Actualités Traitement médical des

© Masson
Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 8-9, 825-830
Actualités
Traitement médical des manifestations
psychiatriques et comportementales
de la maladie d’Alzheimer
825
Formation Post-Universitaire
F. Lebert1, F. Pasquier2
Adresse : 1 Centre de la Mémoire, Centre Médical des Monts de Flandre, Bailleul.
2
Centre de la Mémoire, Hôpital Roger Salengro, Centre Hospitalier Universitaire, Lille.
Tirés à part : F. LEBERT, Centre de la Mémoire, rue neve église, 59270 Bailleul.
E-mail: [email protected]
C’est Claude Bernard qui, le premier
en 1878, introduit chez l’homme
et les autres animaux supérieurs
la notion du double environnement,
extérieur et intérieur. Le comportement est l’expression de l’interaction
entre monde intrinsèque et monde
extrinsèque. La démence va contribuer à la non satisfaction de besoins
dus à des modifications du double
environnement par réduction des
capacités d’expression et des capacités à planifier une conduite d’évitement ou d’adaptation. CohenMansfield (2000) explique ainsi une
partie des états d’agitation.
Les lésions cérébrales à l’origine
de la démence vont par ailleurs
pouvoir induire une perte de l’initiative ou de l’inhibition de comportements intrinsèques sous corticaux
qui pourront ainsi s’exprimer
sous forme d’exaltation, de désinhibition, d’instabilité psychomotrice
ou d’hallucinations. Les manifestations comportementales d’origine
neurologique dans les démences
ont fait l’objet d’une description
nouvelle et détaillée dans un travail
de consensus et sont appelées
symptômes comportementaux
et psychologiques de la démence
(SCPD) (Finkel et al., 1996).
Seuls les SCPD relèvent de l’utilisation
de psychotropes au long cours.
Introduction
Les troubles de l’expression verbale,
l’anosognosie, les possibles modifications
de la perception de la douleur lors de
démence sont à l’origine d’une fréquente
sous estimation des pathologies somatiques non neurologiques, au point que les
patients déments avaient la réputation
d’avoir une bonne santé. Pourtant des
maladies comme l’hypertension artérielle,
le diabète, l’hypercholestérolémie sont
maintenant reconnues comme plus fréquentes chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) (Polidori et al.,
2001). D’autres données sur l’état somatique de ces patients sont disponibles par
exemple à travers l’évaluation des effets
indésirables lors d’études en double aveugle de molécules. Porsteinsson et al.
(2001) rapportent ainsi dans un essai de 6
semaines chez des patients ayant une
démence et un score de troubles du
comportement élevé, un taux d’infection
urinaire de 18 p. 100 ans le groupe traité
avec le divalproex sodium et de 11 p. 100
avec le placebo. La symptomatologie en
gériatrie est réputée moins riche qu’à des
âges plus jeunes et souvent associée à un
état confusionnel auquel appartiennent
délire, agitation psychomotrice, perplexité
anxieuse, troubles du sommeil entre autres.
L’objectif de cet article est de présenter les
recommandations en matière d’utilisation
des psychotropes dans les SCPD et de
montrer l’importance de la prise en charge
F. LEBERT, F. PASQUIER
de la pathologie somatique non neurologique à expression comportementale.
Traitements
pharmacologiques
des SCPD
dans la maladie
d’Alzheimer
Les signes comportementaux justifient
la nécessité de règles thérapeutiques
spécifiques car les modifications neurobiologiques lors de démence diffèrent de
celles des pathologies psychiatriques.
Depuis 1997, il existe une référence
internationale consensuelle de l’American Psychiatric Association (APA) sur
les traitements des démences, y compris
des manifestations affectives et comportementales. Quatre classes thérapeutiques
constituent l’essentiel du traitement des
SCPD : les inhibiteurs de la recapture de
la sérotonine, les anticonvulsivants thymorégulateurs, les nouveaux antipsychotiques et les anticholinestérasiques,
les autres traitements étant plutôt ponctuels ou spécifiques à un symptôme
comme les hypnotiques. Depuis 1997,
de nouveaux thymorégulateurs anticonvulsivants sont disponibles, les nouveaux antipsychotiques, de nouveaux
anticholinestérasiques ont fait l’objet
d’études double-aveugle et la mémantine est tout juste disponible au niveau
européen, ce qui justifie une mise à jour.
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Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 8-9, 825-830
Ces recommandations sont limitées à la
MA, car distinctes de celles des autres
démences.
Les inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine
L’efficacité des inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine (IRS), comparable à celle
des tricycliques dans la dépression, lors de
démence a rendu caduque l’utilisation des
tricycliques délétères dans la MA par leur
effet anticholinergique. Si la supériorité
des IRS sur le placebo paraît probable lors
de tristesse, d’irritabilité, ou de peur, elle
paraît moins certaine lors d’épisode dépressif majeur (Tableau I) (Bains et al., 2002).
L’efficacité des sérotoninergiques a été
montrée non seulement sur la tristesse de
l’humeur, mais aussi sur l’hostilité et les
idées délirantes (Pollock et al., 1997). La
réponse thérapeutique est souvent rapide,
dans les 2 premières semaines de traitement et nécessite de faibles posologies.
Un autre antidépresseur sérotoninergique,
la trazodone, distinct par son action antagoniste 5HT2 prépondérant, est efficace
sur ces symptômes et particulièrement sur
l’instabilité psychomotrice lors de MA
(Lebert et al., 1994), mais son action est
surtout intéressante dans les démences
frontotemporales (Lebert, 2003). En
revanche les IRS comme la trazodone ne
sont pas efficaces sur l’agitation de la
maladie d’Alzheimer (Auchus et BisseyBlack, 1997 ; Teri et al., 2000). Les interactions des IRS avec les inhibiteurs de la
cholinestérase font l’objet d’évaluation.
L’adjonction de sertraline au donépézil
n’a pas montré d’amélioration du score
total à l’inventaire neuropsychiatrique
(NPI) comparativement au donépézil seul,
mais une amélioration sur l’anxiété, l’irritabilité et l’agressivité verbale (McRae et
al., 2000). L’inhibition du cytochrome
P2D6 par la fluoxétine et la paroxétine risque d’augmenter les effets indésirables
des inhibiteurs de la cholinestérase faisant
préférer les autres IRS. Quelques observations rapportent un risque de manifesta-
tions parkinsonniennes lors de l’association
IRS et inhibiteurs de la cholinestérase, mais
surtout, comme cela est rapporté en
absence de déclin cognitif (Schillevoort et
al., 2002), chez des patients ayant reçu des
neuroleptiques (Carcenac et al., 2000).
Les anticonvulsivants
thymorégulateurs
La carbamazépine a montré une efficacité
sur l’agitation et l’hostilité dans plusieurs
études en ouvert et par une étude en double aveugle contre placebo chez des
patients âgés en moyenne de plus de
85 ans ayant une démence d’Alzheimer,
mixte ou vasculaire à un stade sévère
(Tableau II) (Tariot et al., 1998). L’étude
rapporte 59 p. 100 d’effets indésirables
avec la carbamazépine et 29 p. 100 avec le
placebo, l’ataxie et la désorientation étant
surtout rapportées avec la carbamazépine.
Une titration progressive est recommandée en débutant par une posologie maximale de 100 mg/j de carbamazépine.
Tableau I. Essais en double-aveugle avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine dans les symptômes comportementaux
et psychologiques de la démence (SCPD).
Auteurs
Nyth et al. (1992)
Olafsson et al. (1992)
Lyketsos et al. (2000)
Petracca et al. (2001)
Diagnostic
(n)
Démence légère
ou modérée
(n = 29)
Démence
(n = 46)
Alzheimer
(n = 22)
Alzheimer
(n = 41)
Taragano et al. (1997) Alzheimer
(n = 37)
Katona et al. (1998)
Démence légère
ou modérée
(n = 198)
Nyth et Gottfries
Alzheimer ou
(1990)
démence vasculaire
(n = 98)
Auchus
Alzheimer
et Bissey-Black (1997) (n = 15)
Pollock et al. (2002)
Démence
(n = 85)
Critères d’inclusion
Traitements
de SCPD
Score à l’échelle Citalopram vs placebo
d’Hamilton > 14
Durée
Efficacité
6 semaines
Amélioration de la tristesse,
de l’anxiété et de la peur
sur la GBS
Amélioration tristesse,
irritabilité, peur, instabilité
et confusion Sur la GBS
Efficacité de la sertraline
sur l’échelle de Cornell
et la MADRS
Aucune avec l’échelle
d’Hamilton et la CGI
Amélioration similaire
à l’échelle d’Hamilton
Amélioration similaire
Àl’echelle de Cornell
et à la MADRS
Amélioration tristesse,
irritabilité, peur, instabilité
et confusion à la GBS
Aucune sur l’échelle
de Cohen-Mansfield
Efficacité du citalopram
sur la NBS
Aucun
Fluvoxamine vs placebo
6 semaines
Dépression
majeure
Sertraline vs placebo
12 semaines
Dépression
Fluoxétine vs placebo
majeure ou mineure
Dépression
Fluoxétine vs amitriptiline
majeure
Dépression
Paroxétine vs imipramine
majeure ou mineure
6 semaines
6 semaines
8 semaines
Aucun
Citalopram vs placebo
4 semaines
Troubles
du comportement
Score > 3
à la NBS
Fluoxétine vs haldol
vs placebo
Citalopram vs perphenazine
vs placebo
6 semaines
17 jours
GBS : Gottfries Bräne Steen scale ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; CGI : Clinician Global impression NBS : Neurobehavioral scale.
F. LEBERT, F. PASQUIER
© Masson
Actualités • Traitement médical des manifestations psychiatriques et comportementales d’Alzheimer
Tableau II. Essais en double-aveugle avec les thymorégulateurs dans les symptômes
comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD).
Diagnostic
de la démence
(n)
Tariot et al.
Alzheimer,
(1998)
vasculaire
ou mixte
(n = 51)
Porsteinsson et al. Alzheimer,
(2001)
vasculaire
ou mixte
(n = 56)
Auteurs
Critères
d’inclusion Traitements
Durée
Efficacité
de SCPD
Agitation
Carbamazépine 6 semaines Score total
évaluée
vs placebo
à la BPRS
sur la BPRS
Agitation
Divalproex
évaluée
sodium vs
sur la BPRS placebo
6 semaines Facteur
agitation
de la BPRS
BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale.
L’étude en double aveugle du divalproex
sodium (Porsteinsson et al., 2001) a
confirmé son efficacité, essentiellement
sur l’agitation, mais rapporte des troubles
de vigilance dans 39 p. 100 et des nausées
dans 25 p. 100 des cas, contre 11 p. 100
et 7 p. 100 avec le placebo. Une amélioration sur l’agitation a été rapportée avec la
gabapentine et la lamotrigine en association avec d’autres psychotropes, mais sans
étude double-aveugle. Des troubles de la
vigilance n’ont été rapportés que chez seulement 2 des 24 patients traités par la
gabapentine (Hawkins et al., 2000).
Les nouveaux antipsychotiques
Suivant les recommandations de l’APA
(1997), les nouveaux antipsychotiques sont
réservés aux manifestations psychotiques et
ont remplacé les neuroleptiques classiques
connus pour leur peu d’efficacité lors de
démence et leurs fréquents effets indésirables (Schneider, 1990). Depuis cette étude,
une hypersensibilité aux neuroleptiques a
été mise en évidence lors de la démence à
corps de Lewy (McKeith et al., 1992). Par
ailleurs, l’effet délétère des neuroleptiques
sur les fonctions cognitives lors de MA a été
montré à plusieurs reprises (Bennet et al.,
1992 ; McShane et al. ; 1997 ; Lopez et al.,
1999). Si cette nouvelle classe d’antipsychotiques est caractérisée par son action
anti-5HT2, chaque molécule a des caractéristiques pharmacologiques qui lui sont propres, justifiant leur étude individuelle. La
clozapine n’est pas indiquée dans les
démences, comme elle l’est dans les psychoses dopaminergiques de la maladie de
Parkinson, à cause de la difficulté à
contrôler la tolérance hématologique. Deux
molécules ont fait l’objet d’études doubleaveugle contre placebo, la rispéridone et
l’olanzapine (Tableau III), la quétiapine
n’ayant été évaluée que chez les sujets âgés
sans déclin cognitif. Trois études ont été
menées dans une population de sujets très
âgés ayant une démence sévère, de type
Alzheimer, pour les études avec l’olanzapine, Alzheimer ou vasculaire ou mixte
pour celles avec la rispéridone. L’étude de
De Deyn et al. (1999) comparait un traitement par rispéridone inférieur à 2 mg, au
placebo ou à moins de 2 mg d’halopéridol.
La réduction du score total à l’échelle comportementale, la Behave-AD était compara-
827
ble, mais la rispéridone réduisait mieux
l’agressivité que l’halopéridol. La rispéridone était mieux tolérée induisant moins
d’effets extrapyramidaux et cognitifs, ne
réduisant pas le MMS. En revanche la fréquence de sédation était identique pour les
deux molécules. Comparativement au placebo, le score aux échelles comportementales globales (Behave-AD ou NPI) était
significativement réduit avec 1 ou 2 mg de
rispéridone (Katz et al., 1999) ou avec 5 et
10 mg d’olanzapine, mais pas avec 15 mg
(Street et al., 2000). L’analyse par items
montra une action de la rispéridone dès
0,5 mg sur l’agressivité mais pas sur les hallucinations. L’olanzapine était efficace, elle,
sur l’agitation et l’agressivité et sur les
manifestations psychotiques incluant les
hallucinations dès 5 mg. L’olanzapine était
plus efficace à 5 mg qu’à 15 mg, (Street et
al., 2000), contrairement à la rispéridone
dont l’effet est dose-dépendant. La rispéridone, comme l’olanzapine, ne modifiait pas
l’état cognitif évalué par le MMS. Les manifestations parkinsonniennes étaient plus fréquentes lorsque l’on atteignait 2 mg de
rispéridone, et étaient comparables avec
l’olanzapine. La somnolence était un des
effets indésirables les plus fréquents des 2
molécules tandis que les troubles de la marche étaient surtout rapportés avec l’olanzapine. Les sorties d’essais étaient de
42 p. 100 avec 2 mg de rispéridone (Katz et
Tableau III. Essais en double-aveugle avec les nouveaux antipsychotiques
dans les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD).
Critères
d’inclusion de Traitements
Durée
Efficacité
SCPD
De Deyn et al. Alzheimer
Score à la
Rispéridone vs 12 semaines Amélioration
(1999)
ou vasculaire Behave-AD
halopéridol vs
du score total
ou mixte
>8
placebo
de la Behave-AD
(n = 344)
surtout sur agressivité
Katz et al.
Alzheimer
Score à la
Rispéridone vs 12 semaines Amélioration
(1999)
ou vasculaire BehaveAD
placebo
du score total
ou mixte
>8
de la Behave-AD
(n = 625)
surtout sur délire
Street et al. Alzheimer
Score >3 aux Olanzapine vs 6 semaines Amélioration
(2000)
(n = 206)
items
placebo
du score total
de la NPI,
de la NPI surtout
agitation,
sur manifestations
agressivité,
psychotiques
délire ou
hallucination
Auteurs
Diagnostic
(n)
NPI : NeuroPsychiatric Inventory.
F. LEBERT, F. PASQUIER
828
Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 8-9, 825-830
al., 1999), 19 p. 100 avec 5 mg d’olanzapine, et 33 p. 100 avec 15 mg.
Les anticholinestérasiques
L’effet positif non cognitif des anticholinestérasiques lors de MA a été mis en
évidence dans des études en ouvert, des
analyses rétrospectives et des études prospectives comprenant la NPI. Des effets
positifs ont été rapportés dans la démence
légère à modérée avec la tacrine (Kaufer et
al., 1996), le donépézil (Mega et al., 1999),
la rivastigmine (Rösler et al., 1999) et la
galantamine (Tariot et al., 2000), seule
molécule ayant fait l’objet d’une étude
prospective double-aveugle dans le
domaine du comportement. Les items améliorés sont souvent l’apathie, l’anxiété, les
hallucinations. À un stade léger à modéré
de démence (MMS de 10-26), l’amélioration rapportée l’est comparativement au
groupe placebo suggérant un effet plus
préventif que curatif sur les SCPD avec, au
départ, des patients ayant un score léger de
troubles du comportement. En revanche,
aux stades de démence modérée à sévère
(MMS de 5-17), l’effet pourrait être en
partie curatif selon l’étude de Feldman et
al. (2001) qui a montré une réduction du
score initial de la NPI de 4,6 points sous
10 mg de donépézil contre 1 point avec le
placebo mais cela seulement dans le
groupe de patients ne recevant pas de psychotropes à l’entrée dans l’étude. Toutefois le score initial moyen de la NPI pour
un stade sévère était de 19,5, ce qui est faible comparativement à celui des patients
étudiés dans les essais avec les nouveaux
antipsychotiques comme par exemple
l’étude de Street et al. (2000) où le score
moyen était de 44,2. L’efficacité sur les
SCPD semble varier suivant les caractéristiques des patients : Mega et al. (1999) ont
rapporté sur un groupe de 86 patients ayant
une maladie d’Alzheimer légère à modérée, une amélioration comportementale
dans 41 p. 100 des cas, une aggravation
dans 28 p. 100 et une stabilité dans
31 p. 100. Les facteurs prédictifs de réponse
positive sur le comportement étaient la sévérité initiale du score comportemental (Mega
Tableau IV. Recommandations thérapeutiques lors de symptômes comportementaux
et psychologiques de maladie d’Alzheimer.
Classes pharmacologiques
• Agents sérotoninergiques
Antidépresseurs
Thymorégulateurs
– Fluoxétine
– Fluoxamine
– Citalopram
– Sertraline
– Trazodone*
– Carbamazépine
Indications
Posologies recommandées
Symptômes dépressifs, anxiété,
irritabilité,
+ Idées délirantes
+ Instabilité psychomotrice
Agitation, hostilité
– Valproate de sodium
• Antipsychotiques atypiques
– Rispéridone
– Agressivité, idées délirantes
– Olanzapine
– Agitation/agressivité + délire
et hallucinations
• Inhibiteurs de la cholinestérase
– Galantamine
– Prévention dans la survenue
de SCPD (MMS 10-26)
– Donépézil
– Réduction des SCPD
(MMS 5-17)
et al., 1999) et une réduction de perfusion
dans les régions orbito-frontales et dorsolatérales (Mega et al., 2000).
Les glutamatergiques
La mémantine, antagoniste NMDA, a
obtenu l’AMM pour les stades modérés à
sévères de MA. L’utilisation pendant 28
semaines de 20 mg de mémantine versus
placebo, chez 252 patients, âgés en
moyenne de 76 ans et ayant un MMS entre
3 et 14 n’a pas montré d’effet significatif
sur le score total à la NPI (Reisberg et al.,
2003). Seuls les antidépresseurs étaient
permis en psychotropes associés, à condition que leur dosage soit stable depuis au
moins 2 mois avant l’inclusion. L’étude ne
rapporte pas l’influence de cette coprescription sur la mesure comportementale.
L’agitation est moins souvent rapportée
comme effet indésirable dans le groupe
mémantine que dans le groupe placebo
mais c’est aussi le cas des infections urinaires et l’étude ne précise pas l’indépendance
ou non de ces 2 types d’évènements. En
revanche l’association de 20 mg de
mémantine à 5 à 10 mg de donépézil prescrits chez 395 patients ayant un score
moyen à la NPI faible à 13,7, est en faveur
d’une supériorité d’efficacité sur la non
émergence de troubles du comportement
comparativement au donépézil seul (Tariot
et al., 2002).
– 20-40 mg/j
– 50-150 mg/j
– 10-30 mg/j
– 20-50 mg/j
– 75-300 mg/j
Traitements
des maladies
non neurologiques
et troubles
du comportement
lors de démence :
– 100 mg/j, jusqu’à obtenir
taux sanguin de 8 à 12 ng/ml
Une des particularités des pathologies du
sujet âgé est de prendre une expression
sémiologique différente souvent retardée
par rapport aux formes des sujets jeunes.
Parmi ces symptômes inhabituels, la confusion avec son cortège de troubles du
comportement est une des formes cliniques
les plus fréquentes, par exemple dans la
pathologie infectieuse pulmonaire (Johnson et al., 2000). De la même façon, les fréquents effets iatrogèniques observés chez
le sujet âgé peuvent aussi prendre un aspect
comportemental (Bouedjoro-Camus et al.,
1998). Johnson et al. (2000) ont pu montrer
que la modification de présentation clini-
– 125 mg/j, jusqu’à obtenir
taux sanguin de 50-60 ng/ml
– 0,5-2 mg/j
– 5 mg/j
– 16-24 mg/j
– 10 mg/J
* Disponible en France qu’avec demande d’ATU (autorisation temporaire d’utilisation).
F. LEBERT, F. PASQUIER
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que du sujet âgé était plutôt le fait de la présence de la démence que l’avance en âge.
Devant le retard de dépistage des pathologies somatiques, des unités gériatriques ont
cherché à individualiser des symptômes
précoces de pathologies somatiques quelle
qu’en soit la cause. Boockvar et al. (2000)
ont rapporté l’évaluation clinique de
74 patients de maison de retraite avant la
survenue d’une maladie aiguë. Cinq symptômes apparurent comme prédictifs de
maladie somatique aiguë dont l’agitation.
Dans notre expérience d’unité réservée
aux décompensations comportementales
lors de démence avec principalement agitation à Bailleul, si on analyse le bilan
médical de 100 patients admis consécutivement (résultats non publiés), 91 p. 100
des patients présentent une pathologie
somatique inconnue ou modifiée par rapport au dossier médical. Soixante huit
pour cent des malades ont du recevoir des
antibiotiques et 40 p. 100 des antalgiques.
Finalement, seulement 11 p. 100 sont sortis
de l’hospitalisation avec des nouveaux
antipsychotiques, 4 p. 100 des thymorégulateurs, 25 p. 100 des inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine, initiés durant le
séjour, témoins du bénéfice comportemental du traitement des pathologies somatiques et de la faible nécessité au long cours
de psychotropes. Ces différents éléments
laissent à penser que beaucoup d’agitations
sont en rapport avec des pathologies somatiques non dépistées lors de démence du
sujet âgé.
Conclusion
L’utilisation des psychotropes lors de MA
peut faire l’objet de recommandations au vu
des données de la littérature bien que la plupart des molécules n’aient pas l’AMM dans
ces indications (Tableau IV). Ils ne sont indiqués que lorsque le symptôme est l’expression de la maladie neurologique. Comme
Cohen-Mansfield (2000) le rappelle à
propos de l’agitation, la cause dicte : la
conduite, un trouble du comportement telle
une agitation, peut être l’expression d’une
maladie non neurologique lors de démence
que seule une démarche médicale classique
accompagnée d’un bilan systématique permettra de dépister et alors de traiter.
Travail réalisé dans le cadre de l’équipe
d’accueil 2691 du ministère de l’Education Nationale de la Recherche et de la
Technologie (MNERT). Les auteurs
remercient Mme Catherine Huyghes pour
sa contribution au travail.
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