Institut Bergonié, Bordeaux Lévamisole - Chirurgie

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE DES CANCER DU CÔLON
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE DES CANCERS DU CÔLON
Yves BÉCOUARN
Département d'Oncologie Digestive
,
Institut Bergonié, Bordeaux
INTRODUCTION
Les cancers colorectaux représentent un problème majeur de santé publique de par le monde, en raison de leur fréquence
et de leur gravité. Il existe actuellement 36 000 nouveaux cas par an en France, 16 000 décès annuels leur sont attribués.
La survie globale, tous stades confondus, est d'environ 40% à 5 ans [1].
En d'autres termes, 6 patients sur 10 ont ou feront des métastases : si 1/
Malgré l'amélioration du dépistage, du bilan préopératoire, de la qualité des exérèses chirurgicales, le pronostic global reste
péjoratif, avec bien peu de récidives ou de métastases curables.
Un traitement adjuvant est réalisé après un traitement loco-régional dans le but d'éradiquer des cellules cancéreuses
résiduelles, infracliniques, indétectables avec les moyens d'investigation les plus modernes.
Un traitement adjuvant est donc fait dans un but curatif, en complément d'une exérèse chirurgicale macroscopiquement
complète, avec des marges de section saines à l'examen anatomo-pathologique.
L'évaluation d'un traitement adjuvant est difficile puisque l'on traite une probabilité de maladie infraclinique résiduelle. La
seule façon de connaître l'efficacité d'un traitement adjuvant est de réaliser des essais randomisés, avec une méthodologie
stricte, permettant d'évaluer un gain en survie globale et/ou en survie sans rechute. Ces gains, en cancérologie digestive,
sont souvent minimes, et doivent être évalués précisément tout en prenant en compte la toxicité du traitement adjuvant
proposé.
CHIMIOTHÉRAPIE INTRA-VEINEUSE ADJUVANTE DE HIER À AUJOURD'HUI
1. Avant 1990
La résection chirurgicale à visée curative était le standard.
En effet, Marc Buyse et al. [3] venait de publier une méta-analyse regroupant 17 essais de chimiothérapies diverses, la
majorité à base de 5 -FU, comparés à des groupes contrôles. Cette méta-analyse regroupait près de 7000 patients. Une
augmentation non statistiquement significative de la survie à 5 ans était notée, de l'ordre de 3%, ne permettant pas de
recommander une chimiothérapie adjuvante dans l'état des connaissances de l'époque.
2. En 1990 : ère du 5-FU –
Lévamisole
En 1989, une première publication de la Mayo Clinic et du groupe américain NCCTG [4] nous apprend l'intérêt d'une
chimiothérapie complémentaire à base de 5-FU bolus hebdomadaire pendant un an associée à du lévamisole (150 mg/
/3 jours toutes les 2 semaines pendant un an) : réduction du risque de rechute et amélioration de la survie globale pour les cancers du côlon stade III.
Dans la mesure où il s'agissait de la première étude positive en faveur d'une chimiothérapie adjuvante, dans la mesure
aussi où le nombre de patients inclus apparaissait limité (401 patients), une deuxième étude a été mise en route aux États Unis, regroupant 3 des plus grands groupes coopératifs américains [5]. La publication définitive a été faite plus tardivement,
en 1995, concernant 929 patients avec un suivi moyen de 6 ans ½ : cette étude a confirmé l'intérêt de l'association
5-FU + lévamisole pour réduire le risque de rechute de 40% et le risque de décès de 33%, ce qui était statistiquement
significativement mieux que la chirurgie seule. Dans cette étude, il existait aussi un bras lévamisole seul qui n'a pas
démontré son intérêt. La toxicité étant modérée et l'observance au traitement correcte, ce traitement est devenu une
référence.
Ces résultats ont justifié une conférence de consensus américaine, recommandant 1 an de 5 -FU + lévamisole en adjuvant
pour les cancers du côlon stade III opérés à visée curative [6].
3. Années 1995 : émergence du 5-FU bolus + acide folinique (AF)
a) 5-FU bolus + AF
abstention
versus
En dehors des États-Unis, l'intérêt du traitement par 5-FU
–
lévamisole a laissé quelque peu perplexe la communauté scientifique : le rationnel de cette association n'était pas connu puisque le lévamisole est un
médicament anti-helminthique. Dans le même temps, pour une maladie métastatique, plusieurs schémas de chimiothérapie à base de 5-FU bolus et acide
folinique étaient utilisés régulièrement (le 5-FU
–
lévamisole s'avérait totalement inactif vis-à-vis de la maladie métastatique).
L'intérêt d'une chimiothérapie adjuvante semblant acquis, des essais de traitement adjuvant par 5 -FU bolus et acide
folinique ont donc été mis en route, essais randomisés versus
abstention. Trois essais principaux ont été réalisés, regroupant au total un peu plus de 2000 patients. Ces essais européens ou nord-américains
comportaient différents schémas de chimiothérapie à base de 5-FU (hebdomadaire ou 5 jours consécutifs une fois par mois) et différentes doses d'acide
folinique (fortes doses ou faibles doses).
Ces essais comparaient aussi différentes durées de chimiothérapie (6 mois ou 12 mois). La randomisation comparait la
chimiothérapie versus
pas de traitement complémentaire.
Les résultats de ces 3 essais se sont avérés convergents en faveur de la chimiothérapie adjuvante pour les côlons stade
III : avec des reculs médians allant de 3 à 6 ans, on note une diminution du risque relatif de rechute de 14%, 35%, 44%.
De même, la diminution relative du risque de décès est de 12%, 22%, 39%. Bien sûr, ces résultats sont cohérents avec l'allongement de la durée de vie
sans rechute et de la survie globale de façon statistiquement significative dans tous ces essais.
Par contre, aucun des 3 essais n'a démontré un intérêt pour la chimiothérapie complémentaire pour les stades II.
Enfin, la toxicité était parfaitement modérée et l'observance correcte avec près de 80% des patients complétant le plan de
chimiothérapie proposé.
Ces 3 études correspondent à un essai italien [7], à un essai intergroupe américain [8] et à un essai IMPACT qui regroupait
3 essais randomisés italien, français (FFCD) et NCI Canada [9].
b) 5-FU bolus + AF
versus
5-FU–lévamisole
Ces données récentes et convergentes ont naturellement amené à se poser la question : quelle chimiothérapie
complémentaire ? 5-FU + acide folinique ou 5-FU + lévamisole ?
Ces études ont regroupé près de 12 000 patients.
Différents protocoles de 5-FU bolus + AF ont été évalués (hebdomadaires ou mensuels), différentes doses d'acide folinique
(fortes doses, faibles doses), différentes durées de traitement (6 mois versus
12 mois), en testant pour l'une des études une nouvelle fois la place du lévamisole seul, et d'autre part, l'éventuelle place d'une combinaison de 5-FU + acide
folinique + lévamisole.
Sans rentrer dans les détails de chacun des essais, il apparaît plus simple de regrouper les différentes informations
recueillies par ces études :
– l'association 5 -FU + acide folinique apparaît supérieure ou égale à l'association 5-FU + lévamisole en terme de survie
sans rechute ou de survie globale à 5 ans ;
– 6 mois de chimiothérapie font aussi bien que 12 mois ;
– le lévamisole seul est inefficace ;
– la triple association 5-FU
–
acide folinique
–
lévamisole a une efficacité curieusement intermédiaire entre les 2 protocoles "classiques", mais avec un surcroît de toxicité ne permettant pas de la
recommander ;
– l'acide folinique utilisé à fortes doses apparaît ne pas apporter de bénéfice supplémentaire par rapport à l'acide folinique à
faibles doses, ce dernier étant donc moins onéreux ;
– enfin, le 5-FU
–
acide folinique mensuel apparaît d'efficacité similaire au 5-FU + acide folinique hebdomadaire, avec un panel de toxicité certes différent mais parfaitement
acceptable pour une situation adjuvante.
Les essais cités concernent l'essai intergroupe américain 0089 [10], l'essai du NCCTG américain et du NCI Canada [11],
l'essai américain NSABP C-04 [12] et l'étude anglaise QUASAR [13].
1.
L'ensemble de ces données a amené à une nouvelle conférence de consensus en 1998 [Europe + États-Unis]. Une chimiothérapie adjuvante
était reconnue comme un standard pour les côlons stade III réséqués curativement.
Le protocole recommandé était 5-FU + acide folinique (mensuel ou hebdomadaire).
La durée de traitement recommandée était de 6 mois.
Pour les États-Unis seulement, le 5-FU
–
lévamisole pendant 1 an pouvait être proposé.
4. Années 2002 : arrivée attendue du LV5-FU 2
Le protocole LV5-FU
2
, dit protocole de De Gramont, du nom de son concepteur, est utilisé en routine en première ligne de chimiothérapie des cancers colorectaux métastatiques
en France et en Europe depuis environ 1995-1996.
Ce protocole associe 200 mg/
m⊃ ; d'acide folinique, 400 mg/m⊃ ; de 5-FU bolus et 1 g/m⊃ ; de 5-FU continu sur 22 heures au J1 et au J2, répété tous les 14 jours.
Il existe un essai actuellement en cours EORTC –PETACC 2–FFCD : il teste pour 1 600 cancers du côlon stade III réséqués,
un bras 5-FU bolus + acide folinique mensuel versus
le protocole LV5-FU
2
. Cet essai va se terminer en ce qui concerne les inclusions.
Par contre, l'essai C96.1 du GERCOR, groupe français, est d'ores et déjà terminé, et les résultats ont été présentés en
communication orale à ASCO 2002 [14] : 905 patients stade II et III ont bénéficié d'une double randomisation, d'une part
entre 5-FU bolus et acide folinique mensuel versus
LV5-FU
2
, d'autre part, entre 24 ou 36 semaines de traitement. Avec un suivi médian de 3 ans, les résultats en terme de survie sans rechute et survie globale sont
identiques entre les 2 traitements d'une part, et entre 24 et 36 semaines.
Par contre, ce qui était attendu est que les toxicités sévères grade 3-4 du protocole LV5-FU
2
sont très nettement inférieures (11%) à celle du 5-FU bolus + acide folinique (26%) (p < 0,0001).
En d'autres termes, à efficacité équivalente, la bien moindre toxicité du traitement fait que cette chimiothérapie LV5-FU
2
, délivrée pendant 6 mois (12 cures) devient donc, en France, la chimiothérapie adjuvante standard des côlons stade III.
chimiothérapie intra-veineuse ADJUVANTE DE DEMAIN ?
Plusieurs nouveaux protocoles de chimiothérapie ont l'AMM en France en 1 ère ligne de traitement pour des cancers
colorectaux métastatiques, ces AMM étant obtenues entre 1998 et 2001.
Ces nouvelles molécules ont été utilisées seules ou en association au 5-FU + acide folinique.
Elles tendent à remplacer progressivement les autres chimiothérapies en 1ère ligne de traitement et il apparaissait donc
logique de les évaluer en situation adjuvante.
1.
Raltitrexed
Un essai européen EORTC–PETACC 1–FFCD avait été mis sur pied pour 2 756 côlons stade III.
Son but était d'obtenir une équivalence de résultats en terme de survie entre le raltitrexed monothérapie délivré
classiquement toutes les 3 semaines et le 5-FU bolus + acide folinique mensuel.
Cet essai a malheureusement été interrompu en raison du surcroît de toxicité du raltitrexed.
2. Oxaliplatine
Deux essais sont actuellement en cours :
●
un essai américain, le NSABP C-07 : 2 472 côlons stade II et III doivent être randomisés avec 5-FU bolus + acide folinique hebdomadaire
versus le même traitement associé à de l'oxaliplatine au J1, J15, J29 ;
●
un essai européen coordonné par le GERCOR (essai MOSAIC) a terminé les inclusions de 2 246 patients stade II et III en janvier 2001 : cette
étude randomisait le LV5-FU
2
versus le FOLFOX 4 (LV5-FU
2
+ oxaliplatine 85 mg/m⊃ ;).
Les résultats en terme de survie globale et de survie sans rechute devraient être connus en 2004 ou 2005.
3. Irinotécan
Plusieurs essais existent :
●
au niveau européen, essai EORTC–PETACC 3, qui compare après la chirurgie curative le protocole LV-5FU
2
au protocole FOLFIRI (LV-5FU
2
+ irinotécan 180 mg/m⊃ ;) ;
●
l'essai des centres anticancéreux et de la FFCD (FNCLCC ACCORD 02/FFCD 98-02) a inclus jusqu'en juin 2002, 400 patients présentant des
cancers colorectaux stade III à mauvais pronostic, c'est-à-dire N2 ou N1 révélé par une occlusion ou une perforation ; le traitement
randomisait, après la chirurgie, LV-5FU
2
versus FOLFIRI ;
●
enfin, un essai intergroupe américain est en cours évaluant 5-FU bolus + acide folinique hebdomadaire
125 mg/m⊃ ; d'irinotécan.
❍
versus le même protocole associé à
Précurseurs oraux du 5-FU
a) Capécitabine
Une étude européenne est en cours (X-ACT) : 1900 patients stade III vont recevoir la capécitabine orale selon le schéma
ayant l'AMM en 1ère ligne métastatique
versus
5-FU bolus + acide folinique mensuel. Il s'agit d'un essai d'équivalence et non de supériorité.
b) UFT + acide folinique
Un essai américain est en cours, le NSABP C-06, qui a inclus 1452 patients stade II et III. Là encore, il s'agit d'un essai
dont l'objectif est celui d'une équivalence de résultats entre l'association UFT + acide folinique versus
5-FU bolus + acide folinique hebdomadaire.
AUTRES TRAITEMENTS ADJUVANTS
1. Immunothérapie active spécifique : faux espoir ?
L'immunothérapie active consiste à stimuler l'immunité antitumorale de l'hôte. Elle est dite spécifique lorsqu'elle est faite
par l'intermédiaire de "vaccins" élaborés à partir de la tumeur du patient, de façon à créer une réponse immunitaire contre
les antigènes tumoraux [15].
Trois essais randomisés
versus
abstention thérapeutique ont déjà été réalisés : le premier comportait un petit nombre de patients, stade II ou stade III (80 patients) [16]. Avec un recul de
8 ans, cet essai, d'après les auteurs, apparaissait positif en ce qui concerne l'amélioration de la survie et de la survie sans rechute, mais des éditoriaux
associés à la publication se sont avérés extrêmement critiques sur la méthodologie de l'étude, les patients exclus, les problèmes de randomisation, etc.,
amenant à considérer cette étude avec grande précaution.
Une deuxième étude a été publiée il y a deux ans [17] avec un peu plus de 400 patients stade II ou stade III : après 7 ans
&frac12; de suivi, aucune différence statistique entre les deux bras.
La dernière étude plus récente [18] comporte là aussi une randomisation entre le "vaccin"
versus
pas de traitement pour des côlons stade II ou stade III. Avec un suivi de près de 5 ans &frac12;, cette étude montre une réduction du risque de rechute
pour les patients traités par le vaccin, alors qu'il n'y a pas de différence en survie globale.
Cette étude analysée stade par stade ne montre en fait aucune différence s'il s'agit d'un stade III mais mettrait en évidence
une nette amélioration vis -à-vis des stades II et de la survie sans rechute, sans améliorer la survie globale. Cette étude est
en fait compliquée, elle aussi, par sa méthodologie, un très important nombre de décès dans le bras témoin, l'existence de
stades I, de quelques stades II, d'une minorité de stades III, de patients qui ont un recul minimum de 8 mois seulement et
d'évaluations statistiques complexes amenant là aussi à considérer cette étude avec grande précaution.
En pratique, il faut dire que l'immunothérapie active spécifique est une technique extrêmement difficile à réaliser qui ne
peut se préparer que patient par patient, avec leur propre tumeur, avec des résultats aléatoires quant à la préparation
dudit "vaccin", ce qui rend sa reproductibilité en routine complexe et délicate.
2. Immunothérapie passive : perplexité !
Lors d'une immunothérapie passive, il s'agit d'administrer des agents ayant des propriétés antitumorales spontanée comme
les anticorps monoclonaux. Ces anticorps activent les systèmes de défense de l'hôte pour détruire les cellules tumorales
[15].
La réalisation de ces traitements pose encore de gros problèmes : quelle est la spécificité antitumorale réelle ? Quelle est la
réaction de ces anticorps vis-à-vis des tissus sains qui peuvent contenir des antigènes similaires aux antigènes tumoraux ?
De plus, ces anticorps sont pour l'instant le fruit d'une réaction immunitaire induite chez la souris, responsables lors de la
réinjection chez l'humain de l'apparition d'anticorps humains anti -anticorps de souris (HAMA) et les travaux pour utiliser des
chimères monoclonales ne sont pas encore au point.
L'exemple typique est celui de l'edrecolomab (anticorps 17 -1A) qui a porté le nom à un moment donné de Panorexou de
Adjucal
®
. En effet, initialement, la publication mise à jour depuis d'une équipe allemande [19] apparaissait très intéressante : avec un recul de 7 ans, était notée en
faveur du traitement par anticorps monoclonal une réduction du risque de mortalité de 32% et une réduction du risque de rechute de 23%.
Cependant, cette étude elle aussi a été très critiquée en raison d'une part, du faible nombre de patients (166 évaluables),
du fait qu'il existait près de la moitié de cancers du rectum qui avaient été irradiés alors que la radiothérapie est un facteur
limitant du mode d'action de l'anticorps monoclonal dans la zone concernée, etc.
C'est dans ce sens que deux essais dits de confirmation ont été entrepris par la suite et ont été présentés sous forme de
communication orale au Congrès américain de cancérologie [20, 21]. Dans l'étude de 2001 [20], 2761 côlons stade III
avaient été randomisés entre edrecolobab seul versus
edrecolomab + 5-FU bolus et acide folinique
l'association anticorps monoclonal
versus 5-FU et acide folinique seul. Le recul de suivi était de 2 ans seulement, mettant en évidence que
–
chimothérapie était équivalente à la chimiothérapie seule et de toutes façons nettement supérieure à l'anticorps monoclonal seul.
La deuxième étude [21] a inclus 1839 carcinomes coliques stade III randomisés entre 5-FU + lévamisole ±
edrecolomab et 5-FU + acide folinique bolus ± edrecolomab. Dans cette dernière étude, le recul est aussi très court (2 ans &frac12;), la réponse étant que
l'edrecolomab, qu'il soit associé au 5- FU
–
lévamisole ou au 5- FU
–
acide folinique augmentait la survie globale de 2,7% seulement, alors que la survie sans rechute n'était pas modifiée.
Pour l'instant, le laboratoire fabricant l'anticorps monoclonal a retiré celui -ci du marché en Allemagne où il avait déjà une
AMM et la question se pose de l'avenir de ce type de traitement.
3. Chimiothérapie intra-portale
Cette technique apparaissait initialement très intéressante puisque permettant de délivrer une chimiothérapie de courte
durée sinon dans la veine porte, du moins dans une des veines aboutissant à la veine porte, dont le but était de réduire les
rechutes métastatiques hépatiques, tout en gardant un effet systémique par extraction hépatique du 5-FU.
Cependant, une méta -analyse publiée en 1997 [22] regroupait 10 essais randomisés sur le sujet comportant près de 4000
patients. La conclusion de cette méta-analyse était qu'il y avait une petite augmentation de la survie à 5 ans de l'ordre de
6% en faveur du traitement intra-portal, ce qui correspondait à une diminution du risque relatif de décès de 10 à 15%. Il
n'y avait par contre pas de réduction de la fréquence des métastases hépatiques contrairement à ce que l'on imaginait. La
conclusion de l'étude est que les données statistiques ne sont pas suffisantes pour recommander la chimiothérapie intra portale en routine.
Depuis cette méta-analyse, deux études supplémentaires randomisées ont été présentées : l'essai EORTC + Italie + Japon
[23] et l'essai anglais AXIS [24] : ces 2 études comparaient la chimiothérapie intra-portale versus
abstention thérapeutique et regroupent près de 4800 patients. Le premier ne montre aucune différence à 5 ans en terme de survie ou de survie sans rechute ; le
second montre une petite augmentation de la survie globale à 5 ans de 2,5%. Dans les deux cas, pas de diminution de la fréquence d'apparition des métastases
hépatiques.
Par ailleurs, un essai italien intéressant (SMAC) [25] regroupant environ 1200 patients avait randomisé chimiothérapie
intra-portale versus
chimiothérapie intra- veineuse versus l'association des deux. Cet essai est également négatif tant en terme de survie sans rechute que de survie globale et
il n'y avait pas d'évaluation de la fréquence de l'atteinte hépatique dans cette étude.
Enfin, nous sommes dans l'attente des résultats de l'essai EORTC 49111/
FFCD 92.04 : 1900 patients ont été inclus jusqu'en 1998. L'étude concernait des cancers du côlon ou du rectum, avec une double randomisation postopératoire :
tout d'abord, chimiothérapie régionale (intra- portale ou intra- péritonéale au choix) versus abstention, puis une deuxième randomisation s'il s'agissait à
l'époque d'un B2 ou un C, entre 5- FU bolus
–
acide folinique et 5- FU
–
lévamisole.
4. Chimiothérapie intra-péritonéale
Le but de cette chimiothérapie est un peu similaire dans son principe à celui de la chimiothérapie intra -portale, à savoir :
chimiothérapie postopératoire immédiate de courte durée avec espoir de réduction de la carcinose péritonéale et des
métastases hépatiques, tout en gardant un effet systémique probable.
La publication initiale de Sugarbaker en 1985 [26] randomisait seulement 66 patients entre chimiothérapie intra -péritonéale
par 5-FU versus
abstention thérapeutique. S'il semblait bien exister une réduction de la fréquence des carcinoses péritonéales dans le bras intra- péritonéal, la survie sans
rechute et la survie globale étaient tout à fait identiques.
La seule autre étude randomisée concernant ce sujet est une étude française de l'AURC publiée il y a 2 ans [27] : 267
patients ont été randomisés entre chimiothérapie intra-péritonéale par 5-FU pendant 6 jours versus
abstention thérapeutique après la chirurgie. Avec un recul médian de 4 ans, la survie sans rechute et la survie globale étaient similaires.
qu
'
en est-il de la chimiothérapie ajduvante après résection de métastases ?
Il existe un véritable paradoxe concernant ce sujet : en effet, en 2003, la chirurgie seule reste le standard de traitement
des métastases, la chimiothérapie adjuvante n'ayant pas démontré son intérêt.
Pourtant, il est connu qu'après chirurgie seule de métastases hépatiques par exemple, près de 60 à 70% des patients
présenteront des récidives.
Le paradoxe existe car une chimiothérapie adjuvante est actuellement un traitement de routine après exérèse d'une simple
tumeur colorectale primitive non métastatique avec un mauvais pronostic histologique, alors que la chimiothérapie après
exérèse d'une métastase n'est actuellement pas un standard.
Le problème est lié au fait que les chimiothérapies utilisées jusqu'à présent n'ont jamais permis de démontrer l'intérêt d'un
tel traitement, ce qui pourrait être corrigé avec l'utilisation des nouveaux protocoles de chimiothérapie et des nouvelles
molécules [28].
1. Place de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique
a) Essais randomisés anciens
Trois essais randomisés regroupant un peu plus de 350 patients ont évalué, après l'intervention, abstention thérapeutique
ou chimiothérapie intra-artérielle ±
immuno- thérapie pour l'un d'entre eux.
Ces études ont été critiquées par leur petit nombre de patients (40 et 91), mixant différentes situations. Dans l'essai
américain [29], aucune modification de la survie n'a été notée à 5 ans. L'essai allemand [30] prévoyait d'inclure 374
patients mais a été interrompu à l'analyse intérimaire de 226 patients pour cause d'inefficacité du bras intra-artériel. Enfin,
dans l'essai grec [31] qui ne comportait que 40 patients, il existe une amélioration significative en faveur du bras
chimiothérapie intra-artérielle
–
immunothérapie, mais outre le petit nombre de patients (20 dans le bras adjuvant), la préparation par immunothérapie est d'une extrême complexité et très
difficilement reproductible.
b) Essai américain de N. Kemeny et al. [32]
156 patients randomisés entre chimiothérapie intra-artérielle + chimiothérapie intra-veineuse pour 6 cures
chimiot
®
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Génétique du cancer colorectal
Les règles de l'examen anatomo-pathologique
Règles de l'exérèse carcinologique
Le cancer colique en occlusion
Traitement de la carcinose péritonéale
Cancer colorestal et coelioscopie
Le cancer colo-rectal d'emblée métastatique
La chimiothérapie palliative
Symposium sur le traitement coelioscopique du cancer du côlon
AFC
Siège social : 122, rue de Rennes
75006 Paris
tél : +33 (0) 1 45 44 96 77
versus