Physiopathologie de la défaillance circulatoire

Physiopathologie de la défaillance circulatoire
A. Bourgoin, F. Garnier et C. Martin
Introduction
La réponse inflammatoire systémique secondaire à une infection bactérienne
ou à une endotoxémie est responsable d'une réduction du volume sanguin
circulant (1). L'expansion volémique constitue ainsi le traitement symptomatique initial du choc septique (2). Après sa réalisation, un état hémodynamique
hyperdynamique est généralement observé (3). Cet état est caractérisé par une
élévation du débit cardiaque, une augmentation du transport artériel en
oxygène et de la consommation globale en oxygène (VO2), une réduction des
résistances vasculaires systémiques et une altération des capacités d'extraction
tissulaire de l’oxygène (O2Erc) (4). Au cours du sepsis, les anomalies les plus
importantes surviennent au niveau de la micro-circulation, c’est-à-dire au
niveau des vaisseaux de moins de 150 µ de diamètre. Ces anomalies microvasculaires perturbent le contrôle et la distribution du flux sanguin
micro-vasculaire. Elles sont responsables de l'altération des capacités d’extraction périphérique et contribuent à la dette tissulaire en oxygène et à
l’hyperlactatémie.
La micro-vascularisation : système fonctionnel de
distribution du flux sanguin
Le système cardio-vasculaire permet la circulation et la répartition du sang à
travers l'organisme. C'est essentiellement la micro-circulation qui régule de
manière active et passive la distribution des érythrocytes à travers chaque
organe.
Le débit sanguin d'un organe est contrôlé en amont du réseau capillaire par
le tonus vasculaire des vaisseaux comprenant le réseau artériel et artériolaire.
Ces vaisseaux sont entourés de muscles lisses qui se contractent ou se relâchent
en réponse à une stimulation vasoconstrictrice ou vasodilatatrice. Localement,
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Sepsis sévère et choc septique
le tonus vasculaire contrôle le diamètre des vaisseaux, le flux sanguin qui les
traverse et permet l’abaissement de la pression à travers le lit vasculaire.
Globalement, le tonus vasculaire contrôle la pression sanguine du réseau
pulmonaire et du réseau systémique.
En aval du réseau artériolaire, le flux sanguin micro-vasculaire est passivement distribué à travers le lit capillaire (5) ou d’autres lits vasculaires tels que
les sinusoïdes hépatiques. Le flux sanguin de la micro-circulation est dépendant
des résistances locales des vaisseaux (diamètre et longueur) et des facteurs rhéologiques du sang (déformabilité des globules rouges et viscosité sanguine).
Dans les capillaires les plus fins, les globules rouges doivent se déformer et
voyager en simple file pour traverser des vaisseaux plus petits qu'eux-mêmes.
Cette caractéristique distincte du flux micro-vasculaire permet d'augmenter la
surface disponible pour les échanges gazeux entre les globules rouges et l'environnement local. L'altération de ces mécanismes passifs de rhéologie
micro-vasculaire semble jouer un rôle plus important que l'hétérogénéité artériolaire dans l'atteinte du réseau capillaire et dans la diminution de la densité
de capillaire fonctionnel, particulièrement dans les états de bas débit sanguin
(5). Les mécanismes passifs de rhéologie sont responsables de l’effet Fahreaus :
abaissement de l’hématocrite le long du réseau artériolaire jusqu’au lit capillaire. Dans les muscles squelettiques de rat en choc septique, on constate au
niveau des capillaires dont le flux micro-vasculaire est stoppé un hématocrite
plus bas que dans les capillaires circulants avoisinants. Cependant, les implications physiopathologiques de ce phénomène ne sont pas connues.
À la phase hyperdynamique du choc septique, une vasoconstriction apparaît progressivement à tous les niveaux du réseau micro-artériolaire du petit
intestin, conduisant à une diminution de la vascularisation de cet organe (6).
Ce phénomène contribue à l'altération de la micro-vascularisation des villosités
intestinales (7). Cependant, au niveau des muscles crémastériens (8) et du
diaphragme (9), la réponse artériolaire aux sepsis est différente en fonction de
la taille des vaisseaux : les artérioles de gros diamètre se vasoconstrictent, alors
que les artérioles de petit diamètre se vasodilatent. Au niveau de la microvascularisation hépatique, on observe une vasodilatation des deux tiers des
sinusoïdes périportales et centrolobulaires, et des veinules centrales et portales,
alors que la micro-circulation restante est en état de vasoconstriction (10).
Les cellules endothéliales jouent un rôle important en tant que signal transducteur pour la libération de substances vasoactives (11) incluant
l'acétylcholine, les catécholamines, les prostaglandines, l'endothéline, les
bradykinines, le thromboxane, l'adénosine et l'adénosine triphosphate (ATP).
De plus, les cellules endothéliales intègrent et conduisent un signal de stimulation local à travers la microcirculation via une communication de cellules à
cellules (12). Durant l'endotoxémie, la dysfonction endothéliale désorganise le
système de communication micro-vasculaire est contribue à la mauvaise perfusion tissulaire (13).
Physiopathologie de la défaillance circulatoire
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Transport de l'oxygène par diffusion
La micro-circulation est un système complexe intégré au système cardio-vasculaire permettant d'assurer l'apport cellulaire en oxygène à travers les tissus.
Dans le contexte du système cardio-vasculaire, le transport en oxygène peut
être considéré comme un flux d’oxygène des poumons aux tissus périphériques.
Ce transport de l’oxygène des poumons (pression haute en oxygène) jusqu'aux
tissus (pression basse en oxygène) implique à la fois des mécanismes de transport par convection et par diffusion.
Au niveau artériolaire, l'oxygène diffuse sur une relative courte distance
selon son gradient de pression. Ce gradient de pression est celui qui règne entre
les vaisseaux sanguins et les tissus (fig. 1). En 1919, le physiologiste Auguste
Fig. 1 – (d’après Bateman M, modifié, réf. 1).
Schéma du transport de l'oxygène (O2) par convection et par diffusion dans la micro-circulation. L'oxygène est transporté par les globules rouges (GR ; transport par convection) de la
micro-circulation pulmonaire à la micro-circulation tissulaire périphérique. Lorsque les GR
traversent le lit vasculaire, l’oxygène diffuse des capillaires aux mitochondries où il est utilisé.
Un gradient de pression local en oxygène (PO2) est établi le long des vaisseaux capillaires, de
sorte que la saturation en oxygène de l’hémoglobine décroît progressivement. Ce gradient de
pression agit comme une force motrice pour la diffusion de l’oxygène.
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Krogh et le mathématicien Karl Erlang ont développé un modèle mathématique de transport de l’oxygène basé sur l'hypothèse que chaque capillaire
distribue de l’oxygène à un volume tissulaire unique de géométrie cylindrique
(14). Aujourd'hui, nous savons que l'oxygène diffuse depuis les artérioles (15)
et les capillaires dans n'importe quelle direction. Cependant, le modèle de
Krogh reste encore instructif, notamment dans les conditions de diffusion
limitée de l’oxygène. L’étendue de la surface alimentée en oxygène est déterminée par le gradient local de pression (dPO2/dr), la solubilité (K) et la
diffusivité (D) de l’oxygène. La distance critique de diffusion de l'oxygène est
la distance maximale ou la mitochondrie peut être approvisionnée en oxygène
sans dysfonction. Elle est déterminée par les paramètres de diffusion de l’oxygène, par le gradient de pression en oxygène et par la consommation tissulaire
en oxygène. Physiologiquement, la distance de diffusion peut s’étendre de 10 à
100 µ. Le déterminant ultime d'une oxygénation tissulaire locale adéquate va
être la délivrance micro-vasculaire locale en oxygène, de la distance critique de
diffusion de l'oxygène et de la distance intercapillaire.
Transport en oxygène par convection
L'oxygène est faiblement soluble dans le plasma, raison pour laquelle ce sont
les globules rouges, facilités par l'hémoglobine, qui permettent le transport de
l’oxygène à travers l’organisme. La capacité des érythrocytes à transporter l'oxygène sur une grande distance se fait essentiellement par convection. Dans les
globules rouges qui circulent entre les poumons et les tissus, l'oxygène est lié à
l'hémoglobine. Cette fixation altère la conformité tétramérique de l'hémoglobine qui passe d'une structure relaxée à haute affinité avec l'oxygène à une
structure tendue de faible affinité avec l'oxygène. De cette manière, l'hémoglobine capte alternativement l'oxygène et le relâche à son environnement
local. La signification physiologique de cette interaction entre l'oxygène et l'hémoglobine est représentée par la nature sigmoïdale de la courbe de dissociation
de l'oxygène. L'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène peut être modifiée
selon les conditions locales : la température, le pH, l'effet Bohr, et le monoxyde
d’azote (NO) (16). Ce mécanisme permet un relargage de l’oxygène au niveau
tissulaire.
Au cours du sepsis, les propriétés mécaniques des globules rouges sont
progressivement altérées : perte des capacités de la membrane à se déformer et
à retrouver sa forme d'origine. Condon et al. ont mis en évidence au cours du
sepsis une perte des propriétés de déformabilité et une diminution de la
concentration en hémoglobine des vieux globules rouges (qui représentent
20 % des érythrocytes circulants). Les auteurs suggèrent que l'accumulation de
ces érythrocytes rigides au cours du sepsis serait secondaire à un dépassement
de la capacité des cellules mononucléées à phagocyter les érythrocytes (17).
Cependant, la relation de cause à effet n'a pas été démontrée. Les modifications
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des propriétés rhéologiques du sang semblent être une des causes de la diminution du nombre de capillaires fonctionnels (18) et de l’ouverture du shunt
artério-veineux durant le sepsis (19).
Dans les vaisseaux de gros diamètre, le transport en oxygène par convection
est calculé précisément à partir du débit sanguin (Q [ml/sec]), de la concentration en hémoglobine (g/dl), de la saturation artérielle en oxygène (SaO2 %)
et de l'affinité de l'oxygène pour l'hémoglobine (C [oxygène/Hb]) :
transport en oxygène par convection = Q ⫻ Hb ⫻ SaO2 ⫻ C.
Dans la micro-circulation, l'hémodynamique capillaire peut être quantifiée,
soit en flux de globules rouges (GR/sec), soit en vitesse d'approvisionnement
en globules rouges (GR VA) (20). Le flux et la vitesse d’approvisionnement en
globules rouges sont estimés à partir de la vélocité des globules rouges
(V [µm/sec]) et de l'hématocrite capillaire ou de la densité linéaire en globules
rouges (DL [GR/mm]). Le calcul du flux de globules rouges impliquant un
mouvement des érythrocytes, il est préférable de calculer la vitesse d’approvisionnement en GR :
VA = V ⫻ DL.
Similairement au transport en oxygène par convection dans les vaisseaux de
gros diamètres, le transport capillaire en oxygène (qO2) peut être calculé à partir
de GR VA, de la saturation en oxygène des GR et la capacité de transport en
oxygène d'un GR (K : 0,0362 ml d'oxygène/GR à 100 % de SaO2) (21) :
qO2 = VA ⫻ SaO2 ⫻ K.
Arrêt du flux micro-vasculaire durant le sepsis
L'une des plus saisissantes manifestations de l'hétérogénéité micro-vasculaire
durant le sepsis est la majoration de l'arrêt du flux micro-vasculaire particulièrement au niveau des capillaires ou des sinusoïdes hépatiques (fig. 2). Ce
phénomène a été mis en évidence dans les muscles squelettiques, les villosités
intestinales (22, 23, 18), le diaphragme (9), en sublingual (24, 25) et dans la
micro-circulation hépatique (10). Les études faites à partir de vidéos microscopiques ont montré que l'arrêt du flux micro-vasculaire résulte d'une baisse de
la densité de capillaires fonctionnels et d'un accroissement de la distance intercapillaire dans les muscles squelettiques, d'un accroissement des zones
intercapillaires dans les villosités intestinales et d'une diminution du nombre
de sinusoïdes hépatiques. Chez les patients en choc septique, la corrélation
entre la diminution du flux micro-vasculaire sublingual (24) ou la densité de
vaisseaux (25) et l'atteinte micro-vasculaire des autres organes n'est pas clairement établie.
La baisse de la densité des capillaires fonctionnels dans les muscles squelettiques apparaît précocement durant le sepsis. Elle résulte à la fois d’une baisse
de la déformabilité des globules rouges et d’une surproduction de NO (18). La
mesure du flux micro-vasculaire par Doppler laser a permis de détecter dans les
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Sepsis sévère et choc septique
Fig. 2 – (d’après Bateman M, modifié, réf. 1).
Le sepsis induit un arrêt du flux capillaire et une augmentation du volume tissulaire efficace.
(a, b) Modification des images du lit micro-vasculaire de muscle squelettique de rat au cours
de la progression du sepsis (les capillaires perfusés apparaissent en ligne noire, le tissu de
support apparaît en blanc). Le sepsis majore l'arrêt du flux capillaire, réduit la densité des capillaires fonctionnels et augmente le volume tissulaire efficace supplémenté par les vaisseaux
restant. Ceci est décrit en (c).
muscles squelettiques la présence d'une dysfonction micro-vasculaire basée sur
l’atténuation de la réaction hyperhémique (22, 26). Cependant cette technique
ne permet pas de différencier un arrêt physiologique du flux de l'hétérogénéité
micro-vasculaire induite par le sepsis. Alors que le mécanisme de la stase microvasculaire au cours du sepsis reste encore mal déterminé, il est établi que le
sepsis entraîne des zones locales d'ischémie tissulaire par un arrêt du flux capillaire.
Une combinaison de médiateurs de l'inflammation (27) et de la coagulation peut contribuer à la stase micro-vasculaire. Ils sont à l’origine de dépôts
micro-vasculaires de fibrine et sont responsables d'une altération des propriétés
de déformabilité et d’adhésion des globules rouges (28), d'un accroissement de
l’adhésion des leucocytes, d'une réduction de la déformabilité des leucocytes et
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d'un œdème endothélial. Ces phénomènes sont à l'origine d'une réduction de
la pression de perfusion micro-vasculaire par développement de micro-thrombi
et obstruction de la lumière vasculaire (29). Par contre, ni œdème tissulaire ni
adhésion leucocytaire ne sont constatés dans les veinules post-capillaires des
muscles squelettiques (23, 30). Au niveau hépatique, l'augmentation du roulement et l'adhésion leucocytaire sont associées à une diminution de la vélocité
du flux sinusoïdal (31), affirmant la possibilité que les leucocytes affectent le
flux micro-vasculaire de cet organe. Cependant, la relation précise entre adhésion leucocytaire et diminution du flux n’est pas encore connue. Ainsi, il a été
proposé que le clou fibrino-plaquettaire obstrue les micro-vaisseaux, mais le
rôle exact que jouent les plaquettes dans l'arrêt du flux micro-vasculaire n'est
pas encore clairement démontré. Des études animales ont mis en évidence une
atteinte de la micro-circulation diaphragmatique plus prononcée au cours du
sepsis que dans un groupe contrôle non septique, pour un même degré d'hypotension (20, 9). Ceci suggère que l'arrêt du flux capillaire est indépendant de
la pression artérielle systémique. Durant le sepsis, on observe entre la sixième
et la vingt-quatrième heure une inversion du flux capillaire dans les muscles
squelettiques, indiquant que des variations significatives du gradient de pression sont apparues à travers le lit vasculaire (21).
Restauration volémique, pression tissulaire en
oxygène et atteinte micro-vasculaire
Le sepsis induit une diminution de la pression en oxygène dans le foie, les
intestins et le muscle squelettique. La restauration de la volémie semble
améliorer le transport en oxygène de la micro-circulation des muscles squelettiques par augmentation de la PO2 tissulaire (32, 33). Cependant, malgré cette
apparente amélioration de la fonction micro-vasculaire, l'ATP tissulaire reste
bas et les lactates restent élevés (32), suggérant que la pression en oxygène tissulaire ne serait pas un indicateur correct du statut bioénergétique cellulaire
durant le sepsis. L'augmentation de la pression en oxygène tissulaire durant le
sepsis indique une diminution de la capacité tissulaire à consommer l'oxygène,
et ceci peut être dû à une dysfonction mitochondriale secondaire à la cytopathie hypoxique (34).
Le transport en oxygène au niveau d'un capillaire individuel a été évalué
dans le muscle squelettique de rats en choc septique après optimisation de la
volémie (et vingt-quatre heures de normotension). Il y n'a pas été montré
d'amélioration de la micro-circulation malgré la restauration volémique (21).
Certaines régions tissulaires vont être localement sur-approvisionnées en
oxygène, tandis que d'autres zones, celles qui se sont alimentées par des capillaires exposés à une augmentation du taux d’extraction d’oxygène capillaire
(O2ERc), sont clairement sous-approvisionnées en oxygène. Ceci met en
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Sepsis sévère et choc septique
évidence une mauvaise distribution du flux de globules rouges au niveau capillaire et une inadéquation entre demande et apport local en oxygène. La
micro-circulation du patient septique semble avoir perdu son habilité à réguler
le flux capillaire, car il est incapable de redistribuer les globules rouges aux
régions ayant une pression en oxygène basse et une demande en oxygène élevée.
La présence d'une augmentation de la proportion de vaisseaux à flux rapide
adjacent à des capillaires à flux bloqués suggère que l'oxygène pourrait avoir
court-circuité le lit capillaire via ces vaisseaux.
Les mécanismes du shunt micro-circulatoire dans les muscles squelettiques
sont susceptibles d'être assez différents de ceux observés dans les autres organes
tel que l'intestin ou le cœur. Dans ces organes, il a été proposé que les petites
unités micro-vasculaires soient contournées durant le sepsis ou dans des conditions de bas débit (35). Cependant, la géométrie exacte de ces unités
micro-vasculaires n’est pas connue. Le lit micro-vasculaire entier plutôt qu'un
simple capillaire semble être compromis. Au niveau hépatique, Unger et al.
(10) ont montré une redistribution du flux sanguin qui est canalisé des vaisseaux vasoconstrictés aux vaisseaux vasodilatés. Ces données indiquent que le
sepsis induit une hétérogénéité dans la micro-circulation, responsable d'une
inadéquation entre demande locale et apport en oxygène. Ceci contribue à la
dette tissulaire en oxygène et à la dysfonction d'organe.
La restauration de la volémie appliquée à des modèles d’animaux en choc
septique ne prévient pas de la baisse de la densité de capillaires fonctionnels et
ne permet pas de restaurer la régulation de la micro-circulation ou d'améliorer
l'inadéquation entre apport et consommation capillaire en oxygène (qO2/dO2)
au niveau tissulaire (21). Une altération similaire de la perfusion micro-vasculaire est détectée chez les patients septiques malgré la restauration du volume
intravasculaire (24). Cependant, le stade du sepsis où la micro-circulation n’est
plus capable d’assurer une oxygénation tissulaire adéquate n’est pas encore
connu. La prise en charge précoce des patients en choc septique a permis de
réduire la mortalité à soixante jours et de diminuer la morbidité par atteinte
cardio-vasculaire (30). La sévérité de la dysfonction micro-vasculaire semble
être l’ultime déterminant de la dysfonction d'organe. À la lumière de ces observations, on constate qu'il est aussi important de considérer la géométrie locale,
l'hémodynamique et le transport en oxygène que la PO2 tissulaire pour évaluer
l’étendue de l’oxygénation tissulaire ou l'état fonctionnel de la micro-circulation durant le sepsis.
Physiopathologie de la défaillance circulatoire
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Propriétés du NO : synthèse, diffusion et transport
Le NO est un régulateur du tonus vasculaire, un agent cytotoxique, un neurotransmetteur, un antioxydant (il réagit avec l’anion superoxyde pour former du
peroxynitrite) et un modulateur de l’intégrité micro-vasculaire et du transport
en oxygène. Le NO est synthétisé par la voie de la L-arginine dans différents
types cellulaires incluant les macrophages, les neutrophiles, les plaquettes, les
cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. La synthèse du NO se fait
sous l'action d'une famille d’enzymes nommée la NO synthase. Ces enzymes
sont répertoriées en différentes sous-familles : le type I (calcium-dépendant,
inductible, neuronal : la nNOS) ; le type II (calcium-indépendant, inductible :
la iNOS) ; et le type III (calcium-dépendant, endothéliale ou constitutive : la
ecNOS, la eNOS ou la cNOS). Les analogues de la fonction L-arginine ont
une action partielle d'inhibition non spécifique de la NOS ; la guanidine
(aminoguanidine), l’isothiourea (aminoethyl-isothiourea), acetamide (N-[3(aminomethyl) benzyl]acetamide.2HCL) et la lysine (L-N6-[1-iminoethyl]lysine
ou L-NIL) ont une action inhibitrice sélective partielle de la iNOS.
Dans des conditions physiologiques, une petite quantité de NO est
produite dans les cellules endothéliales par l'expression de la NOS constitutive
en réponse à l’activation de récepteurs par une stimulation vasodilatatrice (36).
Tel un gaz, le NO diffuse selon son gradient de pression des cellules endothéliales aux cellules musculaires lisses. La cible moléculaire du NO dans la cellule
musculaire de la paroi vasculaire est la guanylate cyclase soluble, qui permet la
formation de GMPc à partir de GTP. Il semble que l’augmentation des nucléotides cycliques induise une relaxation vasculaire par inhibition de la
constriction à plusieurs niveaux : phospholipase C et renouvellement des
phospho-inositides, protéines kinases C et disponibilité du calcium, kinase des
chaînes légères de la myosine. Le NO provoque donc une vasodilatation artériolaire par le relâchement musculaire lisse.
Le NO diffuse dans la lumière micro-vasculaire ou il régule la déformabilité des globules rouges (37) et des leucocytes (38), et l'adhésion des leucocytes
aux cellules endothéliales au niveau mésentérique et au niveau des veinules
post-capillaires des muscles squelettiques (39). Il intervient aussi au niveau de
l'adhésion et de l'agrégation plaquettaire. Durant l'endotoxémie, la surproduction de NO est responsable de l'augmentation de la perméabilité
vasculaire et de sa pérennisation au niveau digestif, cardiaque, hépatique et
rénal (40).
Le NO est un facteur important du maintien de l’intégrité du flux sanguin
micro-vasculaire par le biais de la régulation des résistances vasculaires (modification du diamètre), de la rhéologie du sang, et de l'interaction entre les
éléments cellulaires sanguins et le mur vasculaire.
82
Sepsis sévère et choc septique
Évolution dans le temps de la surproduction de NO
Durant la progression du sepsis, les cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL1)
augmentent l'activité de la iNOS dans l’organisme (41, 42) et l'activité de la
nNOS dans le cerveau et les muscles squelettiques (43). Des modèles de sepsis
animaux réalisés par ligature et perforation du caecum (LPC) ont montré une
augmentation rapide mais transitoire de l'activité de la iNOS et de la nNOS
associée à une augmentation de l’activité de la NOS. Un accroissement du
niveau de métabolites du NO (NO2- et NO3- [NOx-]) est également constaté
dans les tissus et dans le plasma.
Après injection de lipopolysaccharide (LPS) à des rats, l’activité de la iNOS
rénale apparaît après soixante minutes, le pic plasmatique de NOx- se situe entre
la seconde et la quatrième heure, la décroissance apparaît après seize heures (44).
L’activité de la nNOS cérébrale augmente après deux heures, tandis que l’activité de la iNOS augmente après trois heures, avec, dans les deux cas, un retour
de l’activité de la NOS isoforme à un état basal après douze heures (45). Dans
le petit intestin, l’activité de la iNOS est détectée après une heure, le pic à quatre
heures et disparaît après vingt-quatre heures (46). Chez les chiens exposés à du
LPS, l'activité de la iNOS augmente au niveau hépatique après quatre heures et
dans le cœur après six heures (47). L'injection de composants de Staphylococcus
aureus entraîne une augmentation progressive de l'activité de la iNOS dans
l'aorte thoracique, le poumon et le foie entre deux et six heures (48).
Chez le rat soumis à une ligature et perforation du caecum, Sheih et al.
(49) ont montré que le niveau tissulaire de NOx- s'accroît entre cinq et dix
heures au niveau rénal, intestinal, cardiaque, hépatique et pulmonaire
proportionnellement à l’augmentation de l’activité de la iNOS et à l’augmentation de la concentration plasmatique de NOx-. Ainsi, chez les rats
exposés à du LPS, l'activité pulmonaire et thoracique de la iNOS s’accroît
progressivement entre six et quarante-huit heures, alors que l’activité de la
cNOS décroît entre six et quarante-huit heures. De manière concomitante,
le NOx- plasmatique augmente après six heures, le pic est à douze heures et
la décroissance apparaît après quarante-huit heures (50). La diminution
progressive de la cNOS est compatible avec l'inhibition de la ecNOS au
niveau des cellules endothéliales de veine coronaire de bovins après huit
heures d'exposition aux LPS (51).
Chez les patients septiques, une telle évolution du rapport NOS/NOx- n'a
pas été mise en évidence. Cependant, l'augmentation de la concentration de
NOx- au niveau plasmatique (52) et au niveau des muscles squelettiques a été
constatée (53). Dans une étude humaine longitudinale, il a été constaté que
l’augmentation de la concentration plasmatique de NOx- est associée à une
récurrence de l'infection bactérienne sur une période de vingt-huit jours (54).
La concentration plasmatique de NOx- plasmatique chez les patients septiques
apparaît ainsi comme étant inversement proportionnée aux résistances vasculaires systémiques (55) et directement proportionnée au débit cardiaque (56).
Physiopathologie de la défaillance circulatoire
83
Effet de l'inhibition de la NOS sur l'hémodynamique
et le transport en oxygène
En 1990, Kilbourn et al. (57) constatent que l’hypotension induite par le TNF
chez le chien peut être corrigée par l’administration d’un inhibiteur non spécifique du NOS. Plus récemment, plusieurs études cliniques humaines et
animales (58-62) ont montré que l'inhibition de la NOS au cours du choc
septique prévient ou corrige l'hypotension, notamment chez les patients qui ne
répondent pas aux traitements vasoconstricteurs conventionnels (58).
L’administration d’inhibiteur non spécifique et spécifique de la iNOS à des
moutons en choc septique a permis d’améliorer l’état hémodynamique. L’état
hyperdynamique a été corrigé avec normalisation de l'index cardiaque, des
résistances vasculaires systémiques et de l'extraction d'oxygène par une vasoconstriction périphérique (63-65).
Dans une étude clinique portant sur des patients en choc septique,
Broccard et al. (58) ont montré qu'une inhibition non spécifique de la NOS
augmente la pression artérielle moyenne, diminue l’hyperdébit cardiaque et
permet une décroissance progressivement du support vasoactif. Dans un même
temps, la DO2 diminue et le O2ER augmente, mais la consommation d'oxygène, les lactates et l'oxygénation splanchnique restent inchangés. Cependant,
malgré une évolution favorable de la pression artérielle moyenne des patients
en choc septique, une étude clinique de phase III avec des inhibiteurs non
spécifiques de la NOS a été stoppée secondairement à une augmentation de la
mortalité par défaillance cardio-vasculaire (66).
La protéine c activée (PCA) est actuellement le seul traitement qui réduise
la mortalité du patient en choc septique (67). L’utilisation de la PCA sur des
modèles de rats en choc septiques a montré une réduction de l'activité de la
iNOS au niveau pulmonaire associée à une diminution de l'incidence de l'hypotension (68).
Relation entre le NO, la dysfonction mitochondriale
et la supplémentation en oxygène
L'oxygène est initialement utilisé par la membrane mitochondriale par la réaction redox qui simultanément oxyde le cytochrome c et réduit l'oxygène en
eau. Cette réaction est catalysée par l'enzyme terminale de la chaîne de transport des électrons nommée cytochrome c oxydase.
Plusieurs études réalisée in vitro ont montré que le NO inhibe la cytochrome c oxydase (69, 70). Plus encore, Torres et al. (70) ont montré que le
degré d'inhibition est déterminé par la concentration en oxygène. Leurs
données indiquent ainsi que l'inhibition de la cytochrome c oxydase est réver-
84
Sepsis sévère et choc septique
sible et suggère que le NO et l'oxygène seraient en compétition pour le même
site sur la cytochrome c oxydase. Cependant la nature précise de l'inhibition
est inconnue. Des études réalisées in vitro sur des cellules endothéliales d’aorte
de rats ont montré que le NO inhibe la respiration mitochondriale de manière
dépendante de l'oxygène (71). Ces résultats mettent en évidence la possibilité
que le sepsis induise une dysfonction du transport micro-vasculaire en oxygène
et que la surproduction de NO contribue à la fois à une hypoxie tissulaire et à
une inhibition de la fonction mitochondriale.
Des muscles d'avant-bras de babouin en choc septique (par perfusion
d’Escherichia coli) ont été étudiés par spectroscopie infrarouge après restauration de la volémie. Les résultats ont montré une modification progressive de
l'état de redox de la cytochrome a, a3. Ce changement est corrélé avec une
modification de l'ultra-structure mitochondriale malgré une variation minime
de la DO2, de la VO2 et de l'extraction tissulaire en oxygène (72). Les auteurs
ont conclu que les anomalies du métabolisme musculaire de l'oxygène et de la
fonction mitochondriale résultent d'un défaut précoce d'apport tissulaire en
oxygène, suivi d’une altération progressive de la fonction de la cytochrome a,
a3. Il a récemment été montré sur des patients en choc septique que l'augmentation de la concentration en NO dans les muscles squelettiques est associée à
une dysfonction mitochondriale, à une diminution de la concentration en ATP
et à une défaillance d'organe (53).
Conclusion
Depuis les années cinquante, il est connu que le sepsis induit de profondes
perturbations de la fonction cardio-vasculaire. Plus récemment, les informations acquises sur le fonctionnement de la micro-circulation au niveau
hépatique, digestif et des muscles squelettiques ont montré que le sepsis induit
un profond changement dans la géométrie, l'hémodynamique et le transport
en oxygène micro-vasculaire. La majoration de l'arrêt du flux micro-vasculaire
résulte d’une mauvaise distribution du flux des globules rouges dans la microcirculation et d’une inadéquation entre demande en oxygène et apport local.
Les capillaires fonctionnels restants compensent la diminution de la densité
capillaire par une augmentation de l’apport en oxygène aux tissus avoisinants.
Néanmoins, l’augmentation de l’hétérogénéité du flux d’oxygène semble
altérer l’extraction d’oxygène par une augmentation du seuil critique de fourniture d’oxygène et par une diminution du ratio critique d’extraction
d’oxygène.
L’anomalie du transport en oxygène au niveau micro-vasculaire indique
ainsi une dysfonction des mécanismes régulateurs et suggère que l'environnement cellulaire est très altéré. La perte du flux sanguin capillaire peut
potentialiser les effets des médiateurs pro-inflammatoires par une augmentation du temps de séjour de la micro-circulation et dans les tissus.
Physiopathologie de la défaillance circulatoire
85
L'effet vasodilatateur puissant du NO joue un rôle important et complexe
dans l'homéostasie micro-vasculaire. Durant le sepsis, la surproduction de NO
est associée à une diminution de la pression sanguine, une altération de la réactivité micro-vasculaire, une déformabilité anormale des globules rouges, une
diminution de la densité des capillaires fonctionnels et une réduction de la
consommation en oxygène. Bien que les inhibiteurs du NO augmentent la
pression sanguine durant le sepsis, ils réduisent le flux sanguin micro-vasculaire
et exacerbent les anomalies du transport en oxygène. À l'évidence, le NO
améliore l'hémodynamique micro-vasculaire, suggérant ainsi que la surproduction de NO protège le flux micro-vasculaire et le transport en oxygène durant
le sepsis. Mais d'autres études sur la fonction micro-vasculaire sont nécessaires
pour évaluer le rôle réel du NO endogène durant le sepsis.
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