L`étau se resserre autour du gène de résistance à la

COMMUNIQUÉ DE PRESSE NATIONAL I GRENOBLE I 7 mai 2014
L’étau se resserre autour du gène de résistance à la
toxoplasmose
La toxoplasmose est une cause d’angoisse pour beaucoup de femmes enceintes.
Depuis 1998, l’équipe de Marie-France Cesbron-Delauw du Laboratoire adaptation et
pathogénie des micro-organismes (CNRS/UJF) s’intéresse à ce parasite. Elle vient
de pointer, chez le rat, un gène Nlrp1 comme élément essentiel de la résistance à
l’infection parasitaire. Ce gène est situé sur une région du chromosome 10, nommée
locus Toxo1. Ces travaux ont été publiés dans PloS Pathogens.
Toxoplasma gondii est l’un des parasites les plus répandus sur la planète. Bien qu’elle soit bénigne
et passe habituellement inaperçue, l’infection menace le fœtus humain d’hydrocéphalie, de retard
mental ou même de mort prématurée. Elle est également redoutable chez les patients fragiles qui
peuvent alors présenter des troubles oculaires ou neurologiques comme épilepsie et paralysie.
En collaboration avec des confrères toulousains, l’équipe de Marie-France Cesbron-Delauw
s’intéresse aux rats Lewis notamment pour leur résistance naturelle à la toxoplasmose. Pionniers
en la matière, ces chercheurs ont déjà isolé parmi l’ensemble du génome, une région particulière
du chromosome 10 qui prédispose à la résistance à la toxoplasmose : le locus Toxo1. De
croisements en croisements et toujours à la recherche des gènes dominants impliqués, ils ont
aujourd’hui réussi à considérablement réduire la zone d’investigation. Toxo1 qui s’étendait en 2006
sur 8 millions de paires de base, se limite désormais à moins d’un million, soit 29 gènes. Ce locus
Toxo1, qui est génétiquement variable chez les rats sensibles, est au contraire parfaitement
conservé chez les résistants, indiquant que cette résistance peut être prédite.
Chez les rats résistants, l’infection est contrôlée dès la barrière intestinale. En effet, cette étude
démontre que leurs macrophages, dans lesquels le parasite cherche à se multiplier, restreignent
leur prolifération et se « suicident » en induisant ainsi la mort rapide du parasite. Les scientifiques
ont également démontré que la voie Nlrp1a/Caspase-1 contrôle la mort cellulaire des macrophages
induite par le parasite. Or, le gène Nlrp1a appartient aux fameux 29 gènes du locus Toxo1 ! Ce qui
lui confère donc le statut de gène de résistance. Sauf que la seule présence de Nlrp1a ne suffit pas
à immuniser contre la maladie. D’autres facteurs sont encore à découvrir. Aucun chercheur n’a
jamais été plus proche de la compréhension globale de l’immunité innée qui protège contre la
toxoplasmose.
La résistance à l’infection toxoplasmique est contrôlée par un haplotype très conservé du locus Toxo1 et associée à
l’activation de l’inflammasome induisant une mort rapide des parasites intracellulaires et des macrophages infectés.
© Cesbron-Delauw/CNRS
Il a été observé que le rat LEW, contrairement au rat BN, est réfractaire à l'infection par le
toxoplasme c’est-à-dire qu’il ne développe ni réponse anticorps ni kyste intracérébral (illustration à
droite). Le génotypage du locus Toxo1 montre une parfaite conservation de l’haplotype LEW (en
rouge) chez l’ensemble des rats résistants (R) à l’opposé des rats sensibles (S) (schéma de
gauche). La mise en évidence de cet haplotype permet de prédire la résistance à la toxoplasmose.
Au plan cellulaire, la résistance est associée à une mort rapide des parasites intracellulaires (perte
de la fluorescence) et des macrophages (incorporation d’iodure de propidium) induite par
l’activation de la voie Nlrp1a/caspase1 (photos en haut : macrophages de rat LEW, 15 mn après
infection et en bas : 4h après infection)
Bibliographie
A Highly Conserved Toxo1 Haplotype Directs Resistance to Toxoplasmosis and Its Associated
Caspase-1 Dependent Killing of Parasite and Hos, Pierre Cavailles, Pierre Flori, Olivier Papapietro,
Cordelia Bisanz, Dominique Lagrange, Ludovic Pilloux, Céline Massera, Sara Cristinelli, Delphine
Jublot, Olivier Bastien, Corinne Loeuillet, Delphine Aldebert, Bastien Touquet, Gilbert J. Fournié,
Marie France Cesbron-Delauw, PloS Pathogens (2014), doi :10.1371/journal.ppat.1004005
Contacts
Laboratoire adaptation et pathogénie des microorganismes (LAPM – CNRS / UJF)
Marie-France Cesbron-Delauw l T 04 76 63 74 63 l [email protected]
Service communication CNRS Alpes
Pascale Natalini l T. 04 76 88 79 59 l [email protected]
Céline Figueiredo l T. 04 76 88 10 62 l [email protected]