeurs de la période d’incubation va de
2 à 20 ans !
A ce jour, il n’existe encore aucune certitude quant au risque de transmission verticale entre
la vache et le veau.
B. Situation en Europe
L’interdiction d’exportation de boeuf britannique par l’Union européenne date de 1990. Cet
embargo a été levé en août 1999.
Afin de diagnostiquer plus précocement la maladie dans le cheptel bovin mais également de
mieux en suivre l’évolution, des tests de diagnostic ont été développés.
La Commission européenne a homologué trois tests de détection rapide et a approuvé un
projet de surveillance de l’ESB via l’utilisation de ces tests. A partir de 2001, les Etatsmembres devront contrôler un échantillon du cheptel et notamment tous les animaux morts
dans des conditions suspectes.
Des cas de ESB ont été diagnostiqués dans les 9 pays repris dans le tableau ci-dessous.
Echelle logarythmique du nombre de nouveaux cas de ESB entre 1987 et 1999 pour 9 pays européens
Great Britain
Ireland
Portugal
Switzerland
France
Belgium
Netherlands
Lichtenstein
Luxemburg
1
100
10000
1000000
Chiffres extraits du Rapport Semestriel de l'Office International Epizooties (OIE)
La Grande-Bretagne reste le pays le plus atteint par la maladie. Bien que la décroissance soit
nette depuis 1992, plus de 2.000 nouveaux cas de ESB ont encore été diagnostiqués en
1999.
28
Outre la Grande-Bretagne, le pays le plus touché en 1999 est le Portugal. Ensuite, viennent
en ordre croissant l’Irlande, la France et la Suisse.
Si la Grande-Bretagne connaît une décroissance des cas, le Portugal, la Suisse, la France et
l’Irlande connaissent encore en 1999 une augmentation du nombre de cas.
Il faut également noter que des cas importés ont été identifiés en Allemagne (6 en ‘92, ‘94 et
‘97), Canada (1 en 93), Danemark (1 en ‘92), Italie (2 en ‘94), Iles Falkland (1 en ‘89) et
Oman (2 en ’89).
La classification peut être faite sur base de l’incidence :
> 2 cas / 1.000.000 de bovins = Irlande, Suisse, Portugal
≤ 2 cas / 1.000.000 de bovins= France, Pays-Bas, Belgique
Nombre de nouveaux cas de ESB entre 1987 et 1999 en Grande-Bretagne
40000
35000
30000
N° cases
25000
20000
15000
10000
5000
0
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
Year
En raison de la période d’incubation moyenne de 5 ans chez la vache, on estime que la
contamination a du se produire pour la première fois entre 1980 et 1985. Les premiers cas de
ESB ont été identifiés en 1987.
Au Royaume-Uni, entre 1987 et 1999, on a dénombré un total de 179.256 vaches infectées
par l’agent de l’ESB. Le pic a été atteint en 1992 avec plus de 37.000 cas de ESB.
29
Problèmes de santé publique
A. Risque et facteurs de risque
1. Risque
En raison du lien établi entre l’ESB et la vCJD et de la probable très large exposition de la
population, la maladie de Creutzfeldt-Jakob doit être considérée comme un problème de
santé publique potentiel.
A ce jour, il est toujours excessivement hasardeux de se lancer dans des estimations de la
potentielle survenue d’une épidémie de vCJD. Un certain nombre d’estimation ont été tentées
et les limites sont toujours aussi hasardeuses, allant de quelques dizaines de cas à quelques
millions.
A la fin de l’année 1998, une augmentation du nombre de décès a fait craindre un
changement de la pente de la courbe d’incidence. Si cette accélération ne s’est pas
confirmée en 1999, la situation n’est pas encore rassurante car les prédictions sur l’épidémie
dépendent de la durée d’incubation et celle-ci n’est pas encore clairement définie car de
longue durée.
Par ailleurs, il reste encore beaucoup d’inconnues pour juger exactement de l‘ampleur
possible : la voie de contamination, la dose infectante, la barrière des espèces, l’effet du
génotype (24).
Et au-delà de la dose infectante, il ne faut pas oublier que celle-ci varie en fonction du tissu
d’origine. Le tissu le plus infectant est évidemment le tissu cérébral.
2. Facteurs de risque
Plusieurs études ont été menées afin d’identifier des facteurs de risque (pour les formes
autres que la forme variante).
Une étude menée en Australie tend à démontrer que les personnes qui subissent plus de
trois interventions chirurgicales ont deux fois plus de risque de développer une CJD
sporadique (25). Cette même étude met en évidence le même risque pour les personnes
vivant à proximité des fermes ou employés dans celles-ci. Ce constat n’est pas confirmé par
d’autres études.
Une étude a été réalisée pour déterminer si la zone d’habitation à proximité d’une entreprise
qui produit de la nourriture pour bétail pouvait constituer un risque de développer la variante.
Cette hypothèse n’a pas été confirmée (26).
Le risque lié aux interventions chirurgicales a également été mis en évidence dans une étude
allemande (27). Cette même étude souligne l’importance du stress comme agent déclencheur
de la maladie et qui peut aussi modifier l’évolution de la maladie.
En ce qui concerne la forme vCJD, les trois facteurs de risque admis sont :
1. Vivre en Grande-Bretagne
2. Codon 129 méthionine – homozygote
3. Age (moyenne 28 ans)
Tous les patients vCJD testé jusqu’à présent présentaient un codon 129 homozygote
méthionine -méthionine au niveau du gène PrP. Il apparaît donc que les sujets homozygotes
ont une période d’incubation plus courte et /ou une susceptibilité plus grande à la maladie.
Puisque cette association méthionine -méthionine est la moins répandue dans la population, il
n’est donc pas exclu que la majorité des cas ne se déclarent que plus tard.
30
B. Exposition professionnelle
Il n’y a pas de certitudes quant à la transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob par des
contacts étroits de personne à personne ou par exposition professionnelle.
1. Milieu hospitalier
Si les informations à ce sujet restent fragmentaires, la transmission a été décrite dans
certaines situations telles greffe de dure-mère, de cornée ou l’injection d’hormones de
croissance. On connaît aussi la résistance des prions aux méthodes de décontamination.
Il faut donc considérer certaines professions et plus spécifiquement certains actes techniques
comme étant à risque.
En Belgique, la Section Hygiène Hospitalière du Conseil Supérieur de l’Hygiène a établi en
collaboration avec la Commission Creutzfeldt-Jakob un document de recommandations pour
la prévention de la transmission de l’agent des EST en milieu hospitalier∗∗∗.
2. Autres
Ces aspects sont évidemment applicables aux catégories professionnelles exposées au
risque de l’ESB.
Des études (28) ont démontré qu’il n’y avait pas d’augmentation de la mortalité pour la
maladie de Creutzfeldt-Jakob ou tout autre forme de démence chez les bouchers, fermiers et
vétérinaires. D’autres constatent une augmentation significative du nombre de cas de CJD
chez des travailleurs journaliers ou des fermiers dans les fermes où il y avait eu un cas de
ESB, il s’agissait de la forme classique et non de la variante (2).
C. Transfusion sanguine
A propos de la transmission par le sang de nombreuses questions se posent. La transfusion
de sang complet, de composants ou de dérivés sanguins n’a jamais démontré être un risque
de transmission de la maladie. Toutefois, de manière expérimentale, l’inoculation
intracérébrale de composants sanguins a démontré une certaine infectivité.
Par ailleurs, dans les formes variantes, on sait que la protéine PrPsc se réplique dans le
système lymphoréticulaire et que les lymphocytes B seraient l’élément qui permet le passage
de la barrière hémato-encéphalique.
Si la transfusion sanguine ne paraît pas être chargée de risque, on ne peut l’exclure
totalement. Alors une fois de plus, il reste la même préoccupation : quel niveau de risque
paraît tolérable ?
A l’heure actuelle, en Belgique, seuls sont exclus des dons de sang les personnes qui
mentionnent l’existence d’un cas dans la famille ou qu’ils ont subi une greffe de cornée ou de
dure-mère.
Aux USA, la Food and Drug Administration a tranché pour une mesure de prévention. Toutes
les personnes qui ont séjourné plus de 6 mois en Grande-Bretagne entre 1980 et 1996 sont
écartées des dons de sang. Ceci représenterait de 2 à 3% des donneurs et ne devrait pas
avoir de conséquences sur la disponibilité de sang.
En Grande-Bretagne depuis 1989, toutes les personnes ayant reçu des hormones de
croissance, ont été exclues des dons de sang. Afin de ne négliger aucun risque, la
leucodépletion est envisagée comme technique systématique de décontamination. La
réduction systématique du nombre de globules blancs du sang destiné à être transfusé est
aussi une mesure obligatoire en Suisse depuis septembre 1999 (29).
La recherche se penche sur le développement de tests diagnostiques mais il reste encore
quelques inconnues à éclaircir : à quel moment la protéine passe-t-elle dans le sang et à
quelle concentration est-elle détectable ?
∗∗∗
Pour tout renseignement, prendre contact avec S. Quoilin. ISP. Voir adresse en annexe.
31
La prise de mesures d’exclusion des dons de sang à l’égard des personnes ayant séjournés
en Grande-Bretagne doit être précédée par la comparaison du risque entre transmettre la
maladie de Creutzfeldt-Jakob et provoquer une pénurie de sang.
D. Produits pharmaceutiques
Certains produits pharmaceutiques contiennent des substances d’origine humaine ou
animale. Faisant suite à la directive 97/534 de la Commission européenne sur l’utilisation du
matériel à risque, un arrêté Royal du 22.12.97 instaure un contrôle pour ces produits.
Pour chaque substance, les firmes pharmaceutiques doivent compléter un formulaire qui
contient un certain nombre d’informations quant au type de tissus, pays et/ou centre d’origine,
. . ., etc. Les formulaires sont renvoyés vers l’Institut Scientifique de la Santé Publique qui
constitue une base de données et exerce un contrôle sécurité.
E. Autres
En Grande-Bretagne, d’autres formes de risque ont été envisagées comme par exemple, la
réutilisation de lentilles de contact. Les opticiens ne peuvent plus utiliser une même paire de
lentilles pour des essais chez des clients.
Les transplantations peuvent également être perçues comme un risque. Celui-ci apparaît
faible mais des chercheurs se penchent néanmoins sur le développement de test de
dépistage.
32
Conclusion
On ne connaît pas la dose minimale infectante,
On ne connaît toujours pas les différentes voies de transmission,
On ne connaît toujours pas exactement la période d’incubation,
On ne connaît pas encore le mécanisme d’infection avec précision,
On ne connaît pas encore la prévalence d’exposition au risque,
On ne connaît pas encore le risque des personnes exposées de développer la maladie,
On sait le lien entre ESB et vCJD.
Il y a donc lieu de persévérer dans la surveillance et dans la recherche afin de mieux
connaître et le potentiel problème de santé publique et la maladie.
Mais au-delà des mesures prises pour le problème spécifique de l’ESB et donc de vCJD, il
est impératif d’envisager le problème sous un angle plus global. Dans le domaine de
l’agroalimentaire ou de l’environnement, la santé du public sera-t-elle un jour aussi importante
que le profit ? Quels mécanismes de protection et de contrôle seront mis en place pour éviter
excès et égarement ?
33
Annexes
A. Critères diagnostiques et classification
du programme de surveillance européen
1. Forme sporadique
I.
Démence progressive rapide
II.
A. Myoclonus
B. Problèmes cérébelleux ou visuels
C. Signes pyramidaux ou extrapyramidaux
D. Mutisme akinétique
III.
A. Perturbation caractéristique de l’EEG
B. Présence de protéine 14-3-3 dans le liquide céphalorachidien
Cas confirmé : uniquement par l’examen neuropathologique ou immunohistochimie
Cas probable : critère I plus deux des signes de la liste II et le IIIA
Ou
cas qui répond à la définition du cas possible plus le critère IIIB
Cas possible : critère I plus deux signes de la liste II et une durée de la maladie de moins de
deux ans
2. Forme variante
I.
A. Désordre neuropsychiatrique progressif
B. Durée de la maladie supérieur à 6 mois
C. Examens de routine éliminent autres possibilités
D. Pas d’exposition iatrogénique possible
II.
A. Symptômes psychiatriques précoces*
B. Sensations douloureuses persistantes**
C. Ataxie
D. Myoclonus ou chorée ou dystonie
E. Démence
III.
A. EEG anormal *** mais pas caractéristique de la forme sporadique ou EEG non
réalisé
B. Signal dense bilatéral au niveau du thalamus à la RMN
IV. Biopsie des amygdales positive (uniquement admis par les Britanniques)
Cas confirmé : IA et confirmation à l’examen neuropathologique ****
Cas probable : critère I plus quatre des signes de la liste II et le IIIA et IIIB
Ou
critère I et IV
Cas possible : critère I plus quatre signes de la liste II et IIIA
34
* Dépression, anxiété, apathie, repli, hallucinations
** Franches douleurs ou simples dysesthésies
*** Un Complexe périodique triphasique généralisé par seconde
**** Aspect spongiforme, large dépôts de PrP sous forme de plaques au niveau du cerveau et
cervelet
B. Matériel à risque spécifié (MRS)
Organes et tissus dans lesquels se concentre l’agent de l’ESB.
Les MRS définis dans la loi sont
a) le crâne y compris la cervelle, les yeux, les amygdales, la moelle épinière et l’iléon :
de bovins âgés de plus de 12 mois ;
d’ovins et de caprins âgés de plus de 12 mois ou qui présente une incisive
permanente ayant percé la gencive ;
b) la rate d’ovins et de caprins de tous âges
C. Sites Internet
Institut Scientifique de la Santé Publique : www.iph.fgov.be/epidemio
Universitaire Instelling Antwerpen : neurobio-www.uia.ac.be/neurobio/CJD/
National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit : www.euroCJD.ed.ac.uk
D. Membres de la Commission CJD
Institut Scientifique de la Santé Publique (Coordination et secrétariat de la Commission)
14, rue Juliette Wytsman
1050 Bruxelles
Dr Sophie Quoilin
02/642.57.85
[email protected]
Dr Frank Van Loock
02/642.50.26
[email protected]
Dr André Stroobant
02/642.52.33
[email protected]
Universitaire Instelling Antwerpen (Centre de référence effectuant des autopsies)
Patrick Cras, MD, PhD
Dept of Neurology
Lab of Neurobiology
University of Antwerp
University Hospital of Antwerp
Born Bunge Fdn
32 3 821 34 23 hosp
32 3 820 26 04 lab
32 3 825 54 67 fax hosp
32 3 820 26 69 fax lab
[email protected]
Université de Liège (Centre de référence effectuant des autopsies)
Prof. Pastoret (Président de la Commission)
Faculté de Médecine Vétérinaire
Service Immunologie-vaccinologie B43b
20, boulevard de Colonster
4000 Liège
Tél.: 04/366,42,60
fax: 04/366,42,61
Dr Deprez
CHU Sart Tilman
Service de neuropathologie
4000 Liège
Tél.: 04/366.72.54
Fax: 04/366.74.99
Universiteit Gent
Prof. Dr. Jan De Bleecker
Dr P. Santens
Neurologie, U.Z. Gent
185, de Pintelaan
9000 Gent
Tél.: 09/240.21.11
Fax: 09/240.49.71
Université Catholique Louvain (Centre de référence effectuant des autopsies)
Prof. Ch. Sindic
Prof. C. Godfraind
Cliniques Universitaires Saint Luc
10, avenue hippocrate
1200 Bruxelles
02/764.10.82 (Secrétariat)
02/764.11.11 (Centrale); bip 1083
Katholiek Universiteit Leuven (Centre de référence effectuant des autopsies)
Prof. Carton
Prof. Sciot
Prof. Robberecht
Gasthuisberg
49, Herestraat
3000 Leuven
Tél.: 016/33.22.11
Fax: 016/34.42.85
Vrije Universiteit Brussel (Centre de référence effectuant des autopsies)
Prof. Edinger
Dr Michotte
AZ VUB
101, Laarbeeklaan
1090 Brussel
Tél.: 02/477.41.11
Fax: 02/477.63.81
35
Université Libre de Bruxelles
Dr Hildebrand
Hôpital Erasme
808, route de Lennik
1070 Bruxelles
Tél.: 02/555.31.11
Fax: 02/555.39.42
36
37
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