Traitements de la sclérose en plaques

Transcription

D o s s i e r
d
u
C
N
H
I
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
1999, XX, 1
Traitements
de la sclérose
en plaques
1999, XX,1
ÉVALUATION
THÉRAPEUTIQUE
SOMMAIRE
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
M
Sommaire
Dossier du CNHIM
1999 Tome XX, 1
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc
pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible.
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Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce
numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque
procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pénal art. 425).
ÉCHOS DU CNHIM
Pr Roger Leverge
3
ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE :
Éditorial
Pr Bruno Brochet
5
1ère PARTIE : GÉNÉRALITÉS
Introduction
8
Épidémiologie
8
- Facteurs environnementaux
- Facteurs génétiques
Physiopathologie
10
- Troubles anatomopathologiques
- Hypothèse infectieuse
- Hypothèse immunologique
Clinique
13
- Formes de début
- Formes cliniques
- Formes évolutives
- Facteurs pronostic
- Évolution de la maladie
- Diagnostic
- Cotation du handicap
2ème PARTIE : TRAITEMENTS
Traitement des poussées aiguës : Corticothérapie
- ACTH
- Méthylprednisolone
21
21
Traitement de fond
- Immunomodulateurs : interféron bêta-1a et interféron-1b
- Immunomodulateurs en cours d’évaluation (acétate de glati-
35
50
ramère, immunoglobulines normales,)
- Immunosuppresseurs en cours d’évaluation (azathioprine
64
cyclophosphamide, ciclosporine A, méthotrexate, mitoxantrone)
Traitement symptomatique
89
Rééducation
98
Stratégie thérapeutique
100
Conclusion
100
Annexes
101
Bulletin d’abonnement
Ventes 1999 (prix TTC)
Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F,
Laboratoires : 1844,00 F,
Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00F
Laboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable).
Échos du CNHIM
POUR UNE RECONNAISSANCE DEFINITIVE
DU PHARMACIEN HOSPITALIER
Depuis deux décennies les pharmaciens des hôpitaux réfléchissent, exposent, écrivent sur un circuit du médicament
adapté aux contraintes de l’hôpital et à une thérapeutique de qualité pour les patients. Mais les réalisations sont encore rares et souvent incomplètes, malgré l’existence de textes réglementaires.
Il a manqué à tous la conviction et l’énergie suffisante pour convaincre les partenaires concernés : médecins frileux
et susceptibles, directeurs économes des deniers hospitaliers pour toute opération peu valorisante de leur image.
«.Un technocratisme économique poussé jusqu’à la caricature... » (plaidoirie de l’avocat général au récent procès
du sang contaminé ! ) empêche toute initiative éventuellement coûteuse dès lors qu’elle constitue un investissement
de bon sens, mais sans lustre, ni retentissement scientifique et médical de type médiatique.
Ainsi le pharmacien, « gardien des poisons », et « comptable matière » dans sa fonction traditionnelle, n’arrive pas
à justifier de ses aptitudes et compétences dans un domaine où pourtant les patients en bénéficieraient certainement.
La profession, épisodiquement, réagit avec enthousiasme pour lancer telle ou telle initiative d’optimisation du circuit du médicament, notamment en soutenant depuis 20 ans les réalisations du CNHIM, dans le cadre d’une information objective sur tous les médicaments disponibles par des moyens écrits et informatisés, récemment illustrées
par le passage sur Internet de la base Thériaque. Celle-ci a atteint un degré de maturité remarquable qui la rend seule
utilisable dans les systèmes experts de prescription informatisée à l’hôpital, permettant ainsi d’initier un circuit du
médicament sûr et économique au bénéfice de tous, patients et praticiens.
Il faut donc dépasser les dernières réticences, ou résistances, en démontrant le bien fondé de toute notre démarche.
Parmi les moyens disponibles, pourquoi ne pas regarder lucidement outre-atlantique : là où les avocats et les compagnies d’assurance ont rendu la qualité des soins impérative, les pharmaciens des hôpitaux sous l’égide de l’ASHP
et de l’USP, continuent d’apporter les preuves de la nécessité de leur action, en lançant sur tous les hôpitaux des
Etats-Unis l’opération « audit des erreurs médicamenteuses à l’hôpital ».
Nous devons suivre un tel exemple professionnel en organisant dans les mois à venir une démarche similaire, avec
des procédures aussi rigoureuses*, sous la forme par exemple d’une enquête d’un jour sur ce thème dans tous les
hôpitaux français.
Professeur Roger Leverge
Vice-président du CNHIM
Pharmacien des hôpitaux
Hôpital Lariboisière, AP-HP
* http://www.nccmerp.org
Dossier 1999, XX, 1
3
Évaluation thérapeutique
É d i t o r i a l
La sclérose en plaques (SEP) est la première cause de handicap neurologique non traumatique du sujet jeune.
Les sujets touchés par cette maladie chronique sont le plus souvent des adultes jeunes en période d'activité professionnelle. Même s'il existe des formes plus bénignes que d'autres le handicap généré par cette maladie peut
être considérable et durable. La SEP est caractérisée par son polymorphisme clinique et évolutif. Il existe plusieurs formes évolutives, rémittentes, progressives primaires et progressives secondaires. Il est clairement établi que le pronostic des formes progressives est plus sévère que celui des formes de début rémittent mais le pronostic fonctionnel peut être fort variable à l'échelon individuel. Il n'existe pas à l'heure actuelle de moyen satisfaisant clinique ou paraclinique de prédire dès le début de la maladie la constitution d'un handicap sévère.
La mise à disposition depuis quelques années de nouvelles thérapeutiques agissant sur le processus lésionnel
comme l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère laisse envisager la possibilité de prévenir l'évolution du handicap. Mais l'action de ces médicaments portera avant tout sur la prévention des poussées et de la formation de
nouvelles plaques en imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant l'évolution des concepts physiopathologiques concernant la maladie suggère que les marqueurs habituels de l'activité de la maladie, c'est-à-dire
les poussées cliniques et leur corollaire les lésions inflammatoires vues sur l'IRM, doivent être reconsidérés. Il
a été montré par de nouvelles techniques IRM que le processus lésionnel est en fait plus diffus. Récemment l'attention a été portée sur la précocité des phénomènes d'atteinte axonale qui peuvent intéresser la substance
blanche en dehors des plaques. Enfin la fréquence des poussées et des nouvelles plaques en IRM ne prédit pas
correctement l'évolution progressive tardive. La contribution à la progression du handicap d'un processus diffus atteignant les axones parait ainsi probable.
Une prescription à un stade précoce des nouvelles thérapeutiques sera probablement nécessaire pour prévenir
l'évolution vers un handicap sévère. Une réduction significative du risque d'une telle évolution pourrait induire
une réduction importante des coûts et constituerait une justification économique de ces thérapeutiques.
Cependant leur coût impose de disposer de marqueurs fiables et validés de l'évolution permettant de prédire le
pronostic dès le début de la maladie et de démontrer l'efficacité de ces traitements à long terme.
Bruno Brochet
Professeur de Neurologie,
Service de Neurologie CHU Pellegrin,
33076 Bordeaux Cedex
& Laboratoire de Neurobiologie
des Affections Acquises de la Myéline,
Université Victor Segalen, 33076 Bordeaux Cedex
Dossier 1999, XX, 1
5
Évaluation
thérapeutique
Avec la participation de A Forestier*, S Galliano*, J Serratrice**, Ph Siouffi* et du Comité de Rédaction
* Service Pharmacie - Hôpital de la Conception - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille
** Service Médecine Interne - Hôpital de la Timone - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille
Remerciements : B Brochet (Bordeaux), C Masson (Clichy)
La sclérose en plaque (SEP) est la principale des maladies démyélinisantes inflammatoires du système nerveux central. Sa
prévalence est fonction de facteurs environnementaux et génétiques. Elle est caractérisée par la présence de plaques de
démyélinisation localisées de façon prépondérante au niveau de la substance blanche du cerveau, résultant d’un processus
inflammatoire, d’une démyélinisation, et d’une sclérose. Une éventuelle remyélinisation termine la séquence. Deux
grandes hypothèses physiopathologiques - infectieuses (virales) et immunologiques (syndrome dysimmunitaire, impliquant à la fois les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules macrophagiques) ont été avancées. Classiquement, la
SEP débute par une atteinte isolée des fibres nerveuses longues (responsable des troubles sensitivomoteurs ou sphinctériens), une atteinte des nerfs optiques ou bien une atteinte du tronc cérébral. Trois principaux modes d’évolution peuvent
être distingués : la forme rémittente caractérisée par une succession de périodes de rémission et de poussées, la forme
rémittente progressive, caractérisée par un fond déficitaire d’aggravation lente, la forme progressive d’emblée ou secondairement. Après de longues années s’installe une forme chronique caractérisée par un déficit permanent stable.
Les traitements visent soit à lutter contre la réaction auto-immune ou les phénomènes inflammatoires, soit à promouvoir
la remyélinisation et la réparation des lésions.
L'hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH) et les corticoïdes de synthèse - méthylprednisolone et prednisolone -, utilisés à fortes doses, permettent d’obtenir une amélioration significative à court terme sur les poussées même dans
les formes progressives de SEP mais sont sans effet sur la prévention des rechutes.
Les interférons bêta-1b et -1a sont bénéfiques dans les formes rémittentes de SEP, notamment sur les phénomènes inflammatoires. L’interféron bêta-1a ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des rechutes sur 2 ans.
L’interféron bêta-1b n’a pas d’effet sur le handicap. Les résultats obtenus dans les formes secondairement progressives et
débutantes permettront peut-être d’élargir leur intérêt.
L’acétate de glatiramère (copolymère 1) permet de diminuer le nombre de nouvelles poussées et améliorer significativement les SEP rémittentes. Son effet sur l’évolution de la maladie reste modeste.
Les immunoglobulines normales intraveineuses contribueraient au retour à l’équilibre du réseau immunitaire. Elles
auraient un effet bénéfique sur le nombre annuel de poussées et l’évolution du handicap.
D’autres immunosuppresseurs sont en cours d’évaluation : l'azathioprine réduit le nombre de poussées mais n’a pas montré d’effet sur le handicap ; la ciclosporine A présente un effet très faiblement significatif, même à posologies relativement
élevées s’accompagnant de nombreux effets indésirables ; le cyclophosphamide, administré par voie IV sur une période
d’un an, semble intéressant pour infléchir l’évolutions des formes chroniques progressives ; le méthotrexate présente un
effet marginal dans les formes en poussées mais est intéressant pour les formes progressives ; la mitoxantrone est efficace sur l’apparition de lésions en IRM et sur la fréquence des poussées et le handicap (mais il faut tenir compte de sa toxicité cardiaque).
Le traitement symptomatique fait appel à divers médicaments : vitamine B12 pour les troubles sensitifs (hypoesthésie et
dyesthésie) ; clonazépam et amitriptyline pour les troubles sensitifs douloureux ; clonazépam ou carbamazépine pour les
manifestations paroxystiques (dysarthries paroxystiques et signes de Lhermitte) ; baclofène, dantrolène, techniques invasives (infiltrations locales, stimulation électrique médullaire, techniques de neurochirurgie) pour la spasticité ; oxybutynine et desmopressine pour l’hyperactivité vésicale ; urécholine, néostigmine pour les troubles de la vidange vésicale :
alpha-bloquants pour l’hyperactivité du sphincter lisse de l’urètre.
La rééducation doit aider à la correction des symptômes sur le mouvement, mais aussi apporter des compensations pour
une meilleure adaptation à la vie courante.
La prise en charge thérapeutique de la SEP se limite actuellement à traiter les poussées et à prévenir la survenue de nouvelles poussées ou l’installation d’un handicap. La stratégie reste fondée sur les techniques immunosuppressives même si
d’autres voies sont envisagées pour favoriser la remyélinisation des lésions ou la conduction de l’influx nerveux dans les
lésions démyélinisés.
Mots clés : ACTH, Azathioprine, Ciclosporine, Copolymère, Cyclophosphamide, Immunoglobuline, Interféron bêta,
Méthylprednisolone, Méthotrexate, Mithoxantrone, Prednisolone, Rééducation, Sclérose en plaques
Dossier 1999, XX, 1
6
PREMIÈRE PARTIE :
GÉ NÉR A LI TÉS
INTRODUCTION
ÉPIDÉMIOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
CLINIQUE
Dossier 1999, XX, 1
7
INTRODUCTION
La sclérose en plaque (SEP) est la principale des maladies
démyélinisantes inflammatoires du système nerveux central. Elle se définit par une caractéristique anatomo-pathologique : disséminée dans l’espace et le temps, la destruction multifocale des gaines de myéline matures normales du
système nerveux central, associée à un syndrome inflammatoire.
Malgré un intérêt précoce des équipes de recherche, de
nombreuses zones d’ombres subsistent, notamment sur le
mécanisme précis de la démyélinisation.
Longtemps considérée comme une maladie incurable, des
avancées importantes dans le diagnostic et le traitement ont
été réalisées depuis une conférence internationale sur les
essais thérapeutiques tenue aux Etats-Unis en 1982.
Inégalement répartie dans le monde, elle affecte près d’un
million de jeunes adultes chez qui elle représente la première cause de handicap neurologique. C’est une affection
chronique évoluant le plus souvent par poussées plus ou
moins agressives aboutissant à un déclin physique sur plusieurs dizaines d’années.
Les médicaments disponibles actuellement ont pour but de
prévenir les poussées et l’aggravation progressive du handicap.
La prise en charge de ces patients est pour une part médicamenteuse (traitement des poussées aiguës par les corticoïdes et traitement de fond par les Immunomodulateurs,
associé à un traitement symptomatique), mais fait aussi une
large place à la rééducation.
Les premières descriptions anatomiques ont été faites par
Cruveilhier (1835 - 1842) et Carswell (1838) ; plus tard
Charcot et Vulpian (1868) réalisent une description précise
de la symptomatologie clinique.
ÉPIDÉMIOLOGIE
L’étude épidémiologique de la SEP révèle certaines spécificités. Ainsi, plusieurs facteurs semblent être sinon déterminants tout au moins prédisposants : facteurs environnementaux (latitude, mouvements migratoires) et facteurs génétiques (gène de susceptibilité, gémellité).
En bref
La sclérose en plaques touche davantages les femmes
que les hommes. Elle débute généralement entre 20 et
40 ans. Sa prévalence est fonction :
1) de facteurs environnementaux comme la latitude
(elle est plus grande dans les pays tempérés que dans
les pays chauds), les flux migratoires, les habitudes
alimentaires...,
2) de facteurs génétiques de susceptibilité (les haplotypes HLA DRB1, HLA DQA10102, et HLA
DQB10602 semblent déterminants) ; ainsi, le risque de
développer une SEP chez les membres d’une famille
où une personne est atteinte de la maladie est augmenté et plus encore en cas de gémellité homozygote.
Facteurs environnementaux
1. Latitude
La caractéristique épidémiologique principale de la SEP est
sa répartition géographique hétérogène à la surface du
globe (6, 7, 31).
La maladie est très rare dans les pays tropicaux (plus généralement dans les pays chauds) alors que sa fréquence augmente dans les pays tempérés.
Les études menées à partir des années 1960 ont rapidement
permis de mettre en évidence la relation entre la prévalence
de la sclérose en plaque et la latitude (1).
Généralités
La sclérose en plaques (SEP) est une pathologie touchant
davantage les femmes que les hommes : 1,7 femme pour 1
homme. Elle touche 40 000 personnes en France, avec une
incidence de 2000 nouveaux cas par an.
L’âge habituel du début de la maladie est compris entre 20
et 40 ans. Cependant, il existe des maladies à début précoce (dans l’enfance) et d’autres à début tardif (7, 24).
Dossier 1999, XX, 1
La prévalence dans l’hémisphère Nord (principalement aux
Etats-Unis et en Europe) est plus élevée dans le nord que
dans le sud ; un gradient en sens inverse est observé dans
l’hémisphère Sud (1).
8
Facteurs génétiques
L’hémisphère Nord peut être divisé en trois zones épidémiologiques :
1. Gènes de susceptibilité
- la première limitée par le 20ème parallèle, où la prévalence
est inférieure à 5/100 000 habitants,
L’existence d’une susceptibilité génétique à la SEP résulte
de l’observation de l’influence des flux migratoires sur la
prévalence de la maladie.
- la deuxième entre le 20ème et le 40ème parallèle, où la prévalence varie entre 5 et 30/100 000 habitants ,
- la troisième située au delà du 65ème parallèle où la prévalence devient supérieure à 30/100 000 habitants (1).
Une étude (12) a montré que la migration de populations
venant d’Europe (zone de forte prévalence) vers l’Afrique
du Sud a augmenté la prévalence de la SEP dans la population blanche mais pas dans la population noire. Cette
constatation s’ajoute à celle faite aux États-Unis où la SEP
est faiblement rencontrée dans la population noire (22).
L’étude de la population asiatique montre la rareté de la
SEP au Japon, en Chine, chez les esquimaux, mais aussi
dans les populations d’origine japonaise aux USA (5).
La prévalence de la SEP en France est de 50/ 100 000 habitants.
Cependant, la latitude ne permet pas d’interpréter toutes les
variations de prévalence constatées (20) ; ainsi, la prévalence de la SEP dans des pays comme le Japon et la Sardaigne
(9), n’est pas celle qui correspond à leur latitude (1, 10).
Une corrélation entre SEP et molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) a été mise en évidence (19).
Les haplotypes HLA A3 et B7 (classe I) ou plus récemment, l’haplotype DR2 (classe II) ont été retrouvés chez des
patients de race blanche de type caucasien atteints de SEP
en Europe et en Amérique du Nord.
Dans certaines populations (21, 17), les haplotypes HLA
DR4 ou DR6 ont été retrouvés associés à la SEP.
Depuis peu, la Polymerase Chain Reaction a permis de spécifier d’avantage la susceptibilité génétique à la SEP. Les
haplotypes HLA DRB1, HLA DQA10102, et HLA
DQB10602 semblent déterminants.
2. Les mouvements migratoires
L’étude des populations migrantes permet de connaître l’influence de l’environnement et des facteurs génétiques sur la
survenue de la SEP.
Ainsi, il a été établi que l’immigration de populations
venant d’Europe (zone de forte prévalence) vers Israël
(zone de faible prévalence) a entraîné une diminution de la
prévalence globale de la SEP dans l’état hébreu (12, 20).
L’immigration d’un pays de faible prévalence vers un pays
de forte prévalence donne des résultats inverses, mais le
risque augmente peu.
D’autres susceptibilités antigéniques, comme les gènes
impliqués dans la réponse immune (codants pour les récepteurs des lymphocytes T, pour la protéine basique de la
myéline, pour le TNFα), ont été recherchées mais sans
résultat probant.
Par ailleurs, la prévalence dans la population migrante est
fonction de l’âge de migration :
- elle est proche de celle du pays d’accueil si l’immigration
a lieu avant l’âge de 15 ans,
2. Risque héréditaire - Gémellité
- elle reste celle du pays d’origine quand l’immigration se
produit à l’âge adulte.
Une étude (33) concernant 352 patients montre que 14 %
d’entre eux sont issus de familles à cas multiples de maladies auto-immunes. Le risque de développer une SEP chez
les membres d’une famille où une personne est atteinte de
la maladie est multiplié par 30 (7).
3. Conclusion
La prévalence de la SEP peut être reliée à la latitude en
tenant compte que celle-ci est le reflet d’un grand nombre
de facteurs environnementaux (agents infectieux ou
toxiques, climat, habitudes alimentaires...) qu’il faut encore
préciser.
L’étude de paires de jumeaux monozygotes et dizygotes est
instructive bien que certaines fois discordantes. L’étude réalisée en France (2) montre un taux de concordance respectivement de 5,9 % (pour les monozygotes) et 2,7 % (pour
les dizygotes).
Les mêmes études réalisées au Canada (13, 32, 33) révèlent
des taux de concordances nettement supérieurs.
En fait, la latitude est surtout un bon reflet des spécificités
génétiques des populations concernées.
Dossier 1999, XX, 1
9
Deux faits peuvent expliquer cette différence, d’une part la
prévalence de la maladie deux fois supérieures au Canada
qu’en France, et d’autre part le nombre de paires de
jumeaux testées dans l’étude Française plus faible (17
paires monozygotes et 37 paires dizygotes).
Taux de concordance entre paire de jumeaux monozygotes
et dizygotes d’après différentes études
Monozygote
Dizygote
Étude Française
(5,9%)
(2,7%)
Ebers (1986)
7/27 (26 %)
1/43 (2,3 %)
Sadovnick (1993)
8/29 (27 %)
2/43 (4,6 %)
Conclusion
La SEP est une maladie multifactorielle qui apparaîtrait
chez des sujets génétiquement prédisposés, vivant dans un
environnement géographique et psychologique favorisant.
PHYSIOPATHOLOGIE
Troubles anatomopathologiques
En bref
La définition de la SEP est à l’heure actuelle toujours
anatomoclinique. La SEP est caractérisée par la présence de plaques de démyélinisation localisées de
façon prépondérante au niveau de la substance blanche
du cerveau, résultant d’un processus inflammatoire,
d’une démyélinisation, et d’une sclérose. La remyélinisation termine la séquence. Des plaques jeunes,
actives et des plaques chroniques inactives démyélinisées et sclérosées cohabitent. L’étude du LCR de
patients atteints de SEP montre une augmentation
modérée de la protéinorachie et du taux des immunoglobulines (sécrétées localement).
La physiopathologie de la SEP repose sur deux
grandes hypothèses : infectieuses (virales : paramyxoviridae, herpesviridae) et immunologiques (syndrome
dysimmunitaire, impliquant à la fois les lymphocytes
T et B et les cellules macrophagiques).
Le facteur déclenchant de la maladie à l’origine d’une
activation des cellules du système lymphocytaire par
un antigène environnemental serait d’origine virale.
Par la suite, probablement par le biais de déterminant
antigénique commun entre certains peptides viraux et
des protéines de la myéline, se développe une réaction
immunitaire croisée qui aboutit à la destruction des
gaines de myéline.
1. Les plaques de démyélinisation (4, 5, 8, 18)
1.1. Aspect anatomique
Macroscopiquement, le cerveau de patients atteints de SEP
évoluée est caractérisé avant tout par la présence de plaques
de démyélinisation visibles à l’oeil nu, ainsi que par une
atrophie cérébrale localisée au niveau de la moelle.
Ces plaques sont hétérogènes en taille, en forme et en couleur. Elles présentent des lésions inflammatoires et démyélinisantes.
L’observation microscopique révèle qu’elles sont centrées
sur les vaisseaux.
Elles sont localisées de façon prépondérante au niveau de la
substance blanche mais s’observent aussi dans la substance
grise.
Il existe une corrélation évidente entre leur localisation sur
le trajet du SNC et les signes cliniques observés au niveau
des nerfs optiques, de la moelle épinière, des hémisphères
cérébraux, et de la protubérance.
Il est également observé des phénomènes de rupture axonale (38).
1.2. Formation
Le processus lésionnel de la substance blanche aboutit à la
formation de plaque et comporte plusieurs étapes : un processus inflammatoire, une démyélinisation, une sclérose, et
enfin une remyélinisation.
La définition de la SEP est à l’heure actuelle toujours anatomoclinique (34).
La physiopathologie de la SEP repose sur deux grandes
hypothèses : infectieuses et immunologiques.
Dossier 1999, XX, 1
* L’inflammation résulte d’une ouverture de la barrière
hématoencéphalique, suivi d’un œdème et d’infiltration cellulaire.
10
* La démyélinisation (correspond à la phagocytose de la
myéline par les macrophages). Les oligodendrocytes - cellules qui synthétisent les gaines de myéline - sont à ce stade
très rares au sein des plaques. Il est noté une perte axonale
précoce (38). Cette dissociation myélino-axonale explique
la possibilité d’une récupération.
L’étude du LCR de patients en phase active montre des
concentrations importantes d’IL2, alors que le TNFα est
inconstamment retrouvé (4).
Hypothèses infectieuses
* Gliose
Les oligodendrocytes sont la cible privilégiée de l’action
toxique des cytokines issues de la réaction inflammatoire
(interféron γ, TNF α). Détruits, ils ne remplissent plus leurs
fonctions de synthèse de la myéline. La gliose se produit
alors et résulte d’une infiltration astrocytaire réactionnelle.
Les lésions sont diffuses et non confinées aux plaques (38).
1. Historique
L’hypothèse d’un agent infectieux responsable de la SEP a
été avancée après l’analyse de son développement dans les
îles Faroes (22).
Bien que ces îles soient situées dans une zone de forte prévalence (latitude de 62° N), la SEP y était inconnue jusqu’à
l’occupation par les troupes Britanniques en1939-1945. Sa
prévalence passe alors de 41/100 000 habitants en 1950 à
64/100 000 habitants en 1961 et diminue en 1977 avec
34/100 000 habitants.
D’où l’hypothèse émise par Kurtzke d’un agent infectieux
apporté par les Britanniques, responsable de la SEP.
* Remyélinisation
La remyélinisation termine la séquence. Cette étape représente la deuxième possibilité de récupération clinique. Elle
est fonction de la présence des oligodendrocytes au sein des
lésions, de leurs progéniteurs, mais surtout de l’intégrité
axonale (3). Ces zones de remyélinisation correspondent
aux « Shadow Plaques » observées macroscopiquement (5).
Au sein de lésions récentes, les plaques jeunes actives
remyélinisées peuvent être le siège d’une nouvelle attaque
de la myéline.
2. Virus impliqués
* Généralités
1.3. Plaques jeunes et anciennes
Les virus (11, 25) incriminés dans le développement de la
SEP sont nombreux, notamment :
L’examen microscopique permet de distinguer :
- les paramyxoviridae : varicelle, rougeole, rubéole,
- des plaques jeunes, actives caractérisées par une hypercellularité contenant des amas lymphocytaires, des polynucléaires neutrophiles, et des cellules microgliales ainsi que
des macrophages incluant des débris de myéline (4),
- les herpesviridae : Epstein-Barr virus, herpes simplex
virus de type 1 ou HSV 1, et plus récemment le human herpès virus de type 6 ou HHV 6, ainsi qu’un rétrovirus le
HTLV 1...
Aucun à ce jour n’a fait la preuve de son rôle dans la SEP.
Il est possible que les virus jouent un rôle non spécifique de
déclenchement de la maladie chez certains patients et non
un rôle pathogène.
- des plaques chroniques inactives démyélinisées et sclérosées.
Au bout d’un an d’évolution, les produits de dégradation de
la myéline apparaissent ; les plaques deviennent alors des
lésions chroniques. Les plaques évoluent indépendamment
les unes des autres,. Les plaques jeunes et les plaques
anciennes cohabitent (4) et parfois il y a réactivation d’une
plaque ancienne.
* Implication du virus d’Epstein-Barr
Le virus d’Epstein-Barr (25) a été l’un des plus étudié.
99 % des patients atteints de SEP ont une sérologie EBV
positive contre 85 % à 95 % pour un groupe témoin non
malade (25).
2. LCR et SEP
L’étude du LCR de patients atteints de SEP montre une
hyperprotéinorachie, une augmentation du taux des immunoglobulines (sécrétées localement) dont le profil électrophorétique est oligoclonal (4, 34), et une pléïocytose (4)
avec un nombre de cellule variant entre 4 et 35/ml.
Les lymphocytes (essentiellement des lymphocytes T
CD4+) représentent 85 % des cellules retrouvées au niveau
du LCR. Ils expriment à leur surface, de façon accrue, des
récepteurs à l’interleukine 2 et des molécules HLA de classe II.
Dossier 1999, XX, 1
* Implication du virus de la rougeole
De nombreuses études (26) ont mis en évidence la présence dans le LCR de patients atteints de SEP de forte concentration d’anticorps antirougeole (qui peut aller jusqu’à 50%
des patients) (10). Cette présence d’anticorps pourrait signifier une responsabilité virale dans le déclenchement de la
SEP.
11
* Implication du virus MSRV
Récemment, un nouvel auto-antigène potentiel intervenant
à des stades précoces a été rapporté, l’αB-crystalline (36).
Cette protéine est encéphalitogène chez la souris.
Un rétrovirus (oncovirus de type C) dénommé MSRV
(Multiple Sclerosis RetroVirus) a été identifié et séquencé à
partir de cellules du plexus choroïde de malades atteints de
SEP (28).
Ce virus est présent chez 5 patients sur 10 atteint de SEP,
alors qu’il est totalement absent dans le LCR de patients
atteints d’autres maladies neurologiques.
L’épidémiologie devra bien entendu confirmer la présence
de ce virus chez tous les patients atteints de SEP.
3. L’hypothèse immunitaire
La physiopathologie de la SEP met en jeu un profond syndrome dysimmunitaire, impliquant à la fois les lymphocytes T (32), les lymphocytes B, et les cellules macrophagiques. Toutefois, les éléments à l’origine de son déclenchement sont l’objet de controverses.
Le facteur déclenchant de la maladie à l’origine d’une activation des cellules du système lymphocytaire par un antigène environnemental serait d’origine virale.
Par la suite, probablement par le biais de déterminant antigénique commun entre certains peptides viraux et des protéines de la myéline, se développe une réaction immunitaire croisée qui aboutit à la destruction des chaînes de myéline.
Hypothèses immunologiques (3, 4, 7, 34)
La description des lésions cérébrales induites par la SEP
n’est qu’un élément de compréhension de cette maladie. Il
reste à mettre en évidence le mécanisme conduisant à la
destruction de la gaine de myéline mais surtout à en identifier les causes exactes.
L’hypothèse de l’origine dysimmunitaire de la SEP résulte
de plusieurs constations dont la présence au sein du SNC
d’une réaction inflammatoire anormale et de lymphocytes
activés.
Deux types d’immunités sont envisagés :
- l’une à médiation cellulaire de type Th1, retrouvée au
cours de la période active (30) et pendant laquelle sont
sécrétées l’interféron gamma, l’IL2, TNFα (8),
1. Le modèle expérimental :
l’Encephalomyélite Allergique Expérimentale
- l’autre à médiation humorale de type Th2 (sécrétions de
IL6 et IL10), prépondérante dans les périodes de rémissions.
Un parallélisme clinique et anatomopathologique peut être
fait entre la SEP et l’Encéphalomyélite Allergique
Expérimentale (EAE), modèle animal expérimental pour
l’étude des maladies auto-immunes.
L’EAE est obtenue soit par injection d’un homogénat de
moelle épinière, de cerveau ou de protéine purifiée du SNC
en particulier la protéine basique de la myéline (PBM) ou
bien par transfert de lymphocytes T issus de ganglions
d’animaux malades ou de lymphocytes T purifiés spécifiques de la PBM (36). Ainsi, l’EAE devient un très bon
moyen d’étude des mécanismes auto-immuns de la SEP,
bien qu’elle ne soit pas directement superposable (27).
Les lymphocytes T restreints par le CMH font intervenir
des molécules d’adhésion (ICAM-1 et VCAM-1) lors de
leur fixation aux cellules endothéliales .
Ces molécules facilitent la traversée de la barrière hématoencéphalique par les lymphocytes.
Le TNFα en favorisant leur expression serait un élément
essentiel dans la pathogenèse de la SEP.
Au plan expérimental le modèle de l’EAE a mis en évidence les capacités du TGFb (Transforming Growth Factor) à
inhiber l’expression de l’ IFNγ chez des patients porteurs
d'une SEP. Cette dernière cytokine pourrait représenter un
potentiel thérapeutique majeur.
2. Les auto-antigènes
La PBM est l’auto-antigène le plus étudié (37). Il existe
d’autres protéines susceptibles de se comporter comme des
auto-antigènes : la protéolipide myélinique (PLP), la myelin oligodendrocyte glycoprotéine (MOG), ou myelin-associated glycoprotein (MAG).
Ces auto-antigènes sont des protéines de la myéline.
Enfin, l’immunité humorale entre en jeu comme le montre
le profil électrophorétique oligoclonal du LCR.
La synthèse d’anticorps spécifique de la myéline concourrerait au processus de démyélinisation (3).
Chez l’homme aucun résultat probant ne permet de conclure à la responsabilité de l’un ou l’autre de ces auto-antigènes.
Dossier 1999, XX, 1
12
CLINIQUE
En bref.
Après quelques années d’évolution, le tableau clinique
observé est polysymptomatique.
Les atteintes multiples du névraxe ont laissé des
séquelles.
La dissémination dans le temps évoque la succession des
poussées au cours des années d’évolution de la maladie.
Il n’est pas réellement possible de dresser une liste des
signes inauguraux de la maladie tant ils sont nombreux.
Par contre il est possible de décrire les plus évocateurs
d’entre eux sans tenir compte de leur fréquence, ni de leur
ordre d’apparition.
L’évolution naturelle de la maladie est imprévisible et
très variable d’un patient à l’autre. Trois principaux
modes d’évolution peuvent être distinguées :
- la forme rémittente caractérisée par une succession
de périodes de rémission et de poussées,
- la forme rémittente progressive, caractérisée par un
fond déficitaire d’aggravation lente,
- la forme progressive d’emblée ou secondairement.
Ces trois formes aboutissent après de longues années à
une forme chronique caractérisée par un déficit permanent stable.
En début de la maladie rien ne permet de prédire le mode
d’évolution ; plusieurs années d’observation seront nécessaire pour savoir s’il s’agit d’une forme bénigne ou sévère.
Forme de début
Classiquement, dans 45 à 65 % des cas, le début est monosymptomatique (17), avec :
Le devenir d’un patient atteint de SEP est imprévisible. Les facteurs pronostics sont peu nombreux et
inconstants. La combinaison de la clinique et des anomalies de la substance blanche, objectivées à l’IRM,
des potentiels évoqués, du LCR permet de poser un
diagnostic différentiel de SEP. La cotation du handicap
dans la SEP peut être réalisée par la cotation et les
échelles de Kurtzke.
- une atteint isolée des fibres longues dans 50 % des cas
(responsable des troubles sensitivomoteurs ou sphinctériens),
- une atteinte des nerfs optiques dans 15 % des cas
- ou bien une atteinte du tronc cérébral dans 10 % des cas.
Forme cliniques
GÉNÉRALITÉS
Tableau I
Le début de la maladie varie d’un individu à l’autre.
Il peut se révéler :
Après quelques années d’évolution, le tableau clinique
observé est polysymptomatique.
Les atteintes multiples du névraxe ont laissé des séquelles.
- soit à la suite d’une poussée à la symptomatologie bruyante,
- soit, au contraire de manière beaucoup plus frustre.
Dans ce deuxième cas, les symptômes sont peu caractéristiques et ne conduisent pas forcément le patient à une
consultation, alors qu’il s’agit déjà de la première poussée.
C’est à l’occasion d’une atteinte neurologique ultérieure,
plus importante, que le malade consulte et se souvient de
cet épisode.
Formes évolutives
L’évolution naturelle de la maladie est imprévisible et très
variable d’un patient à l’autre.
Néanmoins, 3 principaux modes d’évolution peuvent être
distinguées (cf Annexe 1) :
En fait, il y a « dissémination dans l’espace » et de « dissémination dans le temps » (5).
La dissémination dans l’espace est due à une atteinte multifocale des voies nerveuses ; la symptomatologie sera différente suivant le lieu de l’atteinte de la substance blanche.
- la forme rémittente,
- la forme rémittente progressive
- et la forme progressive, d’emblée ou secondairement.
Dossier 1999, XX, 1
13
1. La forme rémittente
4. Évolution
La forme rémittente est la plus fréquente caractérisée par
une succession de périodes de rémission et de poussées.
Elle concerne 80 % des patients, ; 1/3 d’entre eux reste sous
forme rémittente pure .
Une poussée est caractérisée par l’apparition ou l’aggravation de signes neurologiques durant plus de 24 heures (de
quelques jours à plusieurs mois) et espacée de la précédente de plus d’un mois (35) .
Ces trois formes différentes par leur modalités d’évolution
aboutissent, après de longues années, à une forme chronique.
Toutefois, il existe des formes bénignes, n’entraînant pas
d’incapacité après plusieurs décennies d’évolution.
Facteurs pronostics
Le devenir d’un patient atteint de SEP est imprévisible. Les
facteurs pronostics sont peu nombreux et inconstants.
Au cours de la première poussée, les troubles moteurs pyramidaux sont les plus fréquents (40 % des poussées initiales) (27), puis surviennent les troubles de coordinations,
les troubles visuels et sensitifs.
Globalement la maladie évolue durant 6 années avant qu’un
handicap coté 3 sur l’échelle de Kurtzke (EDSS) soit
atteint. À ce stade le handicap est modéré, le patient est
autonome pour la marche. Douze années sont nécessaires
pour atteindre un score de 6 (le patient se déplace alors avec
une aide, une canne par exemple). Le malade est confiné à
son domicile après 18 ans d’évolution et la survie semblerait être de 35 ans.
Les premières poussées régressent en général de façon
incomplète.
Lors des poussées suivantes, les séquelles persistent et sont
responsables d’un déficit permanent qui augmente avec le
nombre de poussées.
Les formes rémittentes avec un début avant 40 ans semblent
plutôt de bon pronostic, d’autant plus que la première
rémission est de longue durée, mais toutes ne sont pas de
bons pronostics.
À l’inverse la forme progressive à un âge supérieur à 40 ans,
avec début tardif, et ayant présenté un intervalle de temps
court entre deux poussées, est de mauvais pronostic.
Ces chiffres sont des moyennes, masquant des différences
individuelles souvent importantes.
Le délai moyen entre deux poussées est d’environ 3 ans (7).
Le nombre de poussées n’a pas de valeur pronostique. C’est
plutôt le temps qui sépare deux poussées qui est intéressant
(s’il est long la maladie évoluera plutôt sur un mode bénin).
La fréquence des poussées diminue avec le temps.
2. La forme rémittente progressive
(ou secondairement progressive)
Évolution de la maladie
La deuxième phase d’évolution de la maladie, intermédiaire entre une forme évolutive et une forme chronique, est la
forme rémittente progressive (ou secondairement progressive).
Elle fait suite à la forme rémittente après environ 7 années
d’évolution( 7) et concerne en moyenne les sujets de plus de
35 ans.
La maladie est émaillée de manifestations non spécifiques
qui sont la conséquence de certains symptômes particuliers
ou de conditions de vie du patient.
- Le déficit moteur et la spasticité sont susceptibles d’entraîner des déséquilibres musculaires pouvant aboutir à des
rétractions musculaires ou une ankylose avec raideur articulaire, sources supplémentaires d’invalidité du sujet.
Cette forme est caractérisée par un fond déficitaire d’aggravation lente sur lequel se greffent parfois des poussées suivi
de phases de récupération plus ou moins complète.
- L’état d’immobilité engendre de nombreuses complications particulièrement redoutées. Les escarres, les complications pulmonaires (essentiellement liées à la stase et à la
difficulté d’expectoration mais aussi à de nombreuses
fausses routes, les accidents veineux des membres inférieurs et enfin la survenue d’ostéoporose sont les plus fréquentes.
Ces complications doivent être prévenues. Ceci nécessite
une surveillance précise et une intervention éventuelle
auprès de spécialistes. Elles constituent toujours un facteur
irritatif pouvant majorer la spasticité ou déséquilibrer une
fonction urinaire précaire, souvent à l’origine d’épisodes
infectieux.
3. La forme progressive d’emblée
(ou progressive primaire)
La forme progressive d’emblée (ou progressive primaire)
représente 15 à 20 % des cas.
Le début de la maladie survient de manière progressive
d’emblée, chez des patients en général plus âgés que ceux
atteints de forme rémittentes (37 ans). Son évolution semble
plus grave. Les patients présentent un déficit paraparétique
progressif pyramidal d’évolution progressive c’est à dire
sans poussée, ou atteinte cérébelleuse progressive.
Dossier 1999, XX, 1
14
Tableau I : Principaux signes cliniques observés au cours d’une Sclérose en Plaque
Les troubles moteurs et pyramidaux
- Déficit lors de la réalisation d’une tache habituelle: maladresse dans les gestes, difficulté à l’écriture, associé très souvent à une faiblesse musculaire.
- Membres inférieurs sont atteints en premier de manière unilatérale réalisant un tableau d’une atteinte hémiparétique (19) ; des
tableaux de paraparésie avec hypertonie musculaire sont fréquents (27).
- Réflexes ostéotendineux peuvant être exagérés avec un signe de Babinski bilatéral à l’examen.
- Les signes pyramidaux décrits sont des réflexes vifs associés à une spasticité. Les signes pyramidaux sans déficits sont
assez fréquents. Le plus courant est l’abolition des réflexes cutanés abdominaux.
Les troubles sensitifs
- Le signe de Lhermitte (décharge électrique parcourant le névraxe et les membres inférieurs voire supérieurs lors d’une
flexion de la tête) est le plus caractéristique, mais n’est pas constant. On voit plus fréquemment des fourmillements, et des
engourdissements, ou des picotement des extrémités, une sensation d’eau chaude et froide coulant sur le corps (7).
- Une douleur est habituellement décrite par les patients. L’hypertonie pyramidale, le déficit moteur s’exprimant cliniquement par des lombalgies et des sciatiques, en sont probablement responsables. La névralgie du trijumeau (douleur neurologique autonome à type de douleur cordonale) en est l’expression la plus aiguë (7).
Les troubles cérébelleux
- Le tremblement (l’un des signes constituant la triade de Charcot) est le plus fréquent d’entre eux et se rencontre quelque
soit la forme évolutive de la maladie.
- Dans les formes progressives ou rémittentes, on décrit aussi l’ataxie locomotrice sévère, les dyskinésies d’attitude associées à une dysarthrie cérébelleuse, l’adiadococinésie et les hypotonies.
Les troubles sphinctériens et sexuels
- L’atteinte de la sphère uro-génitale constitue l’une des causes les plus importantes du handicap dans la SEP, d’autant qu’il
existe une corrélation directe entre la gravité de ces signes et le degré d’atteinte neurologique. Les manifestations cliniques
sont très diverses: rétention urinaire, miction impérieuse ou incomplète, énurésie voire même incontinence.
- Des complications à type de lithiase et d’infection urinaire ou une altération du détrusor ne sont pas rares et sont souvent
aggravées par la position couchée.
- Les troubles sexuels existent, notamment les troubles de l’érection. L’atteinte spinale en est la principale cause mais l’hypothèse d’une composante psychologique n’est pas à écarter.
Dossier 1999, XX, 1
15
Tableau I : Principaux signes cliniques observés au cours d’une Sclérose en Plaque (suite)
Les troubles oculaires
Les atteintes oculaires sont fréquentes, d’origines diverses et responsables de signes cliniques hétérogènes.
- La névrite optique rétrobulbaire (NORB), est la plus fréquente d’entre elles. Elle désigne l’atteinte du nerf optique au
cours d’une poussée et constitue un signe révélateur de la maladie, notamment au début. Cette névrite est la conséquence
d’une atteinte aiguë du nerf optique (15). Les patients consultent après une baisse brutale et unilatérale de l’acuité visuelle associée à une douleur rétro-oculaire. Elle dure de quelques heures à un ou deux jours. A ce stade, l’examen du champ
visuel montre un scotome central ou paracentral alors que le fond d’oeil s’avère normal. L’amélioration de l’acuité visuelle se fait spontanément mais, après plusieurs poussées des séquelles définitives apparaissent comme par exemple une
amputation centrale du champ visuel. Dans les rares cas d’évolution vers une cécité grave, le fond d’oeil révèle alors une
atrophie optique (pâleur anormale du secteur temporal de la papille) qui peut être totale et responsable d’une amaurose à
la suite de plusieurs atteintes. La cécité survient après plusieurs années d’évolution de la maladie.
- Le nystagmus est la conséquence d’une atteinte du tronc cérébral et des voies vestibulaires.
C’est un signe fréquent retrouvé chez 50 à 70 % de patients atteints de SEP. Il peut être uni ou bilatéral.
- Les troubles oculomoteurs à type de diplopie, de paralysie (nucléaire, internucléaire et supranucléaire) se retrouvent chez
30 % de patients.
Les troubles psychiques
Ils sont essentiellement de deux ordres: thymiques et cognitifs.
- Un état dépressif s’observe chez 25 à 55 % des patients (selon les séries). Pour certains (14) la dépression précède la SEP,
mais pour d’autre, elle en est la conséquence. En fait les troubles neurologiques apparaissent avant les troubles dépressifs.
La dépression est surtout caractérisée par une irritabilité et de l’inquiétude, avec des taux de suicides entre 2 et 3%.
- Il est plus déroutant de rencontrer une euphorie démesurée probablement réactionnelle (« euphoria sclerotica »).
Les patients pourtant conscients de leur état montrent un optimisme et une satisfaction inexplicable.
- La perte de mémoire et la démence sont les signes les plus francs de la présence de troubles cognitifs associés à la SEP.
Il semblerait que ces troubles dépendent de l’état d’avancement de la maladie. La perte de mémoire est faible si l’atteinte
neurologique est modérée (5). Elle touche essentiellement la mémoire récente mais aussi les raisonnements abstraits et
conceptuels.
Autres signes
Cette maladie n’altère en aucun cas ni le système nerveux périphérique ni le cortex cérébral, d’où l’absence de signes associés tels que l’aphasie, l’apraxie, ou l’épilepsie.
- La fatigue est décrite fréquemment de façon précoce (7) sans qu’il soit possible d’établir une corrélation avec l’évolution de la maladie, c’est à dire avec le déficit moteur.
- Manifestations paroxystiques : les crises tonicocloniques et les névralgies faciales.
La triade de Charcot
Elle associe nystagmus, tremblement intentionnel et marche ataxo-spasmodique, et correspond au tableau clinique des
formes évoluées de SEP.
Dossier 1999, XX, 1
16
- Le décès des patients est exceptionnellement dû à une
poussée de la maladie (poussée bulbaire par exemple avec
des troubles respiratoires et de la déglutition). La SEP
influe peu sur l’espérance de survie. Le décès intervient au
décours d’une complication de décubitus (escarres, infections urinaire ou respiratoire, avec risque d’embolie).
Les lésions prédominent au contact des ventricules cérébraux.
Les aspects observés lors de l’IRM ne sont pas spécifiques
et peuvent être rencontrées au cours d’autres affections
(neurosarcoïdose, collagénose, lésions vasculaires...).
L’analyse de l’IRM est aujourd’hui une étape essentielle. Il
ne faut pas assimiler « plusieurs anomalies du signal de la
substance blanche en T2 » et SEP.
Diagnostic
Le diagnostic automatique est dangereux.
La combinaison de la clinique, des anomalies de la substance blanche, objectivées à l’IRM, du LCR et des potentiels évoqués, permet de poser un diagnostic différentiel de
SEP.
3. Étude LCR
Le LCR est anormal dans 90 % des cas de SEP définie et
dans 40 % de SEP probable.
1. Critères cliniques
- Le taux des immunoglobulines G est élevé du fait d’une
synthèse intrathécale. Leur distribution est oligoclonale et
reste stable en cours d'évolution.
Toutefois, il existe une contamination du LCR par le sérum,
consécutive à la perturbation de la barrière hématoencéphalique (BHE) qui entraîne aussi une élévation du taux d'IgG.
Il est donc nécessaire de distinguer cette transsudation de la
synthèse intrathécale en se fiant à l'index d'IgG (quotient du
rapport IgG/albumine du LCR et du rapport IgG/albumine
du sérum). Un index supérieur à 0,70 est considéré comme
traduisant une synthèse intrathécale.
Le diagnostic de SEP est avant tout clinique (16, 35).
Il repose sur des critères de dissémination :
- dans le temps : évolution par poussées successives,
- dans l’espace : présence d’au moins deux lésions distinctes dans le SNC (névraxe et nerf optique).
L’examen neurologique doit mettre en évidence une atteinte du système nerveux central donnant à l’examen clinique
des signes traduisant une atteinte prédominante de la substance blanche (atteinte des faisceaux moteurs ou sensitifs,
du tronc cérébral, du cervelet).
- Il coexiste une hypercytose modérée faite de lymphocytes
normaux, compris entre 5 et 20 éléments/mm3 ; un taux
supérieur à 50/mm3 doit faire rediscuter le diagnostic de
SEP, une hyperprotéinorachie modérée.
L’évolution est caractérisée soit par une progression des
symptômes sur au moins 6 mois, soit par la survenue de 2
poussées séparées par un intervalle d’au moins un mois.
Aucune de ces anomalies n’est spécifiques. Elles peuvent
être observées dans d’autres affections inflammatoires ou
infectieuses du système nerveux central (atteintes neurologiques du SIDA, syphilis, neurobrucelloses, méningites).
Enfin, un âge de début compris entre 18 et 50 ans vient
compléter le tableau clinique. L’absence d’une autre affection pouvant expliquer les symptômes et signes doit être
prouvée (en l’absence d’un critère de certitude, autre que
l’anatomopathologie)
4. Potentiels évoqués
2. Imagerie par résonance magnétique nucléaire
L'étude des potentiels évoqués (PE) visuels, auditifs,
somesthésiques et moteurs permet de détecter une dissémination infraclinique des lésions mais il n'y a pas de corrélation nette avec la clinique (cf Tableau II). Des potentiels
évoqués anormaux renforcent la notion de dissémination
dans l'espace des lésions de sclérose en plaques.
L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) a
permis de bouleverser à la fois l’analyse, la compréhension
et la connaissance de l’histoire naturelle de la SEP.
Les lésions de démyélinisation apparaissent sous la forme
de zone d’hypersignal en T2. Elles prédominent dans les
régions riches en myéline.
L'injection de gadolinium (qui traverse la barrière hématoencéphalique) permet de rehausser les signaux et de localiser les plaques datant de moins de 3 mois, permettant de
distinguer les lésions récentes des anciennes et donc de
suivre l’évolution de la maladie.
L'IRM encéphalique est l'examen de choix lorsqu'une SEP,
est suspectée. Elle est anormale dans près de 90 % des cas.
Dossier 1999, XX, 1
5. Critères de diagnostic selon Poser (29)
Tableau III
Poser a proposé en 1983 de combiner les résultats de l’IRM,
les potentiels évoqués et l’étude du LCR afin d’établir un
diagnostic plus précoce dans l’évolution de la maladie (35).
17
Tableau II : Corrélation entre le taux d’anormalité des PE et le caractère de la SEP
PE visuels
PE auditifs
PE somesthésiques
PE moteurs
SEP définie
80 %
60 %
75 %
90 %
SEP probable
50 %
40 %
50 %
60 %
Tableau III : Critères diagnostic de la SEP selon Poser et al.
Catégories
Poussées
antérieures
(nombre)
Signes
cliniques
(nombre)
Signes
paracliniques
(IRM, PEV,...)
et
1
ou
1
et
1
et
1
A) SEP définie
cliniquement
A1
A2
≥2
≥2
≥2
1
B) SEP définie
à l’aide d’examen
de laboratoire
B1
B2
B3
≥2
1
1
1
≥2
1
C) SEP probable
cliniquement
C1
C2
C3
≥2
1
1
1
≥2
1
D1
≥2
D) SEP probable
à l’aide d’examens
de laboratoire
+
+
+
2. Échelles de Kurtzke : DSS et EDSS
L’ensemble des critères permet de définir deux groupes de
SEP (définie ou probable). Chaque sous-groupe est subdivisé en deux sous-groupes selon les critères cliniques ou
biologiques. Ils sont basés sur le nombre de poussées et de
signes cliniques, les signes paracliniques (IRM, potentiels
évoqués, bilan urodynamique) et la distribution oligoclonale des IgG dans le LCR.
À partir de cette cotation, une échelle a été établie : DSS
(Disability Status Scale), notée de 0, stade de normalité des
fonctions physiologiques sus-citées à 10 correspondant au
décès lié à la SEP.
N’étant pas assez sensible aux changements , chaque grade
a été divisée en deux (27), constituant l’échelle étendue
EDSS (Expanded Disability Status Scale), désormais utilisée (cf annexe 3).
Cotation du handicap (cf Annexes 2 et 3)
L’utilisation de l’EDSS comme critère de jugement n’est
pas considéré par certains auteurs comme un indicateur
fiable de la progression de la maladie.
La cotation du handicap dans la SEP peut être réalisée par
la cotation et les échelles de Kurtzke, définies en 1955 et
révisées en 1983, restent encore aujourd’hui les outils les
plus utilisés (23).
3. Autres critères
1. Cotation de Kurtzke
Il existe également d’autres scores permettant l’évaluation
de l’atteinte du patient tels l’index ambulatoire,
(Ambulatory Index : AI); l’indice de gravité de la maladie
de Mickey, ISS (Illness Severity Score), le score de l’examen neurologique standard, SNE (Standard Neurologic
Examination Score) et le B.B.T. (Box and Block Test) et le
9 H.P.T. (9 Hole Peg Test).
La cotation est basée sur l’étude de tous les paramètres
fonctionnels évalués un à un.
Les fonctions pyramidale, cérébelleuse, du tronc cérébral,
sensitive, du transit intestinal ainsi que les fonctions urinaire, visuelle, cérébrale, mentale et autres fonctions sont étudiées. Chacune de ces huit fonctions est cotée de 0 à 6.
Un score de 0 correspond à une fonction normale, un score
de 6 à une perte totale de la fonction (cf annexe 2).
Dossier 1999, XX, 1
IgG
oligoclonales
dans le LCR
18
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
20. Julien J, Ferrer X. Multiple sclerosis: an overview.
Biomed Pharmacother 1989 ; 43 : 335-46.
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Dossier 1999, XX, 1
19
DEUXIÈME PARTIE :
TRAIT EMENTS
TRAITEMENT DES POUSSÉES AIGUËS : CORTICOTHÉRAPIE
ACTH
Méthylprednisolone
TRAITEMENT DE FOND
Immunomodulateurs : Interféron bêta-1a et Interféron bêta-1b
Immunomodulateurs en cours d’évaluation
Acétate de glatiramère (Copolymère 1)
Immunoglobulines normales
Immunosuppresseurs en cours d’évaluation
Azathioprine
Cyclophosphamide
Ciclosporine A
Méthotrexate
Mitoxantrone
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
Troubles sensitifs (Vitamines B 12)
Troubles sensitifs douloureux
Manifestations paroxystiques
Spasticité
Troubles urinaires
Fatigue
RÉÉDUCATION
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
Dossier 1999, XX, 1
20
INTRODUCTION
Parmi les approches thérapeutiques de la sclérose en
plaques (SEP), certaines visent à lutter contre la réaction
auto-immune ou les phénomènes inflammatoires, d’autres à
promouvoir la remyélinisation et la réparation des lésions.
Enfin, la rééducation doit aider à la correction des symptômes sur le mouvement, mais aussi apporter des compensations pour une meilleure adaptation à la vie courante.
Plusieurs phases dans la progression du handicap fonctionnel vont nécessiter des prises en charges spécifiques : la
phase autonome, la phase d’autonomie en fauteuil et la phase
de dépendance.
TRAITEMENT DES POUSSÉES AIGUÊS : CORTICOTHÉRAPIE
2. Mécanisme d'action
En bref
L'hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH)
ou tétracosactide apporte une amélioration significative à court terme (mais qui n'est plus présente à 6 mois)
dans le traitement de la SEP en poussées (par accélération de la récupération) mais elle est sans effet sur la
prévention des rechutes.
Les corticoïdes de synthèse - méthylprednisolone et
prednisolone - utilisés à fortes doses, permettent d’obtenir une amélioration significative à court terme
(quelques mois) même dans les formes progressives de
SEP, une amélioration de la fonction pyramidale, un
raccourcissement de la période de récupération après
exacerbation mais est sans effet sur la prévention des
rechutes. Ils agissent par leur activité anti-œdémateuse, anti-inflammatoire et immunosuppressive.
Une grande variabilité de réponse est observée.
La plupart des patients sont répondeurs au début mais
développent une résistance secondaire
Le traitement par les corticoïdes est symptomatique
puisqu'il ne semble pas modifier l'état des patients à
long terme.
Il n'a pas été montré de différence significative entre
ACTH et méthylprednisolone.
L'hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH) ou
tétracosactide est une corticostimuline de synthèse stimulant la sécrétion des hormones corticosurrénaliennes naturelles (glucocorticoïdes, androgènes et aldostérone).
Les propriétés pharmacologiques utilisées dans le traitement de la SEP sont celles des stéroïdes de synthèse
(détaillées plus loin).
3. Evaluation clinique dans la SEP
Tableau VI
Les premières études d’efficacité des stéroïdes dans le traitement de la SEP ont été menées avec l’ACTH.
Lors de la première étude réalisée dans le traitement de la
SEP en poussées, sur un faible effectif, l’administration de
60 UI d’ACTH deux fois par jour par voie IM pendant 2
semaines, a permis d’obtenir une amélioration clinique
significative (19).
Une étude portant sur un effectif plus important (197
patients) (2) est souvent citée comme référence en faveur
du traitement par l’ACTH. Hors le bénéfice rapporté
semble modeste, compte tenu des 69 % de patients sous
placebo améliorés. En fait, les auteurs ne donnent pas d'argument en faveur de l’utilisation de l’ACTH dans le traitement des poussées.`
Hormone adréno-corticotrope hypophysaire
(ACTH) (AMM)
SYNACTHENE IMMEDIAT® IM et IV 0,25 mg
SYNACTHENE RETARD® IM 0,5 et 1 mg
Depuis, il a été montré que l’ACTH apporte une amélioration significative à court terme (mais qui n'est plus présente à 6 mois) dans le traitement de la SEP en poussées (par
accélération de la récupération) mais qu’il est sans effet sur
la prévention des rechutes (16).
1. Renseignements généraux et galénique
Tableau IV
Dossier 1999, XX, 1
21
4. Effets indésirables
Sa faible durée d’action expliquerait son inefficacité dans la
Le SYNACTHENE® ne doit pas être utilisé en cas d'allergie connue au tétracosactide et aux ACTH d'origine animale, de certaines maladies endocriniennes (syndrome de
Cushing, insuffisance cortico-surrénalienne), de maladies
infectieuses, d'insuffisance cardiaque et de grossesse.
3. Evaluation clinique dans la SEP
(méthylprednisolone)
Tableau VII
Les allergies représentent le principal effet indésirable mais
il est également observé des cas d’hypokaliémie, de rétention hydrique, d’hyperglycémie, d’ostéoporose et de modification du psychisme.
La plupart des études évaluant le bénéfice des corticoïdes
dans le traitement de la SEP ont été réalisées avec la
méthylprednisolone souvent à forte dose (1 g/j). Elles ont
prouvé son efficacité dans la névrite optique (6).
5. Renseignements thérapeutiques
Qu’elles soient ouvertes (3, 14) ou contrôlées (10, 12, 20),
les études cliniques montrent que la méthylprednisolone :
- Cf RCP des spécialités correspondantes.
- permet d’obtenir :
. une amélioration significative à court terme (quelques
mois) même dans les formes progressives de SEP,
. une amélioration de la fonction pyramidale (10, 20)
. un raccourcissement de la période de récupération après
exacerbation (12),
- L’ACTH est notamment indiqué dans le traitement de la
sclérose en plaques en poussées .
Corticoïdes de synthèse (AMM)
- est sans effet sur la prévention des rechutes, mise à part
une étude en association avec la prednisolone orale (5).
1. Renseignements généraux et galénique
Des résultats comparables ont été obtenus avec la dexaméthasone (15, 17).
Tableau V
Une grande variabilité de réponse est observée non seulement d'un patient à l'autre mais aussi chez un même patient
d'un moment évolutif à l'autre.
2. Mécanisme d'action
2.1. Propriétés pharmacologiques impliquées
La plupart des patients sont répondeurs au début mais développent une résistance secondaire
Plusieurs propriétés pharmacologiques des corticoïdes de
synthèse sont mises à profit dans le traitement de la SEP :
- anti-œdémateuse : l’œdème est une composante des
plaques de démyélinisation et peut être responsable d’un
bloc de conduction quand il gonfle l’axone d’une fibre
démyélinisée,
(méthylprednisolone)
Lors d’étude rétrospective (9) portant sur 240 patients
atteints de SEP probable ou définie traités avec de la
méthylprednisolone IV, à la posologie de 1g/j pendant 5
jours, suivi de 60 mg/j de prednisolone per os pendant 10
jours il a été observé :
- anti-inflammatoire et immunosuppressive surtout ; mais
l’ACTH pourrait avoir des effets bénéfiques qui ne sont pas
en relation avec son action anti-inflammatoire (9).
Les corticoïdes de synthèse auraient aussi une action de restauration de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, contrairement à l'ACTH, et sur la conduction des
fibres démyélinisées.
- 4 infections génito-urinaires,
- 2 épilepsies,
- 11 hyperglycémies,
2.1. Méthylprednisolone
- 5 douleurs abdominales,
De fortes doses de méthylprednisolone IV produisent une
immunodépression au niveau du SNC (diminution de la
synthèse des IgG) ; cette action, combinée avec l’effet antiinflammatoire pourrait contribuer à l’amélioration clinique initiale (12).
- 3 exacerbations d’acné.
Dossier 1999, XX, 1
Des allergies sans gravité dès les premiers instants de perfusion sont souvent mentionnées, elle peuvent nécessiter le
remplacement de la méthylprednisolone par la dexaméthasone.
22
Tableau IV : ACTH - Renseignements généraux et galéniques
Nom déposé
SYNACTHENE IMMEDIAT®
SYNACTHENE RETARD®
DCI
tétracosactide
tétracosactide
Excipients
acide acétique, acétate de sodium,
chlorure de sodium
phosphate de sodium, alcool benzylique,
chlorure de sodium, hydroxyde de sodium
Solvant
Eau ppi
Eau ppi
Conservation
réfrigérateur (+ 2 à + 8°C)
abri de la lumière
réfrigérateur (+ 2 à + 8°C)
abri de la lumière
Présentation
Solution injectable IM et IV 0,25 mg
solution injectable IM 1 mg
Laboratoire
Novartis Pharma
Novartis Pharma
AMM
318 286.9 (1967) : 0,25 mg
310 258.6 (1969) : 1 mg
318 256.3 (1969 ) : 0,5 mg
Liste I
Liste
Tableau V : Corticoïdes de synthèse (méthylprednisolone et prednisolone) - Renseignements généraux et galéniques
Nom déposé
DCI
SOLU-MÉDROL®
méthylprednisolone
hémisuccinate
MÉDROL®
méthylprednisolone
SOLUPRED®
prednisolone
CORTANCTYL®
prednisolone
Présentation
Poudre pour usage
parentéral 20, 40,
120 mg en IM profonde,
IV lente ou perfusion
Comprimés à 4, 16, 32
100 mg en plaquettes
thermoformées
* réservé à l’usage
hospitalier
Comprimés
effervescents
à 5 et 20 mg
Solution buvable
à 1 mg/ml
Comprimés
à 1, 5 et 20 mg
Laboratoire
Pharmacia &
Upjohn SA
Pharmacia &
Upjohn SA
Hoechst Houdé
Roussel Diamant
AMM
- 309 717.0 (1991 ) : 20 mg
- 309 718.7 (1991) : 40 mg
- 315 528.1 (1991) : 120 mg
- 320 192.8 (1991) : 500 mg*
- 558 648.2 (1995) :
20 mg, 10 fl
- 558 650.7 (1995) :
40 mg, 10 fl
- 558 653.6 (1995) :
120 mg, 10 fl
- 306 559.5 (1991) :
4 mg, 30 cp
- 553 946.5 (1991) :
4 mg, 100 cp
- 331 898.4 (1989) :
16 mg, 20 cp
- 556 820.2 (1991) :
16 mg, 100 cp
- 557 336.7 (1989) :
32 mg, 100 cp
- 560.082.2 (1997) :
100 mg*
- 309.752.0 (1964,
validée en 1991) :
5 mg
- 320.146.6 (1976,
validée en 1991) :
20 mg
- 328 203.9 (1985,
validée en 1991,
révisée en 1998) :
1 mg/ml
- 302.589.7 (1956
validée en 1991,
1 mg
- 302.590.5 (1955
validée en 1991,
5 mg
- 332.838.5 (1990
validée en 1991,
20 mg
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
* N’a pas l’AMM dans la SEP
Remarque : les formes orales sont indiquées en relais d’une corticothérapie intraveineuse
Dossier 1999, XX, 1
23
Remarque : tous les effets indésirables des corticoïdes utilisés à fortes doses ne sont pas rapportés ici (HTA, risque
infectieux...) même s’ils peuvent théoriquement apparaître
lors du traitement de la SEP (21, 22, 23).
2 - Baethge BA, Lidsky MD, Goldberg JW. A study of
adverse effects of high dose intravenous (pulse) methylprednisolone therapy in patients with rheumatic disease.
Ann Pharmacother 1992 ; 26 : 3169.
3 - Barkhof F, Tas MW, Frequin ST et al. Limited duration
of the effect of methylprednisolone on changes on MRI in
multiple sclerosis. Neuroradiology 1994 ; 36 : 382-7.
- Cf RCP des spécialités correspondantes.
4 - Barnes D, Hughes RA, Morris RW et al. Randomised
trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute
relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997 ; 349 : 902-6.
- La posologie optimale de méthylprednisolone n’est pas
déterminée mais les faibles doses n’ont pas d’intérêt et une
étude en ouvert chez 32 patients en rechute (8) a montré que
5 injections consécutives de 1g étaient significativement
plus efficaces qu’une seule. La voie IV est la plus utilisée et
la voie intrathécale n’a pas montré de supériorité (19, 20).
Il a également été montré (7, 11) que la voie orale donnait
des résultats similaires à la voir IV et qu’elle présentait en
outre un intérêt dans la réduction des coûts et de la durée
d’hospitalisation.
5 - Beck RW, Cleary PA, Trobe JD et al. The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. N Engl J Med 1993 ; 329 (24) :
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7 - Bindoff L, Lyons PR, Newman PK, Saunders M.
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dose study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988 ; 51 : 1108-9.
- Les formes fortement dosées de méthylprednisolone
(MÉDROL® 100 mg et SOLU-MÉDROL 500 mg) n’ont
pas l’indication dans la SEP. Cependant, les études cliniques montrent une efficacité de la méthylprednisolone à
fortes doses, celle des faibles doses étant discutée.
La méthylprednisolone et la prednisolone par voie orale
sont indiquées en relais d'une corticothérapie intraveineuse.
8 - Bonnotte B, Huyen TE, Chauffert B, Jouve JL, Martin
F, Lorcerie B. Bolus de corticoïdes : effets secondaires et
précautions d’emploi. Press Méd 1997 ; 26 (22) : 1070-3.
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6. Stratégie thérapeutique
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high-dose méthylprednisolone in patients with chronic progressive form of multiple sclerosis. Eur Neurol 1995 ; 35 :
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Le traitement par les corticoïdes est symptomatique puisqu'il ne semble pas modifier l'état des patients à long terme
(17). Leur action se réduit à une accélération de la récupération à la suite des poussées de la maladie. Toutefois, ils
pourraient agir sur le site lésionnel contrairement aux autres
traitements symptomatiques ce qui permettrait de faire le
lien (encore inconnu) entre lésions et symptômes.
11 - Defer G, Cesaro P, Degos JD. Corticoïdes et sclérose
en plaques. Ann Med Intern 1994 ; 145 (suppl n°2) : 37-41.
12 - Durelli L, Cocito D, Riccio A et al. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis : clinical-immunologic correlations. Neurology 1986 ;
36 : 238-43.
Il n'a pas été montré de différence significative entre ACTH
et méthylprednisolone (10) mais le mode d'administration
de la méthylprednisolone est plus simple.
Les études rapportées montrent l’intérêt des fortes doses de
corticoïdes. Les faibles doses sont au contraire très discutées. Les études sur les névrites optiques (1, 2) ont montré
une inefficacité des doses faibles par voie orale, alors que
les doses fortes IV ont un effet à court terme important.
L’expérience quotidienne est en faveur des fortes doses IV.
13 - Filipovic SR, Drulovic J, Stojsavljevic N, Levic Z. The
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Tableau VI : ACTH - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion/Évaluation
Résultats/Conclusion
Long-term effect of ACTH treatment of relapse in multiple sclerosis - 1990 (16).
Objectif
Évaluer l’effet à long terme
l’efficacité de l’ACTH dans le
ment des rechutes
Inclusion
SEP définie cliniquement (critères
de Poser) en rechute (nouveaux
symptômes ou détérioration > 24 h)
Protocole
Étude contrôlée, randomisée,
multicentrique (3 centres)
28 patients
Évaluation
- À l’entrée :
. EDSS,
. Kurtzke functional systems (FS),
. Ambulation index (AI),
. Incapacity status scale (ISS)
- Semaine 6 et 12 puis à 6, 9,
et 12 mois
. EDSS,
. Kurtzke functional systems (FS),
. Ambulation index (AI),
. Incapacity status scale (ISS)
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 14)
repos au lit pdt 3 semaines
+ 1 mg ACTH pdt 12 semaines
+ vitamines B IM
- Groupe 2 (n = 14)
repos au lit pdt 3 semaines
+ vitamines B IM
- Amélioration significative
Grp 1 > Grp 2 (p non connu)
pdt 12 sem
- Aucune différence significative à 6
mois sur tous les scores
- Rechutes plus fréquentes dans le
groupe 1 (NS)
Tolérance
Effets indésirables (% non renseigné)
significativement plus fréquents dans
groupe 1 (p = 0.004)
Durée
1 an
Conclusion
Conclusion de l'article
Pas d’effet à long terme (plus de 6 mois) et taux de rechute serait plus élevé
Conclusion CNHIM
Confirmation d'un effet bref
Dossier 1999, XX, 1
Résultats
Sorties d’étude :
- Grp 1 : 1 pour rechute en cours traitede traitement
- Grp 2 : 1 détérioration, 1 rechute
25
Tableau VII : Corticoïdes de synthèse (méthylprednisolone et prednisolone) - Études cliniques
Méthodologie
High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis :
clinical-immunologic correlations - 1996 (12).
Protocole
en double-aveugle
23 patients avec SEP rémittente
Schéma posologique
- Groupe A (n = 13)
methylprednisolone IV :
J1-3 : 15 mg/kg/j
J4-6 : 10 mg/kg/j
J7-9 : 5 mg/kg/j
J10-12 : 2,5 mg/kg/j
J13-15 : 1 mg/kg/j
- Groupe B (n = 10)
500 ml de solution physiologique
pendant 15 j puis même schéma
que groupe A
Inclusion
- au moins 2 poussées dans les
3 précédentes années
- en poussée depuis moins de
8 semaines
- sans amélioration spontanée
depuis plus de 10 ans
Évaluation
- EDSS et échelle fonctionnelle
de Kurtzke (FS)
- Évaluation tous les jours pendant la
phase contrôlée puis tous les 5 à 7j
pendant la phase orale et tous les
mois jusqu’à un an
- Amélioration clinique jugée sur
l'augmentation de 1 degré sur
l'échelle de Kurtzke
Les 2 groupes reçoivent ensuite de
la prednisolone per os 100 mg/j
diminué de 12.5 mg/sem chaque
deuxième jour pendant 120 j
Durée
1 an
Conclusion
- effet bref à forte dose
- pas de prévention des rechutes
Conclusion CNHIM
ne modifie pas l'évolution de la maladie
Dossier 1999, XX, 1
26
Résultats
2 patients exclus du groupe A
pour la comparaison entre groupes
- Amélioration :
Groupe A : 12 patients
Groupe B : 9 patients
Pourcentage d’amélioration en faveur
de la methylprednisolone pendant les
15 premiers jours (p < 0,05)
mais différence NS de J15 à 60
- Durée de phase aiguë :
Groupe A : 32 jours
Groupe B : 45 jours
(p < 0,02)
Tolérance
- Effets indésirables mineurs et similaires
dans les 2 groupes (altération du goût,
insomnie)
- Effets plus importants dus à la
prednisolone per os : gain pondéral et
œdème (18), insomnie (14)
Tableau VII : Corticoïdes de synthèse (méthylprednisolone et prednisolone) - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis :
clinical effects - 1987 (20).
Objectif
Evaluer l’efficacité de la méthylprednisolone dans les rechutes aiguës
et dans les formes progressives
Inclusion
50 patients atteints de SEP (22 en
rechute aiguë et 28 avec affection
chronique progressive)
Protocole
double-aveugle
50 patients
Exclusion
- Névrite optique
- Grossesse
- Diabète
- Hypertension
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 26 : 13 rechutes
et 13 chroniques)
500 mg/j en dose unique dans
100 ml de solution saline pdt 5j
- Groupe 2 (n = 24 : 9 rechutes
et 15 chroniques)
100 ml de solution saline/j pdt 5j
Résultats
1 patient en rechute sorti pour psychose
(groupe 2)
- Amélioration clinique rapide mais
sans effet dans la prévention des
des rechutes ou de la progression
Évaluation
EDSS à semaines 1 et 4
- À 4 semaines, effet supérieur de la
méthylprednisolone IV pour tous les
patients (p < 0,001) :
. patients en rechute ; (p < 0.05)
. patients chroniques: (p < 0.01)
Tolérance
Pas d’effets indésirables majeurs notés
Durée
1 mois
Conclusion
Efficacité à haute dose sur les rechutes et dans les formes progressives
Conclusion CNHIM
Effet de courte durée sans prévention des rechutes mais bien toléré
Remarque : à l’entrée, les patients chroniques présentent une différence pour :
- l’âge moyen : groupe 1 = 34 ans, groupe 2 = 49 ans (p < 0.05)
- et l’âge de début de SEP : groupe 1 = 27 ans , groupe 2 = 39 ans (p < 0.01)
Dossier 1999, XX, 1
À l’entrée, les scores cliniques sont
meilleurs dans le groupe 1 (p < 0.01)
27
Méthodologie
Relative efficacy of intravenous methylprednisolone and ACTH in the treatment of acute relapse in MS - 1989 (22).
Objectif
Comparer l'efficacité de la méthylprednisolone haute dose avec
l'ACTH IM dans le traitement
des rechutes
Inclusion
Patients avec SEP définie cliniquement
et vus dans les 4 semaines après le
début de la rechute (nouveaux
symptômes ou détérioration de
plus de 24 h)
Résultats
Sorties d’étude
- Groupe A : 3 (1 hyperglycémie,
1 détérioration, 1 perdu de vue à 3 mois)
- Groupe B : 2 (1 agitation, 1 perdu de
vue à 3 mois)
Protocole
double-aveugle, multicentrique
(5 centres)
61 patients
Exclusion
- En cas d’amélioration
- Grossesse
- Prise de stéroïdes dans les
6 mois précédents
- Prise d’immunosuppresseurs
- Désordres neurologiques
- Amélioration dans les 2 groupes
(surtout les 14 premiers jours)
- Pas de différence significative entre
les 2 groupes (p non renseigné)
Schéma posologique
- Groupe A (n = 32)
1 g/j MP IV pendant 3 jours
+ placebo IM pendant 14 j
- Groupe B (n = 29)
placebo IV/j pendant 3j
+ ACTH IM pendant 14 jours
(80 unités : 7 j - 40 unités : 4 j ,
20 unités : 3 j)
Évaluation
- Examen clinique
- Échelle de Kurtzke à J3, J7, J14,
J28 et à 3 mois
Tolérance
- Groupe A : semble bien toléré
- Groupe B :
3 œdèmes
3 glycosuries,
1 infection urinaire
Durée
3 mois
Conclusion
- Pas de différence d'efficacité entre les deux traitements
- Avantage à methylprednisolone IV haute-dose en termes de confort
Conclusion CNHIM
La méthylprednisolone IV haute-dose semble préférable à ACTH en termes de tolérance.
Dossier 1999, XX, 1
28
Méthodologie
Intrathecal versus systemic corticosteroids in the treatment of multiple sclerosis :
results of a pilot study - 1992 (15).
Objectif
Comparer l’efficacité des corticoïdes
par voie systémique et par voie intrathécale dans le traitement de la SEP
Protocole
Étude non contrôlée, randomisée,
(double-aveugle : NR)
50 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 25)
40 mg triamcinolone intrathécale
à J1, 8, 15
- Groupe 2 (n = 25)
. méthylprednisolone IV :
J1-5 : 100 mg/j
J6-10 : 80 mg/j
J11-15 : 60 mg/j
. méthylprednisolone per os :
J16-20 : 40 mg/j
J21-25 : 20 mg/j
+ 20 mg chaque deuxième jour
pdt 10 j
Inclusion
- SEP définie cliniquement
(critères de Poser)
- Détérioration récente
ou forme progressive
Résultats
Sorties d’essai : 4
. 1 épilepsie
. 2 céphalées
. 1 diabète
Évaluation
À J21 :
- EDSS
- Ambulatory Index (AI)
- Incapacity Scale (IS)
- Différences entre groupes à
l’entrée sur :
. EDSS (p = 0,01)
. AI (p = 0,01)
. IS (p = 0,01)
- Pas de différence sur les
3 scores à J21
Tolérance
Non renseigné
Durée
3 semaines
Conclusion
pas de stratégie supérieure à l'autre
Conclusion CNHIM
pas de conclusion possible car effets indésirables non relevés
Dossier 1999, XX, 1
29
Méthodologie
The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis - 1993 (5).
Objectif
Évaluer les facteurs de risque du
développement de SEP chez les
patients avec névrite optique traitée
par corticoïdes
Protocole
multicentrique
(15 centres)
457 patients
389 évalués
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 134)
. méthylprednisolone IV
250 mg/6 h pdt 3jours
. puis 1 mg/kg/j de prednisolone
per os pendant 11 j
- Groupe 2 (n = 129)
prednisolone per os
1 mg/kg/j pendant 14 j
- Groupe 3 (n = 126)
Placebo per os pendant 14 j
Pour les groupes 1 et 2 :
prednisolone per os
20 mg à J15 et 10 mg à J16 et 18
Inclusion
- âge : 18 à 46 ans
- névrite optique unilatérale aiguë
avec symptômes visuels
- absence d’antécédents de signes
ophtalmiques ou de névrite
de l'oeil affecté
- absence d’antécédents de
traitement par les corticoïdes
pour névrite optique
Évaluation
- Examen oculaire et neurologique
+ test visuel + IRM du cerveau,
à l’entrée, à 6 mois, à 1 et à 2 ans
- Efficacité jugée sur le développement
de la SEP dans les 2 ans d’après
un examen clinique :
. attaque démyélinisante de plus de
24 heures, séparée de la précédente
par 4 semaines
. SEP définie en cas de 2ème attaque
avec anomalies au scanner
. SEP probable en cas de 2ème attaque
sans anomalies au scanner
Les névrites optiques récurrentes
ne sont pas un critère de SEP
Résultats
- Apparition de SEP définie :
. Groupe 1 : 7,5 %
. Groupe 2 : 14,7 %
. Groupe 3 : 16,7 %
. Total : 12,9 %
- Apparition de SEP probable :
. Groupe 1 : 6 %
. Groupe 2 : 9,3 %
. Groupe 3 : 8,7 %
. Total : 8 %
- Incidence plus basse dans le
groupe 1 par rapport au groupe 3
(p = 0,03)
- Différence non significative
entre les groupes 2 et 3
(p = 0,54)
- Données manquantes à 2 ans
pour 50 patients
Tolérance
Non renseigné
Pour les groupes 2 et 3 :
traitement commencé en moyenne
5 jours après les symptômes
Durée : 2 ans
Conclusion
- L’association methylprednisolone IV + prednisolone per os réduit le risque de nouvelle manifestation de SEP dans les 2
ans mais possède peu d'effet sur la récupération visuelle
- Effet plus important chez patients à haut risque (anomalies multiple au scanner)
- Pas d'explication sur la différence entre les voies IV et per os
Conclusion CNHIM
Effet bénéfique marginal à long terme
Dossier 1999, XX, 1
30
Méthodologie
Double-blind trial of dexamethasone versus methylprednisolone in multiple sclerosis acute relapses - 1994 (17).
Objectif
Comparer l’efficacité de la
dexamethasone et de la
methylprednisolone
à faible et forte dose
dans les rechutes de SEP
Inclusion
24 SEP définie et 6 probables
(formes rémittentes)
Évaluation
EDSS après 2, 7, 15, 45, 75,
135, 195, 365 jours
Protocole
Étude, randomisée,
double-aveugle,
31 patients
Résultats
- Absence d’exacerbation à 1 an :
. méthylprednisolone à forte dose : 66 %
. dexamethasone : 36 %
. méthylprednisolone à faible dose : 13 %
(p = 0, 01)
- Proportion de patient en rémission en
défaveur du groupe 2 (p = 0,04)
Tolérance
Pas d’effets indésirables rapportés
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 11)
dexamethasone
8 mg/j pdt 7j
4 mg/j pdt 4j
2 mg/j pdt 3j
- Groupe 2 (n = 10)
méthylprednisolone faible dose
40 mg/j pdt 7j
20 mg/j pdt 4j
10 mg/j pdt 3j
- Groupe 3 (n = 10)
méthylprednisolone forte dose
1 g/j pdt 3j
500 mg/j pdt 3j
250 mg/j pdt 3j
125 mg/j pdt 3j
62,5 mg/j pdt 2j
Durée
1 an
Conclusion
- La dexaméthasone et la méthylprednisolone à forte dose ont des effets comparables à court terme
- La methylprednisolone à faible dose ne donne pas de résultats satisfaisants
Conclusion CNHIM
Effectif trop faible pour conclure
Dossier 1999, XX, 1
31
Méthodologie
Double-blind, placebo-controlled, randomized, crossover trial of high-dose methylprednisolone
in patients with chronic progressive form of multiple sclerosis - 1995 (10).
Objectif
Évaluer l’efficacité de la méthylprednisolone à haute dose en une
seule cure dans la SEP
Protocole
en double-aveugle et cross-over
35 patients
13 hommes et 22 femmes
âge moyen 44 ans
Inclusion
SEP chronique progressive définie
cliniquement (critères de Poser)
Évaluation
- À l’entrée :
IRM, potentiels évoqués, ponction
lombaire, tests psychométriques
- EDSS et test psychométriques
à J10, 30 et 90
Schéma posologique
* Première phase
(effectifs non renseignés)
- Groupe méthylprednisolone
. 1g/j IV pdt 5j
. suivi de prednisolone per os
(50 mg/j pdt 2j puis 25 mg/j pdt 2j)
- Groupe placebo
. 250 ml solution physiologique pdt 5j
. suivi de 4 j de placebo per os
* Deuxième phase
Après 4 mois, interversion
des groupes
Résultats
- Amélioration :
supériorité de la méthylprednisolone
sur EDSS :
à J10 : p < 0,005
à J30 : p < 0,002
à J90 : p < 0,001
- L’effet porte surtout sur symptômes
cérébelleux, pyramidaux et sensitifs
et ne dépasse pas 4 mois (EDSS
non modifié dans 70 % des cas à
J120)
Tolérance
Pas d’effets indésirables importants
notés :
- insomnies,
- altérations du goût(17 %),
- céphalées
Durée
3 mois
Conclusion
Effet bénéfique de courte durée
Conclusion CNHIM
Méthylprednisolone en 1 seule cure efficace à court terme (intérêt d'un traitement d'entretien ?)
Dossier 1999, XX, 1
32
Méthodologie
Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis - 1997 (4).
Objectif
Comparer les stéroïdes per os et IV
dans les rechutes aiguës de SEP
Protocole
Étude contrôlée, randomisée
double-aveugle
80 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 42)
méthyprednisolone per os :
. 48 mg/j en une fois pdt 7j
. puis 24 mg/j pdt 7j
. et 12 mg/j pdt 7j
- Groupe 2 (n = 38)
méthyprednisolone IV
1 g/j pdt 3j dans 100 ml
de glucose 5 %
Inclusion
- rechute dans les 4 semaines
précédentes
- âge > 16 ans
Résultats
EDSS à 4 semaine :
pas de différence significative
entre les deux groupes (p = 0,13)
Exclusion
- grossesse
- traitements immunosuppresseurs
dans les mois précédents
- affection psychiatrique
Tolérance
Pas d’effets indésirables majeurs
rapportés
Évaluation
- Bilans à 1, 4, 12 et 24 semaines
- EDSS,
- Hauser’s Ambulatory Index
Durée
6 mois
Conclusion
Intérêt de la voie orale pour diminuer les coûts, la durée d’hospitalisation et les effets indésirables (?)
Conclusion CNHIM
Pas d'avantage pour la forme IV mais intérêt de la forme orale à démontrer.
En fait, la méthodologie de cette étude (petit groupe, handicap antérieur non connu, cure IV limitée à 3 jours) rend difficile son interprétation.
Dossier 1999, XX, 1
33
Méthodologie
Methylprednisolone in multiple sclerosis :
a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose - 1996 (1).
Objectif
Comparer méthylprednisolone
orale et IV dans le traitement
des rechutes de SEP
Protocole
double-aveugle
38 patients mais 35 étudiés :
9 hommes
26 femmes
âge moyen 41,5 ans
Inclusion
SEP définie cliniquement
Évaluation
- score de Kurtzke
à J0, J5 et J28
- Évaluation des effets indésirables
Résultats
Sorties d’étude : 3
(cause non renseignée)
- Amélioration du score de Kurtzke
à J28 :
. Groupe 1: 16/20
diminution de 4,85 à 3,5
. Groupe 2 : 10/15
diminution de 4,8 à 3,67
- Pas de différence entre les 2 groupes à
J5 et 28
mais amélioration significative dans
les 2 groupes pendant la durée de
l'étude (p < 0,01)
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 20, 4 hommes)
. méthylprednisolone IV
500 mg dans 100 ml de solution
saline
. + 5 cp de placebo
- Groupe 2 (n = 15, 4 hommes)
. 100 ml placebo IV
. + 5 cp de 100 mg de
méthylprednisolone
Tolérance
- Pas d'effets indésirables majeurs
- Effets indésirables mineurs :
. maux de tête,
. acné,
. flush,
. phlébite
dans les deux groupes (pas de %)
5 jours de traitement
pour les 2 groupes
Durée
1 mois
Conclusion
Méthylprednisolone IV aussi efficace et bien toléré que methylprednisolone per os dans les rechutes
Conclusion CNHIM
Méthylprednisolone per os intéressante pour sa facilité d'administration
Dossier 1999, XX, 1
34
TRAITEMENT DE FOND
Immunomodulateurs : interférons bêta (AMM)
Structure des interférons recombinants
En bref. Les effets bénéfiques des interférons bêta-1b
et -1a dans les formes rémittentes de SEP, notamment
sur les phénomènes inflammatoires, s’expliquent par
son mode d’action immunomodulateur. L’hypothèse
virale n’est plus retenue.
Ils permettent d’obtenir une réduction de la fréquence
des poussées, constituant ainsi un traitement standard
de la SEP évoluant par poussées. .
L’intreféron bêta-1a ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des rechutes sur 2 ans.
L’interféron bêta-1b n’a pas d’effet sur le handicap.
Ils représentent une alternative au traitement immunosuppresseur (hors AMM) tout en tenant compte des
enjeux économiques et humains de la maladie. Les
résultats obtenus dans les formes de SEP secondairement progressives et débutantes permettront peut-être
d’élargir leur intérêt dans cette maladie.
Les effets indésirables (syndrome pseudo-grippal,
réactions d’hypersensibilité, symptômes psychiatriques, divers effets systémiques et locaux) sont
Interféron bêta-1b
Interféron bêta-1a Interféron bêta-1a
BÉTAFÉRON®
AVONEX®
REBIF®
Escherichia coli
cellules mammifères CHO
(ovaires de hamster chinois)
- 166 acides aminés
- enchaînement
protéique identique à l’interféron
bêta naturel
- glycosylation
cellules mammifères CHO
(ovaires de hamster chinois)
- enchaînement
protéique identique à l’interféron
bêta naturel
- glycosylation
- absence de
méthionine en
position N-terminale
- substitution en
position 17 d’une
cystéine par une
sérine
- absence de glycosylation
1. Introduction
L’interféron bêta naturel est produit par divers types de cellules dont les fibroblastes et les macrophages. C’est une
glycoprotéine constituée de 166 acides aminés.
L’interféron bêta-1b, commercialisé sous le nom de
BÉTAFÉRON®, dosé à 8 MUI/1 ml, a été le premier médicament disposant d’une AMM pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées.
Les techniques de recombinaison génétique ont permis
d’obtenir des interférons recombinants (Tableau II), dont la
similitude avec la protéine humaine est supérieure car faisant appel aux cellules mammifères et permettant d’obtenir
des molécules glycosylées.
L’interféron bêta-1a commercialisé sous le nom de AVONEX®, dosé à 6 MUI/1 ml, a obtenu une AMM similaire
en Juin 1997 ; son inscription sur la liste des médicaments
remboursables aux assurés sociaux date de Novembre 1997.
Malgré ces différences, l’activité biologique et les effets cliniques sont les mêmes quel que soit l’interféron bêta .
4. Pharmacologie
Un nouvel interféron bêta-1a, le REBIF®, vient d’obtenir
l’AMM dans cette indication.
4.1. Propriétés pharmacologiques des interférons
AVONEX® a reçu de la commission de la transparence de
l’Agence du médicament une Amélioration de Service
Médical Rendu (ASMR) majeure, de niveau I ; alors que le
BÉTAFÉRON® n’a obtenu qu’une ASMR importante,
c’est à dire de niveau II.
Les interférons sont une famille de protéines d’origine naturelle produites par les cellules eucaryotes en réponse à une
infection virale et à d’autres inducteurs biologiques.
Cinq classes d’interférons - alpha, bêta, gamma, oméga et
tau - sont distinguées selon le type cellulaire responsable de
leur production (leucocytes, fibroblastes ou lymphocytes T).
2. Renseignements généraux et galéniques
Tableau VIII
Il s’agit de cytokines médiatrices. Elles ont été décrites dès
1957 ; leur rôle dans la régulation de la réponse immunitaire fût rapidement montré (33).
3. Préparation et structure
Cf ci-contre
Dossier 1999, XX, 1
35
Tableau VIII : Caractéristiques générales des interféron-bêta recombinants ayant une A.M.M. en France en 1997 (34)
Nom déposé
BÉTAFÉRON®
DCI
interféron bêta-1b
interféron-bêta-1a
interféron-bêta-1a
Préparation
bactérie : Escherichia coli
cellule de mammifère :
lignée CHO (ovaires
de hamster chinois)
cellule de mammifère :
lignée CHO (ovaires
de hamster chinois)
Présentation
- lyophilisat : flc contenant
9,6 millions d’UI soit 0,3 mg
- solvant : flacon de 2 ml
- boîte de 15
- lyophilisat : flc contenant
6 millions d’UI soit 30 µg
- solvant : seringue en verre
préremplie de 1 ml
- boîte de 4
- seringue pré-remplie
6 millions d’UI † soit 22 µg
- boîte de 12
Dosage
- lyophilisat :
interféron bêta-1b : 0,3 mg
albumine humaine : 15 mg
dextrose : 15 mg
- solvant :
2 ml chlorure de sodium 0,54 %
dont seulement 1,2 ml sont utilisés
pour la reconstitution
- lyophilisat* :
interféron bêta-1a : 30 µg
albumine humaine : 15 mg
phosphate sodium monobasique : 1,2 mg
phosphate sodium dibasique : 5,7 mg
chlorure de sodium : 5,8 mg
- solvant : eau PPI 1ml
- interféron bêta-1a : 22 µg
mannitol, sérum albumine
humaine, acétate de sodium,
acide acétique, hydroxyde de
sodium,
- solvant : eau ppi 0,5 ml
Solution reconstituée
à 8 MUI/ml (0,25 mg par ml)
Solution reconstituée
à 6 MUI/ml (30 µg par ml)
Voie
Sous-cutanée
Intra-musculaire
Sous-cutanée
Laboratoire
Schering SA
Biogen France SA.
Ares-Serono (Europe) Ltd
Conservation
Entre + 2 et + 8°C : 2 ans
Ne pas congeler
À température ambiante :
24 mois
Ne pas congeler
Entre + 2 et + 8°C : 18 mois
Dans son conditionnement
d’origine et à l’abri de la lumière
Ne pas congeler
Après reconstitution dans
1,2 ml de solvant : au maximum
3 heures entre + 2 et + 8°C
Après reconstitution dans
1 ml de solvant : au maximum
6 heures entre + 2 et + 8°C
- AMM : 340 409-2 (30 - 11 1995)
- EU/1/95/003/001 ( 12-1995)
- AMM : 343 232-6 (13-3-97) - AMM : 347 415-8
- EU/1/97/033/001 (1997)
- AMM : 347 416-4
- AMM : 347 417-0
- EU/1/98/063/001/002/003
Liste I
Liste I
Liste I
Arrêté du 17 Novembre 1997
Remb Séc soc : 65 %
selon la procédure des
médicaments d’exception
Agréé aux Collectivités
Rens.
administ.
Remboursements
Arrêté du 17 Juillet 1996
AVONEX®
REBIF®
† mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique)
* les valeurs indiquées sont celles reçues effectivement par le patient, 10 % en plus de tous les composants sont présents
dans les présentations correspondant au volume mort
Dossier 1999, XX, 1
36
5.1. Hypothèse immunologique
Les interférons possèdent des activités antivirales, antiprolifératives, antitumorales et immunomodulatrices, directement liées à leur liaison à des récepteurs spécifiques situés
à la surface des cellules. La fixation à ces récepteurs induit
ou inhibe l’expression de produits codés par divers gènes.
Les deux interférons, l’alpha et le bêta, ont d’abord été testés en raison de leurs propriétés immunomodulatrices ;
mais les deux essais menés n’ont pas apporté de résultats
concluants (2, 15).
L’interféron gamma jouerait un rôle actif dans la genèse des
lésions caractéristiques de la SEP (21).
5.2. Hypothèse virale
* Généralités
4.2. Propriétés pharmacologiques de l’interféron bêta
Le postulat d’une origine virale de la sclérose en plaques a
ensuite été émis.
Aussi, l’interféron bêta naturel a-t-il été testé pour ses propriétés antivirales (12) lors d’une étude contrôlée qui a
montré une réduction significative de la fréquence des
poussées par rapport au placebo. Deux études prospectives
(20, 28) ont montré que les infections virales intercurrentes
déclencheraient de nouvelles poussées, ce qui pourrait
signifier qu’elles constituent un facteur environnemental
déterminant sur le processus d’évolution de la SEP.
Ces résultats ont incité à poursuivre les études cliniques
avec l’interféron.
Les effets bénéfiques des interférons bêta-1b et -1a dans les
formes rémittentes de SEP, notamment sur les phénomènes
inflammatoires, s’expliquent par son mode d’action immunomodulateur. L’hypothèse virale n’est plus retenue.
* Action immunomodulatrice
Les interférons alpha et bêta accroissent les fonctions inhibitrices des lymphocytes T non spécifiques (18). Ils bloquent l’expression, induite par l’interféron gamma au
niveau de certains types cellulaires, des antigènes-HLA de
classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
(24). Cette action est liée à leur effet inhibiteur sur la sécrétion d’interféron gamma dans certains systèmes (5, 19).
Ils induisent aussi l’expression du gène codant pour l’IL-10
in-vivo (25).
Toutefois, aujourd’hui, l’hypothèse virale n’est plus retenue
pour expliquer le mode d’action de l’interféron bêta dans la
SEP.
5.3. Schéma posologique
* D’autres hypothèses ont été rapportées (7, 10) :
* Une étude pilote en double aveugle utilisant de l’interféron bêta-1b en voie sous-cutanée chez des patients atteints
d’une forme de SEP évoluant par poussées a permis de
montrer qu’il existait une réduction dose-dépendante de la
fréquence des poussées, avec une activité efficace et en
toute sécurité avec un schéma posologique de 8 MUI tous
les deux jours (13).
- effet antiprolifératif sur les lymphocytes T,
- restauration de la fonction T-suppressive déficiente dans la
SEP (18),
- augmentation de l’activité cytotoxique des lymphocytes
natural killer et des macrophages,
- plus récemment, il a été avancé un rôle préventif significatif de l’interféron bêta sur la rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) observée à l’IRM chez les patients
atteints de SEP et qui jouerait un rôle dans la genèse des
lésions inflammatoires (29) ; de même, il réduirait la capacité des lymphocytes T à traverser la BHE et ainsi réduirait
l’inflammation (16),
* Une autre étude de recherche de dose versus placebo a
été conduite sur 30 malades présentant une SEP évoluant
par poussées aiguës régressives (14).
Cette étude en double aveugle testait quatre doses d’interféron bêta-1b : 0,8 MUI, 4 MUI, 8 MUI et 16 MUI d’interféron bêta-1b administrées trois fois par semaine. Elle a
abouti au terme de six mois de traitement au choix de la
posologie suivante : 8 MUI trois fois par semaine, cela malgré l’absence de différence significative entre les 4 doses
testée sur le nombre de poussées aiguës.
- enfin, la mise en cause d’une métallo-protéinase dans la
physiopathologie de la SEP, serait une clé dans le déclenchement de la démyélinisation d’origine immunitaire.
L’interféron bêta diminuerait l’activité de cette enzyme (9).
Le schéma posologique à 8 MUI a été poursuivi pendant
trois ans. Aucune différence significative avec le groupe
placebo n’a été mise en évidence quel que soit le critère de
jugement testé : délai avant la survenue d’une poussée
aiguë, nombre patients sans poussées aiguës, sévérité et
incidence de celles-ci et aggravation du handicap fonctionnel.
5. Évaluation clinique
Tableau IX
La mise en œuvre d’essais thérapeutiques pour le traitement
de la SEP par interféron bêta repose sur deux hypothèses
scientifiques : l’une immunologique, l’autre virale.
Dossier 1999, XX, 1
37
5.4. Efficacité de l’interféron bêta
* Interféron bêta 1-b
6.1. Effets systémiques
La Food and Drugs Administration (FDA) américaine a
admis en 1993 l’efficacité de l’interféron bêta 1-b sur l’évolution de la SEP au vu des résultats obtenus dans le cadre
d’un essai thérapeutique multicentrique nord-américain
randomisé en double insu versus placebo, portant sur 372
malades (22, 30, 31).
* Syndrome pseudo-grippal
Les effets indésirables les plus fréquemment associés au
traitement par interférons sont ceux liés au syndrome pseudo-grippal (52 % des patients traités par IFN bêta-1b et 61%
sous IFN bêta-1a). Les symptômes pseudo-grippaux sont
les suivants : fièvre, frissons, myalgies, céphalées, nausées,
malaise. Ils sont en général transitoires et ont tendance à
disparaître lors de la poursuite du traitement. Ces phénomènes peuvent être évités grâce à l’administration concomitante de paracétamol.
C’est cette même étude qui est à l’origine de l’autorisation
de mise sur le marché obtenue en Europe en 1996. (cf
tableaux III, IV et V).
* Interféron bêta 1-a
* Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité peuvent se manifester et
doivent faire l’objet d’un traitement approprié car les manifestations peuvent être graves à type de bronchospasme,
réaction anaphylactique et urticaire.
- AVONEX® a obtenu une AMM européenne au cours de
l’année 1997 suite à une étude dont les résultats ont été rapportés ci-après et a obtenu une ASMR1 et le prix Gallien en
1998. Il ralentit la progression du handicap.
- REBIF® a également obtenu une AMM européenne. Six
études cliniques multicentriques multinationales incluant au
total plus de 1150 patients ont été conduites. Plus particulièrement, trois études ont constitué le programme de développement clinique de phase III de l’interféron bêta-1a
d’Ares-Serono dans cette indication. A ce jour, une seule a
fait l’objet d’une publication (23), présentée dans le tableau
VII. Les résultats de l’étude à plus large recrutement, baptisée PRIMS, ont seulement été présentés lors du Congrès de
l’Association Américaine de Neurologie à San Diégo et
enfin la troisième n’est pas encore achevé. D’autres études
cliniques testent actuellement l’interféron bêta-1a dans des
formes de SEP secondairement évolutive (1 étude avec 619
et une autre 350 patients inclus) et des formes débutantes (1
étude incluant 311 sujets atteints de SEP probable).
* Symptômes psychiatriques
Des symptômes psychiatriques à type de dépression,
d’anxiété, de dépersonnalisation, de tentatives de suicide et
de confusion ont été relevés au cours des études cliniques.
Les troubles psychiques sont fréquents même chez les
patients atteints de SEP et non traités, mais une grande prudence s’impose chez les sujets présentant un de ces symptômes. Il en est de même pour ceux ayant une prédisposition aux convulsions.
*Autres effets systémiques
D’autres effets délétères significatifs ont été rapportés lors
de l’étude clinique du BÉTAFÉRON®, tels une asthénie,
des troubles menstruels chez la femme en préménopause,
des palpitations et une dypsnée, un hyperthyroidisme
autoimmun (27). Des évènements indésirables, observés
plus fréquemment pour les patients traités par AVONEX®,
sont des diarrhées, une anorexie, des arthralgies mais aussi
des palpitations, des arythmies.
Les études de posologie ont montré l’existence d’un effetdose.
5.4. Stratégie thérapeutique
La prise en charge thérapeutique de la SEP dans sa forme
rémittente devrait permettre la limitation de la progression
du handicap. Les évaluations cliniques des deux interférons
- alpha et bêta - n’ont pas été conduits dans la même orientation.
L’étude multicentrique Nord-Américaine testant l’interféron bêta-1b n’a pu établir un effet bénéfique sur l’évolution
globale de la maladie. L’effet spécifique sur la fréquence
des poussées n’a pu être démontré au delà de 2 ans et son
intérêt sur le nombre et l’évolution des plaques de sclérose
cérébrale n’est toujours pas corrélé avec la sévérité de la
maladie (3).
Par contre, l’étude évaluant l’interféron bêta-1a, en montrant un ralentissement de la progression du handicap physique, semble plus près de cette approche.
Dossier 1999, XX, 1
6.2. Réactions locales
Des réactions locales au point d’injection semblent être
l’effet indésirable le plus souvent rencontré avec le
BÉTAFÉRON®, 85 % des patients traités par interféron
bêta-1b à 8 MUI ont présenté ce type de réaction et même
5 % des sujets ont développé une nécrose (8, 31). Il est
observé une inflammation, une induration avec douleur
locale, une hypersensibilité voir une nécrose. Ce phénomène pourrait parfois être en relation avec une mauvaise dissolution du lyophilisat (1), et est moins important avec
AVONEX® (seulement 7 % des patients traités par IFN
bêta-1a à 6 MUI).
38
Pour le BETAFERON® le laboratoire recommande de ne
pas réfrigérer ou réchauffer le solvant avant injection, d’alterner les points d’injection et d’appliquer de la glacer après
injection.
Les conséquences cliniques de la présence de NAb sont en
cours d’étude (4, 26).
6.3. Modifications biologiques
7.1. Indications - Posologies et mode d’emploi
Des anomalies biologiques sont rapportées pour les deux
spécialités, telles une lymphopénie discrète, une neutropénie, une anémie et une thrombopénie. Les anomalies hématologiques n’ont jamais nécessité l’arrêt du traitement
quelque soit l’interféron.
Tableau X
Quelque soit l’interféron, aucune donnée clinique sur l’efficacité n’étant disponible pour une durée de traitement supérieure à deux ans, la prolongation de celui-ci sera décidée
au cas par cas par le médecin traitant.
Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques,
ALAT et ASAT, de l’urée sanguine, de la kaliémie et une
diminution du calcium.
Des arrêts prématurés de traitement peuvent être observés
car certains patients se sont révélés non-répondeurs et
aucun critère clinique ne permet de prévoir une absence de
réponse ou une aggravation sous traitement.
La non-réponse est objectivée soit par le recours à au moins
trois cures de corticoïdes ou d’ACTH en une année, soit par
la progression du handicap sur une période de six mois.
6.4. Production d’anticorps neutralisants (NAb)
Les résultats du suivi à 4 ou 5 ans ont montré une diminution de l’efficacité thérapeutique, d’une augmentation du
nombre de poussées aiguës, chez les patients traités par
interféron bêta-1b et développant des anticorps neutralisants. Pour la période de traitement allant de 13 à 36 mois,
le taux de poussées était de 1,06 dans le groupe placebo, de
1,08 pour les patients traités à 8 MUI / NAb+ et de 0,56
pour le même bras mais NAb- (p < 0,001). Une étude parallèle menée par l’équipe de l’Université de Columbia participant à l’essai a montré une réduction d’efficacité de 35 %
des patients présentant ces anticorps (32).
Remarque : le BETAFERON® a reçu en janvier 1999
l’AMM européenne dans la forme secondaire progressive.
7.2. Contre-indications et précautions d’emploi
- Les interférons bêta sont contre-indiqués chez les patients
présentant des antécédents d’hypersensibilité , aux interférons bêta naturel et recombinant, à l’albumine ou à l’un des
constituants.
- Ils le sont aussi durant la grossesse et l’allaitement, chez
les sujets présentant des troubles dépressifs graves et/ou des
idées suicidaires, chez les patients épileptiques avec des
antécédents de crises convulsives non stabilisés par un traitement.
Avec AVONEX®, il est observé environ 15 % de patients
présentant des anticorps sériques neutralisants après un an
de traitement et de 8 à 23 % après deux ans. Il y aurait diminution de l’efficacité et apparition des anticorps (11).
Tableau X : Libellé des recommandations de pratique clinique (AMM)
BÉTAFÉRON®
AVONEX® et REBIF®
Indication
Réduction de la fréquence et du degré de
sévérité des poussées chez des patients
ambulatoires présentant une forme de
sclérose en plaques évoluant par poussées
et caractérisée par au moins deux attaques
avec atteinte neurologique au cours des
deux années précédentes, suivies de
rémissions totales ou partielles.
Traitement des patients capables de se déplacer seuls
atteints des formes de sclérose en plaques évoluant par
poussées, définies par au moins deux poussées récurrentes
récurrentes de troubles neurologiques (rechutes) au cours
des trois dernières années sans évidence de progression
régulière entre les rechutes. L’interféron bêta 1a ralentit
la progression du handicap et diminue la fréquence des
rechutes sur une période de deux ans.
Le traitement doit être interrompu chez les
patients développant une forme progressive.
Posologie
et mode
d’emploi
8,0 MUI (0,25 mg) tous les deux
jours en injection sous-cutanée,
chez l’adulte
- AVONEX® : 6 MUI (30 µg soit 1ml de solution)
une fois par semaine en injection intramusculaire,
- REBIF® : 22 µg 3 fois par semaine en sous-cutanée
- Chez le sujet de plus de 16 ans
Dossier 1999, XX, 1
39
- L’interféron bêta 1a (AVONEX® et REBIF®) peut être
prescrit chez les enfants de plus de 16 ans.
Ces médicaments sont classés dans les médicaments à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge
relèvent de la procédure des médicaments d’exception.
Des modalités particulières de prescription et de délivrance
ont été définies dans les AMM :
BÉTAFÉRON® est réservé à l’adulte (plus de 18 ans).
- Seul le BÉTAFÉRON® est contre-indiqué en cas de
décompensation d’une insuffisance hépatique.
- Les patients doivent être prévenu de la possibilité de survenue de troubles dépressifs et d’idées suicidaires qu’ils
doivent immédiatement signaler au médecin prescripteur.
Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulière et dans certains cas, le traitement pourra être arrêté.
- prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en
Neurologie,
- renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes
en Neurologie.
Un carnet de suivi est remis au patient par le neurologue
hospitalier lors de la mise sous traitement et pour une durée
de 2 ans. Il doit y figurer l’état clinique du patient et son
évolution, toutes les prescriptions, les résultats des examens
pratiqués et les effets indésirables pouvant survenir en cours
de traitement.
- Un bilan biologique et une numération de la formule sanguine (formule leucocytaire, ALAT, ASAT notamment)
doivent être effectués à l’instauration du traitement puis de
façon régulière ensuite. Chez les patients atteints d’une
insuffisance médullaire, et particulièrement chez les
patients neutropéniques, une surveillance particulière est à
apporter.
8. Conclusion
- En l’absence de données chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance attentive au cours du traitement.
Les études récentes sur l’interféron bêta ont montré son
intérêt dans les formes de SEP évoluant par poussées (6).
- Les malades présentant des troubles cardiaques, tels
angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie,
nécessiteront un suivi rigoureux de leur état clinique. Un
ECG est réalisé systématiquement lors de la mise sous traitement.
À l’inverse de l’interféron bêta-1b, l’interféron bêta-1a
ralentit la progression du handicap et ralentit la fréquence
des rechutes sur une période de deux ans. Son utilisation
dans les formes progressives de SEP n’est pas justifié.
Les résultats positifs obtenus au cours des essais cliniques
ont mis l’interféron bêta au rang de traitement standard de
la SEP évoluant par poussées, mais il reste de nombreuses
questions quant à leur utilisation. Il n’est pas encore établi
quand et pour quelle durée le traitement doit être entrepris,
comment évaluer son efficacité et enfin quand il doit être arrêté.
De plus, aucune étude n’évalue la qualité de vie des patients.
7.3. Interactions médicamenteuses
Pour les deux interférons, il n’y a pas eu d’études d’interaction avec d’autres médicaments. Cependant, il semblerait
que les interférons réduiraient l’activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P-450 chez l’homme et
l’animal. Une certaine prudence est requise chez des
patients traités par des médicaments à marge thérapeutique
étroite et dont le métabolisme dépend des cytochromes P450, notamment les antiépileptiques et certaines classes
d’antidépresseurs.
Les interférons bêta permettent de disposer d’une alternative au traitement immunosuppresseur (hors AMM) tout en
tenant compte des enjeux économiques et humains de la maladie.
La mise à disposition des deux interférons bêta, avec trois
spécialités, représente une avancée dans la prise en charge
des patients atteints de sclérose en plaques, mais la restriction de leur efficacité aux formes rémittentes limitent leur
champ d’application.
L’utilisation concomitante au cours des rechutes de corticoïdes ou d’ACTH est possible avec les deux interférons,
en l’absence de données cliniques l’utilisation d’autres
immunomodulateurs n’est pas recommandée.
Les interférons bêta ne modifient pas significativement l’efficacité d’une contraception orale.
Toutefois, les résultats des études en cours dans les formes
de SEP secondairement progressive et débutante permettront peut-être d’élargir leur intérêt dans cette maladie.
7.4. Conditions d’utilisation
La mise sous traitement par un interféron bêta sera décidée
après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique
attendu. Afin d’apporter une aide à la décision, la
Commission de Transparence a rédigé une fiche d’information thérapeutique, pour chaque spécialité, précisant leurs
conditions d’utilisation et leur intérêt clinique.
Dossier 1999, XX, 1
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41
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34 - Documents des laboratoires Schering A.G. et Biogen.
Tableau IX : Interféron bêta - Études cliniques
Méthodologie
IFNB multiple sclerosis study group - Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I.
Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial - 1993 (30).
Objectif
Travail regroupant les résultats de deux études
multicentriques, une américaine et l’autre canadienne,
réalisées dans les mêmes conditions.
Intéret de l’interféron bêta-1b sur le nombre de
poussées chez les patients atteints de SEP évoluant
par poussées
Protocole
Étude prospective, randomisée, double-aveugle,
ne multicentrique (11 centres) comparant l’interféron
bêta-1b à un placébo
372 patients - 18 à 50 ans
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 123) : placebo
- Groupe 2 (n = 125) : interféron bêta-1b : 1,6 MUI
- Groupe 3 (n = 124) : interféron bêta-1b : 8 MUI
Par voie sous-cutanée
un jour sur deux pendant deux ans
Durée :
période de 2 ans étendue à 3.
Inclusion
- Patients atteints d’une forme de SEP évoluant par poussées
- Patients ambulatoires
- score E.D.S.S. entre 0 et 5,5
- Présentant au moins 2 poussées aiguës au cours des 2 dernières
années
- Cliniquement stables depuis au moins 30 jours et n’ayant reçu
aucun corticoïde, ni ACTH ni prednisolone pendant cette
période
- Aucun patient n’avait été traité préalablement par azathiopriou cyclophosphamide
Exclusion
- progression continue du handicap pendant 6 mois
- plus de 3 cures d’ACTH ou de prednisolone depuis un an
- mauvaise observance du traitement
prévu pendant plus de 2 semaines
- effets indésirables toxiques modérés
ou sévères persistant lors de la
réintroduction de l’interféron
Évaluation
* Critères principaux :
- (1) taux annuel des poussées,
- (2) pourcentage de patients indemnes de toutes poussées
- Critères secondaires :
- (3) délai moyen avant la première poussée (en jours) ,
- (4) sévérité des poussées (score NRS)
* (5) effet sur le handicap (NRS et EDSS)
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
42
Tableau IX : Interféron bêta - Études cliniques
suite du tableau de la page précédente
Résultats (suite) (en intention de traiter)
Sorties d’essai : 65 arrêts au cours des 2 ans et un total de 122 au bout de 3 ans avec une distribution des abandons identique dans les trois groupes.
* Critère (1) à 2 ans : réduction des poussées
déterminé sur 338 patients (grp placebo = 112 ; grp 1,6 MUI = 111 ; grp 8 MUI 115)
- réduction d’environ 30 % des poussées dans le grp 8 MUI (0,84) versus grp placebo (1,27) avec p = 0,0001
- réduction dans le grp 1,6 MUI (1,17) versus grp placebo avec p = 0,01 ; et versus grp 8 MUI avec p = 0,0086
* Critère (1) à 3 ans : réduction des poussées
déterminé sur 372 patients (grp placebo = 123 ; grp 1,6 MUI= 125 ; groupe 3 = 124)
La différence grp 8 MUI (0,84) versus grp placebo (1,21) reste significative avec p = 0,0004
* Critère (2) à 2 ans : patients indemnes de poussées
31 % de patients indemnes de poussées dans le grp 8 MUI (36/115) versus 16 % dans le grp placebo (18/112) avec p = 0,007;
différence non significative entre grp 8 MUI et grp 1,6 MUI (23/111) avec p = 0,076
* Critère (2) à 3 ans : patients indemnes de poussées
à 3 ans la différence n’est plus significative entre grp 8 MUI (27/124) et le grp placebo (17/123) avec p = 0,097
* Critère (3) : délai moyen avant la première poussée
- le délai est significatif à 2 ans entre le grp 8 MUI (295) versus le grp placebo (153) avec p =0,015
- il le reste à 3 ans avec p = 0,028
* Critère (4) : sévérité des poussées
- Il n’a été défini qu’à 2 ans,
- Le taux de poussées modérées à sévères est statistiquement différent entre le grp 8 MUI (0,23)
versus le grp placebo (0,45) avec p = 0,002
* Critère (5) : effet sur le handicap
- Il n’a été déterminé qu’à 3 ans, aucune variation significative des scores NRS et EDSS dans les trois groupes
- EDSS : tendance suggérant un handicap moindre à 3 ans dans le grp 8 MUI versus le grp placebo (p = 0,043)
- Augmentation de 1 point du score EDSS mesuré à 90 jours : la différence n’est plus significative (p = 0,161)
Tolérance :
Un syndrome pseudo-grippal et une réaction au point d’injection sont significativement associés au traitement à 8 MUI (p = 0,05)
- Inflammation au point d’injection : grp 8 MUI = 69 % ; grp 1,6 MUI = 63 %
- Fièvre : grp 8 MUI = 58 % ; grp 1,6 MUI = 40 %
- Myalgies : grp 8 MUI = 41 % ; grp 1,6 MUI = 24 %
- Lymphopénie intermittente modérée dans tous les groupes
Conclusion
- Nouveaux essais nécessaires pour déterminer les effets de l’IFNb sur les formes chroniques progressives et secondairement progressives.(le fait de diminuer le nombre de poussées pourrait avoir un effet bénéfique à long terme sur le handicap).
- Ils suggèrent que l’effet clinique se maintien au cours du temps. Le taux des poussées avec IFNb 8 MUI à la troisième
année de l’étude est resté inférieur à celui du placebo
- Enfin, son utilisation à 8 MUI s’est traduit par une réduction significative ( p : NR) du nombre d’hospitalisation et de
jours d’hospitalisation (NR) avec une diminution chez les patients à 1,6 MUI.
Conclusion CNHIM
- Patients inclus : handicap léger à modéré et évoluant par poussées aigues, formes de meilleur pronostic.
- Supériorité démontrée à 2 ans de la dose de 8 MUI, par rapport à 1,6 MUI et au placebo, avec une réduction du taux
annuel et de la sévérité des poussées. Par contre, à 3 ans il n’existe plus de supériorité significative de l’IFNb (nombre et
sévérité des poussées)
- Enfin, aucune amélioration du handicap ni aucun effet sur l’évolution globale de la maladie n’ont été démontré
Dossier 1999, XX, 1
43
Tableau IX : Interféron bêta - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group.
Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis : final outcome of the randomized controlled trial - 1995 (31).
Objectif
Trouver un impact positif sur le handicap au long cours lié à la SEP.
Protocole
Étude randomisée,
Résultats du suivi à 5 ans de 200 patients de l’étude multicentrique
nord-américaine rapportée dans le tableau précédent.
372 patients à la première inclusion, ramenée à
247 pour la 4ème année et à 166 pour la 5ème année
Seulement 5 patients ont été suivis pdt les 5 années
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 110) : placebo
- Groupe 2 (n = 114) : interféron bêta-1b : 1,6 MUI
- Groupe 3 (n = 107) : interféron bêta-1b : 8 MUI
Les durées médianes de l’étude dans les trois bras sont très voisines :
Grp placebo : 46 mois - Grp 1,6 MUI : 45 mois - Grp 8 MUI : 48 mois
Inclusion - Exclusion
Cf étude multicentrique Nord-Américaine
rapportée dans le tableau précédent
Évaluation
- (1) pourcentage de patients ayant connu une
aggravation d’au moins un point du score
EDSS à 5 ans
- (2) : évolution moyenne du score EDSS
par rapport à celui mesuré à l’inclusion
* Critères secondaires :
- (3) taux de poussées annuelles
- (4) pourcentage de patients indemnes de
toutes poussées
- (5) sévérité des poussées (score NRS)
- (6) variation des lésions observées à l’IRM
entre l’entrée dans l’étude et à 4 ans
(valeurs médiane)
Résultats
Sorties d’essai :
154 patients ont arrêtés prématurément le traitement dont 38 sujets par décision personnelle d’arrêter le protocole après 2
ou 3 ans et 29 pour aggravation de la maladie perçue par le patient ou l’investigateur.
Ce sont les deux causes principales, expliquant 44 % des interruptions.
Les résultats sont calculés en intention de traiter, mais le nombre très élevé de sorties d’essai a certainement biaisé les
résultats
* Critère (1) : % patients ayant aggravation au moins un point du score EDSS à 5 ans :
- Grp placebo : 46 %
- Grp 1,6 MUI : 47 %
- Grp 8 MUI : 35 %
La différence n’est pas significative entre le Grp placebo et le Grp 8 MUI (p = 0,096)
* Critère (2) : non renseigné dans la publication
* Critère (3) :
La comparaison entre Grp 8 MUI et Grp placebo donne des diminutions successives du nombre de poussées :
- 1ère année : 33 % (p < 0,001),
- 2ème année : 28 % (p = 0,03), il n’y a plus de différence significative au delà
- 3ème année : 28 % (p = 0,084 NS),
- 4ème année : 24 %(p = 0,166 NS)
- 5ème année : 30 % ( p= 0,393 NS).
Significativités non renseignées entre Grp 1,6 MUI et Grp 8 MUI ; et entre Grp 1,6 MUI et Grp placebo
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
44
Résultats (suite)
* Critère (6) : variation des lésions observées à l’IRM à 4 ans :
- Grp placebo : 18,6 %
- Grp 1,6 MUI : 11,7 %
- Grp 8 MUI : - 0,8 %
Soit une différence significative (p = 0,0055) entre le Grp placebo et le Grp 8 MUI
Pour le Grp 8 MUI, il n’y a pas d’augmentation significative des aires des lésions observées à l’IRM année par année ou
pour les 5 ans.
Tolérance
- Syndrome pseudo-grippal
52 % des patients à la première injection(Grp 8 MUI ), 8 % à la première année et seulement 3 % pour la même cohorte
de patients sur les 5 ans.
Cet effet est relaté avec une fréquence plus élevé chez les patients jeunes (60 % âgés entre 18 et 28 ans) et dont la surface corporelle est plus faible (70 % comprises entre 1,29 et 1,58 m2)
- Réactions au point d’injection : passe de 80 % à la première administration à respectivement 44 % et 55 % à 4 et 5 ans.
- Symptômes dépressifs
Leur fréquence n’est pas comparées entre les doses et au cours des 5 années :
. 1ère année : Grp placebo : 14,6 %
- Grp 1,6 MUI : 11,2 %
ème
. 2 année : Grp placebo : 12,3 %
- Grp 1,6 MUI : 9,6 %
- Grp 1,6 MUI : 10,4 %
. 3ème année : Grp placebo : 5,9 %
ème
. 4 année : Grp placebo : 4,8 %
- Grp 1,6 MUI : 12,5 %
- Grp 1,6 MUI : 5,5 %
. 5ème année : Grp placebo : 5,1 %
- Grp 8 MUI : 16,9 %
- Grp 8 MUI : 15,7 %
- Grp 8 MUI : 13,0 %
- Grp 8 MUI : 11,0 %
- Grp 8 MUI : 11,1 %
- Taux de suicide au cours de la première année: 1,6 % (Grp 8 MUI )
- Développement d’anticorps (AC) anti-interféron
La médiane avant la première apparition est de 343 jours.
38 % des patients traités à 8 M UI ont développé des AC à 3 ans.
- Modifications biologiques : lymphopénie
. à 12 semaines : Grp placebo : 29 % - Grp 8 MUI : 47 % ;
. à 4 ans : Grp placebo : 29 % - Grp 8 MUI : 28 % ;
. à 5 ans : Grp placebo : 44 % - Grp 8 MUI : 63 % ;
significativités non renseignées.
Conclusion
Malgré un effet certain et persistant de l’interféron bêta sur le taux de poussées et l’activité IRM, un effet sur la réduction
du handicap n’est toujours pas documenté et reste spéculative
Aussi, il semble prudent d’attendre les résultats de futures études avant de donner une espérance aux patients
Conclusion CNHIM
De nombreux critères annoncés dans la désignation de l’étude ne sont pas renseignés dans la publication ; il n’y a aucune
hiérarchie dans la présentation des résultats
Le nombre de sorties d’essai rend difficile l’exploitation des résultats
Dossier 1999, XX, 1
45
Méthodologie
Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II.
MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial - 1993 (22).
Protocole
Étude prospective, randomisée,
en double aveugle, multicentrique
(11 centres)
comparant l’interféron bêta-1b
à un placebo
327 patients évalués sur les 372
inclus initialement
70 % de femmes
Une IRM à T0 , à 1 an et à 2ans
Existence d’un sous-groupe de
52 patients, avec une IRM†† toutes
les 6 semaines pendant 2 ans.
Schéma posologique
* Chez tous les patients :
- Groupe 1 (n = 110) :
placebo
- Groupe 2 (n = 110) :
interféron bêta-1b : 1,6 MUI
- Groupe 3 (n = 107) :
interféron bêta-1b : 8 MUI
Par voie sous-cutanée
un jour sur deux pendant deux ans
* Sous-groupe de 52 patients :
- Sous-groupe 1 (n =17) :
placebo
- Sous-groupe (n = 18) :
interféron bêta-1b : 1,6 MUI
- Sous-groupe (n = 17) :
interféron bêta-1b : 8 MUI
Inclusion-Exclusion
Les critères d’inclusion et
d’exclusion sont identiques
à ceux présentés dans l’étude
précédente
Évaluation
* Chez tous les patients :
- (1) variation de la charge
lésionnelle totale† entre le
moment d’entrée dans
l’étude et à 1 an, 2 ans
et 3 ans (fin d’étude)
- (2) variation du % de la lésion
de la surface à l’IRM en fin
d’étude par rapport à
l’inclusion, 3 catégories :
soit la variation est < 10 %,
soit > 10 %, soit lésion stable
- (3) surfaces lésionnelles
totales
- (4) corrélation entre la
charge lésionnelle (surfaces
des lésions) et le handicap
neurologique (score EDSS)
* Sous-groupe de 52 patients :
- (5) taux annuel de lésions
actives
- (6) taux annuel de nouvelles
lésions
Résultats
- (1) variation de la charge lésionnelle totale :
grp 8 MUI > grp placebo
à 1 an : 1,1 %/12,2 % (p = 0,001),
à 2 ans (p = 0,001) et à 3 ans (p = 0,002)
Significativités non renseignées entre grp 1,6 MUI
et grp 8 MUI, et grp 1,6 MUI et grp placebo
- (2) variation % surface lésion à l’IRM :
grp 8 MUI > grp placebo ( p = 0,001)
- (3) surfaces lésionnelles totales
grp 8 MUI > grp placebo : à 1 an ( p = 0,001)
2 ans ( p= 0,0001) et 3 ans (p = 0,0012)
- (4) scores EDSS de départ et finaux significativement corrélés à la surface lésionnellle de
départ (r = 0,231) et finale (r = 0,262)
- (5) taux annuel de lésions actives :
grp 1,6 MUI > grp placebo (p = 0,0412)
grp 8 MUI > grp placebo (p = 0,0089)
présentant une réduction de 83% de la médiane
du taux de lésions actives et un nombre de
patients exempts de lésions actives sinificatif :
grp placebo : 1 / grp 8 MUI : 7 (p = 0,039)
Pas de différence entre les deux doses testées.
- (6) taux annuel de nouvelles lésions :
grp 1,6 MUI > grp placebo (p = 0,0317 )
grp 8 MUI > grp placebo (p = 0,0026)
réduction médiane de 75 % du taux
d’apparition de nouvelles lésions
Conclusion
IFNB entraîne à la fois une diminution de l’activité de la maladie et une réduction de la charge lésionnelle.
Impact positif de la dose à 8 MUI prescrite au début de la maladie prouvée par la corrélation entre la charge lésionnelle
quantifiée à l’IRM et les scores EDSS mesurés au début et à la fin de l’étude
Conclusion CNHIM :
Aucune supériorité de l’IFNB à la dose de 8 MUI par rapport à 1,6 MUI n’est prouvée,et une corrélation entre le nombre
et/ou l’étendue des lésions et la sévérité de la maladie n’a pu être démontré
†
charge lésionnelle totale : surfaces des lésions additionnées coupe par coupe calculées en mm2
†† IRM
sériées de 52 patients : total d’examens réalisés de 282 pour le groupe placébo, 283 pour le groupe 1,6 MUI et
264 dans le groupe 8 MUI
Dossier 1999, XX, 1
46
Méthodologie
Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis- 1996 (12).
Objectif
Déterminer si l’interféron bêta-1a
administré par voie systémique
peut ralentir l’aggravation du
handicap neurologique irréversible
dû aux formes rémittentes de SEP
Protocole
Étude prospective, multicentrique
(4 centres) randomisée, en double
aveugle, comparant l’interféron
bêta-1a à un placebo sur une
période de 2 ans
301 patients
18 à 55 ans
73 % de sexe féminin
Schéma posologique
- Groupe 1 : placebo (n = 143)
- Groupe 2 : IFNb-1a (n = 158)
6 MUI (soit 30 mg)
IM une fois par semaine
pendant 2 ans
Avant chaque injection et 24 heures
après :
administration de 650 mg de
paracétamol
Durée :
104 semaines
Inclusion
- Patients atteints d’une forme de SEP
évoluant par poussées et rémissions
confirmée et diagnostiquée depuis
au moins un an
- score EDSS de 1,0 à 3,5
- présence de 2 poussées évolutives
ou plus au cours des 3 dernières
années, mais absence au cours
des 2 derniers mois
Résultats
Sorties d’étude : 23 patients (9 sous
et 14 traités) + 5 perdus de vue*
Évaluation
* Critère principal :
(1) délai de survenue d’une
aggravation durable du handicap
(augmentation supérieure ou égale
à 1 point du score EDSS pendant
au moins 6 mois)
- (2) nombre de poussées évolutives
- (3 et 4) nombre et volume des lésions
Tolérance
- Manifestations grippales (61 % vs 40 %,
p < 0,01) ; myalgies (34 % vs 15 %,
p < 0,01) ; asthénie (21 % vs 13 %,
p = 0,02) ; frissons (21 % vs 7 %, p < 0,01),
état fébrile (23 % vs 13 %, p = 0,02)
(avec une fréquence de plus de 15 % )
- Réactions au point d’injection, épisodes
dépressifs et troubles menstruels (10 à
15 % dans les deux groupes)
- Anémie : 3 % vs 1%
- Anticorps anti-interféron bêta-1a :
14 % des patients traités à la 52ème
semaine 23 % à la 104ème semaine
- (1) progression du handicap 2 ans
. grp placebo : 34,9 %
. grp 6 MUI : 21,9 % (p = 0,02)
- (2) nombre de poussées évolutives :
. grp placebo : 0,82
. grp 6 MUI : 0,67 (p = 0,04)
Significativité supérieure pour le
Exclusion
sous-groupe traités au moins 104
- traitement antérieur par immunosemaines avec (0,61 vs 0,90 ; p = 0,002)
suppresseurs ou interféron
Pas de différence significative pour le
- traitement par ACTH ou corticoïdes
délai médian de survenue de la première
au cours des 2 mois précédents
poussée (p = 0,34)
l’entrée dans l’étude
- (3 et 4) nombre et volume des lésions
. à 1 an : grp 6 MUI > grp placebo
- femme enceinte, allaitante ou
refusant un moyen de contraception
(p = 0,02 pour les deux paramètres)
- SEP progressive
. à 2 ans : grp 6 MUI > grp placebo
(p = 0,05 pour le nombre de lésions,
- atteinte de toute autre maladie sévère
p = 0,03 pour leur volume)
compromettant une fonction organique
Conclusion
Conclusion de l'article :
IFNb-1a ralentit de la progresson de la sclérose en plaques, avec un pourcentage de sujets aggravés moindre dans le groupe traité, et permet de diminuer la fréquence des poussées aiguës et l’activité pathologique mesurée par des examens IRM
en série avec amplification au gadolinium
Conclusion CNHIM :
Avancée importante dans la prise en charge de la SEP rémittente, avec un effet bénéfique sur la progression du handicap
et du passage à la forme progressive avec un produit présentant une bonne tolérance pour sa classe thérapeutique
* inclus dans l’analyse : au total 93 % des patients ont reçu la totalité du traitement
Dossier 1999, XX, 1
47
Méthodologie
Magnetic resonance imaging changes with recombinant interferon-b-1a :
short term study in relapsing-remitting multiple sclerosis - 1996 (23).
Objectif
Recherche des effets sur les lésions détectées
à l’IRM et sur les poussées en utilisant deux
doses d’interféron bêta-1a en comparaison à
une période de prétraitement.
Inclusion
- Patients atteints d’une forme de SEP évoluant par poussées et
rémissions, confirmée et diagnostiquée depuis moins de 10 ans
- score EDSS de 1,0 à 5
- présence de 2 poussées évolutives ou plus au cours des 2 dernières années
Protocole
Étude ouverte, multicentrique
(2 centres, Italie),
comparant deux doses d’interféron bêta-1a
sur 6 mois comparées à une période
de prétraitement
68 patients de 15 à 45 ans
Exclusion
- poussée ou traitement par corticoïdes durant les trois derniers mois
avant l’inclusion
- traitement par immunosuppresseur au cours des 12 mois précédents
- femme sans moyen de contraception
- atteinte de toute autre maladie neurologique ou psychiatrique
Schéma posologique
* Phase de prétraitement
Grp 3 MUI (n = 35)
(soit 11 mg IFNb-1a)
- Grp 9 MUI (n = 33)
(soit 33 mg IFNb-1a)
Voie sous-cutanée 3 fois par semaine
pendant 6 mois
Durée :
6 mois
Résultats :
Évaluation
- (1, 2) nombre et volume (en cm3) moyens/mois/patient d’augmentation
des lésions observées sur les images IRM mensuelles pondérées en T1
(réhaussée au gadolinium) :
. 1 après 6 mois d’observation
. 1 par mois au cours des 6 mois de traitement)
- (3) nombre moyen de nouvelles lésions
- (4) pourcentage de variation du volume (en cm3) des lésions IRM
(les images sont pondérées en T2 pour les critères 3 et 4)
- (5) taux de poussées cliniques
- (6) nombre de patients sans poussées
- (7) nombre de cures de méthylprednisolone
Sorties d’essai
- 98,5 % des patients ont reçu la totalité du traitement
- Un seul patient (grp 3 MUI) a arrêté après 40 jours de traitement
- 2 arrêts temporaires (1 du grp 3 UI pendant 10 jours, et 1 du groupe 5 MUI durant 12 jours)
- 1 diminution de dose (9 à 3 MUI).
Tous les patients, même ceux ayant reçu une seule dose, ont été éligibles pour l’analyse des données (analyse en intention
de traiter)
* Critère (1) nombre d’augmentation des lésions : différences significatives pour les deux doses par rapport à la période
d’observation :
- 3,5 vs 1,8 pour grp 3 MUI, p < 0,001 = diminution de 49 %
- 2,4 vs 0,9 pour grp 9 MUI, p < 0,001) = diminution de 64 %
* Critère (2) volume d’augmentation des lésions : différences significatives pour les deux doses par rapport à la période
d’observation :
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Dossier 1999, XX, 1
48
Résultats (suite)
* Critère (3) nombre moyen de nouvelles lésions : différences significatives pour les deux doses par rapport à la période
d’observation :
- réduction globale de 67 % : 4,8 vs 1,6, p < 0,001
- 5,7 vs 2 pour grp 3 MUI, p < 0,001 = diminution de 65 %
* Critère (4) pourcentage de variation du volume (en cm3) des lésions
L’évolution au cours de la phase de traitement n’a pas été significative quelle que soit la dose utilisée
. grp 3 MUI : 18,1 vs 17,6 (NS)
. grp 9 MUI : 12,9 vs 12,8 (NS)
Par contre, entre la mesure à l’inclusion et celle à la fin de la période d’observation, une augmentation significative est
observée pour les deux bras :
. grp 3 MUI : 14,7 vs 18,1 (p < 0,001)
. grp 9 MUI : 11,7 vs 12,9 (p = 0,03)
* Critère (5) réduction significative du nombre de poussées pour les deux doses par rapport à la période d’observation :
. grp 3 MUI : 53 % (p <0,001)
. grp 9 MUI : 69 % (p <0,001)
* Critère (6) nombre de patients sans poussées : différence significative
. phase de prétraitement : 32 patients sur 68
. pendant les 6 mois de traitement : 49 sur 68 (p = 0,003)
* Critère (7) nombre de cures de méthylprednisolone :
- 43 patients ont reçu le corticoïde durant la phase d’observation (24 du grp 3 MUI et 19 du grp 9 MUI)
- 18 patients ont reçu le corticoïde au cours du traitement (13 du grp 3 MUI et 5du grp 9 MUI)
Tolérance
- Réaction au site d’injection (grp 3 MUI = 40 % ; grp 9 MUI = 61%)
- Syndrome pseudo-grippal (grp 3 MUI = 31 % ; grp 9 MUI = 42%)
- Autres effets moins fréquents et observés de façon égale dans les deux groupes :
céphalées (26 %), état fébrile (21 %), asthénie (15 %), douleurs (13 %), insomnies (10 %)
- Effets de fréquence inférieure à 10 % :
dépression (6 %), infections respiratoires hautes (4 %), nausées (4 %), cystites (4 %), troubles menstruels (4 %)
- Anomalies biologiques :
. leucopénie chez 6 patients (9 %, également répartis sur les deux groupes et pour deux d’entre eux préexistante),
. augmentation de l’aspartate aminotransférase chez 7 patients (10 % contre 4 % en prétraitement),
. augmentation de l’alanine transférase chez 14 patients (21 % contre 7 % en prétraitement)
Conclusion
Cette étude n’avait pas comme objectif de montrer un intérêt de l’interféron-bêta-1a sur la progression du handicap.Elle
établie clairement une efficacité sur la réduction des lésions à l’IRM à court terme. Ceci est accompagné par une réduction du taux de poussées. Cependant, il n’existe toujours pas de corrélation cliniquement définie entre les images IRM et
la progression de la maladie. Il faudrait envisager dans un futur proche de larges études cliniques internationales de phase
III incluant des formes rémittentes et progressives de SEP
Conclusion CNHIM
Confirmation de la relative bonne tolérance de l’interféron bêta-1a,
Une étude double aveugle (malgré l’analyse des IRM en aveugle) et menée versus placébo et non comparativement à une
période de «run-in» aurait été préférable
Elle n’apporte aucune information supplémentaire sur le bénéfice de l’IFNb-1a dans la SEP ni significativité avérée entre
les deux doses utilisées.
Dossier 1999, XX, 1
49
Immunomodulateurs en cours d’évaluation
1.2. Pharmacologie
* Mécanisme d’action
1. Acétate de glatiramère (hors AMM)
** Acétate de glatiramère et maladie auto-immune
En bref
L’acétate de glatiramère ou copolymère 1 peut prévenir, supprimer et bloquer la survenue d’une
Encéphalomyélite Allergique Expérimentale (EAE).
Il permet de diminuer le nombre de nouvelles poussées
et améliorer significativement le score EDSS dans les
SEP rémittentes. Son efficacité dans la SEP secondairement progressive n’est pas établi puisqu’il ne modifie pas de manière significative l’évolution du score
EDSS.
Son effet sur l’évolution de la maladie reste modeste.
Il semble que son intérêt pourrait résider dans l’association copolymère et interféron bêta qui in vitro révèle une activité additif.
Le copolymère semble peu toxique (réactions au point
d’injection, réactions systémiques`à type de flush, dyspnées, palpitations, sensation d’oppression thoracique).
D’après les études menées sur plusieurs espèces animales
(14) - souris, rats, lapins, cochons (guinea pigs) et primates
(singes rhésus, babouins) - l’acétate de glatiramère se comporte comme un leurre, dans l’hypothèse où la SEP est
considérée comme une maladie auto-immune.
L’acétate de glatiramère peut prévenir, supprimer et bloquer
la survenue d’une EAE (1, 2).
Il se fixe avec une grande affinité sur les molécules HLA de
classe II portées par les cellules présentatrices d’antigènes
d’haplotype HLA différents, et prend la place de molécules
considérées comme principal antigène inducteur d’une
EAE telles que PBM, PLP (protéolipide myélinique) ou
MOG (Myéline oligodendrocyte glycoprotéine) (2). Il est
capable de déplacer ces protéines de leurs sites de liaison.
La PBM et l’acétate de glatiramère pourraient avoir des
déterminants antigéniques communs (3).
À l’inverse de la PBM, le copolymère ne semble pas avoir
de spécificité d’espèces (15).
** Stimulation de la prolifération de cellules suppressives
La découverte de l’action probable de l’acétate de glatiramère ou copolymère 1 dans la SEP a été fortuite (14). Elle
a été mise en évidence par une équipe de l’Institut des
Sciences Weizmann (Israël), lors de la synthèse d’un analogue de la Protéine Basique de la Myéline (PBM) susceptible d’induire chez des souris une Encéphalomyélite
Allergique Expérimentale (EAE). Les souris traitées par le
copolymère n’ont pas développé de EAE (1, 2).
Une autre hypothèse consiste à penser que l’acétate de glatiramère est capable de stimuler la prolifération de cellules
suppressives (lymphocytes T suppresseurs) spécifiques de
la PBM.
Les études menées sur des lignées cellulaires Th1 spécifiques pour la MBP montrent qu’en présence d’acétate de
glatiramère et d’interféron b-1b, il se produit une chute des
marqueurs d’activation tels que IL2, IFNγ (12).
L’interféron bêta-1b semble être à ce stade plus efficace que
l’acétate de glatiramère (mais les doses utilisées ne sont pas
celles utilisées en thérapeutique), mais l’élément le plus
intéressant est que leur action semble additif (13).
1.1. Renseignements généraux
Tableau X
Tableau X : Renseignements généraux
DCI
acétate de glatiramère / Copolymère-1/ COP-1
Nom déposé
COPAXONE®
Laboratoire
Titulaire AMM : TEVA Pharma SA ; exploitant : laboratoires Cassenne
AMM
en cours
disponible sous forme d’ATU nominative attribuée pour un patient atteint de SEP rémittente,
en cas d’échec avéré aux interférons bêta ou de contre-indication dues à des effets indésirables.
Statut de médicament orphelin, pour son indication dans les SEP rémittente (15)
Formule
chimique (11)
Poly [ L-Glu 13-15, L-Ala 39-46, L-Tyr 8,6-10, L-Lys 30-37] nCH3COOH
avec n = 15-24
Préparation
polypeptide synthétique obtenu par polymérisation à température ambiante d’un mélange de 4
acides aminés naturels : acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine avec une fraction
molaire moyenne respectivement de 0,141 - 0,427 - 0,093 et 0,337 (14)
Le poids moléculaire est compris entre 4700 et 10 000 daltons (11)
Dossier 1999, XX, 1
50
L’acétate de glatiramère pourrait se lier avec les molécules
HLA DR2 et HLA DR4. Il s’agit de molécules HLA habituellement retrouvées chez des patients atteints de SEP (2).
L’efficacité de l’acétate de glatiramère (30 mg/j pendant 2
ans) apparaît moins évidente dans ce type d’évolution de la
maladie, puisqu’il ne modifie pas de manière significative
l’évolution du score EDSS.
Il agit favorablement sur la probabilité de progression de la
maladie à condition de considérer qu’une progression est
une élévation du score EDSS de 0,5 points. Ceci n’est plus
vrai lorsque la progression est considérée comme une élévation du score EDSS de 1 point si le niveau d’entrée est de
5 et de 1,5 point si le niveau d’entrée est inférieur à 5.
* Pharmacocinétique
L’acétate de glatiramère, administré par voie sous-cutanée,
est rapidement absorbé et métabolisé en éléments de petits
poids moléculaire ; ceci pourrait expliquer qu’il ne soit pas
détectable chez l’homme aux doses thérapeutiques (20 mg
une fois par jour) (14).
* Efficacité/tolérance
1.3. Études Cliniques (Tableau XI)
L’acétate de glatiramère apparaît au cours de ces études
comme globalement bien toléré mais son effet sur l’évolution de la maladie (taux de poussée et degré de handicap),
est modeste bien que réel (12, 18). Il semble que l’intérêt
réside dans l’association acétate de glatiramère et interféron
bêta qui, in vitro, révèle une activité additive (13).
* SEP rémittentes
Deux études, l’une monocentrique, l’autre multicentrique,
ont évalué la tolérance et l’intérêt de l’acétate de glatiramère dans les SEP rémittentes.
Le schéma posologique est identique (20 mg/j pendant 2
ans pour les 2 études ).
1.4. Effets Indésirables
L’acétate de glatiramère diminue le nombre de nouvelles
poussées et améliorer significativement le score EDSS.
L’acétate de glatiramère semble peu toxique (10).
* Réactions au point d’injection
Selon 3 études (cf tableau XII), elles sont fréquentes, à type
d’érythème et d’induration, de douleurs et de prurits ; elles
peuvent persister quelques jours.
Dans les rechutes, une amélioration IRM (réduction du
nombre de lésion en expansion) a été observée.
* SEP chroniques
Une étude multicentrique a été menée chez des patients
atteints de SEP chronique.
* Réactions systémiques
Des réactions systémiques (flush, dyspnées, palpitations,
sensation d’oppression thoracique) peuvent survenir.
Tableau XII : Acétate de glatiramère - Réactions au point d’injection
Type
Étude 1 (3)
Étude 2* (7)
Étude 3 (4)
douleur
92 % patients traités
versus
35 % patients sous placebo
p < 0,001
versus
p = NR
versus
p < 0,001
prurit
versus
p < 0,01
versus
p = NR
versus
p < 0,001
gonflement
versus
p < 0,01
versus
p = NR
versus
p < 0,001
rougeur
versus
p = NR
71% patients traités
versus
p = NR
versus
p < 0,001
(*) ces effets s’observent pour 730 jours de traitement chez 90% des patients sous Copolymère versus 59% des patients
sous placebo (p = non défini).
Dossier 1999, XX, 1
51
Lors d’une étude (8), 15 % des patients sous acétate de glatiramère ont présenté ces phénomènes contre 3,2 % des
patients du groupe placebo (p = NR). Ils apparaissent entre
30 secondes et 30 minutes après l’injection et disparaissent
spontanément sans séquelles, mais sont imprévisibles.
4 - Bornstein MB, Miller A, Slagle S et al. A placebocontrolled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial
of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis.
Neurology 1991 ; 41 : 533-9.
5 - Clanet M, Azais-Vuillemein C. La place du Copolymère
1 dans le traitement de la sclérose en plaques. Lett Neurol
1997 ; 3 : 2-4.
Dans une autre étude (3), 2/25 patients traités ont présenté
ce type de réaction : 3 fois en 21 mois chez l’un, 2 fois en
17 mois chez l’autre. Les autres patients avaient à disposition, à titre préventif, de l’éphédrine et des antihistaminiques.
Lors d’une étude du même auteur (4), 12 patients ont présenté ce type de réactions (transitoires cessant au bout de
quelques minutes voire une heure, avec une moyenne de
12,4 minutes.), ainsi que 3 patients sous placebo.
6 - Johnson KP, Brooks MD, Cohen JA et al. Extended use
of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and
maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse
rate and degree of stability. Neurology 1998 ; 50 : 701-8.
7 - Johnson KP, Teitelbaum D. Antibodies to copolymer 1
do not interfer with its clinical effect. 120 th Annu Meet
Amer Neurol Assoc (Oct 22-25, 1995, Washington DC) Abst.
* Autres réactions :
- un cas de réaction allergique de type urticaire (4),
- survenue d’anticorps anti-copolymère 1 au bout d’un traitement de longue durée, ne semblant pas affecter l’efficacité du traitement (7),
8 - Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1
reduces relapse rate and improves disability in relapsingremitting multiple sclerosis: Results of a phase III multicenter , double-blind, placebo-controlled trial. Neurology
1995 ; 45 (7) : 1268-76.
Au cours d’une étude (8), 3 patientes ont été exclues pour
grossesse : une a subi une interruption de grossesse les
deux autres ont poursuivi leur grossesse et ont mis au
monde des enfants normaux.
9 - Johnson KP. A review of the clinical efficacy profile of
copolymer 1 : new U.S.phase III trial data. J Neurol 1996 ;
243 (4, Suppl 1) : S3-S7.
10 - Lea AP, Goa KL. Copolymer-1. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in multiple
sclerosis. Clin Immunother 1996 ; 6 (4) : 319-31.
* Conclusion
La durée des études menées avec l’acétate de glatiramère
n’a pas dépassé 30 mois (avec un suivi en ouvert de 6 ans).
Sa toxicité est pour l’instant peu connue pour une utilisation
au long cours. Une récente étude semble montrer sa bonne
tolérance (12).
11 - Lobel E, Riven-Kreitman R, Amselem A, Pinchasi I.
Copolymer-1. Drugs Future 1996 ; 21 (2) ; 131-4.
12 - Mancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC et al. Effect of
copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 199 ; 50 :
1127-33
1.5. Dosage et administration
Le dosage recommandé n’est pas encore clairement établi.
La posologie recommandée est de 20 mg en sous-cutanée.
13 - Milo R, Panitch H. Additive effects of copolymer-1
and interféron b-1b on the immune response to myelin basic
protein. Journal of Neuroimmunology 61 (1995) 185-193.
14 - Rolak LA. Copolymer-1 Therapy for MS. Clin
Neuropharmacol 1987 ; 10 (5) : 389-96.
15 - Stark Y. Expanded Clinical Trials of Treatment for
Multiple sclerosis: Copolymer 1 (COP - 1) Treatment
Investigational New Drug (IND) Program. Ann Neurology
1994 ; 36 (1) : 114-5.
1 - Arnon R, Sela M, Teitelbaum D. New insights into the
mechanism of action of copolymer 1 in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis. J Neurol,
1996 ; 243 (4, Suppl 1) : S8-S13.
16 - Teitelbaum D, Meshorer A et al. Suppression of experimental by several synthetic polypeptides of experimental.
Eur J Immunol 1971 ; 1 : 242-8.
2 - Ben-Num A, Mendel I, Bakimer R et al. The autoimmune reactivity to myelin oligodendrocyteglycoprotein
(MOG) in multiple sclerosis is potentially pathogenic:
effect of copolymer 1 on MOG-induced disease. J Neurol
1996 ; 243 (4, Suppl 1) : S3-S7.
3 - Bornstein MB, Miller A, Slagle S et al. A pilot trial of
cop in exarcerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J
Med 1987 ; 317 : 408-14.
Dossier 1999, XX, 1
17 - Teitelbaum D, Aharoni R et al. Cross-reactions and
specifities of monoclonal antibodies against myelin basic
protein and against the synthetic copolymer 1. Proc Nat
Acad Sci 1991 ; 88 : 9528-32.
18 - Wolinsky JS. Copolymer 1 : Amost reasonable alternative therapy for early relapsing-remitting multiple sclerosis
with mild disability. Editorial. Neurology 1995 ; 45 : 1245-7.
52
Tableau XI : Acétate de glatiramère - Études cliniques
Méthodologie
A pilot trial of cop 1 in exarcerbating-remitting multiple sclerosis - 1987 (3).
Objectif
Évaluer l’intérêt du copolymère 1
(COP-1) chez des patients présentant
une SEP évoluant en poussées
Protocole
Étude comparative versus placebo,
randomisée, double-aveugle
Phase II
- 50 patients inclus
- 48 patients sont appariés
et 2 non appariés,
moyenne d’âge
grp placebo 31 ans
grp COP-1 : 30 ans
Inclusion
- Patients présentant une SEP
évoluant en poussées avec
un score DSS < 6
- Au moins 2 poussées
dans les 2 ans précédents
Évaluation
- Critère (1) nombre de patients
n’ayant pas eu de poussées
et fréquence d’apparition
des poussées
- Critère (2) évolution du score DSS
- dans une paire :
un reçoit le placebo
l’autre le copolymère
Schéma posologique
- Groupe placebo
10 hommes, 13 femmes
- Groupe COP-1
20 mg une fois /jour pdt 2 ans,
en sous-cutané
Même schéma COP-1 et placebo
* Critère (1) nombre de poussées
- Grp placebo :
62 poussées pour 23 patients
soit 1,35/an/patient
absence de poussées : 26 %
- Groupe COP-1 :
16 poussées pour 25 patients
soit 0,32/an/patient (p = 0,039)
absence de poussées : 56 %
- Le grp COP développe significativement
moins de poussées par rapport au grp
placebo 16/62 (p = 0,045)
- 76 % (0,32/1,35) de poussées annuelles
en moins ds le groupe traité
* Critère (2) : score DSS
- Poussées cotées plus de 3 :
. Grp placebo : 52 %
. Groupe COP-1 : 4 % (p < 0 ,001)
- stabilisation ou amélioration du score :
. Grp placebo : 52 %
. Groupe COP-1 : 80 % (p = 0,064)
. score DSS < 2,85 à l’entrée de l’étude :
Grp placebo : 30 %
Groupe COP-1 : 85 % (p = 0,012)
. score DSS > 3 à l’entrée de l’étude :
Grp placebo : 69 %
Groupe COP-1 : 75 % (p = NS)
. score DSS inchangé/amélioré
Grp placebo : 52,2 %
Groupe COP-1 : 80 % (p = 0,066)
. % d’absence de progression
Grp placebo : 47,8 %
Groupe COP-1 : 80 % (p = 0,034)
Durée :
2 ans
Conclusion
Dans cette étude pilote
le COP 1 semble démontrer une certaine efficacité
sur le nombre de poussées et sur l’évolution
du score DSS, dans ce type de SEP,
Ces résultats ont été confirmés par une étude multicentrique
* les résultats incomplets ont été analysés.
Dossier 1999, XX, 1
Résultats
7 patients n’ont pas terminé les 2 ans
de traitement* :
- 2 du grp placebo, exclus pour raisons
psychologiques et résultats inexploitables
- 5 sans précision de groupe mais inclus
dans l’analyse
L’analyse des résultats porte donc sur :
- 25 ayant reçu le COP-1
- 23 ayant reçu un placebo.
53
Tableau XI : Acétate de glatiramère - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of cop 1
in chronic progressive multiple sclerosis - 1991 (4).
Objectif
Évaluation , de l’efficacité du COP1 chez des patients
atteints de forme secondairement progressive de la SEP
Inclusion
- diagnostic de SEP selon les critères cliniques de Poser
- SEP évoluant depuis plus de 18 mois sur le mode
chronique
- pas plus de 2 poussées dans les 2 ans précédents
- score EDSS entre 2 et 6,5
Protocole
Étude randomisée, versus placebo,
réalisé dans deux centres
106 patients
âge : 20 à 65 ans
Évaluation
- Critère (1) délai avant une progression confirmée
- Critère (2) délai avant une progression non confirmée
- Critère (3) délai avant une progression confirmée de
0,5 point du score EDSS
- Critère (4) évolution score AI
- Critère (5) évolution du score EDSS
Schéma posologique
- Groupe COP-1 (n = 51)
(moyenne d’âge 41,6 ans, 23 hommes, 28 femmes)
- Groupe placebo (n = 55)
(moyenne d’âge 42,3 ans, 25 hommes, 30 femmes)
nb : le délai du degré d’aggravation du score EDSS
après 2 examens consécutifs est de :
. 1 point si le niveau d’entrée était de 5
. 1,5 points si le niveau d’entrée était inférieur à 5
15 mg deux fois /jour en sous-cutané
Durée :
deux ans
Résultats
Sorties d’étude (86 patients ont terminé l’étude)
10 dans chaque groupe :
- 6 ont souhaité sortir de l’étude,
- 5 pour effets indésirables (non précisés),
- 3 au moment de l’observation d’une poussée mais avant la confirmation,
- 6 pour d’autres raisons non renseignées
* Critère (1) délai avant une progression confirmée :
- Grp COP-1 : 17,6 % (9 progressions)
- Groupe placebo : 25,5 % (14 progressions)
Le délai de survenue d’une progression confirmée sur les 2 ans de l’étude ne montrent pas de différence significative entre
les 2 groupes.
Les courbes de survie montrent :
- à 12 mois une probabilité de progression de :
. Grp COP-1 : 11,0 %
. Groupe placebo : 18,5 % (p = 0,088)
. Grp COP-1 : 20,4 %
. Groupe placebo : 29,5 % (p = 0,086)
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
54
Résultats (suite)
* Critère (2) délai avant d’atteindre une progression non confirmée (les progressions non confirmées ont été incluses)
Les courbes de survie montrent :
. Grp COP-1 : 15,4 %
. Groupe placebo : 27,8 % (p = 0,025)
. Grp COP-1 : 24,8 %
. Groupe placebo : 38,1 % (p = 0,026)
* Critère (3) délai avant une progression confirmée de 0,5 point du score EDSS
Les courbes de survie sont similaires pendant les 12 premiers mois.
Il n’y a pas de différence significative entre les 2 courbes de survies sur la durée de l’étude (24 mois)
Probabilité de progression à 24 mois
. Grp COP-1 : 44,6 %
. Groupe placebo : 58,3 % (p = 0,030)
* Critère (4) évolution de l’index ambulatoire (AI)
- nombre de patients présentant une progression du score AI, quelle qu’en soit l’importance :
. Grp COP-1 : 23 (45,1%)
. Groupe placebo : 28 (50,9 %)
- nombre de patients présentant une progression de deux points du score AI :
. Grp COP-1 : 6/23 (26,1%)
. Groupe placebo : 5/28 (17,8 %)
Aucune différence significative
* Critère (5) évolution du score EDSS
- pourcentage de patients améliorés :
. Grp COP-1 : 19,6 %
. Groupe placebo : 14,5 %
- pourcentage de patients stabilisés :
. Grp COP-1 : 37,3 %
- pourcentage de patients aggravés:
. Grp COP-1 : 43,1 %
Aucune différence significative
Conclusion
Le COP semble globalement efficace dans les SEP chroniques progressives. Cette significativité est nette à 12 mois et 24
mois mais n’est plus retrouvée au niveau des courbes de survie dans leur ensemble
Conclusion CNHIM
Le COP montre son efficacité par rapport au placebo uniquement sur la survenue d’une progression incluant les progressions non confirmées, mais pas sur l’évolution du score EDSS, ni du score AI. les résultats de cette étude pilote doivent
être confirmés par une étude multicentrique pivot.
Dossier 1999, XX, 1
55
Méthodologie
Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis.
Results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial - 1995 (9).
Objectif
Inclusion
Comparer la tolérance et l’impact
- SEP rémittente
thérapeutique du COP versus placebo, - Groupe COP-1
chez des patients atteints de SEP
évolution de la maladie : 7,3 ans,
rémittente.
EDSS 2,8
- Groupe placebo
Protocole
évolution de la maladie : 6,6 ans,
Étude multicentrique
EDSS 2,4
(11 centres universitaires),
versus placebo
Évaluation
phase III
- Critère (1) taux de rechute
251 patients
ou nombre de poussées
- Critère (2) score EDSS
Schéma posologique
établi par 2 neurologues différents
- Groupe COP-1 (n = 125)
tous les 3 mois :
(moyenne d’âge 34,6 ans,
proportion de patients dont le score
s’est amélioré, s’est stabilisé ou
37 hommes, 88 femmes)
s’est détérioré au cours de l’étude
(moyenne d’âge 34,3 ans,
30 hommes, 96 femmes)
20 mg/jour en sous-cutané
Durée :
2 ans
Résultats
Sorties d’étude
- Groupe COP-1 : 19 patients
. grossesses : 3
. progression de la maladie : 1
. effets indésirables importants : 2
. réactions systémiques brèves : 3
. perdus de vue : 10
- Groupe placebo : 17 patients
. non respect du protocole : 2
. réactions systémiques brèves : 1
. perdus de vue : 14
* Critère (1) Poussées
- Nombre de poussées/patient
. Grp COP-1 : 1,19
. Grp placebo : 1,68 (p = 0,007)
- Temps moyen pour la 1ère poussée
. Grp COP-1 : 287 jours
. Grp placebo : 198 jours (p = 0,097)
- Nombre de patient sans poussées
. Grp COP-1 : 42 (33,6 %)
. Grp placebo : 34 (27 %) ( p= 0,098)
- Efficacité plus grande en cas de score
EDSS bas (0-2) à l’entrée dans l’étude
par rapport aux scores plus élevés :
Grp COP-1 > Grp placebo
(33 % de mieux)
* Critère (2) score EDSS stable
ou amélioré :
. Grp COP-1 : 79 %
. Grp placebo : 71 % (p = 0,037)
Conclusion
Cette étude multicentrique confirme les résultats de l’étude précédente, à savoir l’efficacité du COP sur le taux de survenue de poussées (réduction de 29 %) et dans l’évolution du score EDSS associé à une bonne tolérance.
Cet essai a été poursuivi en double aveugle à 30 mois (18) :
- taux moyen de poussées : 1,34 dans le groupe COP-1 versus 1,98 dans le groupe placebo, ce qui correspond à une réduction de 32 % dans le groupe COP-1
- aggravation du score EDSS de 1,5 point : 21,6 % dans le groupe COP-1 versus 41,6 % dans le groupe placebo (p = 0,001)
Dossier 1999, XX, 1
56
2. Immunoglobulines polyvalentes (hors AMM)
** Activité sur le processus de démyélinisation
L’activité sur le processus de démyélinisation est objectivée
par IRM, par inhibition de l’activation des lymphocytes T
en bloquant leur récepteur au fragment Fc.
Dans le sang périphérique, l’activation des cellules T induit
l’adhésion de molécules (intégrines et sélectines) qui facilite l’interaction de ces derniers avec l’endothélium et leur
passage au travers de la barrière hémato-encéphalique. La
diminution de ce passage réduit le phénomène inflammatoire responsable en partie de la démyélinisation.
L’expression du récepteur au fragment Fc est surproduit à
l’intérieur des lésions active de SEP, jouant probablement
Elles auraient un effet bénéfique sur le nombre annuel un rôle dans la démyélinisation et contribuant à la réponse
de poussées et l’évolution du handicap. Elles pourraient immunitaire à médiation cellulaire (9).
En bref
Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
contribueraient au retour à l’équilibre du réseau immunitaire. Elles agiraient en diminuant le processus de
démyélinisation, en neutralisant les auto-anticorps circulants, par leur effet anti-inflammatoire, en diminuant
la production de cytokines et des lymphocytes T et par
une action remyélinisante éventuelle.
trouver une place dans la prise en charge de patients
présentant des formes de SEP rémittentes progressives
mais de nouvelles études doivent venir confirmer cette
possibilité. De plus, le coût de ces thérapeutiques
(médicament plus hospitalisation) et l’incertitude sur la
durée de traitement doivent être pris en compte.
** Effet anti-inflammatoire par inhibition du complément,
élimination des complexes immuns et induction de cytokines anti-inflammatoires.
* Effet sur la production de cytokines (5) principalement sur
les TNF (α, β, γ) impliquées dans la destruction des oligodendrocytes et les anticorps anti-TNF peuvent inhiber le
développement de l’EAE.
Depuis leur première utilisation dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique en 1981, de nombreuses
études ont été menées avec les immunoglobulines polyvalentes dans les pathologies dysimmunitaires et particulièrement en neurologie.
Elles contribueraient au retour à l’équilibre du réseau
immunitaire.
** Diminution de la production de lymphocytes T (autant
les T-Helper que les T-Suppresseurs) et de lymphocytes B,
liée à une activité régulatrice sur le système immunitaire
permettant de rétablir le contrôle de la production d’auto-anticorps largement impliqués dans la physiopathologie de la SEP.
2.1. Renseignements généraux
** Action remyélinisante éventuelle, selon des travaux
expérimentaux travaillant sur un modèle de démyélinisation
chronique progressive (10).
Tableau XIII
Les immunoglobulines normales ou polyvalentes intra-veineuses sont des IgG polyspécifiques obtenues à partir de
plasma de donneurs sains.
* Pharmacocinétique : Non renseigné
Aucune demande d’AMM n’est encore déposée dans l’indication sclérose en plaques.
1.3. Études Cliniques (Tableau XIV)
- Deux médicaments - TEGELINE® et SANDOGLOBULINE® disposent d’AMM dans différentes indications
L’effet bénéfique des immunoglobulines sur le nombre annuel
de poussées et l’évolution du handicap a été établi (1, 2, 3).
- Les ENDOBULINE® d’Immuno-France sont disponibles
par le biais d’une autorisation temporaire d’utilisation
(ATU) de cohorte.
L’administration mensuelle d’immunoglobulines polyvalents serait au moins aussi efficace que l’interféron bêta sur
l’amélioration clinique du handicap et la réduction du
nombre de poussées, avec des effets indésirables peu nombreux et peu fréquents (8).
- Les GAMMAGARD® des laboratoires Baxter disponibles par le biais d’une ATU nominatives
Seuls des essais comparant les deux types de thérapeutique
pourront confirmer cette hypothèse qui n’est fondée que sur
la mise en parallèle de résultats obtenus dans des conditions
différentes.
2.2. Pharmacologie
* Mécanismes d’action
L’activité des immunoglobulines dans la SEP résulterait de
différents mécanismes :
Dossier 1999, XX, 1
** Neutralisation des auto-anticorps circulants par des
anti-idiotypes.
La prescription chez la femme enceinte a fait l’objet d’une
publication (4).
57
Tableau XIII : Renseignements généraux
Spécialités/laboratoires
Indications validées
Posologies associées (valeurs indicatives)
TEGELINE®
Laboratoire Français des
Biotechnologies (LFB)
0,5 g - 2,5 g - 5 g - 10 g
Rétinochoroïdite de Birdshot
(AMM spécifique)
- posologie initiale : 1,6 g/kg sur 2 à 4 jours
toutes les 4 semaines pendant 6 mois,
- posologie d’entretien : 1,2 g/kg sur 2 à 4 jours
toutes les 4 à 10 semaines
TEGELINE®
Traitement de substitution
et SANDOGLOBULINE®
Novartis
1 g - 3 g - 6g - 12 g
Déficits immunitaires primitifs
avec hypogammaglobulinémies
ou atteintes fonctionnelles de
l’immunité humorale
- dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg
- puis perfusion de 0,2 à 0,8 g/kg toutes les
2 à 4 semaines pour atteindre un taux
résiduel IgG d’au moins 4 à 6 g/l
Infections bactériennes récidivantes
chez l’enfant infecté par le VIH
0,1g/kg/semaine
Déficits immunitaires secondaires de 0,2 à 0,4 g/kg
l’immunité humorale en particulier la toutes les 3 à 4 semaines
leucémie lymphoïde chronique ou le
myélome avec hypogammaglobulinémie
et associés à des infections à répétition
Traitement immunomodulateur
Purpura thrombopénique idiopathique
(PTI) chez l’adulte et l’enfant en cas
de risque hémorragique important ou
avant un acte médical ou chirurgical
pour corriger le taux de plaquettes
traitement d’attaque : 0,8 à 1 g/kg/au jour 1,
éventuellement répété au jour 3,
ou 0,4/g/Kg/j pendant 2 à 5 jours
Maladie de Kawasaki
1,6 à 2,0 g/kg administrés en plusieurs doses
réparties sur 2 à 5 jours
ou 2 g/kg en dose unique,
associées à l’acide acétylsalicylique
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Prévention des complications
infectieuses et de la maladie du
greffon contre l’hôte
- habituellement 0,5 g/kg/semaine de J-7 à J+90,
- 0,5 g/kg/mois jusqu’à J+360 en cas de résultats
insuffisants
Il a également été rapporté :
Les effets délétères des immunoglobulines polyvalentes
sont en général bénins mais relativement fréquents (6).
- des effets d’origine vasomotrice : céphalées (25 %), nausées, vertige, flush facial,
- des méningites aseptiques,
La complication la plus sévère pouvant être rencontrée est
une insuffisance rénale aiguë, notamment chez des patients
obèses et/ou âgés hypertendus ou présentant une maladie
auto-immune (7, 11). Elle est essentielle à connaître. Il existe des facteurs de risque bien codifiés («Warnings» du
16/11/98).
Dossier 1999, XX, 1
- des manifestations immuno-allergiques : eczéma, urticaire,
frissons et hyperthermie.
La plupart des effets indésirables décrits sont liés à l’hyperviscosité induite par le traitement et peuvent être évités par
un débit de perfusion lent et une bonne hydratation du malade.
58
2.5. Dosage et administration
3 - Achiron A, Pras E, Gilad R. Open controlled therapeutic trial of intravenous immune globulin in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 1992 ; 49 : 1233-6.
La posologie des immunoglobulines intraveineuses dans les
indication neurologiques est en général de 0,5g/kg/jour
pendant 5 jours consécutifs à répéter à intervalle régulier.
4 - Achiron A, Rotstein Z, Noy S et al. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbetions in multiple,sclerosis- a pilot
study. J Neurol 1996 ; 243 : 25-8.
Aucun schéma thérapeutique n’a encore été établi et l’étude la plus récente ayant inclus le plus de patients (1) a utilisé le protocole suivant :
0,15 à 0,2 g/kg une fois par mois pendant au moins deux ans
(durée de l’étude).
5 - Anderson UG, Bjork L, Skansen-Saphir U, Anderson JP.
Down-regulation of cytokine production and interleukine-2
receptor expression by pooled human IgG. Immunology
1993 ; 79 : 211-6.
2.6. Conclusion
6 - Brannagan TH, Nagle KJ, Lange DJ, Rowland LP.
Complications of intravenous treatment in neurologic
disease. Neurology 1996 ; 47 : 674-7.
Les immunoglobulines polyvalentes auraient un effet bénéfique sur le nombre annuel de poussées et l’évolution du
handicap.
Plusieurs études sont encourageantes.
Elles pourraient trouver une place dans la prise en charge de
patients présentant les formes de SEP rémittentes progressives mais de nouvelles études doivent venir confirmer
cette possibilité, notamment une étude multicentrique européenne.
De plus, le coût de ces thérapeutiques (médicament plus
hospitalisation) et l’incertitude sur la durée de traitement
doivent être pris en compte.
7 - Decoq G, de Cagny B, Andréjak M, Desablens B.
Insuffisance rénale aiguë secondaire à l’administration
d’immunoglobulines intraveineuses. Quatre observations et
revue de la littérature. Thérapie 1996 ; 51 : 516-26.
8 - Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fush S.
Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 1997 ; 349 : 589-93.
9 - Jungi TW, Breie M, Kuhnert P et al. Effect of IgG for
intravenous use on Fc receptor mediated phagocytosis by
human monocytes. Clin Exp Immunol 1990 ; 82 : 163-9.
10 - Rodriguez M, Lennon VA. Immunoglobulins promote
remyelination in the central nervous system. Ann Neurol
1990 ; 27 : 12-7.
1 - Achiron A, Barak Y, Goren M. Intravenous immune globulin in multiple sclerosis: clinical and neuroradiological
results and implications for possible mechanisms of action.
Clin Exp Immunol 1996 ; 104 (Suppl 1) : 67-70.
11 - Winward DW, Brophy MT. Acute renal failure after
administration of intravenous immunoglobulin : review of
the litterature and case report. Pharmacotherapy 1995 ; 15
(6) : 765-72.
2 - Achiron A, Gabbay U, Hassin-Baer S et al. Intravenous
immunoglobulin treatment in multiple sclerosis : effect on
relapse. Neurology 1998 ; 50 : 398-402.
Tableau XIV : Immunoglobulines IV - Études cliniques
Méthodologie
Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy
in relapsing-remitting multiple sclerosis - 1997 (8).
Objectif
Utilisation des Ig polyvalentes chez
des patients présentant une forme
rémittente de SEP : effet sur le
handicap et sur l’évolution
de la maladie
Inclusion
- Patients atteints de SEP définie
cliniquement, évoluant par poussées
et rémissions complètes ou
incomplètes
- présence d’au moins deux poussée
clairement identifiées et documentées
au cours des deux dernières années
- score EDSS : 1,0 à 6,0
Résultats
Sorties d’essai : 19 % des sujets
- détérioration de l’état clinique :
Grp Ig = 2 ; Grp placebo = 8
- non compliance : 10
- troubles psychologiques : 4
- effets indésirables : 4
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
59
Tableau XIV : Immunoglobulines IV - Études cliniques
Méthodologie
Protocole
Étude en double aveugle, randomisée,
multicentrique versus placebo
150 patients âgés de 16 à 64 ans
dont la première manifestation de SEP
a eu lieu entre 10 et 59 ans d’âge
Exclusion
- traitement immunosuppresseur ou
immunomodulateur
au cours des 3 mois précédents
- Prise de corticoïde à moins de
2 semaines de l’entrée dans l’étude
- absence de contraception fiable
Résultats
* (1) Critère principal : évolution
** En intention de traiter
- Moyenne de la pente du score EDSS :
. Grp Ig : légère amélioration
(- 0,01305, p = 0,012)
. Grp placebo : pas d’amélioration
(- 0,0032, p = 0,29)
. Différence significative les deux
(p = 0,012)
- Score EDSS amélioré de 1 point ou plus
. Grp Ig : 23/75 patients (31%)
. Grp placebo : 10/75 patients (14 %)
** Patients ayant terminés l’essai
- Amélioration du handicap
. Grp Ig : 21/64 patients (33 %)
- Détérioration du handicap (perte de
1 point ou plus du score EDSS)
. Grp Ig : 11/64 patients (17 %)
(p = 0,06)
* (2) nombre de poussées
* (3) Patients sans poussées
différence NS (p = 0,03)
* (4) taux annuel de poussées
. Différence entre la 1ère et 2ème année :
Grp Ig : aucune
Grp placebo : amélioration 2ème année
. Différence entre les deux groupes
1ère année : p = 0,011
2ème année : p = 0,006
* (5) délai de survenue 1ère poussée
NS entre les deux groupes (p = 0,22)
* (6) sévérité des poussées
NS entre les deux groupes (p = 0,22)
Schéma posologique
- Groupe Ig (n = 75)
0,15 à 0,2 g/kg de poids corporel
en IV tous les mois (plus ou moins
10 jours) pendant 2 ans
NaCl 0,9 %
Méthylprednisolone (1 g pdt 5 à
10 jours) lors de poussées avec
arrêt du traitement Ig et reprise
3 semaines après la dernière dose
de corticoïde
Évaluation
* Critère principal : évolution du
handicap, amélioration, stabilité
ou détérioration (prouvée par
l’augmentation ou la diminution de
1 point du score EDSS entre deux
mesures) (1)
- (2) nombre de poussées
- (3) proportion de patients sans
poussées
- (4) taux annuel de poussées
- (5) délai de survenue de la première
poussée (5),
- (6) sévérité des poussées mesurée
par EDSS
Tolérance
- Effets indésirables Grp Ig : 3 cas
. rash cutané : 2
. dépression : 12
- Effets indésirables Grp placebo : 4 cas
. éosinophilie : 1
. douleurs gastriques : 1
. infarctus : 1
. iléus : 1
Conclusion
L’administration mensuelle d’Ig polyvalentes au long cours améliorerait l’évolution du handicap et diminuerait la fréquence des poussées.
Conclusion CNHIM :
Une différence hautement significative de l’évolution du score EDSS entre les deux groupes (p = 0,008) a bien été prouvé, mais même si les poussées sont moins nombreuses et plus espacées, elles sont tout de même de sévérité comparable.
Toutefois, le faible effectif et l’absence d’effet placebo qui suggère un double-aveugle non correct, imposent d’attendre
confirmation par des études évaluant l’efficacité des immunoglobulines polyvalentes dans la SEP par l’analyse d’images
IRM sur la progression de la maladie (notamment une étude européenne multicentrique en cours).
Dossier 1999, XX, 1
60
Tableau XIV : Immunoglobulines IV - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Open controlled therapeutic trial of intravenous immune globulin in relapsing-remitting multiple sclerosis. - 1992 (10).
Intravenous immune globulin in multiple sclerosis: clinical and neuroradiological results
and implications for possible mechanisms of action - 1996 (3).
Objectif
Recherche d’un effet bénéfique des
Ig polyvalentes sur le nombre annuel
de poussées, les lésions cérébrales
observées à l’IRM et l’évolution
du handicap
Protocole
Étude ouverte contrôlée sur un an
initialement, prolongée à 3 ans
Schéma posologique
. 0,4 g/kg de poids corporel/j d’Ig IV
durant 5 jours consécutifs,
. puis 0,4 g/kg 1 jour répétée 1 fois
tous les 2 mois pendant 3 ans
- Groupe contrôle (n = 10)
ne reçoit rien
Inclusion
- Patients atteints de SEP rémittente
ans dont la maladie évoluait
depuis 2 à 10 ans
- SEP définie cliniquement avec
rémissions complètes ou incomplètes
- Âge de 20 à 55 ans
- présence d’une à trois poussées
clairement identifiées et documentées
- score EDSS < 6
Résultats
Sorties d’essai : aucune
* (1) taux annuel de poussées :
- Taux avant l’étude et au bout d’1 an
. Grp Ig : 3,7 ± 1,2 vs 1,0 ± 0,7
(p < 0,001)
. Grp témoin : 3,3 ± 1,4 vs 3,0 ± 1,6,
(p = NS)
- Diminution prolongé pour le Grp Ig :
0,8 ± 0,8 à 2 ans ; 0,5 ± 0,5 à 3 ans
Inversement corrélée avec la durée
du traitement (r = - 0,74 ; p < 0,001)
et la progression du handicap à 3 ans
(r =-0,7 ; p<0,001)
Exclusion
- Troubles psychiatriques, détérioration
cognitive sévère
- Prise de corticoïde durant le mois
précédent l’inclusion
- Prise d’immunosuppresseurs l’année * (2) Différence score IRM moyen à
précédente
l’entrée de l’étude et au bout de 3 ans :
- Déficit en IgA
- Grp Ig : 2,89 vs 2,70, p = 0,58, NS)
- Épisode anaphylactique après une
- Grp témoin : 2,13 vs 3,33 (p = 0,019)
transfusion sanguine
* (3) Nombre de poussées aiguës :
Évaluation
Grp Ig = 10/Grp témoin = 30 (p : NR)
- (1) taux annuel de poussées
* (4) sévérité des poussées :
- (2) IRM cérébral avec un score fondé - Grp Ig : bénignes à modérées en majorité
sur 2 paramètres (nombre et diamètre - Grp témoin : exacerbations modérées
des plaques de démyélinisation ;
à sévères (p < 0,01)
plus le score est élevé, plus l’atteinte * score EDSS (progression du handicap)
est prononcée) ; utilisé que dans la
- Grp Ig : diminution non significative
4,45 à 4,15 (p = 0,11)
deuxième phase de l’étude
- Grp témoin : augmentation non signi(prolongation à 3 ans)
ficative (3,55 à 3,75, p = 0,545)
- (3) nombre de poussées aiguës
- (4) sévérité des poussées (non défini) Tolérance
- (5) progression du handicap (évaluée
Non renseignée en tant que telle
Bonne tolérance (d’après les auteurs)
par le score EDSS)
Conclusion
Les résultats obtenus suggèrent que les immunoglobulines intra-veineuses répriment l’évolution du processus pathologique de la SEP et pourraient être un traitement prometteur dans la prévention des poussées de cette maladie.
Conclusion CNHIM
Il semble que l’utilisation des Ig sur une longue période améliore le taux annuel des poussées, mais l’absence de significativité sur les scores IRM et surtout sur la progression du handicap tend à limiter leur intérêt. De plus, il eut été souhaitable de disposer des critères d’évaluation de la sévérité des poussées et d’un descriptif des effets indésirables.
Dossier 1999, XX, 1
61
Méthodologie
Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis : effect on relapse - 1998 (2).
Objectif
Évaluer le bénéfice des immunoglobulines sur la
réduction de la fréquence des exacerbations dans
les formes rémittentes de SEP
Protocole
Étude contrôlée, en double-aveugle,
versus placebo
sur deux ans.
75 % de femmes dans les deux groupes
Schéma posologique
. dose de charge de 0,4 g/kg de poids corporel/j
par voie IV
pendant 5 jours consécutifs
. suivi d’une dose d’entretien (0,4 g/kg
de poids corporel)
ou d’un placebo 1 fois tous les 2 mois
pendant 2 ans
(sérum physiologique)
Même protocole
Remarque
Les patients présentant des poussées modérées
ou sévères ont été traités par méthylprednisolone IV
(1g/j) ou prednisolone (60 mg/j) pendant 5 jours
Inclusion
- Patients atteints de SEP rémittente, définie cliniquement,
confirmée par IRM cérébrale et diagnostiquée depuis au moins
1 an
- âge : 18 à 60 ans
- nombre d’exacerbations annuelles :
entre 0,5 et 3 au cours des deux années précédentes
- score EDSS compris entre 0 et 6,0
Exclusion
- SEP secondairement progressive
- déficit en IgA
- traitement au long cours par corticoïdes
ou appel aux cytotoxiques au cours des 12 mois précédents,
- désordre psychiatrique majeur
- diminution majeure des fonctions cognitives
Évaluation
- (1) taux d’exacerbations annuelles (YER)
- (2) proportion de patients sans poussée
- (3) délai avant la première poussée
- (4) évolution du handicap mesuré par le score EDSS
- (5) taux de poussées classées sévères
(changement de 2 points du score EDSS)
- (6) étendue des lésions à l’IRM
Durée : 2 ans
Résultats
Sorties d’essai :
- Grp Ig : 1 patient (pour participer à une autre étude)
- Grp placebo : 1 patient (aggravation perçue par le patient lui-même)
- 95 % des patients ont reçu un traitement complet
- (1) taux d’exacerbations annuelles (YER)
. 1ère année :
Grp Ig = 0,75 ± 0,26 versus Grp placebo = 1,8 ± 0,17 (p = 0,0002)
. 2ème année :
Grp Ig = 0,42 ± 0,14 versus Grp placebo = 1,42 ± 0,23 (p = 0,0009)
. sur les 2 ans cumulés :
Grp Ig = 0,59 versus Grp placebo = 1,61 (p = 0,0006)
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
62
Résultats (suite)
Comparés aux YER à l’entrée dans l’étude, seul le Grp Ig est significativement différent pour les 2 années :
- diminution de 68 % après la première année :
1,85 à l’entrée à 0,75 première année versus 1,55 à l’entrée à 1,8 première année et à 1,42 après 2 ans
- diminution moyenne de 38,6 % sur la durée de l’étude versus 4,2 %
- (2) proportion de patients sans poussées
. 1ère année :
Grp Ig = 8 versus Grp placebo = 1 (p = 0,001)
ème
. 2 année :
Grp Ig = 12 ± 0,14 versus Grp placebo = 3 (p = 0,001)
. sur les 2 ans cumulés :
- (3) délai avant la première poussée : médiane du nombre de jours avant la première poussée :
- (4) évolution du handicap mesuré par le score EDSS moyen
Grp Ig = diminution de 0,3 versus Grp placebo = augmentation de 0,15 (p = NS)
- (5) taux de poussées classées sévères (changement de 2 points du score EDSS)
. 1ère année :
Grp Ig = 1,62 versus Grp placebo = 1,82 (p = NS)
ème
. 2 année :
Grp Ig = 2,28 versus Grp placebo = 2,19 (p = NS)
- (6) étendue des lésions à l’IRM : score moyen des lésions IRM après un an comparé à l’entrée dans l’étude
Grp Ig = augmentation de 11,8 % versus Grp placebo = augmentation de 29,6 (p = NS)
Tolérance (sur un total de 630 injections)
Effets indésirables :
Grp Ig = 12/316 injections (3,8 %) versus Grp placebo = 7/314 (2,2 %) (p < 0,05)
Les évènements décrits dans les deux groupes asthénie, céphalées, rash cutanés, fébricule disparaissant spontanément en
quelques heures (pourcentages non renseignés).
Conclusion
Le traitement par immunoglobulines IV a été associé à des effets indésirables mineurs et peu nombreux. Il peut être utilisé sans risque chez la femme enceinte, ce qui est une notion importante dans le choix des modalités de traitement pour une
maladie qui atteint principalement des femmes jeunes en âge de procréer.
Les Ig IV ont montré un bénéfice significatif dans la réduction des poussées chez des patients atteints de SEP rémittente
et pourrait être envisagées comme une thérapeutique prévenant les rechute.
Conclusion CNHIM :
Cette étude récente confirme la sûreté et le bénéfice des immunoglobulines IV en terme de réduction des poussées, mais
sans agir sur leur sévérité.
Une nouvelle preuve est encore apportée sur leur inefficacité dans l’évolution de la maladie.
Les auteurs concluent, en faisant référence à une autre étude, quant à leur utilisation chez la femme enceinte (7).
Dossier 1999, XX, 1
63
Immunosuppresseurs en cours d’évaluation
1.2. Pharmacologie
* Mécanisme d'action
En bref D’autres immunosuppresseurs sont en cours
d’évaluation.
L'azathioprine n’a pas montré d’effet sur le handicap ;
mais son effet sur les poussées (réduction de 30 %),
son faible coût, sa voie d’administration orale et sa
bonne tolérance (sous réserve d’une surveillance
hématologique) en font une alternative à l’interféron
dans les formes rémittentes sans séquelles.
La ciclosporine A agit sur la réponse immunitaire à
médiation cellulaire. Compte tenu de ses nombreux
effets indésirables et d’un effet très faiblement significatif dans la sclérose en plaques obtenu avec des posologies relativement élevées, la ciclosporine ne paraît
pas représenter une alternative thérapeutique envisageable à grande échelle.
Le cyclophosphamide - agent sélectivement lymphocytoxique - semble intéressante administré par voie IV
sur une période d’un an, pour infléchir l’évolutions des
formes chroniques progressives, même si les résultats
sont quelquefois contradictoires.
Le méthotrexate - agent anticancéreux anti-inflammatoire, immunomodulateur, et immunorégulateur utilisé
à faible dose dans la polyarthrite rhumatoïde - est utilisé dans la SEP en raison de la similitude de l’altération immunitaire au cours de ces deux maladies. Il peut
être utilisé dans la SEP quelle que soit sa forme d’évolution. L’effet est marginal pour les formes en poussées mais intéressant pour les formes progressives.
La mitoxantrone - classiquement utilisée comme anticancéreux - possède une activité antiproliférative et
immunomodulatrice ainsi que d’une action suppressive de la réponse immunitaire à médiation humorale.
Elle est efficace sur l’apparition de lésions en IRM et
sur la fréquence des poussées et le handicap. Mais il
faut tenir compte de sa toxicité cardiaque qui impose
une durée maximale de traitement.
L'azathioprine est métabolisée dans le sang en 6-mercaptopurine qui entre en compétition avec l’hypoxanthine au
niveau de la synthèse des acides nucléiques. Des essais in
vitro ont démontré des effets sur les lymphocytes B et T en
particulier l’inhibition de l’expression de récepteurs de surface (surtout CD2). Elle ne semble pas prévenir la démyélinisation et a une faible action anti-inflammatoire.
Malgré une inhibition de certains anticorps humoraux, elle
ne réduit que faiblement la transformation lymphocytaire et
aucune corrélation n’a été démontrée entre réponse clinique
et diminution des lymphocytes et des gamma-globulines (5).
* Pharmacocinétique : cf RCP
1.3. Évaluation clinique dans la SEP
Tableau XVI
L’azathioprine a été utilisée depuis une trentaine d’années
(1) dans la SEP en raison de sa relative facilité d'administration et d’une réputation de moins grande toxicité par rapport à d'autres immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide.
Elle n’a pas montré d’effet sur le handicap.
La plupart des études - déjà anciennes et de méthodologie
pas toujours satisfaisantes - ont évalué l’efficacité de l’azathioprine à long terme (entre 2 et 3 ans). L’EDSS a été le
critère de jugement le plus fréquent. La posologie la plus
fréquemment employée est de 2,5 mg/kg/j.
L’étude ayant regroupé le plus grand nombre de patients (3)
ne recommande pas de façon générale l’usage de l’azathioprine car elle n’a démontré qu’un léger bénéfice non significatif par rapport au placebo. Dans les formes rémittentes ou
progressives (12), une étude a montré que l'azathioprine
ralentit légèrement la progression de la maladie et la fréquence des rechutes sur l'échelle EDSS. Cet effet s'observe
au bout d'un an et s'accroit avec le temps, ce qui est en
faveur d’un traitement au long cours. D’autres auteurs (8)
ont montré qu’elle permet une amélioration significative du
taux d’exacerbations dans les formes rémittentes sans qu’il
y ait de différence en terme de survie à 2 ans par rapport au
placebo.
1. Azathioprine (hors AMM)
1.1. Renseignements généraux et galéniques
L’azathioprine n’est pas plus efficace que la méthylprednisolone sur le taux de rechutes à 15 mois dans les formes
rémittentes (13) et l’association des deux n’est pas recommandée dans les formes progressives (7).
Tableau XV : Azathioprine - Renseignements généraux
et galéniques
Nom déposé
IMUREL®
Laboratoire
Glaxo Wellcome
Présentation
comprimé sécable à 50 mg
Substances
auxiliaires
lactose, amidon de maïs, acide
stéarique, stéarate de magnésium
Dossier 1999, XX, 1
Chez les patients corticorésistants, l’azathioprine n’apporte
pas de bénéfice dans la prévention des rechutes (5).
Dans les formes sévères et progressives ne répondant plus
aux stéroïdes, l’association de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses, d’une lymphocytaphérèse et d’azathioprine pendant 6 mois n’a pas montré de bénéfice sur
l’échelle EDSS (15).
64
De même, l'association d'azathioprine et d'un échange plasmatique 1 fois par semaine pendant 4 semaines puis toutes
les deux semaines pendant 20 semaines n'a pas montré de
bénéfice significatif dans une étude en simple aveugle (14).
L’intérêt de son association à l’interféron bêta-1a est en
cours d’évaluation (ERAZIMUS) (4).
Elle peut être essayée chez les patients intolérants à l’IFNb ou au Cop 1 ou ayant développés des anticorps à l’IFN-b
mais des essais comparatifs seraient nécessaires pour juger
de son intérêt (10).
Elle sera prochainement évaluée en association avec l’interféron bêta-1a (ERAZIMUS) (13).
1.4. Effets indésirables
Les effets indésirables de l’azathioprine sont fréquents,
dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement.
Lors d’une étude menée chez 219 patients (2) : leucopénie
(36 cas), élévation des enzymes hépatiques (18 cas),
troubles gastro-intestinaux (17 cas), anémie (6 cas), thrombopénie (6 cas), herpès (5). Le traitement a du être suspendu dans 26 cas (11,9 %).
1 - Aimard G, Girard PF, Raveau J. Sclérose en plaques et
processus d'auto-immunisation : traitement par les antimitotiques. Lyon Médical 1966 ; 215 : 345-52.
2 - Amato MP, Pracucci G, Ponziani G et al. Long-term
safety of azathioprine therapy in multiple sclerosis.
Neurology 1993 ; 43 : 831-3.
3 - Bristish and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial
Group. Double-masked trial of azathioprine in multiple
sclerosis. Lancet 1988 ; 23 : 179-83.
Le risque de cancer (notamment de lymphome nonHodgkinien) est relativement faible (9). Une étude castémoin (6) a montré que ce risque augmente de 1,3 pour les
patients traités moins de 5 ans, de 2 pour ceux traités entre
5 et 10 ans et de 4,4 pour ceux traités plus de 10 ans. Il existerait donc une relation dose-réponse, le risque devenant
significatif après 10 ans mais des études prospectives sont
nécessaires pour confirmer ces résultats.
4 - Cavazzuti M. Lesion load quantification in serial MR of
early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine
treatment. Euro Neurol 1997 ; 38 ; 284-90.
5 - Cendrowski WS. Therapeutic trial of imuran (azathioprine) in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1971 ; 47 :
254-60.
Il existe également un risque d’hypersensibilité, certes rare,
mais souvent mal diagnostiquée (ou avec retard) car pouvant être confondue avec une pathologie infectieuse.
6 - Confavreux C, Saddier P, Grimaud J et al. Risk of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis.
Neurology 1996 ; 46 (6) : 1607-12.
L'azathioprine est tératogène chez l’animal. Toutefois la
large expérience acquise chez les patientes transplantées est
plutôt rassurante.
7 - Ellison GW, Myers LW, Mickey MR, Graves MC,
Tourtellotte WW, Syndulko K. A placebo-controlled, randomized, double-masked, variable dosage, clinical trial of
azathioprine with and without methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1989 ; 39 : 1018-26.
Une méta-analyse de tous les essais contrôlés randomisés
en aveugle a été faite en 1991 (16). Elle regroupe 793 patients
dans 5 essais en double aveugle et 2 en simple aveugle.
Les deux critères de jugements retenus ont été l'échelle d’invalidité de Kurtzke et la probabilité d’absence de rechute.
Selon le premier critère, un léger bénéfice (non significatif)
ne s’observe qu'au bout de 2 ans de traitement et persiste à
3 ans sans s’accroître.
La probabilité d’absence de rechute est significativement
plus élevé avec l’azathioprine au cours des 3 premières
années mais n’est pas considéré comme un critère de jugement majeur dans l’étude la plus importante (3).
8 - Goodkin DE, Bailly RC, Teetzen ML, Hertsgaard D,
Beatty WW. The efficacy of azathioprine in relapsingremitting multiple sclerosis. Neurology 1991 ; 41 : 20-5.
9 - Lhermitte F, Marteau R, Roullet E. Not so benign longterm immunosuppression in multiple sclerosis? Lancet
1984 ; i : 276-7.
10 - Martin R, Hohlfeld R. Current immunotherapy of sclerosis. A review of clinical experience. Clin. Immunother
1996 ; 5 (Suppl 1) : 12-21.
11 - Mertin J, Kremer M, Knight SC, Batchelor JR,
Halliday AM, Rudge P. Double-blind controlled trial of
immunosuppression in the treatment of multiple sclerosis :
final report. Lancet 1982 ; 14 : 351-3.
En fait, si elle n’a pas montré d’effet sur le handicap, son
effet sur les poussées (réduction de 30 %), son faible coût,
sa voie d’administration orale et sa bonne tolérance (sous
réserve d’une surveillance hématologique et sans dépasser
10 ans de traitement) font de l’azathioprine une alternative
à l’interféron bêta dans les formes rémittentes sans
séquelles (6).
Dossier 1999, XX, 1
12 - Milanese C, La Mantia L, Salmaggi A et al. A double
blind study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis :
final report. J Neurol 1993 ; 240 : 295-298.
65
13 - Moreau Th. La place de l’azathioprine. Neurologies
1998 n01.
15 - Ucelli A, Capelli E, Fenoglio D. Intravenous immunoglobulin, plasmalymphocytapheresis adn azathioprine in
chronic progressive multiple sclerosis. Italian Journal of
Neurological Sciences 1994 ; 15 (1) : 51-3.
14 - Sorensen PS, Wanscher B, Szpirt W. Plasma exchange
combined with azathioprine in multiple sclerosis using
gadolinium-enhanced MRI to monitor disease activity : a
randomized single-masked cross-over pilot study.
Neurology 1996 ; 46 (6) : 1620-5.
16 - Yudkin PL, Ellison GW, Hezzi A et al. Overview of
azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991 ; 338
: 1051-5.
Tableau XVI : Azathioprine - Études cliniques
Méthodologie
Therapeutic trial of imuran (azathioprine) in multiple sclerosis - 1971 (5).
Objectif
Déterminer si l’azathioprine est
efficace chez les non-répondeurs
aux stéroïdes et s’il prévient les
rechutes
Protocole
Étude contrôlée
30 patients
18 à 52 ans
- groupe azathioprine (n = 21)
(15 non répondeurs aux corticoïdes,
5 partiellement répondeurs et 1 naïf)
11 femmes, 10 hommes
- groupe placebo (n = 9)
(4 non répondeurs aux corticoïdes,
4 partiellement répondeurs et 1 naïf)
4 femmes, 5 hommes
Inclusion
SEP définie cliniquement
Exclusion
- rémission > 2 ans
- infections urinaires
ou tuberculose
- EDSS de 9
Évaluation
- Statut neurologique et EDSS
- Suivi de 4 à 17 mois
Résultats
- Chez les sujets non répondeurs
aux corticoïdes :
pas de différence significative
entre le groupe azathioprine*
et le groupe placebo (p < 0,5)**
- Chez les sujets partiellement répondeurs
pas d’amélioration significative
- Taux de rechute (1 ou 2 ) :
. groupe azathioprine : 8/21 patients
. groupe placebo : 1/9 patients (p = NS)
(différence due au suivi plus court des
patients sous placebo)
Tolérance
1 bronchopneumonie sévère
Schéma posologique
- Grp azathioprine
125 mg/j (certains à 200 mg/J)
pdt 9 à 14 sem
- Grp placebo
administré 3 fois/j pdt 4 à 9 sem
Prise en ouvert
Durée : 17 mois
* suivi sur 4 - 17 mois
** suivi sur 4 à 6 mois
Conclusion
L’azathioprine n’apporte pas de bénéfice dans la prévention des rechutes chez les malades cortico-résistants (p < 0,5)
Il est impossible de conclure chez les autres
Conclusion CNHIM
L’azathioprine n’apporte pas de bénéfice dans le traitement de la SEP
Dossier 1999, XX, 1
66
Tableau XVI : Azathioprine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Double-blind controlled trial of immunosuppression in the treatment of multiple sclerosis : final report - 1982 (11).
Objectif
Évaluer l’effet d’un traitement
comprenant de l’azathioprine
dans les formes rémittentes
Protocole
double-aveugle
45 patients
Schéma posologique
- Groupe traitement
. prednisolone 150 mg/j,
diminuée jusqu’à 20 mg pdt 4 sem
. + azathioprine 3 mg/kg/j pdt 14 mois
. + globulines antilymphocytaires
500-750 mg/j pdt 15j
- Groupe placebo : non renseigné
Inclusion
- SEP formes rémittentes
(critères de McAlpine)
- âge : 15 à 45 ans
- au moins une rechute/an
dans les 2 à 3 dernières années
- Score EDSS :
. grp placebo : 18/22
EDSS < 0,5
. grp traitement : 18/22
EDSS < 0,5
Évaluation
- score EDSS
- échelle fonctionnelle de Kurtzke
- potentiels évoqués
à l’entrée et à 15 mois
Durée : 15 mois
Résultats
Sorties d’essai :
1 dans chaque groupe,
après 4 semaines
- Nombre de rechutes à 15 mois :
différence non significative entre
les deux groupes (p < 0,13)
- score EDSS :
différence non significative entre
les deux groupes (p < 0,19)
- potentiels évoqués :
différence significative entre
les deux groupes p = 0,046)
Tolérance
Interruption de traitement chez 2
patients (à 6 et 11 mois)
pour respectivement :
pneumonie et gastralgie
anémie légère et résolutive (2 patients)
Conclusion
Conclusion de l'article : Effet clinique marginal
Conclusion CNHIM : pas de bénéfice net dans les formes rémittentes.
Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis - 1988 (3).
Objectif
Évaluer l’efficacité de l’azathioprine
à long terme dans la SEP
Inclusion
- âge : 15 à 50 ans
Protocole
354 patients
- groupe azathioprine :
113 femmes + 61 hommes
- groupe placebo :
94 femmes + 86 hommes
Schéma posologique
- Groupe azathioprine : 2,5 mg/kg/j
Évaluation
- EDSS
- Ambulatory Index
- Taux de rechutes
Durée : 3 ans
Résultats
Pas de différence significative sur les
3 paramètres à 1, 2, 3 ans
Tendance en faveur de l’azathioprine
Tolérance
- 2 morts (pneumonie) dans le grp placebo
- 7 morts dans le grp azathioprine
(1 pneumonie, 2 infections urinaires,
2 carcinomes, 1 overdose (suicide), 1
accident)
Effets indésirables dans la première
année : leucopénie (36), anorexie (29),
vomissements (21), rash (13), anémie (6),
myalgies (7), troubles hépatiques (15),
troubles digestifs (18)
Conclusion
Conclusion de l'article : l’azathioprine n’est pas recommandé dans la SEP
Conclusion CNHIM : bénéfice marginal ne justifiant pas l’utilisation de l’azathioprine
Dossier 1999, XX, 1
67
Méthodologie
A placebo-controlled, randomized, double-masked, variable dosage,
clinical trial of azathioprine with and without methylprednisolone in multiple sclerosis - (7).
Objectif
Évaluer l’efficacité de l'azathioprine
(AZA) et/ou de la methylprednisolone
(MP) dans la SEP à long terme
Inclusion
- SEP progressive
- définie cliniquement
- âge > 18 ans
Protocole
en double-aveugle
Durée : 3ans
98 patients - 3 bras :
- AM = AZA + MP (n = 33)
- AP = AZA + placebo (n = 31)
- PP = placebo + placebo (n = 34)
Exclusion
- grossesse
- infection
- prise de corticoïdes
dans les 3 derniers mois
- prise de cytotoxiques
Évaluation
Schéma posologique
- Illness Severity Score (ISS),
- MP : 96 mg/j 1 jour sur 2
- score EDSS
- Standard Neurologic Examination
diminué chaque mois à 72
puis 48 mg
Score (SNE)
diminué de 4 mg toutes les 2 semaines - Kurtzke’s Functionnal Systems
traitement de 36 semaines
Scores (FSS) entre les 3 groupes)
- AZA : 2,2 mg/kg/j
- neuro-performance tests (NP)
augmenté de 25 mg tous les mois
tous les 3 mois
Résultats
. 4 protocoles non suivis
. 6 non évaluables
. 11 effets indésirables
. 17 abandons/perdus de vue
. 3 morts
- SNE
AM et AP plus efficaces que PP
(p = 0,035 et p = 0,045)
- Autres paramètres
Différence significative
entre les 3 groupes
Tolérance
AZA : effets hématologiques
(différence non significative)
Conclusion
Conclusion de l'article : bénéfice de l’AZA non supérieur aux risques
Conclusion CNHIM : l’association AM n’est pas recommandée dans la SEP en phase progressive
The efficacy of azathioprine in relapsing-remitting multiple sclerosis - 1991 (8).
Objectif
Évaluer le bénéfice de l'azathioprine
(AZA) dans les formes rémittentes
Protocole
en double-aveugle
54 patients
Schéma posologique
- Groupe AZA (n = 29)
3 mg/kg/j per os pdt 2 ans
- Groupe placebo non renseigné
Inclusion
- Formes rémittentes
définie cliniquement
- au moins 2 exacerbations
(d'au moins 5 j) dans les
18 mois précédents
- âge : entre 18 et 65 ans
Exclusion
prise de corticoïdes
dans le mois précédent
Évaluation
Scores EDSS et AI
tous les 6 mois pdt 2 ans
Conclusion
Conclusion de l'article : l’AZA ne ralentit pas la progressio
Conclusion CNHIM : effet modeste de l’AZA sur le taux de rechute
L’effectif est trop faible pour faire apparaître des différences significatives
Dossier 1999, XX, 1
68
Résultats
52 patients ont suivi le protocole pdt 2 ans
(27 azathioprine) et 43 ont été évalués
(21 azathioprine et 22 placebo)
Sorties d'essai :
. AZE : 5 rash, 1 intolérance digestive,
. placebo : 1 fièvre, 1 grossesse,
1 pour raisons personnelles
- taux d'exacerbations : AZA > placebo
(p = 0, 05)
- EDSS : différence NS (p = 0.51)
- AI : différence NS (p = 0.12)
- Durée sans détérioration (EDSS)
AZA > placebo (p = 0,08)
- Durée sans détérioration (AI)
AZA > placebo (p = 0,06)
- survie : différence NS (p = 0,25)
Tolérance : pas d’effet significatif
Méthodologie
A double blind study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis : final report - 1993 (12).
Objectif
Évaluer l’efficacité de l'azathioprine
(AZA) dans la SEP à long terme
Protocole
en double-aveugle
40 patients
Schéma posologique
- Groupe AZA (n = 19)
2 mg/kg/j pdt 3 ans
lactose per os
Inclusion
- SEP rémittentes ou progressives
- au moins 2 rechutes dans les 2
dernières années
ou diminution d’un point EDSS
dans l’année précédente
Évaluation
- score EDSS tous les 3 mois
- score FS (Functional Systems)
tous les 3 mois
- nombre de rechutes/an
- nombre de patients ayant une
rechute durant l’étude
Durée
3 ans
Résultats
. AZA : 12
2 troubles gastriques
1 zona
1 pancytopénie
1 changement d’adresse
7 levées de l’aveugle
. placebo : 9
1 changement d’adresse
1 cystite
1 grossesse
6 levées de l’aveugle
- EDSS
. score moyen annuel
différence non statistiquement
significative entre les 2 groupes
(Aza > placebo)
. aggravation à 3 ans :
Groupe AZA : 38 %
Groupe placebo : 82 %
(p = 0,051)
- Taux de rechute
. taux annuel
différence non significative
entre les 2 groupes
. absence de rechute à 3 ans :
Groupe AZA : 40 %
Groupe placebo : 10 %
(p = 0,07)
Tolérance
Effets indésirables (en plus des sorties)
4 leucopénies modérées transitoires
5 macrocytoses
4 leucopénies modérées
Conclusion
Conclusion auteurs : tendance à la diminution en faveur de l’azathioprine pour la fréquence de rechutes et la progression
du handicap
Conclusion CNHIM : Efficacité modeste de l’AZA sur les rechutes mais nécessite un traitement de longue durée
Dossier 1999, XX, 1
69
2. Ciclosporine (hors AMM)
Cependant, il n’y a pas d’inhibition de la production d’IL-2
dans le liquide céphalorachidien, probablement à cause du
poids moléculaire de la ciclosporine qui l’empêche de traverser la barrière hémato-encéphalique (2, 4).
La ciclosporine A, immunosuppresseur agissant sur la
réponse immunitaire à médiation cellulaire largement utilisé en transplantation, a tout d’abord montré son efficacité
pour le traitement d’EAE chez des modèles animaux (1, 5).
* Pharmacocinétique : non renseigné
D’autres expérimentations animales ont démontré un passage à la chronicité d’EAE et d’autres maladies affectant le
système lymphoïde après traitement par ciclosporine (6, 7).
2.3. Études cliniques
Tableau XVIII
Au travers de deux études, la ciclosporine n’a pas apporté
suffisamment de résultats probants pour faire l’objet de
nouveaux essais à large recrutement.
Tableau XVII
2.2. Pharmacologie
Malgré tout, elle pourrait trouver un intérêt dans certaines
formes progressives, mais administrée à une posologie
impliquant le moins possible d’effets délétères.
La ciclosporine a montré in vitro une action sur la phase
précoce de la réponse immunitaire à médiation cellulaire (5).
Elle agirait en amont de l’activation des lymphocytes T-helper en inhibant la transcription de l’ARNm codant pour
l’IL-2 et d’autres lymphokines (3).
Les effets indésirables de la ciclosporine sont bien établis.
Ils peuvent être particulièrement sévères.
Il s’agit, par exemple, de possibilités d’insuffisance rénale,
d’hyperplasie gingivale, d’hypertension artérielle ou d’hirsutisme.
Tableau XVII : Ciclosporine - Renseignements généraux et galéniques
Spécialité/Formes et dosages
Posologies
Indications
SANDIMMUN®
Novartis Pharma SA
- capsules :
25, 50 et 100 mg
- solution buvable :
100 mg/ml
- 6 à 15 mg/kg/j
en 2 à 3 prises
- puis diminution
progressive entre
2 prises
* Indications validées (AMM) :
- Transplantations d’organes (rein, coeur, foie, poumon)
- Greffes de moelle osseuse
NÉORAL®
Novartis Pharma SA
Idem
* Traitement de 2ème intention :
- des formes étendues et sévère de psoriasis,
- des dermatites atopiques de l’adulte,
- des syndromes néphrotiques avec lésions glomérulaires minimes
ou hyalinose segmentaire et focales primitives de l’adulte et de
l’enfant, cortico-dépendants et cortico-résistants
- des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde
- des aplasies médullaires acquises sévères ne pouvant bénéficier
d’une greffe de moelle allogénique
* En cours d’évaluation (hors AMM) :
- myasthénies réfractaires au traitement par azathioprine associée
aux corticoïdes
- diabète insulino-dépendant
- uvéites
- cirrhoses biliaires primitives
Sandimmum® ampoules
à 50 mg (1 ml)
250 mg ( 5ml)
Dossier 1999, XX, 1
- Perfusion IV :
2 à 5 mg/kg/jour
- puis relais per os
* Transplantations d’organes (rein, coeur, foie, poumon)
* Greffes de moelle osseuse
70
D’autres, moins graves tels hirsutisme, céphalées, nausées,
paresthésies, rash, hyperplasie gingivale, œdèmes et
troubles intestinaux, rendent tout de même difficile son utilisation au long cours par un grand nombre de sujets.
3 - Di Padova PE. Pharmacology of cyclosporine
(Sandimmun). V. Pharmacological effects on immune function : in vitro studies. Pharmacol Rev 1989 ; 41 : 373-405.
2.5. Posologie et mode d’administration au cours des
études dans la SEP :
5 à 10 mg/kg/jour au long cours par voie orale avec un ajustement de la posologie en fonction des concentrations plasmatiques en ciclosporine A (entre 200 et 720 ng/ml).
5 - Hinrichs DJ, Wegmann KW, Peters BA. The influence
of cyclosporine A on development of actively induced and
passively transferred experimental allergic encephalomielytis. Cell Immunol 1983 ; 77 : 202-9.
4 - Fazakerley J.K., Webb HE. Cyclosporine, blood-brain
barrier, and multiple sclerosis. Lancet 1990 ; 2 : 889-90.
6 - Mc Combe PA, Van Der KreeK SA, Pender MP. The
effect of prophylactic cyclosporine A on experimental allergic neuritis (EAN) in the lewis rat. Induction of relapsing
EAN using low dose cyclosporine A. J Neuroimmunol
1990 ; 28 : 131-40.
2.6. Conclusion
Compte tenu de sa maniabilité limitée, liée aux nombreux
effets indésirables impliquant un suivi thérapeutique rigoureux, et d’un effet très faiblement significatif dans la sclérose en plaques obtenu avec des posologies relativement
élevées, la ciclosporine ne paraît pas représenter une alternative thérapeutique envisageable à grande échelle.
7 - Polman CH, Matthaei I., De Groot C.J. et al. Low-dose
cyclosporine A induces relapsing remitting experimental
allergic encephalomyelitis in the lewis rat. J Neuroimmunol
1988 ; 17 : 209-16.
8 - Rudge P, Koetsier JC, Mertin J et al. Randomised double
blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis. J
Neurol Neurosurg Psychiat 1989 ; 52 : 559-65.
1 - Bolton C, Borel JF, Cuzner ML et al. Immunosuppression
by cyclosporine A of experimental allergic encephalomyelitis. J Neurol Sci 1982 ; 5 : 147-53.
9 - The Multiple Sclerosis Study Group. Efficacy and
Toxicity of Cyclosporine in Chronic Progressive Multiple
Sclerosis: a randomized, double -blinded, placebo-controlled clinical trial. Ann Neuro 1990 ; 27 : 591-605.
2 - Calder VL, Bellamy AS, Owen S et al. Effects of cyclosporine A on expression of IL-2 and IL-2 receptors in normal
and multiple sclerosis patients. Clin Exp Immunol 1987 ; 70 :
570-7.
Tableau XVIII : Ciclosporine - Études cliniques
Méthodologie
Efficacy and Toxicity of Cyclosporine in Chronic Progressive Multiple Sclerosis :
a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial.
Evaluate of the efficacy and safety of cyclosporine in the treatment of chronic progressive multiple sclerosis - 1990 (9).
Objectif
Évaluer l’efficacité et tolérance de la
ciclosporine dans les formes
progressives de SEP
Protocole
(12 centres) sur 2 ans
547 patients
Dossier 1999, XX, 1
Inclusion
- SEP cliniquement définie
depuis au moins 1 an
- score EDSS entre 3 et 7
- âge de 18 à 55 ans
- progression de 1 à 3 grades EDSS
dans l'année précédente
Exclusion
- détérioration de 3 grades EDSS
- rechute dans les 3 derniers mois
- traitements immunosuppresseurs
71
Résultats
Sorties d'essai :
- Compliance :
Grp ciclosporine : 153 (56 %)
Grp placebo : 187 (68%) (p = 0,003)
- Plus d’effets indésirables sous ciclosporine (p < 0,001) :
. 13 troubles rénaux
. 8 hypertension
. 5 troubles intestinaux
. 2 céphalées
. 1 hyperplasie gingivale
suite page suivante
Tableau XVIII : Ciclosporine - Études cliniques
Méthodologie
Schéma posologique
- Groupe ciclosporine (n = 273)
6 mg/kg/j pendant 2 ans
non renseigné
Évaluation
Tous les 3 mois :
- score EDSS
- score Functional system
- Ambulation Index (AI)
- score ISS
- examen neurologique
- Multiple Sclerosis Minimal Record
of Disability (MSMRD)
- quantitative examination of
neurological function (QENF)
Résultats
- score EDSS moyens
Grp ciclosporine > Grp placebo
. Pour tous les patients :
à 21 mois (p = 0,007)
à 24 mois (p = 0,005)
. Pour ceux ayant termine le traitement :
à 15 mois (p = 0,012)
à 18 mois (p = 0,017)
à 21 mois (p = 0,006)
à 24 mois (p = 0,005)
Durée :
2 ans
Résultats similaires à ceux obtenus
avec EDSS
- Fauteuil roulant :
utilisation plus tardive pour
le Grp ciclosporine
Tolérance
Grp ciclosporine :
hirsutisme (66,5 %),
céphalées (38,9 %),
hypertension (34,9 %),
nausées (28,4 %),
paresthésies (27,3 %),
rash (14,5 %),
hyperplasie gingivale (32,7 %),
œdèmes (25,8 %),
troubles intestinaux (21,1 %),
fatigue (14,9 %)
Conclusion
Cette étude a montré que l’utilisation orale continue de la ciclosporine est associée avec un délai plus long statistiquement
significatif mais cliniquement modeste dans l’évolution des désordres neurologiques chez les patients atteint de SEP progressive choisis pour leur maladie chronique active
Elle n’a pas permis de connaître l’efficacité de la molécule au delà de deux ans d’utilisation
La lourdeur de l’administration et la toxicité de la ciclosporine doivent modérer l’intérêt de son utilisation dans la maladie
Conclusion CNHIM
Les taux élevés de sorties d'essai (44% contre 32%) ont compliqué l'analyse des résultats
Seul un ralentissement cliniquement modeste de la progression de la maladie a été obtenu avec la ciclosporine
Dossier 1999, XX, 1
72
Tableau XVIII : Ciclosporine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis.
Evaluate the effect upon the progression of the disease, relapse rate and relapse severity - 1989 (8).
Objectif
Evaluer l’efficacité de la ciclosporine
sur l’évolution de la SEP et le taux
de rechutes sur deux ans.
Inclusion
- âge entre 15 et 50 ans
Protocole
Étude contrôlée en double-aveugle,
80 patients
Exclusion
- Grossesse
- Spondylarthrite ankylosante
- Maladies hépatique
Schéma posologique
- Groupe ciclosporine (n = 40)
10 mg/kg/j pendant 2 mois
puis 8 mg/kg/j pendant 22 mois
à adapter en fonction des effets
indésirables
Posologie moyenne
. à Londres : 7,2 mg/Kg/j
. à Amsterdam < 5 mg/Kg/j
Traitements associés :
stéroïdes en cure courte
en cas de rechute
Évaluation
- EDSS, Functional system
- Potentiels évoqués
à 6, 12 et 24 mois
Résultats
Sorties d'essais :
- Grp ciclosporine
effets indésirables : 4
arrêts volontaires : 5
- Grp placebo
mort : 1 ; grossesse : 1
- EDSS
. amélioration à 6 mois
Grp ciclosporine > Grp placebo
(p = 0,03)
. scores neurologiques à 1 et 2 ans
(p = 0,05 à 6 mois, p = 0,03 à un an)
- Taux de rechutes :
différence NS ; la première rechute
apparaît plus tôt avec le placebo
(p = 0,03) et les rechutes sont plus
sévères (p = 0,01)
Tolérance
- hypertension
- insuffisance rénale
- anémie trop sévères pour un usage
en routine
Durée : NR
Conclusion
La ciclosporine donnée à une posologie relativement élevée pendant 2 ans a un petit effet bénéfique mais des effets
adverses sévères limitant son utilisation en routine dans la SEP
Conclusion CNHIM
Bénéfice marginal sur la progression de la maladie et sur les rechute
Seul un centre sur deux a obtenu des résultats significatif sur le nombre de poussées et le délai d’apparition de la première et aussi sur la régression du handicap (diminution de 1 point du score EDSS). Ces effets bénéfiques n’ont pas été
observés dans le deuxième centre. Il n’a pas été établi si cela était lié à des posologies moyennes moins élevées ou à des
patients avec des atteintes plus sévères à l’inclusion
Dossier 1999, XX, 1
73
3. Cyclophosphamide (hors AMM
En revanche dans les formes progressives, une étude sur
256 patients (12) a montré qu’un traitement d’entretien en
association à l’ACTH ralentit la progression à 2 ans et augmente la durée sans progression.
Le type de SEP au début du traitement et un traitement antérieur aux corticoïdes ne sont pas des facteurs pronostics de
survie à 24 mois mais par contre, la réponse est supérieure
chez les patients de moins de 40 ans, ce qui est en faveur
d’un traitement précoce. Cependant, l’intérêt d'un traitement d’entretien n’est pas déterminé pour d’autres auteurs (4).
DCI
cyclophosphamide
Nom déposé
ENDOXAN
Laboratoire
ASTA Medica
Présentations
- poudre pour usage parentéral à 100, 500
et 1000 mg (réservée à l'usage hospitalier)
- comprimés enrobés à 50 mg
Substances
auxiliaires
L’association avec la prednisone ou la plasmaphérèse ne
semble pas apporter de bénéfice (5, 6) bien qu’une étude (8)
ait démontré une amélioration significative à 4 et 11 mois
avec l’association des trois, l’effet ne se manifestant pas
avant 10 semaines.
- poudre pour usage parentéral
chlorure de sodium
- comprimés :
stéarate de magnésium, lactose, talc,
amidon de maïs, gélatine, glycérol
Une étude non contrôlée sur 164 patients (1) utilisant une
posologie de 500 mg/j en cure courte a mis en évidence les
effets suivants : alopécie (100 %), nausée (27 %), infections
mineures (26 %), nausées et vomissements (20 %), les
autres effets (hématurie, mucite, infections majeures) ne
dépassant pas 5 %.
Exception faite de l’alopécie, les complications sont considérées comme acceptables mais les effets à long terme ne
sont pas connus.
3.2. Mécanisme d’action
Le cyclophosphamide est un agent alkylant agissant par
intercalation dans l’ADN.
Il semble plus sélectivement lymphocytoxique que d’autres
immunosuppresseurs.
Il diminue la réponse immunitaire à fortes doses par inhibition des cellules effectrices dans le système nerveux central
lui-même et diminue en particulier le nombre de CD4.
Il existe cependant un risque théorique de potentialisation
de la réponse immune à faible dose qui pourrait aggraver la
maladie (5).
Le risque de cancer de la vessie (3) et d’insuffisance ovarienne avec aménorrhée (12) doit être rappelé.
D’autres auteurs (11) ont montré qu’avec des posologies
mensuelles de 400 à 800 mg/m2 (posologie peu élevée,) les
effets indésirables notamment hématologiques (leucopénie,
anémie) et gastro-intestinaux sont sévères et fréquents, ce
qui rend irréalisable un traitement à long terme.
Tableau XIX
La plupart des études non contrôlées ont étudié l’effet du
cyclophosphamide à fortes doses en cure courte associé à
l’ACTH.
Même si les résultats sont contradictoires et les études
anciennes et non satisfaisantes, il apparaît que le cyclophosphamide a un intérêt administré par voie IV sur une
courte période (1 an) pour infléchir l’évolution des formes
progressives.
Dans les formes chroniques progressives (1), 80% des
patients sont améliorés ou stabilisés à un an et les patients
qui rechutent sont de nouveau traités avec 70 % de succès
mais sans rémission complète.
Après un traitement d’attaque, le délai avant reprogression
est de 18 mois.
Les facteurs de bonne réponse ont été identifiés (7) : l’âge
de début de la maladie (avant 28 ans), un faible handicap
initial, une progression rapide de la maladie, un traitement
précoce.
Une étude dans les formes rémittentes (9) utilisant une
posologie mensuelle de 750 mg/m2 pendant un an n’a pas
montré d’effet significatif sur le nombre et la durée des
crises et ne recommande pas l’emploi du cyclophosphamide en routine bien que celui-ci ait un effet favorable sur la
Dossier 1999, XX, 1
1 - Carter JL, Hafler DA, Dawson DM, Orav J, Weiner HL.
Immunosuppression with high-dose IV cyclophosphamide
and ACTH in progressive multiple sclerosis : cumulative 6
years experience in 164 patients. Neurology 1988 ; 38
(suppl 2) : 9-14.
2 - Chi Chiu Mok, Chak Sing Lau, Woon Sing Wong R.
Risk factor for ovarian in patients with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy. Arthritis
and Rheumatism 1998 ; 41 (5) : 831-7.
74
3 - de Ridder D, van Poppel H, Demonty L et al. Bladder
cancer in patients with multiple sclerosis treated with cyclophosphamide. J Urol 1998 ; 159 : 1881-4.
8 - Khatri BO, McQuillen MP, Harrington GJ, Schmoll D,
Hoffmann RG. Chronic progressive multiple sclerosis :
double-blind controlled study of plasmapheresis in patients
taking immunosuppresive drugs. Neurology 1985 ; 35 : 312-9.
4 - Goodkin DE, Plencner S, Palmer-Saxerud J, Teetzen M,
Hertsgaard D. Cyclophosphamide in chronic progressive
multiple sclerosis. Arch Neurol 1987 ; 44 : 823-827.
9 - Killian JM, Bressler RB, Armstrong RM, Huston DP.
Controlled pilot trial of monthly intravenous cyclophosphamide in multiple sclerosis. Arch Neurol 1988 ; 45 : 27-30.
5 - Group TCCMSS, The Canadian cooperative trial of
cyclophosphamide and plasma exchange in progressive
multiple sclerosis. Lancet 1991 ; 337 : 441-6.
10 - Likosky WH, Fireman B, Elmore R et al. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis :
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6 - Hauser SL, Dawson DM, Lehrich JR et al. Intensive
immunosuppression in progressive multiple sclerosis. N
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11 - Myers LW, Fahey JL, Moody DJ, Mickey MR, Frane
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progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 1987 ; 44 : 828-32.
7 - Hommes OR, Lamers KJB, Reekers P. Effect of intensive immunosuppression on the course of chronic progressive multiple sclerosis. J Neurol 1980 ; 223 : 177-90.
12 - Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ, Hafler DA, Dawson
DM, La Pierre Y. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis. Neurology 1993 ; 43 :
910-8.
Tableau XIX : Cyclophosphamide - Études cliniques
Méthodologie
Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis - 1983 (6).
Objectif
Déterminer l’intérêt d’un traitement
intensif de courte durée par le
cyclophosphamide dans la SEP
Inclusion
- SEP sévère progressive
- aggravation dans les 9 mois
précédents
Protocole
Étude randomisée, ouverte, durée 1 an
58 patients
Exclusion
Traitement immunosuppresseur
Schéma posologique
depuis 1 an (sauf corticoïdes pour 6)
- Groupe 1 (n = 20) :
. ACTH IV : 25 UI J1-J3,
20 UI J4-J6, 15 UI J7-J9
Évaluation
- Réponse clinique
10 UI J10-J12, 5 UI J13-J15
. ACTH IM : 40 UI J16-J18
- scores quantitatifs (EDSS,
- Groupe 2 (n = 20) :
examen neurologique quantitatif,
. cyclophosphamide : 400 à 500 mg/j score fonctionnel, Index ambulatoire)
pdt 10 à 14 j
à l’entrée, à 6 et 12 mois
. + ACTH IV (idem groupe 1),
commencé le même jour
- Groupe 3 (n = 18) :
. 4 à 5 échanges plasmatiques pdt 15 j
. + ACTH IV (idem groupe 1) (21 j)
. + cyclophosphamide per os
(2 mg/kg/j pdt 8 semaines)
Résultats
- Réponse clinique
(stabilisation ou amélioration) :
. Grp 2 > Grp 1 à 6 mois (p = 0,002)
et à 12 mois (p = 0,0004)
. Grp 2 vs Grp 3 : NS à 6 mois (p = 0,058)
et à 12 mois (p = 0,087)
. Grp 1 vs Grp 3 : NS à 6 mois (p = 0,33)
et à 12 mois (p = 0,087)
. Stabilisation : Grp 2 = 80 %,
Grp 3 = 50 %, Grp 1 = 20 %
- Scores quantitatifs à 12 mois :
. Grp 2 > Grp 1 (p = 0,0002)
. Grp 2 vs Grp 3 (p = 0.056)
. Grp 3 vs Grp 1 (p = 0.027)
Tolérance
- Grp 1 : modification de l’humeur (50 %)
- Grp 2 : alopécie (100 %)
hématurie (20 %)
- Grp 3 : urticaire (5 %)
Conclusion de l'article : ACTH + cyclophosphamide recommandés en deuxième intention
Intérêt de l’échange plasmatique à déterminer
Dossier 1999, XX, 1
75
Tableau XIX : Cyclophosphamide - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Chronic progressive multiple sclerosis : double-blind controlled study of plasmapheresis
in patients taking immunosuppresive drugs - 1985 (8).
Objectif
Évaluer l’efficacité de l’association
prednisone + cyclophosphamide
+ plasmaphérèse dans la SEP
Protocole
double-aveugle, durée 6 mois
59 patients
Schéma posologique
- Tous les patients reçoivent :
. cyclophosphamide per os,
1,5 mg/kg/j pdt 21 sem
. prednisone per os, 1 mg/kg/j
diminué progressivement à partir
de la 15ème semaine, pdt 21 sem
- Groupe 1(n = 30)
plasmaphérèse (PP), 1 fois/sem
pdt 20 sem (échange de 5% du
poids par albumine 5%)
- Groupe 2 (n = 29)
PP feinte (retour du plasma),
même protocole
Inclusion
SEP chronique progressive
définie cliniquement (aggravation
continue dans les 12 mois précédents)
Résultats
. Grp 1 : 4 sorties (1 infection urinaire,
1 méningiome, 1 fracture du rachis,
1 pour raisons personnelles)
Évaluation
EDSS + échelle Canter
(mesure de l’activité quotidienne)
à l’entrée, toutes les semaines,
à la fin de l’essai et 6 mois après
- Amélioration EDSS + échelle Canter
Grp 1 > Grp 2
. de 1 à 4 mois (p < 0,007)
. à 11 mois (p < 0,017)
Pas d’amélioration avant 10 semaines
Tolérance
- Grp 1 : hypotension (11), fatigue (20)
- Grp 2 : hypotension (2)
- Effets dus au cyclophosphamide :
alopécie (tous), psychose (1), infections
urinaires (nombre non rapporté)
Conclusion
Conclusion de l'article : effet tardif et traitement onéreux
Conclusion CNHIM : traitement non recommandé
Controlled pilot trial of monthly intravenous cyclophosphamide in multiple sclerosis - 1988 (9).
Objectif
Comparer l’administration mensuelle
de cyclophosphamide versus placebo
Protocole
en double-aveugle, durée 1 an
14 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 6)
cyclophosphamide IV, 750 mg/m2
- Groupe 2 (n = 8)
placebo IV
Traitements répétés tous les mois
pendant 1 an
Inclusion
- SEP rémittentes selon critères
de Schumacher
- exacerbations dans les 2 années
précédentes
- EDSS minimal de 1
- globulines élevées dans le LCR
Évaluation
EDSS, Ambulatory Index (AI)
à l’entrée, tous les mois et pendant
les exacerbations
Résultats
Sorties d’étude dans le Grp 2 :
. 1après 6 mois pour poussée
. 5 autres ont reçu cyclophosphamide
en ouvert à la fin de l'étude
- Amélioration (diminution du nombre
d'attaques et de la durée des épisodes)
différence non significative entre les
deux groupes (p = 0,06)
Tolérance
Grp 1 : nausées et vomissements (4),
aménorrhée (1), urticaires (1)
Conclusion
Conclusion de l'article : le cyclophosphamide peut avoir un effet favorable sur les rechutes (fréquence et durée)
Conclusion CNHIM : le cyclophosphamide n’est pas recommandé en pratique
Dossier 1999, XX, 1
76
Méthodologie
Cyclophosphamide in chronic progressive multiple sclerosis. - 1987 (4).
Objectif
Evaluer l’efficacité du cyclophosphamide à hautes doses dans la SEP
Protocole
(uniquement pour induction et
entretien), en simple aveugle
(les patients choisissent le groupe)
durée 2 ans
51 patients
Schéma posologique
* Groupe cyclophosphamide (n = 27)
** Induction
- hospitalisés (n = 20)
. cyclophosphamide IV 500 mg/j
pdt 14j
. + ACTH IV : 25 UI J1-3, 20 UI J4-6
15 UI J7-9, 10 UI J10-12
5 UI J13-15
. + ACTH IM : 40 UI J16-18,
20 UI J19-21
- ambulatoires (n = 7)
. cyclophosphamide IV 700 mg/m2
1 jour/sem pdt 6 sem
. + prednisone per os
60 mg/j sem1, 40 mg/j sem2
20 mg/j sem3
** Entretien (n = 10)
cyclophosphamide IV
700 mg/m2/mois
pdt 24 mois
Inclusion
- SEP chronique progressive
Exclusion
traitement immunosuppresseur
antérieur
Évaluation
À l’entrée et à 6, 12, 18 et 24 mois
- EDSS
- Ambulatory Index (AI)
- score fonctionnel
Résultats
- Stabilisation :
. supériorité du cyclophosphamide
à 12 mois (p = 0,0018), à 18 mois
(p = 0,084) et 24 mois (p = 0,086)
. différence non significative entre
hospitalisés et ambulatoires :
à 12 mois (p = 0,38), à 18 mois
(p = 0,18) et 24 mois (p = 0,68)
- Différence entre induction et entretien
non significative*
à 12 mois (p = 0,18), à 18 mois
(p = 0,16) et 24 mois (p = 0,11)
Tolérance
* Groupe cyclophosphamide :
- alopécie (tous),
- nausées et vomissements (55 %)
* Groupe cyclophosphamide
(ambulatoire) :
- alopécie (71 %)
- nausées et vomissements (71 %)
* Groupe cyclophosphamide
(entretien) : vomissements (tous)
* Groupe placebo (n = 24) : NR
Durée :
2 ans
Conclusion
Efficacité certaine mais intérêt d’un traitement d’entretien
Conclusion CNHIM
Les vomissements limitent l’utilisation. Grâce aux sétrons, cet effet aujourd’hui peut être contrôlé.
* après sortie de 4 patients en induction (n = 13) pour vomissements sévères
Dossier 1999, XX, 1
77
Méthodologie
Group TCCMSS, The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide
and plasma exchange in progressive multiple sclerosis - 1991 (5).
Objectif
Évaluer l’efficacité du
cyclophosphamide dans la SEP
Protocole
simple-aveugle, multicentrique
(9 centres)
168 patients
Schéma posologique
- Groupe cyclophosphamide (C) (n = 55)
. 1 g IV 1j/2 (jusqu’à 9 g)
. + prednisone per os 40 mg
pdt 10 j
puis 10 mg 1j/2 jusqu’à J16
- Groupe échange plasmatique (PE)
(n = 57)
. cyclophosphamide per os
1,5 à 2 mg/kg/j pdt 22 sem
. + prednisone per os 20 mg/j
diminué sur 22 sem
. + échange de 40 ml/kg/sem
de plasma pendant 20 semaines
par albumine 5 %
- Groupe placebo (P) (n = 56)
. placebo cyclophosphamide
. + placebo prednisone
tous les jours pdt 22 sem
. + faux échange (retour du
plasma) 1 fois/sem
Inclusion
- SEP progressive
- aggravation d’un point EDSS
dans les 12 mois précédent
Exclusion
Traitement immunosuppresseur
antérieur
Évaluation
EDSS
à l'entrée,
et tous les 6 mois pdt 30 mois
- Taux d'échecs : Grp C (35 %),
Grp PE (32 %), Grp P (29 %)
- Durées avant échec : Grp C (24 mois),
Grp PE ( (29 mois), Grp P ( (20 mois)
- Aucun traitement n'a prolongé
ces durées : p = 0,78 pour Grp C
et p = 0,26 pour Grp P
- Amélioration ou stabilisation
. Amélioration : Grp C (4 %),
. Stabilisation : Grp C (44 %),
Grp PE (59 %), Grp P (59 %)
. Grp C vs Grp P (p = 0,29)
. Grp PE vs Grp P (p = 0,99)
Tolérance
- Grp C :
alopécie (tous), aménorrhée (42 %),
2 cystites hémorragiques, 1 angor
3 sepsis, 1 herpès, 1 diabète
- Grp PE :
alopécie (51 %), aménorrhée (77 %),
1 collapsus vasculaire, 1 hypertension,
dépressions, 1 herpès, 1 diabète
- Grp P :
aménorrhée (11 %), 1 angor
Durée :
30 mois
Conclusion
Conclusion de l'article : pas d’amélioration quel que soit le groupe
Conclusion CNHIM : traitement non recommandé
Dossier 1999, XX, 1
Résultats
- Mortalité :
. Grp C : 1 mort après 6 mois
(pneumonie aiguë)
. Grp P : 1 mort après 33 mois
(hépatite)
78
Méthodologie
Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis : the Kaiser study - 1991 (10).
Objectif
Déterminer l’intérêt d’une cure courte
de cyclophosphamide dans les formes
progressives de SEP
Protocole
simple-aveugle, durée 2 ans
42 patients
Schéma posologique
- Groupe cyclophosphasmide (C)
(n = 22)
400 à 500 mg IV 5j/sem
jusqu'à leucocytes < 4000/mm3
acide folinique 1 mg IV
5j/sem pdt 2 sem
Inclusion
- SEP chronique progressive définie
cliniquement (critères de Schumacher)
- aggravation d'un point EDSS
ou AI dans l'année précédente
Évaluation
- EDSS, Index ambulatoire (AI)
et score fonctionnel (FSS)
à l'entrée puis à 12, 18 et 24 mois
- statuts d'incapacité (IS) et environnemental (ES) à l'entrée et à 24 mois
Résultats
- Stabilisation :
différence non significative à
. 12 mois (p = 0,94)
. 18 mois (p = 0,36)
. 24 mois (p = 0,34)
Tolérance
groupe cyclophosphamide :
- 3 morts
- alopécie (tous),
- nausées (7)
- nausées et vomissements (9)
Conclusion
Conclusion de l'article : pas de modification favorable de l’évolution
Conclusion CNHIM : pas d’amélioration
Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis - 1993 (12).
Objectif
Déterminer si le cyclophosphamide
affecte le nombre de rechute
Protocole
Étude randomisée, multicentrique
(21 centres) en simple-aveugle
4 groupes, durée 3 ans
256 patients
Schéma posologique
* Induction à l'hôpital
- Grp 1 et 2 (déjà publié):
. cyclophosphamide IV
125 mg 4 fois/j pdt 8 à 18 jours
. + ACTH IV comme réf 6
- Grp 3 et 4 (modifié) :
. cyclophosphamide IV
600 mg/m2 à J1,2,4,6,8
. + ACTH IM : 40 UI 2 fois/j pdt 7j
40 UI/J pdt 4j ; 20 UI/J pdt 3j
* Entretien
- Grp 2 et 4 (n = 127) :
cyclophosphamide IV
700 mg/m2 tous les 2 mois pdt 2 ans
- Grp 1 et 3 non traités (n = 129)
Inclusion
- SEP chronique progressive définie
cliniquement (critères de Schumacher)
- aggravation d'un point EDSS
dans les 12 mois précédents
Évaluation
- EDSS et Ambulatory Index (AI)
à l'entrée et à 6 mois d'intervalle
pendant 3 ans
- Échec si diminution d'un point
d'EDSS maintenue 2 mois
- Comparaison entre publié et modifié
différence de réponse non significative
à 6 mois (p = 0,43), 1 an (p = 0,48)
et 2 ans (p = 0,91)
- Comparaison entretien - non traités
progression ralentie avec entretien
à 2 ans (p = 0,04)
mais pas à 1 an (p = 0,71)
Pas de différence de survie (p = 0,18)
- Efficacité maintenue à 30 mois (p = 0,04)
- Durée sans progression rallongée en cas
d’entretien ( p= 0,03)
le bénéfice est significatif entre 18 et
40 ans (p = 0,003) mais pas entre 41
et 55 ans (p = 0,97)
- Pronostic à 12 mois moins bon avec
SEP progressive primitive que secondaire
(p = 0,04)
Tolérance :
alopécie (tous), neutropénie fébrile (29),
infections urinaires (14), hématurie (3)
Conclusion : efficacité sur l’évolution de la maladie mais toxicité limitante
Dossier 1999, XX, 1
Résultats
pour complications (aggravation),
respectivement 2, 10, 4 et 10
79
4. Méthotrexate (hors AMM)
Trois études ont évaluée l’intérêt du MTX faible dose dans
le traitement de la SEP : deux dans le traitement de la SEP
chronique progressive, et une dans les formes rémittentes et
chroniques progressives.
Tableau XX
Les schémas posologiques sont identiques : 7,5 mg/semaine. La durée de traitement va de 12 mois à 24 mois. Le
nombre de patient inclus dans chacune des études est assez
faible.
4.2. Pharmacologie
Dans les SEP chroniques, son intérêt a été démontré non
seulement sur les scores BBT et 9HPT, mais aussi sur
l’IRM et sur le score composite clinique global. L’effet
IRM peut laisser penser qu’une dose plus forte serait plus
efficace.
Le méthotrexate (MTX) est un analogue de l’acide folique.
Il agit comme un faux substrat inhibant compétitivement la
dihydrofolate réductase, bloquant la synthèse des bases
puriques et pyrimidiques. Il est également anti-inflammatoire, immunomodulateur, et immunorégulateur utilisé à
faible dose avec succès dans la polyarthrite rhumatoïde.
L’utilisation du MTX dans la SEP est basée sur l’existence
d’une similitude de l’altération immunitaire au cours de la
SEP et de la polyarthrite rhumatoïde. De plus, le MTX
semble inhiber le développement de l’EAE (3).
Le MTX peut être utilisé dans la SEP quelle que soit sa
forme d’évolution.
L’effet est marginal pour les formes en poussées mais intéressant pour les formes progressives.
* Pharmacocinétique : non renseigné
Le MTX utilisé comme agent anticancéreux possède une
toxicité hépatique certaine.
Cette toxicité a peu ou pas été retrouvé dans les études
conduites dans la SEP essentiellement à cause de la faible
posologie utilisée.
La toxicité observée, surtout au niveau hépatique, est faible.
Tableau XXI
Tableau XX : Renseignements généraux et galéniques
Spécialités
Laboratoire
Formes et Dosages
MÉTHOTREXATE®
ROR
- comprimé : 2,5 mg
- solution injectable :
5 mg, 20 mg, 50 mg,
500 mg
LEDERTREXATE®
Wyeth Léderlé
NOVATREX®
Wyeth Léderlé
Posologies
Voies IM ou IV
(ou orale pour les
faibles posologies),
IR
- Leucémies aigus
lymphoblastiques
(LAL) : 15 à 25 mg/m2
- solution injectable :
et par semaine
5 mg, 25 mg, 50 mg,: - Tumeurs solides :
100 mg, 500 mg
40 à 50 mg/m2 avec
5 g,
intervalles de 30 jours
- solution lyo inject :
entre les cures (doses
1g
de 0,3 à 10 mg/m2 en
associations à l’acide
folinique
- comprimé 2,5 mg
7,5 à 15 mg/semaine
en 1 prise et jusqu’à
25 mg dans le psoriasis
Indications
- Choriocarcinome, adénocarcinome du sein,
de l’ovaire, carcinome bronchique à petites
cellules, cancers des voies aérodigestives
supérieures
- Lymphomes non hodgkiniens et sarcomes
ostéogéniques (hautes doses)
- Traitement d’entretien des LAL
- Par voie intrarachidienne : prévention des
rechutes à localisations neuroméningées
des leucémies lymphoblastiques aiguës
- Polyarthrite rhumatoïde
- Psoriasis sévère et résistant
aux autres traitements
La posologie préconisée dans le traitement de la SEP est de 7,5mg par semaine en une seule prise
Dossier 1999, XX, 1
80
Une seule étude (1) relate la survenue d’une élévation des
transaminases de façon modérée chez 8 patients sur 22 traités par MTX ; pour un seul d’entre eux, cette augmentation
a persisté. L’arrêt du traitement a permis un retour à des
valeurs normales.
1 - Currier R, Haerer AF, Meydrech EF. Low-dose oral
méthotrexate treatment of multiple sclerosis : a pilot study.
J Neurol Neurosurg Psychiatr 1993 ; 56 : 1217-8.
4.5. Conclusion
2. Goodkins DE, Rudick RA et al. Low-dose (7,5 mg) oral
méthotrexate reduces the rates of progression in chronic
progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1995 ; 37 : 30-40.
L’efficacité du méthotrexate dans le traitement de la SEP
semble être modeste. Les faibles posologies employées ne
semblent pas être responsables d’une toxicité particulière,
ou tout au moins qui limiterait son utilisation.
3 - Goodkins D.E, Rudick R.A et al. Low-dose of méthotrexate on chronic progressive multiple sclerosis : analyses
of serial MRIs. Neurology 1996 ; 47 : 1153-7.
Tableau XXI : Méthotrexate - Études cliniques
Méthodologie
Low-dose oral méthotrexate (MTX) in chronic progressive multiple sclerosis:Analyses of serial MRIs - 1996 (3).
Objectif
Évaluer l’efficacité du MTX faible
dose sur l’IRM de patients atteints
de SEP chronique
Protocole
Étude randomisée versus placebo
double-aveugle
60 patients
Durée de l’étude pas clairement notée
Inclusion
- SEP chronique progressive
cliniquement définie
- 56/60 patients inclus ont eu au
moins un cliché interprétable
(Grp : MTX : 28 ; grp placebo : 28)
- IRM à l’inclusion et à la 52ème sem.
37 patients : 20 grp MTX
et 17 grp placebo
- IRM à l’inclusion et à la 104ème sem.
25 patients : 10 grp MTX
et 15 grp placebo
- au moins 2 IRM
44 patients : 21grp MTX
et 23 grp placebo
Le nombre de patient et le nombre
d’IRM évalués n’est pas clairement
établi
Résultats
- Résultats ininterprétables
. grp placebo : 1 pacemaker
. grp MTX :
1 trop gros pour l’IRM
2 non compliants
- (1) IRM/instauration/année
. Diminution du nombre de patient ayant
subi un IRM à la 52ème semaine et à la
104ème semaine du à la non compliance
Schéma posologique
des patients sans qu’il y est de rapport
- Groupe MTX (n = 32)
avec une altération générale de leur état
. 7,5 mg par semaine per os (cp)
. surface des lésions enregistrées
. +1 mg/jour d’acide folique per os
grp MTX : 16,4 cm2 (7,8-30,5)
- Groupe placebo : cp
grp placebo : 26,6 cm2 (9,1-42,2)
. augmentation d’au moins une lésion :
. +1 mg/jour d’acide folique per os
grp MTX : 16 % (4 /25) patients
grp placebo : 32 % (28 patients)
Évaluation
Résultats ne sont pas significatifs
(1) Évolution de l’IRM au gadolinium (p = non defini)
réalisée à l’instauration du traitement
- (2) IRM/6 semaines
et chaque année
. totalité des IRM prévue : 31 patients
(2) IRM au gadolinium pratiqué sur
35 patients toutes les 6 semaines
(16 grp MTX ; 15 grp placebo)
pendant 6 mois
. surface des lésions :
grp MTX > grp placebo (p = 0,036)
. nombre de lésions élargies : différence
non significative (p = 0,072)
. nombre de lésions actives : différence
. nombre de nouvelles lésions : différence
Les résultats obtenus montrent l’efficacité modeste du MTX
dans le traitement de SEP chronique progressive
Dossier 1999, XX, 1
81
Tableau XXI : Méthotrexate - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Low-dose oral méthotrexate treatment of multiple sclerosis : a pilot study - 1993 (1).
Objectif
Étude de l’efficacité du méthotrexate
(MTX) faible dose chez des patients
atteints de SEP quelle que soit sa
forme d’évolution
Protocole
Étude randomisée,
double-aveugle versus placebo
45 patients
Initialement de 12 mois, la durée est
passée à 18 mois en cours d’étude
Inclusion
- SEP rémittente : n = 20
- SEP chronique : n = 24
. forme rémittente progressive : 18
. forme progressive : 3
. atteinte spinale : 3
Évaluation
- (1) Nombre de poussées
- (2) score EDSS
- Groupe SEP rémittente (n = 20)
11 placebo, 9 MTX
14 femmes, 6 hommes
moyenne âge 39,5 ans
- Groupe SEP chronique( n = 24)
11 placebo, 13 MTX
19 femmes, 5 hommes
moyenne âge 46,8 ans
Schéma posologique
1 cp à 2,5 mg (MTX ou placebo)
toutes les 12 heures,
3 fois consécutivement
(soit la dose totale de 7,5 mg/semaine)
* Groupe SEP rémittente
. grp MTX : 3 sur une période de 150
mois de traitement (moyenne de
1 poussée tous les 14 mois)
. grp placebo : 12 sur une période de
169 mois de traitement (moyenne de
1 poussée tous les 14 mois)
Le nombre de patients ayant une poussée
n’est pas significativement différent entre
les 2 groupes (p = 0,09)
Le nombre moyen de poussées enregistré
dans chaque groupe est tout juste
significatif (p = 0,05)
- (2) aggravation d’au moins 1 point
du score EDSS :
grp MTX = 3 ;
grp placebo = 11 (p = non défini)
* Groupe SEP chronique
. grp MTX : 9 (chez 9 patients) sur une
période de 230 mois (moyenne de 1
poussée tous les 25,5 mois)
. grp placebo : 3 (chez 2 patients) sur une
période de 156 mois (moyenne de 1
poussée tous les 52 mois)
. différence non significative :
proportion de poussée : p = 0,15
nombre de poussée : p = 0,11
- (2) aggravation d’au moins 1 point
du score EDSS :
grp MTX = 2 ;
grp placebo = 9 (p = non défini)
Conclusion article
Le MTX semble bien toléré au niveau hépatique
Son efficacité dans la SEP semble dépendre
du type d’évolution de la maladie
Tolérance
grp MTX :
- perte modérée des cheveux (1)
- augmentation modérée des enzymes
hépatiques (8) (placebo : 1)
La posologie peut semble t il être revue.
Les résultats obtenus dans le groupe SEP rémittente
seraient plus encourageants
Dossier 1999, XX, 1
Résultats
Sortie d’étude : 1 patient exclu
(prise d’1 seul comprimé par semaine)
44 patients analysés dont 6 ont arrêté
leur traitement avant les 12 mois
82
Méthodologie
Low-dose (7.5 mg) oral methotrexate reduces the rates of progression in chronic progressive multiple sclerosis - 1995 (2).
Objectif
Étude de l’efficacité du méthotrexate
(MTX) faible dose chez des patients
atteints de SEP chronique progressive
Protocole
Étude randomisée, double-aveugle
contre placebo (PLC)
60 patients
Stratification en 2 groupes
- EDSS entre 3.0-5.5( n =19)
grp MTX: n = 9
grp placebo : n = 10
- EDSS entre 6.0 - 6.5 (n = 41)
grp MTX : n = 22
grp placebo : n = 19
- AI compris entre 2 et 6
Schéma posologique
- grp MTX : cp à 7,5 mg
une fois par semaine per os
- grp placebo : cp placebo
une fois par semaine per os
Durée
Le traitement est administré
pdt 2 ans, plus un suivi de 1 an
Inclusion
SEP chronique progressive
cliniquement définie
* Grp MTX (n = 31)
- 11 hommes, 20 femmes
- moyenne âge : 43 ans
- évolution (moyenne ) de la maladie
depuis 11,5 ans
* Grp placebo (n = 29)
- 14 hommes, 15 femmes
- moyenne âge : 46 ans
- évolution (moyenne ) de la maladie
depuis 8,3 ans
Évaluation
- Score EDSS
- Box and Block Test (BBT)
- 9 Hole Peg Test (9HPT)
Remarque :
EDSS et AI renseignent sur le
statut ambulatoire
BBT et 9HPT renseignent plutôt
la capacité d’utilisation des membres
supérieurs
† Définition de l’échec :
- si 3 < EDSS < 5 aggravation du score de 1 point
- si 5,5 < EDSS < 6,5 aggravation du score de 0,5 point ou plus
- AI : aggravation de ce score de 1 point (il varie entre 2 et 6)
- Aggravation de 20 % ou plus de la valeur initiale
sur la meilleure performance de 2 tests successifs
BBT ou 9HPT obtenu avec l’une ou l’autre des 2 mains
Résultats
- Grp MTX : 7
. traitement jugé inefficace : 3
. traitement jugé contraignant : 1
. tumeur ovarienne 5 mois après
l’initiation du traitement : 1
. perdus de vue : 2
- Grp placebo : 2
. traitement jugé inefficace : 1
. antibiothérapie potentiellement
incompatible avec le MTX : 1
Au total, 51 patients ont terminé l’étude
* Résultats primaires : taux d’échec
à un traitement soutenu (≥ 2 mois)
évalué sur l’ensemble des 4 scores
EDSS, AI, BBT, 9HPT†
- sur l’ensemble des patients non stratifiés
grp MTX : n = 16 ;
grp placebo : n = 24 (p = 0,011)
- EDSS < 6 (n = 19)
grp MTX : n = 5 ;
grp placebo : n = 8 (p = 0,350)
- EDSS > 6 (n = 41)
grp MTX : n = 11 ;
grp placebo : n = = 16 (p = 0,0046)
* Résultats secondaires : taux d’échec
à un traitement soutenu (≥ 2 mois)
évalué sur chaque score pris séparément
- sur l’ensemble des patients non stratifiés
seul le score 9HPT est en faveur de MTX
grp MTX : n = 5 ;
grp placebo : n = = 14 (p = 0,007)
- EDSS < 6 (n = 19)
aucun des résultats n’est significatif
- EDSS > 6 (n = 41) :
. score 9HP T : grp MTX > grp placebo
grp MTX : n = 3 ;
grp placebo : n = 10 (p = 0,017)
. score BBT : grp MTX > grp placebo
grp MTX : n = 3 ;
grp placebo : n = 9 (p = 0,037)
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
83
Tolérance
3 patients ont arrêté temporairement ou de façon permanente leur traitement :
- 1 patient sous MTX à cause de diarrhées imputées à un traitement par antibiotique prescrit pour une infection urinaire.
Le MTX a été ensuite réintroduit sans problème.
- 1 patient sous MTX a présenté une élévation temporaire des ASAT (prise d’aspirine), la posologie a été diminuée de 7,5
mg à 5 mg /semaine. Après arrêt de l’aspirine et normalisation des ASAT le traitement est réintroduit sans problème.
- 1 patient sous placebo a présenté une thrombopénie, leucopénie et une augmentation des ASAT, imputable à la prise
d’isoniazide. Le traitement a été interrompu jusqu’à normalisation des constantes biologiques puis réintroduit.
Conclusion : traitement potentiellement bénéfique pour des patients atteints de SEP chronique et qui ne présente pas de
toxicité particulière.
5. Mitoxantrone (hors AMM)
Elles ont porté sur les SEP rémittentes (1, 6) et les SEP progressives (3, 7).
Les durées de traitement sont différentes : 6 mois (3), un an
(1, 6), ou18 mois (7).
Tableau XXII
Le schéma posologique varie d’une étude à l’autre : 8
mg/m2 tous les mois (1, 6) ou toutes les 3 semaines (7) ; une
posologie plus importante de 20 mg/mois est utilisée au
cours de l’étude associant mitoxantrone à la methylprednisolone (3).
5.2 Pharmacologie.
La mitoxantrone est un agent intercalant de la famille des
anthracènediones, classiquement utilisé comme anticancéreux.
Elle possède une activité antiproliférative et immunomodulatrice ainsi que d’une action suppressive de la réponse
immunitaire à médiation humorale, ciblée préférentiellement sur les lymphocytes B.
Elle diminue l’activité des lymphocytes T helpers et favorise celle des lymphocytes T suppresseurs.
L’effet observé dans l’étude associant mitoxantrone et
méthylprednisolone a été majeur (3). Malgré un effectif
modéré et une durée brève, il a pu être montré un effet
important sur l’apparition de lésions IRM et sur la fréquence des poussées et le handicap.
Ces résultats tiennent en partie au groupe de patients sélectionnés (formes rémittentes très actives) caractérisé par une
composante inflammatoire majeure sur laquelle la mitoxantrone semble très active.
La limite de ce traitement est le risque de toxicité cardiaque
qui impose une durée maximale à ce traitement et donc un
relais par une autre thérapeutique.
Tableau XXIII
Une étude associant mitoxantrone et interféron va débuter.
Trois études ont évalué l’intérêt la mitoxantrone dans la
SEP (dont une seule multicentrique, randomisée, contre
placebo) (6) et une celui de l’association mitoxantrone
methylprednisolone (3).
La mitoxantrone est caractérisée par une toxicité cardiaque
lorsqu’elle est utilisée aux posologies préconisées dans les
indications anticancéreuses (soit 10 à 15 mg/m2 par cycle).
Tableau XII : Renseignements généraux et galéniques
Spécialités
Laboratoire
Formes et Dosages
Posologies
Indications
NOVANTRONE®
Wyeth Lederlé
fl pour usage
parentéral :
10 mg, 20 mg, 25 mg
10 à 14 mg/m2 en cycles
de 1 à 5 jours tous les 21 à
à 28 jours
Cancer du sein
Leucémie aiguë myéloblastique
Lymphome non hodgkinien
Dossier 1999, XX, 1
84
3 - Edan G, Miller D, Clanet M. Therapeutic effect of
mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis : a randomised multicentre study of active
disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1997 ; 62 : 112-8.
Avec les doses utilisées dans la SEP (8 mg/m2), cette toxicité n’est pas apparue.
Globalement la mitoxantrone dans la SEP est relativement
bien tolérée malgré sa toxicité potentielle.
Les effets indésirables observés sont des troubles gastrointestinaux (nausées, vomissements et diarrhées), des aménorrhées réversibles à l’arrêt du traitement, des troubles
hématologiques (leucopénie et/ou anémie). Il n’a pas rapporté d’infections sévères.
4 - Krapf H, Mauch E, Fretzer.U. Serial gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging in patients with multiple
sclerosis treated with mitoxantrone. Neuroradiology 1995 ;
37 : 113-9.
5 - Mauch E, Korrnhuber HH, Krapf H. Treatment of multiple sclerosis with mitoxantrone. Eur Arch Psychiatry Clin
Neurosciences 1992 ; 242 : 96-102.
1 - Bastianello S, Pozzilli C, D’Andrea F. A controlled trial
of mitoxantrone in multiple sclerosis : Serial MRI.
Evaluation at one year. Can J Neurol Sci 1994 ; 21 : 266-70.
6 - Millefiori E, Gasperini C, Pozzilli C. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting
multiple sclerosis : 24 month clinical and MRI outcome. J
Neurol 1997 ; 244 : 153-9.
2 - De Castro S, Cartoni D, Millefiori E. Noninvasive Asses ment of Mitoxantrone cardiotoxicity in relapsing-remitting
multiple sclerosis. J Clin Pharmacol 1995 ; 35 : 627-32.
7 - Noseworthy JH, Hopkins. MB, Vandervoort MK. An
open trial evaluation of mitoxantrone in the treatment of
progressive multiple sclerosis. Neurology 1993 ; 43 : 1404-6.
Tableau XXIII : Mitoxantrone - Études cliniques
Méthodologie
An open-trial evaluation of mitoxantrone in the treatment of progressive MS - 1993 (7).
Objectif
Évaluer la toxicité du mitoxantrone
et son efficacité chez des patients
atteints de SEP chronique
Protocole
Étude en ouvert sur 18 mois
13 patients
suivis pendant 18 mois
(9 l’ont été avant leur inclusion)
7 femmes, 6 hommes
moyenne d’âge : 37,6 ans
durée d’évolution de la maladie :
9,3 ans
Inclusion
- SEP progressive objectivée par une
augmentation du score EDSS de
1 point sur les 18 mois précédents
- score EDSS à l’entrée :
au moins de 4
Évaluation
- Évolution clinique :
fondée sur l’étude du score EDSS
et les résultats de l’IRM
- Tolérance
Schéma posologique
- 8 mg/m2 toutes les 3 semaines
7 perfusions effectuées
- Les doses sont ajustées en fonction
du profil hématologique
- 2 patients ont reçu un traitement
par corticoïde
Résultats
Sortie d’étude : aucune
Évolution clinique
- Score EDSS
. amélioré ou inchangé ou aggravé de
0,5 points : à 12 mois : 12/13 patients
à 18 mois : 9/13
. évolution de plus de 1 point : 3/13
- IRM :
. IRM « actif » : 8/12 patients
. lésions : 26 lésions sont apparues
2 se sont élargies, 18 ont diminué
9/687 lésions observées à l’initiation
du traitement ont disparu
Tolérance
- Nausées : 62 % (soit 8/13 patients)
- Toxicité cardiaque (objectivé par des
critères cliniques ou biologiques) : 0
- Infection sévère : 0
- Aménorrhée 2ère et transitoire : 4/7
- Leucopénie < 2.109 : 0 : 4/7
Conclusion
L’intérêt de cette étude est l’étude des effets indésirables potentiellement observés avec le mitoxantrone. L’absence d’un
bras contrôle ne permet pas de conclure à une efficacité
La mitoxantrone est très bien toléré malgré sa toxicité intrinsèque. Ce résultat devra quand même être confirmé sur des
durées de traitement plus importantes
Dossier 1999, XX, 1
85
Tableau XXIII : Mitoxantrone - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis :
24-month clinical and MRI outcome - 1997 (6).
Objectif
Évaluer l’efficacité de la mitoxantrone
(MX) dans le traitement de patients
atteints de SEP rémittente
Inclusion
- Score EDSS à l’entrée : entre 2 et 5
- 2 poussées au moins dans les
2 années précédentes
Résultats
* (1) Critères primaires
Pourcentage de patient en progression
- à 1an : différence NS
Grp MX = 2/27
Protocole
Pour l’étude IRM :
Grp placebo = 6/24 (p = 0,08)
9 des 51 patients n’ont pas terminés
- à 2 ans : différence significative
cette étude soit pour :
Grp MX = 0/27
51 patients
- traitement ressenti inefficace :
Grp placebo = 6/24 (p = 0,01)
Grp MX : 2
* (2) Critères secondaires
- Groupe mitoxantrone (MX) (n = 27)
Grp placebo : 4
- 2a1. baisse du nbre de poussée annuelle
- mauvaise compliance radiologique :
au cours de la 1ère année: MX > placebo
moyenne d’âge : 30,9 ans,
Grp MX : 1
Grp MX = 0,52
durée d’évolution de la maladie : 5,7 ans - Sans aucune raison :
Grp placebo = 1,54 (p = 0,001)
EDSS à l’entrée 3,6 (moyenne)
Grp MX : 1
au cours de la 2ème année: MX > placebo
Grp placebo : 1
Grp MX = 0,37
Grp placebo = 1,1 (p = 0,005)
6 hommes, 18 femmes
moyenne d’âge : 28,7 ans,
- 2a2. absence de nouvelles poussées :
durée d’évolution de la maladie : 5,3 ans Évaluation
au cours de la 1ère année: MX > placebo
EDSS à l’entrée 3,5 (moyenne)
Grp MX = 19/27
- EDSS évalué par 4 neurologues
Grp placebo = 6/24 (p = 0,003)
différents au 12ème et au 24ème mois
au cours de la 2ème année: MX > placebo
Schéma posologique
- Proportion de patients ayant une
Grp MX = 21/27
- Groupe MX
progression objectivée par
Grp placebo = 10/24 (p = 0,01)
2
8 mg/m
l’augmentation du score EDSS
- 2b moyenne du score EDSS : augmente
administré chaque mois en perfusion d’au moins 1 point
pour 9 patients (3,8 à l’entrée de l’étude
5,2 au bout de 2 ans),
de 30 minutes pendant 1 an
- Groupe placebo
4 obtiennent un score > 6
NaCl 0,9 % administré chaque
- 2a Moyenne annuelle du nombre de - 2c nombre de nouvelles lésions ou
mois en perfusion pendant 1 an
poussées (2a1) et proportion des patients lésions élargies entre les 2 groupes
sans poussée (2a2)
d’une année sur l’autre : différence NS
- 2b Modification du score EDSS
Durée :
La durée de l’étude est de 2 ans,
(à l’entrée de l’étude-fin d’étude)
Tolérance : globalement bonne
- Nausées (n = 9) (facilement contrôlées
- 2c Nombre de nouvelles lésions
les patients ont été traités un an
ou de lésions élargies observées en
par des antiémétiques)
IRM (T2) ; évolution à l’entrée,
- Diarrhées, vomissements et fièvre : 1
- Aucun infection sévère
au bout de 12 mois, et 24 mois
Analyse par 2 neuroradiologues
- Infection urinaire : 3
- Infection voies aériennes supérieures : 1
- Aménorrhée transitoire secondaire,
(retour à la normale à l’arrêt du
traitement) : 5
- Aucun problème cardiaque
Conclusion
Il s’agit de la 1ère étude contrôlée versus placebo, et semblerait montré une efficacité dans la SEP rémittente. Son efficacité semble assez nette sur le nombre de poussées.
Mais les résultats cliniques ne sont pas confortés par les résultats des IRM
Dossier 1999, XX, 1
86
Méthodologie
A controlled trial of mitoxantrone in MS :serial IRM evaluation at one year - 1994 (1).
Objectif
Inclusion
Étude de l’efficacité de la mitoxantrone - SEP rémittente
(MX) (évaluation des images IRM) chez - ≥ 2 poussées dans les 2 ans
des patients atteints de SEP rémittente précédent l’entrée dans l’étude
- EDSS compris entre 2 et 5
Protocole
Évaluation
(7 centres italiens )
- (1) EDSS (1 point d’augmentation
25 patients
= aggravation)
grp MX (n = 13)
- (3) IRM : pratiqués au temps 0, 2,
5 hommes, 8 femmes
4, 6, et 12 mois, analysé par 2
grp placebo (n = 12)
neuroradiologues appartenant à
5 hommes, 7 femmes
2 centres différents,
les lésions d’interprétation difficiles
Schéma posologique
sont évaluées par un 3ème
- Grp MX
neuroradiologue
8 mg/m2 tous les mois pendant
1 an en perfusion de 30 minutes
- Groupe placebo : solution placebo
1 an en perfusion de 30 minutes
Résultats
- (1) Aggravation de l’EDSS > 1 point
Grp MX = 1 : Grp placebo = 2
p = 0,49 (NS)
- (2) Nombre de poussées :
Grp MX > Grp placebo (p = 0,02)
Grp MX = 5 : Grp placebo = 10
- (3) IRM : nombre de nouvelles lésions,
nombre de lésions élargies, nombre de
lésions apparues après rehaussement
au Gadolinium
Tolérance
- nausées :7/25 patients
- aménorrhée (cessant à l’arrêt du
traitement) : 2/15 patientes
- diarrhées, vomissements, fièvre : 1
Conclusion : les résultats obtenus
ne permettent pas de conclure à
l’efficacité du MX
Durée :
La durée de l’étude est de 2 ans,
les patients ont été traités un an.
Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis:
a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria - 1997 (3).
Objectif
Évaluer l’efficacité de l’association
mitoxantrone -méthylprednisolone
sur une série de IRM et de critères
cliniques chez des patients atteint
de SEP confirmée
Protocole
Étude randomisée double aveugle
42 patients
comparant 2 groupes de patient :
- Groupe (MX + MP ) (n = 21)
mitoxantrone + méthylprednisolone
6 hommes, 15 femmes
moyenne âge : 31,4 ans
évolution de la maladie : 6,9 ans
score EDSS 2 mois avant
l’inclusion : 4,4
Inclusion
SEP confirmée
Évaluation
Proportion de patients développant
ou non de nouvelles lésions
ou des lésions élargies à l’IRM
au Gadolinium, chaque mois
- 2a Moyenne mensuelle de nouvelles
lésions par patients et nombre de
nouvelles lésions en T2 entre les mois
d’entrée et de sortie
- 2b Score EDSS
- 2c Nombre de nouvelles poussées
Résultats
- % de patients sans nouvelles lésions
. Grp MX+MP (4,8 %) > Grp MP (10 %)
(p = non défini)
. Au bout de 6 mois de traitement,
90,5% des patients du Grp MX+MP
sont sans poussées (p = 0,001)
suite page suivante
Dossier 1999, XX, 1
87
Protocole
- Groupe MP (n = 21)
méthylprednisolone seule
moyenne âge : 32,2 ans
évolution de la maladie : 5,7 ans
score EDSS 2 mois avant
l’inclusion : 4,47
Résultats
** 2a Nouvelles lésions
- Moyenne mensuelle de nouvelles lésions par patients
. Grp MP : 2,9 à 13,2
. Grp MP + MP : 0,1 et 2,6 (p = non défini)
- Les nouvelles lésions obtenues en T2 sont significativement différentes
dans le Grp MX+MP (p < 0,01)
Schéma posologique
- Groupe MP
MP 1 g en IV/mois
pendant 6 mois
- Groupe MX+MP
. MX 20mg/mois en IV
. + MP 1 g en IV/mois
pendant 6 mois
** 2b Score EDSS
. Grp MP
amélioration : 3/21
détérioration : 6
. Grp MX+MP
amélioration : 12/21
détérioration : 1
différence significative : p < 0,01
Durée de l’étude
6 mois
** 2c Absence de nouvelles poussées pendant les 6 mois
. Grp MP : 7 patients
. Grp MX+MP : 14 patients
(p < 0,05)
Tolérance
- Nombre de patient ayant présenté des effets indésirables :
. Grp MP : 6
. Grp MX+MP : 18
(p : non défini)
- Aménorrhées : 8/15 femmes
transitoires pour 7/8
- Effets observés :
. leucopénies mineures : 2
. anémie mineure : 1
. nausées ayant nécessité un traitement : 9
. infection sévère : aucune
Conclusion
Chez des patients atteints de SEP active, l’association MP - MX s’avère très efficace sur la survenue de nouvelles poussées ainsi que sur les images IRM ce qui ne s’observent pas dans le groupe MP seule
Cependant il faut tenir compte de la faible durée du traitement et de la nature du groupe étudié (formes rémittentes très
actives) caractérisé par une composante inflammatoire majeure sur laquelle la mitoxantrone semble très active
D’autres résultats à long terme doivent confirmer ces données.
Dossier 1999, XX, 1
88
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
En bref. Le traitement symptomatique fait appel à
divers médicaments.
La prise en charge des troubles sensitifs observés au
cours de la SEP (hypoesthésie et dyesthésie) fait parfois appel à la vitamine B12.
Les troubles sensitifs douloureux sont traités par : le
clonazépam et l’amitriptyline.
Les manifestations paroxystiques - dysarthries
paroxystiques et signes de Lhermitte - peuvent être
soulagés par l’administration de clonazépam ou de
carbamazépine.
La spasticité, particulièrement des membres inférieurs
est traitée par les anti-spastiques ou les myorelaxants :
baclofène, dantrolène, et par des techniques invasives:
infiltrations locales des points moteurs musculaires ou
des troncs nerveux, stimulation électrique médullaire,
techniques de neurochirurgie (radicotomie ou la radicellotomie).
L’hyperactivité vésicale fait appel aux antispasmodiques anticholinergiques (oxybutynine, desmopressine)), les troubles de la vidange vésicale aux médicaments cholinergiques (urécholine, néostigmine), l’hyperactivité du sphincter lisse de l’urètre aux alphabloquants (alfuzosine (XATRAL®)...
La fatigue peut être corrigée par l’amantadine.
Enfin, il peut être envisagé un recours aux antidépresseurs et aux traitements psychotoniques.
La multiplicité des symptômes de la SEP crée un handicap
fonctionnel complexe avec retentissement sur la vie quotidienne des patients.
La prise en charge des symptômes a pour but d’améliorer
leur confort de vie et de prévenir les complications.
Elle consiste en l’adaptation des traitements médicamenteux et l’instauration d’un programme de réadaptation qui
aidera le patient à s’adapter aux fluctuations de la maladie.
Troubles sensitifs (Vitamines B 12) (2, 4, 5, 6)
La cyanocobalamine ou vitamine B12 est une vitamine
hydrosoluble essentiellement apportée par les protéines
d’origine animale.
Elle intervient comme coenzyme notamment dans la synthèse de l’ADN et dans le métabolisme des neurones.
Une carence en vitamine B12 entraîne une anémie mégaloblastique et des troubles neurologiques à type de paresthésies, ataxie, spasticité et troubles psychiques. Aussi est-elle
parfois proposée dans certaines atteintes neurologiques
mais sans réel fondement scientifique ni aucune AMM.
La spécialité NOVOBEDOUZE®, des laboratoires
Bouchara dosée à 10 mg qui disposait d’indications à visée
neurologique n’est plus disponible aujourd’hui.
Tableau XXIV : Vitamine B12 - Renseignements généraux et galéniques
VITAMINE B12® des laboratoires Adrian, Aguettant, Delagrange, Gerda, Lavoisier, Roche, Opolabo
Vitamine B12® 1000
Vitamine B12®
Dossier 1999, XX, 1
Formes
et dosages
Indications
Posologies et mode
d’administration
Effets indésirables
ampoules
à 1 mg
carences d’absorption ou
d’apport en vitamine B12
10 mg au total au
rythme de 1 mg/j
ou 3 fois /semaine
(associé avec du fer)
puis 1 mg/mois en
IM stricte
intoxications cyanhydriques
0,1g/kg en IV associé
à la ventilation par
oxygène pur
- réactions allergiques
- douleurs au point
d’injection (IM)
- coloration rouge des
urines
- acné en traitement
prolongé
- hypokaliémie
traitement d’entretien des
carences en vitamine B12
lors de contre-indication à
l’utilisation de la voie IM
- adulte : 1000 mg/j
idem
- enfant : 250 à
1000 mg/j
voie perlinguale ou orale
comprimés
à 250 mg
(très faible
résorption)
89
2.2. Utilisation en neurologie
L’amitriptyline (LAROXYL®) est un antidépresseur imipraminique sédatif agissant au niveau cérébral par une
diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline
et de la sérotonine.
Elle associe un effet anticholinergique central et périphérique.
Tableau XXIV
2. Utilisation en neurologie
La vitamine B12 est parfois utilisée à fortes doses comme
antalgique dans les sciatiques et les névralgies cervico-brachiales, les neuropathies douloureuses et les névrites
optiques rétro-bulbaires toxiques ou médicamenteuses.
La posologie pratiquée dans les douleurs sensitives observées dans la SEP est de 30 à 50 mg d’amitriptyline, soit 30
à 50 gouttes de solution buvable à atteindre progressivement pour éviter le phénomène de somnolence (5).
La prise en charge des troubles sensitifs observés au cours
de la SEP (hypoesthésie et dyesthésie) fait parfois appel à la
vitamine B12.
Le schéma posologique est de 10 mg deux fois par semaine
pendant 4 à 6 semaines (5).
Manifestations paroxystiques
Les troubles décrits sont des dysarthries paroxystiques et
des signes de Lhermitte (sensation de décharge électrique
lors de la flexion de la colonne cervicale).
Elle permet de diminuer l’intensité des manifestations sensitives et la sensation de fatigue les accompagnant.
Les spécialités comportant une association des trois vitamines B1-B6-B12 étaient parfois utilisées.
Ils peuvent être soulagés par l’administration de clonazépam ou de carbamazépine.
La posologie de clonazépam peut atteindre dans ce cas
6 mg/jour.
Troubles sensitifs douloureux
(Clonazépam, amitriptyline)
Deux médicaments sont employés dans les troubles sensitifs douloureux mais sans avoir d’AMM spécifiées : le clonazépam et l’amitriptyline.
1.1. Clonazépam
Tableau XXV
1. Clonazépam
1.2. Carbamazépine
Tableau XXVII
Tableau XXV
2. Utilisation en neurologie
Le clonazépam (RIVOTRIL®) est une benzodiazépine à
visée antiépileptique associant des propriétés anticonvulsivante, anxiolytique, sédative et myorelaxante.
La carbamazépine (TÉGRÉTOL®) est un antiépileptique
ayant un effet antalgique dans certaines douleurs, et un effet
thymorégulateur et antimaniaque. Elle présente un grand
nombre d’indications (cf tableau IV).
La posologie dans les douleurs sensitives associées à la SEP
est de 1 à 2 mg/jour, atteinte par paliers et administrée à
l’aide de la solution buvable (soit 10 à 20 gouttes/j) (5).
Il existe des variations inter-individuelles chez les patients
traités par carbamazépine ; aussi une adaptation individuelle de posologie est nécessaire en fonction de la réponse clinique observée.
2. Amitriptyline
De plus, il est important de prévenir l’éventuelle survenue
d’effets délétères par une surveillance hématologique et
dermatologique.
Tableau XXVI
Dossier 1999, XX, 1
90
Tableau XXV : Clonazépam - Renseignements généraux et galéniques
RIVOTRIL® des laboratoires Roche
Formes et dosages
Indications
Posologies et mode
d’administration
ampoules à 1 mg = 1ml
- toutes les formes
d’épilepsies rebelles
- encéphalopathies
épileptiques de l’enfant
- douleurs de désafférentation
fulgurante
- en IV lente ou IM
- somnolence, incoordination
. adulte : 1 à 2 mg
motrice, ataxie au début
. enfant < 15 ans :
- amnésie rétrograde
0,2 à 0,5 mg répétée - effet paradoxal rare avec
4 à 6 fois/jour
agressivité, excitation et
- voie orale :
irritabilité
0,1 mg/kg/jour
en 2 3 prises
à atteindre
progressivement
comprimés à 2 mg
solution buvable à 0,25 %
(1 goutte = 0,1 mg)
Tableau XXVI : Amitriptyline - Renseignements généraux et galéniques
LAROXYL® des laboratoires Roche
Formes et dosages
Indications
Posologies et mode
d’administration
ampoules à 50 mg
- communes :
. états dépressifs, y compris
les formes sévères
. algies sévères ou rebelles
en cancérologie
- spécifique aux gouttes
ou aux cp 25 mg : énurésie
- en milieu hospitalier :
100 à 250 mg/jour
. soit en perfusion IV
pendant 10 à15 j,
. soit per os (cp à
50 mg)
. soit les 2 associés
- en ambulatoire :
50 à 100 mg/jour,
diminuée de moitié
chez le sujet âgé et
chez l’enfant
environ 1 mg/kg/j
- énurésie :
10 à 50 mg/j
selon l’âge
- effets anticholinergiques
- prise de poids et troubles
de la glycorégulation
- hypotension orthostatique,
tachycardie sinusale
- inversion trop rapide de
l’humeur avec risque suicidaire
comprimés à 25 et 50 mg
solution buvable à 4 %
(1 goutte = 1mg)
Dossier 1999, XX, 1
91
Tableau XXVII : Carbamazépine - Renseignements généraux et galéniques
TÉGRÉTOL® des laboratoires Novartis Pharma SA
Formes et dosages
Indications - Posologies et mode d’administration
- comprimés à 200 mg
- suspension à 2 %
(1 cuillère-mesure = 100 mg)
- comprimés LP
à 200 et 400 mg
- Épilepsies de type grand mal et épilepsies partielles,
épilepsie avec atteinte psychique prédominante :
initialement 400 mg/j chez l’adulte (a),
200 mg/j chez l’enfant > 6 ans
et 100 mg/j chez l’enfant < 6 ans (e),
en deux prises; augmentation progressive par
paliers de 100 (e) ou 200 mg (a) jusqu’à obtention
de la réponse désirée.
- Neurologiques : somnolence,
vertige, ataxie, diplopie,
confusion mentale
- Névralgies faciales essentielles :
400 mg/j puis augmentation de 200 mg tous les
2 jours pour atteindre 600 à 800 mg/j
sans dépasser 2000mg/j
- Douleurs de désafférentation, douleurs en éclair
d’origine tabétique, neuropathies diabétiques,
névralgies post-herpétiques, certains paroxysmes
douloureux au cours de la SEP : 400 mg/j,
puis par paliers jusqu’à la suppression des douleurs
(800 à 1200 mg/j, sans dépasser 2000 mg/j)
- Effets anticholinergiques
- Troubles nécessitant l’arrêt :
neutropénie, thrombopénie,
agranulocytose, aplasie
médullaire, hépatite,
hyponatrémie, thromboembolie, protéinurie,
troubles de la conduction,
éruption cutanée
(voire syndrome de Lyell)
- Traitement des états d’excitation maniaque ou
hypomaniaque :
600 à 1200 mg/j atteints en plusieurs jours.
- Prévention des rechutes des psychoses maniacodépressives :
400 à 800 mg/j à dose progressive
Remarque : nécessité d’un bilan hépatique et d’un hémogramme avant l’initiation du traitement et de façon régulière ensuite.
Spasticité
La spasticité «utile» compensant le déficit moteur doit être
respectée. Elle peut aider la station debout et permettre au
patient de conserver la marche ou de garder son autonomie
pour les transferts.
Si cette spasticité devient nuisible avec survenue de
spasmes, de contractures douloureuses, il faut la traiter
La spasticité correspond à une hypertonie musculaire pouvant être douloureuse et surtout invalidante.
Les patients atteints de SEP présentent un déficit moteur
sévère, particulièrement des membres inférieurs, qui s’accompagne d’une spasticité de la musculature striée.
Ces spasmes vont perturber les mouvements volontaires et
entraîner une incontinence.
Les anti-spastiques ou les myorelaxants permettent de
minorer ce trouble.
1. Baclofène
La prise en charge de la spasticité vise d’abord à prévenir
ou supprimer les facteurs favorisants (épines irritatives)
représentés par les escarres, la constipation, les lithiases, les
hémorroïdes...
Dossier 1999, XX, 1
Tableau XXVIII
92
Tableau XXVIII : Baclofène - Renseignements généraux et galéniques
LIORÉSAL® des laboratoires Novartis Pharma SA
Formes et dosages
Indications
Posologies et mode d’administration
comprimés à 10 mg
- Contractures spastiques de la SEP
- Contractures spastiques des
affections médullaires
(d’étiologie infectieuse,
dégénérative, traumatique,
néoplasique)
- Contractures spastiques
d’origine cérébrale
Posologie à adapter individuellement
et progressivement :
- adulte :
. début : 5 mg 3 fois/j
. augmentée de 5 mg, 3 fois/jour tous les 3 j
. jusqu’à atteindre la dose d’entretien se
situant entre 30 et 75 mg/j en trois prises.
(en milieu hospitalier, des doses journalières
de 100 à 120 mg peuvent être atteintes)
- sujets âgés ou atteints de spasticité cérébrales :
la posologie initiale n’est que de 5 à 10 mg/j.
solution injectable pour
voie intrathécale,
ampoules à :
- 0,05 mg/1 ml
- 10 mg/5 ml
- 10 mg/20 ml
Traitement symptomatique de la
SEP et des lésions médullaires
avec spasticité chronique sévère
chez les patients pour lesquels
la voie orale est inefficace
Sous surveillance médicale spécialisée,
3 étapes :
- phase de sélection initiale, par bolus intrathécal :
. dose-test de 25 mg en 1 minute minimum,
. augmentée par paliers de 25 mg /24 h
. jusqu’à obtention d’une réponse environ
4 à 8 h après l’injection
- phase de détermination de la dose
- traitement d’entretien : perfusion continue à
long terme grâce à la pose d’un CCI* avec une
dose de 10 à 1200 mg/j (moyenne entre 300 à
800 mg/j)
* CCI : chambre à cathéter implantable
Remarque : La commercialisation d’une forme injectable de baclofène permet un recours possible pour les formes sévères
de spasticité chez les sujets résistants aux antispastiques per os ou lorsqu’ils sont mal tolérés.
1.2. Pharmacologie
Ils sont liés à une augmentation trop rapide de la posologie
ou des doses de départ trop élevées.
Ils peuvent être sévères chez les sujets à antécédents psychiatriques, présentant des troubles vasculaires cérébraux
ou âgés. Ils ne dépendent pas de la voie d’administration.
Le baclofène est un anti-spastique à point d’impact médullaire qui agit par stimulation des récepteurs GABA-B
entraînant ainsi une inhibition de la libération des acides
aminés excitateurs (glutamate et aspartate) de la transmission réflexe.
Parmi les effets graves les plus fréquents, il est noté des
convulsions, une dypsnée ou une dépression respiratoire.
La plupart de ces effets peuvent être évités par une prescription à dose croissante.
À la dose de 10 mg/j, il a un effet bénéfique sur les contractures réflexes des muscles, et, par une action nociceptive,
permet une nette amélioration des contractures spastiques
douloureuses. Il améliore ainsi la mobilité du malade .
* Effets sur le SNC
Les plus fréquents sont des cas de somnolence et de nausées
surtout au début mais restent transitoires.
Par action centrale, le baclofène peut entraîner des cas de
céphalées, d’euphorie ou d’états dépressifs, des paresthésies, une hypotonie musculaire, une ataxie, un nystagmus,
des troubles de l’accommodation, des hallucinations, des
cauchemars.
* Généralités
Les effets indésirables sont surtout observés en début de
traitement.
Dossier 1999, XX, 1
93
* Effets cardio-vasculaires : hypotension, voir malaises
lipothymiques avec la forme intrathécale,ou de bradycardie.
Le dantrolène est particulièrement indiqué chez les patients
grabataires avec des contractions intenses qui rendent difficile le nursing, alors que la diminution de la force motrice
est bien tolérée.
* Effets urogénitaux : troubles de la miction ou une énurésie.
* Autres effets
Occasionnellement, sont décrits des troubles gastro-intestinaux (constipation, diarrhées, vomissements), bouche
sèche, asthénie, vertiges, dysgueusie, sueurs, réactions
cutanées allergiques.
* Hépatotoxicité
Le dantrolène présente un potentiel hépatotoxique très
élevé qui semble lié à la dose administrée. Cette toxicité
peut se manifester par une simple augmentation des transaminases isolée ou associée à une élévation de la bilirubine,
réversibles à l’arrêt du traitement et sans suite. Mais il peut
aussi provoquer une hépatite cytolytique,. Plusieurs cas
mortels ont été rapportés avec un risque plus élevé se
situant en général à la fin du 2ème mois de traitement ou à la
fin de la 2ème année.
* Effets biologiques
Des rares cas d’augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines et de la glycémie ayant été rapportés. Son
utilisation nécessite des contrôles réguliers en cas d’affection hépatique ou de diabète.
1.5. Précautions d’emploi
- Son élimination étant à 75 % urinaire, le baclofène doit
être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance rénale.
* Effets sur le SNC
- Il faut tenir compte d’un éventuel abaissement du seuil
épileptogène.
Des signes centraux sont fréquemment observés au début
du traitement (somnolence, vertiges, asthénie, troubles
confusionnels). Ils peuvent être prévenus par l’augmentation progressive des doses et sont généralement régressifs.
- L’utilisation de la voie intra-thécale comporte des risques
spécifiques : infection et obstruction du cathéter ou des
pannes de la pompe implantable.
- L’arrêt du traitement doit se faire de manière progressive,
des cas de crises convulsives avec véritable état de mal
convulsif, hallucinations, bouffées délirantes aiguës ayant
été rapportés.
* Autres effets
- Des troubles digestifs à type de gastralgies, nauséesvomissements, diarrhées sont possibles.
- Une éruption cutanée d’aspect acnéiforme peut survenir.
- Le dantrolène peut entraîner un relâchement sphinctérien
et une incontinence urinaire iatrogène.
2. Dantrolène
- Une coloration orangée des urines peut apparaître au cours
du traitement.
Tableau XXIX
2.4. Précautions d’emploi
2.2. Pharmacologie
- Ne pas associer d’autres médicaments à potentiel hépatotoxique, notamment les contraceptifs oraux. Ne pas
consommer d’alcool.
Le dantrolène est un myorelaxant qui agit directement et
sélectivement sur la contraction des fibres musculaires
striées de l’organisme. Il ne modifie pas la conduction nerveuse ni la transmission neuromusculaire.
- Ne pas dépasser 400 mg/j.
Il découple les processus excitation-contraction musculaires par inhibition de la libération intra-cellulaire de calcium. Il n’a aucune action sur le muscle lisse vasculaire,
cardiaque et intestinal aux doses employées en thérapeutique.
- Bilan préthérapeutique nécessaire : transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines, absolument nécessaire.
Pratique des mêmes examens de manière régulière avant la
fin du premier mois puis tous les deux mois pendant au
minimum un an. Une élévation de plus de deux fois la normale impose l’arrêt du traitement.
Son effet sur la spasticité d’origine médullaire ou centrale
est une réduction des activités musculaires réflexes phasiques (clonus et spasmes hypertoniques) et permet une
facilitation de la mobilisation passive.
- Surveillance des symptômes évoquant une hépatite en
phase pré-ictérique : asthénie, anorexie, prurit, céphalées,
nausées-vomissements.
Dossier 1999, XX, 1
94
Tableau XXIX : Dantrolène - Renseignements généraux et galéniques
DANTRIUM® des Laboratoires Lipha-Santé
Formes et dosages
Indications
Posologies et mode d’administration
gélules à 25 mg et 100 mg
- Traitement des formes évoluées
de spasticité d’origine pyramidale
associées aux hémiplégies,
aux paraplégies et à la SEP
Utiliser la plus faible dose possible compatible
avec l’efficacité
Posologie à adapter individuellement
et progressivement :
- adulte :
. début à 25 mg /jour en 2 ou 3 prises,
. augmentée par fractions de 25 mg, sans dépasser
400mg/j (chaque nouvelle posologie sera
maintenue quelques jours afin d’évaluer les
résultats cliniques).
- enfant :
. début à 1mg/kg en 2 prises/j
. augmentée par fractions de 0,5 mg/g/j
. dose thérapeutique usuelle : 3mg/kg/j
. ne pas dépasser 6 mg/kg/j
- Prévention de l’hyperthermie
maligne peranesthésique
1 à 2 mg/kg/jour 3 à 4 fois par jour,
1 à 2 jours avant l’intervention chirurgicale
- Traitement curatif de l’hyperthermie
Injection IV d’une première dose de 1mg/kg,
administration poursuivie en fonction de la
régression des symptômes jusqu’à une dose
cumulée de 10 mg/kg
- Prévention de l’hyperthermie
Perfusion d’environ 1 heure en pré-opératoire
à la dose de 2,5 mg/kg
Flacons de lyophilisat
à 20 mg
2.5. Contre-indication
Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépato-cellulaire
grave, et nécessite une surveillance chez les insuffisants
myocardiques.
Son hépatotoxicité en fait, en pratique, un traitement de
deuxième intention après le baclofène.
3. Les techniques invasives
Il peut être fait appel à des techniques invasives lors de
spasticité sévère.
* Des infiltrations locales des points moteurs musculaires
ou des troncs nerveux se pratiquaient auparavant avec de
l’alcool maintenant remplacé par la toxine botulinique au
niveau des muscles spastiques avec des résultats encourageants (7).
Dossier 1999, XX, 1
* Il peut s’agir aussi de stimulation électrique médullaire
et en dernier recours, après échec des traitements médicaux
et physiques, les techniques de neurochirurgie peuvent
être envisagées.
* La radicotomie ou la radicellotomie peuvent être proposées, mais ce sont des techniques ablatives à caractère
définitif et malgré tout pas toujours durables en raison de la
poursuite de l’évolution de la maladie.
* Administration intrathécale de baclofène par pompe
implantable.
4 Divers
- Kinésithérapie adaptée (étirements), cryothérapie (douche
et bain d’eau glacée, compresses froides).
- Injection de Toxine botulinique et neurotomie sélective
dans les formes très localisées (pied spastique).
95
* L’insuffisance du détrusor peut être contrôlée par la
prescription de médicaments cholinergiques tels que :
Troubles urinaires
Les troubles urinaires accompagnant la SEP doivent faire
l’objet d’une vigilance constante en raison du retentissement possible sur le haut appareil urinaire.
Ils nécessitent de pratiquer régulièrement un interrogatoire
du patient, une appréciation du volume urinaire résiduel
après miction, un contrôle cytobactériologique, un bilan
urodynamique et un bilan radiologique.
- l’urécholine (médicament sous Autorisation Temporaire
d’Utilisation),
- ou la néostigmine (PROSTIGMINE®).
* L’hyperactivité du sphincter lisse de l’urètre sera corrigée par l’emploi d’alpha-bloquants comme l’alfuzosine
(XATRAL®), celle du sphincter strié de l’urètre par les
anti-spastiques sus-cités (LIORESAL®, DANTRIUM®).
1. Hyperactivité vésicale
* Pour les situations d’instabilité vésicale rebelle aux
traitements habituels, il a été proposé des instillations
intravésicales de capsaïcine.
L’hyperactivité vésicale (correspondant à une hypercontractilité du détrusor) se traduit par des urgences mictionnelles qui peuvent aboutir à l’incontinence. Les mictions
sont fréquentes et de petit volume.
* En cas de rétention chronique, les patients devront
apprendre les techniques d’autosondages quotidiens qui
permettent d’éviter la distension de la vessie et en favorise
la rééducation.
La prise en charge de cette anomalie passe d’abord par le
traitement des infections urinaires qui lui sont souvent associées et fait appel aux antispasmodiques anticholinergiques,
notamment l’oxybutynine et en deuxième intention à la desmopressine.
* La chirurgie urologique peut être envisagée en cas
d’échec des différentes thérapeutiques correctrices.
Une dilatation vésicale, une lithotritie ou une myotomie du
col peuvent être effectués par voie endoscopique, la voie
haute procédera par exemple à un élargissement vésical ou
une cystostomie.
Enfin, une urétérostomie cutanée transiléale peut être proposée.
1.1. Oxybutynine
Tableau XXX
1.2. Desmopressine
Lorsque les anticholinergiques sont contre-indiqués ou mal
tolérés, la desmopressine, analogue structural de l’hormone
antidiurétique naturelle commercialisée sous le nom de
MINIRIN® peut être proposée.
La fatigue
La fatigue est une source majeure de handicap dans la SEP.
Lors des séances de rééducation, le patient apprend à s’économiser dans la vie quotidienne, en ayant souvent recours à
des aides techniques.
2. Troubles de la vidange vésicale
Les troubles de la vidange vésicale se traduisent par une
dysurie. Ils sont liés à diverses causes.
Tableau XXX : Oxybutynine - Renseignements généraux et galéniques
DITROPAN® des laboratoires Synthélabo
Formes et dosages
Indications
Posologies et mode
d’administration
cp à 5 mg
- Impériosité urinaire chez
la femme (en cas de vessie instable)
- Énurésie (immaturité vésicale)
- Vessies neurogènes spastiques
- adulte :
5 à 15 mg/jour
en 2 à 3 prises
- enfant >5 ans :
10 mg/j au
maximum
en 2 à 3 prises
- sécheresse de la muqueuse
buccale
- mydriase,
- troubles de l’accommodation
- élévation de la pression
intra-oculaire
- constipation
Dossier 1999, XX, 1
96
1. Amantadine
Les troubles sexuels : consultation d’un urologue ou d’un
sexologue voire d’un psychologue
-
Tableau XXXI
L’amantadine est agoniste dopaminergique, a fait l’objet de
plusieurs études montrant son efficacité pour diminuer la
fatigue. Une dose de 200 mg par jour est en général nécessaire, répartie sur la première partie de la journée pour éviter l’insomnie (6).
1 - Beneton C, Besson P, Granjon M. Sclérose en plaques et
rééducation. Encycl Med Chir (Elsevier Paris),
Kinésithérapie- rééducation fonctionnelle 1996. 26-472-A10, 12p.
2. Antidépresseurs
et traitements psychotoniques
2 - Brochet B. Aspects physiopathologiques, cliniques, thérapeutiques et actuels de la sclérose en plaques. Encycl Med
Chir, Neurologie 1995, 17-074B, 19p.
Il peut être envisagé un recours aux antidépresseurs et aux
traitements psychotoniques.
3 - Cohen R.A., Fisher M. Amantadine treatment of fatigue
associated with multiple sclerosis. Arch Neurol 1989; 46 :
676-680.
4 - Confavreux C.H. Le traitement de la sclérose en
plaques. Rev Prat 1994 ; 44 (12) : 1643-8.
Divers
5 - Fontaine B, Gout O, Lyon-Caen. Les traitements de la
sclérose en plaques. Méd Thérap 1995 ; 1 (6) : 571-6.
- L’épilepsie est prise en charge par le traitement habituel.
- Les complications cutanées, surtout présentes lors des
états grabataires nécessitent des soins de nursing rigoureux
et l’installation sur un matériel adapté (lit, coussin...).
6 - Plantier D, Tournebise H, Boucand MH, Dupont C,
Eysette M, Boisson D. La spasticité : données cliniques,
physiopathologiques et approches thérapeutiques. Une
revue (1ere partie). Lyon Pharmaceutique, 1995 ; 46 (7) :
397-406.
- Mesures d’hygiène de vie : il faut éviter l’exposition à la
chaleur, le surmenage, les infections.
Le patient est invité après l’arrêt de la marche à poursuivre
la verticalisation (effet sur le transit intestinal, effet trophique, effet bénéfique sur l’état vasculaire...).
7 - Snow BJ, Tsui JKC, Bhatt MH, Valeras M, Hashimoto
S.A, Caline DB. Treatment of spasticity with botulinium
toxin : a double-blind study. Ann Neurol 1990 ; 28 : 512-5.
- La constipation est traitée de manière habituelle en insistant sur les les mesures hygiénodiététiques (apport
hydrique, richesse en fibres, verticalisation...).
Tableau XXXI : Amantadine - Renseignements généraux et galéniques
MANTADIX® Laboratoires Dupont Pharma SA
Formes et dosages
Indications - Posologies
et mode d’administration
gélules à 100 mg
Maladie de Parkinson :
200 à 300 mg/j
en 2 à 3 prises
- Troubles neuro-psychiques :
insomnies (30 %), difficultés de concentration,
asthénie, état dépressif, confusion mentale,
tremblements, ataxie, dysarthrie, myalgies
comprimés à 100 mg
Prophylaxie de la grippe
à virus A chez les sujets
non vaccinés :
- adulte : 200 mg/j
- enfant > 12 ans :
100 à 200 mg/j
- enfant > 1 an :
4 à 5 mg/kg/j
sans dépasser 150 mg/j
Dossier 1999, XX, 1
- Troubles digestifs :
anorexie, nausées, vomissement, douleurs abdominales,
diarrhées ou constipation, sécheresse buccale
- Autres effets :
œdème des membres inférieurs, dypsnée, toux,
hypotension orthostatique, palpitations,
bouffées de chaleur, réactions cutanées allergiques
97
RÉÉDUCATION
Les patients souffrent à ce stade de monoparésie ou paraparésie associées à des troubles ataxiques.
En bref
La rééducation doit aider à la correction des symptômes sur le mouvement, mais aussi apporter des compensations pour une meilleure adaptation à la vie courante.
Plusieurs phases dans la progression du handicap fonctionnel vont nécessiter des prises en charges spécifiques : la phase autonome, phase d’autonomie en fauteuil et la phase de dépendance.
D’une façon générale, la prise en charge de la SEP est
multidisciplinaire, et le soutien des patients aux travers
d’associations leur apporte une aide psychologique
mais aussi dans les contraintes de la vie courante.
L’optimisation des possibilités motrices restantes est l’objectif principal avec essentiellement la pratique de la
marche, mais aussi des assouplissements, un travail d’équilibre, des séances de stretching adaptées.
La prise en charge par un kinésithérapeute et/ou un ergothérapeute intervint sur des périodes limitées et constitue
des conseils aux malades dans l’élaboration de programmes
incluant les activités suscitées.
Des aides techniques peuvent être envisagée à ce stade,
débutant par des cannes simples puis à appui brachial, des
orthèses (attelles mollet-plante), la stimulation électrique
par stimulateur portable, sièges à roulettes type secrétaire,
déambulateur, fauteuil roulant manuel léger pour les déplacements de longues distances.
La rééducation (7) est bipolaire : elle doit aider à la correction des symptômes sur le mouvement, mais aussi apporter des compensations pour une meilleure adaptation à la
vie courante.
Elle vise à rééduquer le déficit et à exploiter les possibilités
restantes en respectant la fatigue.
Phase d’autonomie en fauteuil
La phase d’autonomie en fauteuil est caractérisée par un
score EDSS compris 6,5 et 7.
Elle intervient toujours de manière individualisée, les
troubles sensitivomoteurs et fonctionnels évoluant très différemment selon les patients.
La paraparésie des muscles inférieurs devient de plus en
plus sévère, associé à un déficit sensitif. Les activités de
précision grâce aux membres supérieurs sont désormais difficiles, l’atteinte de l’équilibre est de règle et la marche
n’est plus possible d’autant que la fatigue est constante. Le
passage en fauteuil roulant est obligatoire.
généralités
Les recommandations générales sont de proscrire une
rééducation trop fatiguante et trop intensive, dans une atmosphère trop chaude (la chaleur accentuant les douleurs associées à la SEP). De plus, le nombre de poussées est plus
élevé en saison chaude.
Les objectifs principaux sont la lutte contre la spasticité et
ses conséquences, le maintien des possibilités existantes
dont la déambulation, le passage en fauteuil roulant et l’autonomie en fauteuil.
La rééducation doit préserver le plus longtemps possible
l’indépendance à la marche et l’autonomie dans les activités de la vie quotidienne.. Elle vise aussi à compenser les
fonctions manquantes par la recherche d’aides techniques
(attelles, déambulateurs fauteuil roulant...).
Plusieurs phases dans la progression du handicap fonctionnel vont nécessiter des prises en charges spécifiques. Elles
sont définies en fonction du score EDSS : la phase autonome, phase d’autonomie en fauteuil et la phase de dépendance.
Les méthodes sont la cryothérapie, la mobilisation passive,
les étirements et la prévention des épines irritatives.
L’entretien de la force musculaire est effectué au moyen
d’exercices globaux dont le maintien des positions de
redressement et les exercices de stabilisation du tronc.
La rééducation des membres supérieurs correspond à la
manipulation d’objets et à leur reconnaissance sans aide
visuelle. Le syndrome cérébelleux justifie des attitudes thérapeutiques complémentaires, comme la balnéothérapie et
la relaxation.
Phase autonome
La phase autonome est caractérisée par un score EDSS
compris entre 4 et 6 ; les scores inférieurs à 4 ne sont en
général pas associés à des troubles fonctionnels.
Dossier 1999, XX, 1
98
Phase de dépendance
D’une façon générale, la prise en charge de la SEP est multidisciplinaire, et le soutien des patients aux travers d’associations leur apporte une aide psychologique mais aussi
dans les contraintes de la vie courante.
La phase de dépendance est caractérisée par un score EDSS
supérieur ou égal à 7,5.
Le patient va avoir recours rapidement au fauteuil roulant
électrique, duquel il ressentira de plus en plus de mal à se
transférer.
Adresses utiles
L’alimentation et la toilette du visage deviennent problématiques.
Le maintien de l’autonomie restante et la prévention des
complications sont les deux axes primordiaux de la prise en
charge.
La mobilisation passive, les étirements, la prise de postures
d’inhibition, les techniques de relaxation-contraction sont
indispensables pour lutter contre la spasticité.
La verticalisation est à conserver le plus longtemps possible.
- Association Française des Sclérosés en Plaques
(NAFSEP)
20, avenue Didier-Daurat
L’aéropole 1, bâtiment Fonta
31700 Blagnac
Tel : 05/61/71/22/17
- Association pour la recherche sur la sclérose en plaques
(ARSEP)
14, rue Louis Chéreau
5013 Paris
Tel : 01/45/65/00/36
Parallèlement, la prévention de l’escarre, l’entretien respiratoire et la prévention des troubles circulatoires doivent
faire l’objet d’un nursing quotidien.
- Ligue Française contre la sclérose en plaques (LFSEP)
La rééducation sera de préférence réalisée au cabinet de
kinésithérapie.
40, rue Danton
75015 Paris
Recommandations
Le Professeur Michel Barat, neurologue et professeur de
médecine physique et de réadaptation à Bordeaux, a préconisé, lors du 36ème congrès annuel de l’Association
Française des sclérosés en plaques, la planification des
séances de la manière suivante :
- si la maladie est stable, des séries de dix séances avec en
moyenne deux séries par an à raison de deux à trois séances
par semaine ;
- si les troubles de la marche sont permanents, une à deux
séances de rééducation ambulatoire hebdomadaire peuvent
se justifier;
- si la perte de la marche conduit à l’adaptation en fauteuil
roulant, deux à trois séances par semaine d’entretien articulaire et de verticalisation systématique doivent être proposées.
La durée des séances ne doit pas dépasser 30 à 40 minutes,
l’objectif n’étant pas de fatiguer les malades.
Dossier 1999, XX, 1
99
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
Le but du traitement de la sclérose en plaques est de prévenir les poussées et de retarder l'aggravation progressive de
la maladie. Un traitement modifiant le cours de la maladie
doit être envisagé précocement car la récupération des déficits neurologiques n'est pas actuellement possible.
Toutefois, environ 10 % des patients ont une maladie relativement bénigne et ne nécessitent sans doute pas tous un
traitement modifiant le cours de la maladie.
Suivant les formes cliniques évolutives de la maladie, les
traitements proposés sont différents:
- L'alternative est représenté par l’acétate de glatiramère
ou copolymère-1 notamment pour les patients devenus
résistants à l'interféron bêta.
- Les immunoglobulines intraveineuses semblent aussi intéressantes car elles entraînent une amélioration du handicap
et une diminution du nombre de poussées.
- Quant à l'azathioprine et à la mitoxantrone, ils pourraient
être utiles pour les patients qui ne répondent pas aux traitements précédents car ils présentent un effet sur le taux de
poussées sans ralentir la progression.
Forme évoluant par poussées
Le traitement repose essentiellement sur les corticoïdes qui
restaurent la barrière hémato-encéphalique, réduisent l'œdème et amélioreraient la conduction axonale.
Une accélération de la récupération et une diminution de la
durée des poussées sont observées mais sans modification
de l'évolution à long terme ni prévention des rechutes.
- La méthylprednisolone a remplacé l'ACTH en raison d'une
action plus rapide et moins d'effets indésirables.
- L'interféron bêta est le traitement de choix des formes
rémittentes : il diminue le taux de poussées et l'activité de
la maladie définie par la survenue de nouvelles lésions.
Mais la durée optimale du traitement n'est pas connue
même si un traitement à long terme semble nécessaire.
Formes progressives
Le méthotrexate présente un bénéfice clinique faible mais il
permet de réduire l'aggravation de la maladie sans trop d’effets indésirables. De plus, il n'y a pas d'alternative non
toxique et un traitement doit être envisagé chez des patients
présentant une détérioration progressive.
- En cas de non réponse, le cyclophosphamide pourrait être
envisagé malgré un bénéfice modeste et une toxicité limitante.
- Quant à la ciclosporine, sa toxicité semble l'emporter sur
ses bénéfices cliniques limités.
CONCLUSION
La prise en charge thérapeutique de tous les symptômes de
la SEP se limite actuellement à traiter les poussées et à prévenir la survenue de nouvelles poussées ou l’installation
d’un handicap. Elle impose l’intervention de toute une équipe médicale, paramédicale et sociale
Les bénéfices cliniques les plus nets sont observés quand le
traitement est instauré précocement mais il est actuellement
impossible d’établir un pronostic dès le début de la maladie.
En conséquence, la mise en route de traitements non anodins à long terme ne peut se faire que lorsque la maladie a
fait la preuve de son évolutivité.
Dossier 1999, XX, 1
Même si la connaissance de l’étiologie d’une maladie n’est
pas indispensable à son traitement, sa contribution est souvent décisive mais ce n’est pas encore le cas dans la SEP.
La stratégie reste fondée sur les techniques immunosuppressives même si d’autres voies sont envisagées pour favoriser la remyélinisation des lésions ou la conduction de l’influx nerveux dans les lésions démyélinisés.
De nombreuses pistes thérapeutiques restent à explorer :
transplantations de cellules gliales, facteurs de croissance
recombinants et éliprodil pour favoriser la régénération,
anticorps monoclonaux qui constituent un espoir non négligeable.
100
ANNEXE 1
Formes cliniques de la SEP
ANNEXE 2 :
COTATION DU HANDICAP DANS LA SCLÉROSE EN PLAQUE
(selon J. KURTZKE - Neurology, Cleveland, 1983,33 :1444-52)
PARAMETRES FONCTIONNELS
Commission de la transparence 05/11/97 - J.O. du 20/12/97 et du 19/07/98
Fonction pyramidale
0. Normale
1. Perturbée sans handicap
2. Handicap minimal
3. Paraparésie ou hémiparésie faible à modérée ; monoparésie sévère
4. Paraparésie ou hémiparésie marquée ; quadriparésie modérée ou monoplégie
5. Paraplégie, hémiplégie ou quadriparésie marquée
6. Quadriplégie
V. Inconnue
Dossier 1999, XX, 1
101
ANNEXE 2 (suite 1)
Fonction cérébelleuse
0. Normale
1. Perturbée sans handicap
2. Ataxie débutante
3. Ataxie du tronc ou d'un membre modérée
4. Ataxie sévère touchant tous les membres
5. Ataxie ne permet plus la réalisation de mouvements coordonnés
V. Inconnue
X. Signe à porter après le grade lorsque la faiblesse (niveau 3 ou plus sur la cotation
de la fonction pyramidale) perturbe l'évaluation
Fonction du tronc cérébral
0. Normale
1. Examen anormal, pas de gêne fonctionnelle
2. Nystagmus modéré ou autre handicap modéré
3. Nystagmus sévère, faiblesse extra-oculaire marquée ou handicap modéré au niveau d'autres nerfs crâniens
4. Dysarthrie ou autre handicap marqué
5. Dans l'impossibilité d'avaler ou de parler
V. Inconnue
Fonction sensitive
0. Normale
1. Perception des vibrations ou reconnaissance de figures dessinées sur la peau seulement diminuée
2. Légère diminution de la sensibilité au toucher, à la douleur ou du sens de la position, et/ou diminution modérée de la
perception des vibrations (ou de figures dessinées) dans 3 ou 4 membres
3. Diminution modérée de la sensibilité au toucher, à la douleur ou du sens de la position, et/ou perte de la perception
des vibrations dans 1 ou 2 membres ; ou diminution légère de la sensibilité au toucher ou à la douleur dans tous les tests
proprioceptifs dans 3 ou 4 membres
4. Diminution marquée de la sensibilité au toucher ou à la douleur ou perte de la perception proprioceptive, isolées ou
associées, dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou diminution
sévère de la perception proprioceptive dans plus de 2 membres
5. Perte de la sensibilité dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou
perte de la sensibilité proprioceptive sur la plus grande partie du corps en dessous de la tête
6. Perte de la sensibilité en dessous de la tête
V. Inconnue.
Dossier 1999, XX, 1
102
ANNEXE 2 (suite 2)
Transit intestinal et fonction urinaire
0. Normale
1. Rétention urinaire légère ou rares mictions impérieuses
2. Rétention urinaire modérée et mictions impérieuses fréquentes ou incontinence urinaire rare ;
constipation ou épisodes diarrhéiques
3. Incontinence urinaire fréquente
4. Nécessité d'une cathétérisation pratiquement constante
5. Incontinence urinaire
6. Incontinence urinaire et fécale
V. Inconnue
Fonction visuelle
0. Normale
1 .Scotome et/ou acuité visuelle supérieure à 0,7
2. Oeil atteint avec scotome ; acuité visuelle comprise entre 0,4 et 0,7
3. Oeil atteint avec large scotome, ou diminution modérée du champ visuel mais avec une acuité visuelle maximale
(avec correction) de 0,2 ou 0,3
4. Oeil le plus atteint avec diminution marquée du champ visuel et acuité visuelle maximale (avec correction) de 0, 1 à
0,2 , ou niveau 3 et acuité maximale de l'autre oeil de 0,3 ou moins
5. Oeil le plus atteint avec acuité visuelle maximale (correction) inférieure à O,l ; ou niveau 4 et acuité visuelle maximale de l'autre oeil de 0,3 ou moins
6. Niveau 5 plus acuité visuelle maximale du meilleur oeil de 0,3 ou moins
V. Inconnue
X. A utiliser dans les niveaux 0 à 6 lorsqu'il existe une pâleur temporale
Fonction cérébrale (ou mentale)
0. Normale
1. Altération isolée de l'humeur (n'interfère pas avec le score DSS)
2. Diminution légère de l'idéation
3. Diminution modérée de l'idéation
4. Diminution marquée de l'idéation ("chronic brain syndrome" modéré)
5. Démence ou "chronic brain syndrome" sévère
V. Inconnue
Autres fonctions
0. Pas d'altération
1. Toute autre perturbation neurologique attribuable à la SEP (à spécifier)
V. Inconnue.
Dossier 1999, XX, 1
103
ANNEXE 3 :
ÉCHELLE DE COTATION DU HANDICAP (EDSS : expanded disability status scale)
Commission de la transparence 05/11/97 - J.O. du 20/12/97 et du 19/07/98
0. Examen neurologique normal (tous les paramètres fonctionnels (PF) à 0 ; le niveau du PF mental peut être coté à 1).
1.0 Pas de handicap, signes minimes d'un des PF (c'est-à-dire niveau 1 sauf PF mental)
1.5 Pas de handicap, signes minimes dans plus d'un des PF (plus d'un niveau 1 à l'exclusion PF mental)
2.0 Handicap minime d'un des PF (un niveau 2, les autres niveau 0 ou 1)
2.5 Handicap minime dans deux PF (deux niveaux 2, les autres niveau 0 ou 1)
3.0 Handicap modéré d'un PF (un PF à 3, les autres à 0 ou 1, ou handicap léger au niveau de 3 ou 4 PF (3 ou 4 PF à 2,
les autres à 0 ou 1), pas de problème de déambulation
3.5 Pas de problème de déambulation mais handicap modéré dans un PF (1 PF à 3) et 1 ou 2 PF à 2 ; ou 2 PF à 3 ; ou 5
PF à 2
4.0 Pas de problème de déambulation (sans aide), indépendant, debout 12 heures par jour en dépit d'un handicap relativement sévère consistant en un PF à 4 (les autres à 0 ou 1), ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des
degrés précédents. Capable de marcher 500 mètres sans aide et sans repos
4.5 Déambulation sans aide, debout la plupart du temps durant la journée, capable de travailler une journée entière, peut
cependant avoir une limitation dans une activité complète ou réclamer une assistance minimale ; handicap relativement
sévère, habituelle-ment caractérisé par un PF à 4 (les autres à 0 ou 1) ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les
limites des grades précédents. Capable de marcher 300 mètres sans aide et sans repos
5.0 Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 200 mètres ; handicap suffisamment sévère pour altérer
les activités de tous les jours. (Habituellement, un PF est à 5, les autres à 0 ou 1 ; ou association de niveaux plus faibles
dépassant ceux du grade 4.0)
5.5 Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 100 mètres ; handicap suffisant pour exclure toute activité complète au cours de la journée
6.0 Aide unilatérale (canne, canne anglaise, béquille), constante ou intermittente, nécessaire pour parcourir environ 100
mètres avec ou sans repos intermédiaire
6.5 Aide permanente et bilatérale (cannes, cannes anglaises, béquilles) nécessaire pour marcher 20 m sans s'arrêter
7.0 Ne peut marcher plus de 5 m avec aide , essentiellement confiné au fauteuil roulant ; fait avancer lui-même son fauteuil et effectue le transfert ; est au fauteuil roulant au moins 12 h par jour
7.5 Incapable de faire quelques pas ; strictement confiné au fauteuil roulant ; a parfois besoin d'une aide pour le transfert
; peut faire avancer lui-même son fauteuil ; ne peut y rester tout la journée ; peut avoir besoin d'un fauteuil électrique
8.0 Essentiellement confiné au lit ou au fauteuil, ou promené en fauteuil par une autre personne ; peut rester hors du lit
la majeure partie de la journée : conserve la plupart des fonctions élémentaires ; conserve en général 1'usa-e effectif des
bras
8.5 Confiné au lit la majeure partie de la journée, garde un usage partiel des bras -, conserve quelques fonctions élémentaires
9.0 Patient grabataire ; peut communiquer et manger
9.5 Patient totalement impotent, ne peut plus manger ou avaler ni communiquer
10.0 Décès lié à la SEP
Dossier 1999, XX, 1
104
Abstract
Multiple sclerosis is the main inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Its prevalence depends
on environmental and genetic factors. It is characterised by the presence of demyelinating plaques especially in the brain
white matter.
These plaques are the result of an inflammatory and a demyelinating process, and of a sclerosis. A remyelinating process
can end the sequence. Two main physiopathological hypothesis - viral infection and disimmunatary syndrom - have been
brought out.
The multiple sclerosis begin with an attack of the long nerve fibers, the optic nerves or the spinal cord. Three developments of the disease can be distinguished : the remittent form (sequences of remissions and acute exacerbations), the relapse chronic progressive form, and the progressive form. After several years a chronic form take hold.
The treatments try whether to fight against the immune reaction or the inflammatory processes or whether to promote the
remyelinating process and the lesions repairing;
High doses of the corticotropin hormone and the synthetic corticosteroids (methyl prednisolone and prednisolone) lead to
a significative improvement of the acute exacerbations but are inefficient in the relapses prevention.
The interferons beta-1b and beta-1a have some efficacy on the inflammatory processes of the remittent forms.
The glatiramere acetat (copolymere 1) lead to a decrease in the new exacerbations and a significative improvement of the
remittent forms.
The intravenous immunoglobulins could participate to the return to an immune system balance.
Other immunodepressant drugs are in development :
azathioprine, cyclosporine A, intravenous cyclosphophamide, methotrexate, mitoxantrone.
The symptomatic treatment involves several drugs : vitamin B12 (sensitivity troubles) ; clonazepam and amitriptyline
(pain sensations) ; clonazepam and carbamazepine (dysarthria and Lhermitte’s signs) ; baclofene, dantrolene and invasive
techniques (spasticity) ; oxybutynine and desmopressine (vesical hyperactivity) ; urecholine and neostigmine (emptying
of gallblader) ; alphablockers (urethrae sphincter hyperactivity).
A physical therapy has to be undergone to correct the symptoms for a better quality of life.
Key words : Azathioprine, Cyclosporine, Copolymère, Corticotropin, Cyclophosphamide, Immunoglobuline, Interferon
bêta, Methylprednisolone, Methotrexate, Mithoxantrone, Multiple sclerosis, Prednisolone, Reeducation
Dossier 1999, XX, 1
105

Traitements de la sclérose en plaques

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