32. Influence du temps de suivi

32.
Influence du temps de suivi
Les essais thérapeutiques regroupés dans une méta-analyse ont très souvent des
durées variables de suivi. Les effets traitements sont donc obtenus avec des durées
de suivi non similaires. Se pose alors le problème de l’interaction du facteur temps
avec l’intensité de l’effet traitement : à effet traitement constant au cours du temps,
il existe des variations dans les mesures aussi bien avec le risque relatif, qu’avec le
rapport des cotes ou la différence de risque.
Nous allons aborder ce problème avec le cas de la mortalité comme critère de
jugement, mais l’ensemble de ce qui suit conserve sa pertinence avec n’importe quel
critère binaire.
32.1. Influence du temps
Nous allons montrer, avec des modèles simples, que l’influence du facteur temps
est constamment présente, mais que l’intensité de ce phénomène varie suivant les
conditions.
Les modèle de survie font appel à la notion de risque instantané. Il s’agit de la
probabilité de décéder dans un intervalle de temps court. Ce risque instantané est
dénoté h(t). Dans un groupe de sujets, le nombre de sujets restant en vie à un temps
t est solution de l’équation différentielle suivante :
dS
= ¡h(t)S(t)
dt
(32.1)
où h(t) est le risque instantané au temps t, et S(t) le nombre de survivants au temps
t. Cette équation différentielle s’interprète de la façon suivante. Durant un intervalle
de temps très court dt, le nombre de décès qui survient est égal à la probabilité de
décéder durant cet intervalle h(t), multiplié par le nombre de sujets soumis au risque
durant cette période S(t) (c’est à dire le nombre de sujets vivants au décours de la
période). Le signe moins indique que dS
dt qui est la « vitesse » d’évolution du nombre
de survivants, va dans le sens d’une diminution de ce nombre de survivants.
Dans le cas où h(t) est une constante h0, la fonction solution de l’équation différentielle (32.1) est :
S(t) = S0 ¢ e¡h0 t
(32.2)
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Influence du temps de suivi
avec S0 qui représente le nombre de sujets au temps t0 = 0. La courbe de survie
S(t) suit alors une décroissance exponentielle. Le risque mesuré au temps est :
r(t) = 1 ¡ e¡h0t
(32.3)
S0 est considéré comme égal à 1, le raisonnement portant sur des proportions de
patients par rapport au nombre initial.
L’application de cette modélisation aux essais thérapeutiques peut se faire de la
façon suivante. Chacun des deux groupes, expérimental et contrôle, possède une
fonction de risque instantanée qui lui est propre, mais ces deux fonctions sont reliées par l’effet traitement. Prenons le cas le plus simple où le risque instantané est
constant au cours du temps. Dans le groupe contrôle ce risque est hC et hE dans le
groupe expérimental. Deux choix sont possibles pour la relation liant hC et hE. Soit
hC = k £hE , soit hC = k + hE . Dans le premier cas le modèle est par construction
multiplicatif, dans le second additif.
En pratique, cette relation entre risque instantané n’est appréhendable qu’à travers les techniques de modélisation des données de survie. La mesure, dans un essai,
d’un risque relatif ou d’une différence de risque, n’est liée à l’effet du traitement
s’exerçant sur les risques instantanés que de façon indirecte (à travers la formule
(32.2)).
Par exemple, prenons le cas du risque relatif et faisons l’hypothèse que l’effet du
traitement agit sur le risque instantané suivant un modèle multiplicatif :
hC = k £ hE
les survies dans les deux groupes sont représentées par :
Ct
S C (t) = S0C e¡h
E
S (t) =
E
S0E e¡h t
pour le groupe contrôle
pour le groupe traité
la survie du groupe expérimental peut s’écrire en faisant apparaître l’effet du traitement k
C k)t
S E(t) = S0Ee¡(h
A un temps donné t, le nombre de décès relevé dans les deux groupes est DE =
¡ S E(t) et DC = S0C ¡ SC (t). le risque relatif mesuré à ce moment RR(t) est
donc
S0E
DE
DC
S0E ¡ SE (t)
=
S0C ¡ SC (t)
RR(t) =
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Conséquences pratiques
C
=
S0E(1 ¡ e¡(h k)t )
S0C (1 ¡ e¡hC t )
(32.4)
Du fait qu’il est impossible d’éliminer le temps de l’expression 32.4, le risque
relatif varie avec lui, même quand l’effet traitement est constant.
La figure 32.1 illustre ce phénomène avec le risque relatif (RR) et la différence de
risque (DR). Le graphique du haut représente les deux courbes de survie construites
suivant un modèle ou le rapport des risques instantanés est de 0,8 et où le risque
instantané dans le groupe contrôle a pour valeur 0,4.
Fig. 32.1. — Evolution au cours du temps du risque relatif et de la différence des
risques pour un rapport des risques instantanés constant de 0,8.
32.2. Conséquences pratiques
En méta-analyse, cette propriété de non stabilité des mesures d’effet en fonction du
temps de suivi peut éventuellement perturber les résultats. Des durées de suivi des
essais très variables entraînent des variations dans les estimations de l’effet traitement. Ces variations entraînent un certain degré d’hétérogénéité entre les résultats
des essais et peuvent fausser l’estimation de l’effet commun.
Ce phénomène est le plus important dans les situations où les taux d’événements
par unité de temps sont élévés, c’est à dire des situations où les taux cumulés d’événements sont supérieurs à 30% pour les durées de suivi moyennes des essais.
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La Collaboration Cochrane
Pour éviter cette source d’erreur, il convient d’utiliser des estimations obtenues
avec des durées de suivi relativement proches les unes des autres. Cela nécessite
donc de standardiser les mesures d’effet sur une même durée de suivi.
Pour faire cette standardisation, il est nécessaire de connaître, pour chaque essai,
le nombre d’événements survenus durant la même période de temps. Cependant,
les comptes rendus d’essais rapportent rarement le nombre d’événements pour des
durées intermédiaires inférieurs à la durée de l’essai. A partir de plusieurs essais, il
est donc difficile de trouver une durée de suivi commune pour laquelle ce renseignement est disponible dans tous les essais, sauf si des tables actuarielles donnant
le nombre d’événements pour des intervalles de temps successif, sont disponibles.
Plusieurs solutions sont envisageables pour franchir cet obstacle. La plus rigoureuse consiste à écrire aux investigateurs pour leur demander ce renseignement. La
limite de cette solution réside dans le taux de réponses à ces sollicitations.
Il peut être aussi possible d’estimer graphiquement cette information sur les
courbes de survie. En général, l’estimation s’avère grossière (déformation du papier,
imprécision lors de la réalisation du graphique, imprécision dans les mesures) et son
introduction dans une méta-analyse est sujette à caution. Cependant, si le nombre
d’événements est petit, il devient possible de compter les « marches d’escalier »
présentées par les courbes de survie lors de la survenue d’un événément (attention,
parfois deux ou plusieurs événements se produisent au même moment donnant une
« marche d’escalier » de plus grande hauteur). Après vérification que cette technique
retrouve le bon nombre sur la durée totale de l’essai, il est possible de déterminer
avec exactitude le nombre d’événements pour n’importe quelle durée intermédiaire.
Une estimation utilisant un modèle de courbe de survie est aussi envisageable, à
condition que les courbes observées puissent être correctement représentées par un
modèle mathématique. Dans ce cas, le calcul permet d’estimer la fréquence des événements pour n’importe quelle durée de suivi. Cependant, l’ajustement d’un modèle
aux courbes ne peut se faire qu’à partir d’un ou de deux points par manque des
données individuelles et conduit donc à une modélisation très grossière. De plus,
il est rare qu’un modèle mathématique représente suffisamment bien les courbes
observées. Finalement, ce procédé ne donne pas des résultats plus fiables que l’approximation graphique. De même, une interpolation linéaire par une simple règle
de trois est souvent inacceptable car les courbes sont rarement linéaires mais plutôt
d’allure concave vers le haut.
En conclusion, il convient de réinsister sur le fait que la variabilité induite par des
différences de durée de suivi est en générale négligeable devant les autres sources de
variabilité des effets traitement. Avant d’envisager des méthodes, parfois complexes,
pour standardiser ces durées de suivi, il est prudent de vérifier, par simulation, le
degré de variabilité pouvant être induit par ce phénomène (cf. 34.2.C).