Imperial College of Science, Technology and Medicine

MicroARN et inactivation de la fonction gonadotrope hypophysaire
La GnRH hypothalamique stimule la synthèse et la sécrétion des hormones gonadotropes
hypophysaires LH et FSH qui régulent le fonctionnement des gonades, ovaires et testicules.
Du fait d’une structure atypique du récepteur mammalien de la GnRH, cette stimulation n’est
pas soumise aux mécanismes classiques de désensibilisation affectant le récepteur. Pour
autant, une exposition prolongée à la GnRH conduit rapidement à un arrêt de la production des
hormones gonadotropes, un phénomène connu et utilisé par les médecins pour réduire, de
façon réversible, la production de stéroïdes sexuels dans certaines situations pathologiques
(cancers stéroïdo-dépendants, endométriose, puberté précoce etc…). L’équipe « Physiologie
de l’axe gonadotrope » Inserm U1133 de l’Unité BFA (UMR8251 CNRS-Paris-Diderot) vient de
mettre en évidence un mécanisme original responsable de cette désensibilisation, faisant
intervenir une boucle de régulation entre deux miARN.
L’action stimulante de la GnRH sur la production des hormones gonadotropes nécessite la levée d’un
blocage exercé par miR-125b sur plusieurs acteurs de la voie de signalisation couplée à la protéine
Gq/11. Dans un premier temps, le couplage du récepteur de la GnRH à la protéine Gs permet
l’activation de la protéine kinase A (PKA) (cf schéma : 1) puis celle de la méthyl-transférase NSun2,
provoquant la méthylation de miR-125b et sa diminution cellulaire. Cette diminution de miR-125b
permet ainsi l’activation de la voie Gq/11 par la GnRH (2) conduisant à l’augmentation de l’expression
des hormones gonadotropes LH et FSH. La GnRH élève aussi les niveaux d’un autre miRNA, miR132 et de la sous-unité catalytique de la phosphatase PP1. En retour, miR-132 inhibe la production de
NSun2 (3) dont l’activité est également diminuée sous l’effet de la PP1 (4). Ces deux actions
contribuent au retour de miR-125b à son niveau d’équilibre, inhibiteur, et à la diminution de la
production des hormones gonadotropes, ainsi que celle de miR-132 et de PP1. L’équipe démontre
ainsi l’existence d’une boucle de rétroaction originale entre deux miARN, miR-125b et miR-132,
mettant en jeu des facteurs ubiquistes, PKA, NSun2 et PP1. Cette boucle de régulation tend à
ramener miR-125b et miR-132 à leur valeur d’équilibre, assurant la protection et la désensibilisation
de la cellule gonadotrope à une activation prolongée par la GnRH.
Référence
A regulatory loop between miR-132 and miR-125b involved in gonadotrope cells
desensitization to GnRH. J Lannes, D L’hôte, A Fernandez-Vega, G Garrel, JN Laverrière, J CohenTannoudji, B Quérat. Sci. Rep. 6, 31563 (2016). http://www.nature.com/articles/srep31563
Contact chercheur
Bruno Quérat
Tél. :01 57 27 84 09 - [email protected]
Université Paris-Diderot
Institut de Biologie Fonctionnelle et Adaptative
UMR 8251 CNRS / Equipe Physiologie de l'Axe Gonadotrope /U1133 Inserm
5, rue Thomas Mann
75205 Paris Cedex 13