l`identification des rapports bénefices risques dans la prescription

ARTICLE N°21
L’IDENTIFICATION DES
RAPPORTS BÉNEFICES
RISQUES DANS LA
PRESCRIPTION DES
ANTIDÉPRESSEURS
Recherche menée par
Frédéric ROuILLON et Hélène VeRdOuX
F. ROUILLON - Professeur de Psychiatrie à l’Université Paris Descartes, Chef de Service et de Pôle
à la CMME (Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale de l’hôpital Sainte Anne), PARIS.
H. VERDOUX - Professeur de Psychiatrie adulte, Université Victor Segalen, BORDEAUX.
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
L’identification des rapports
bénéfices-risques dans la prescription
des antidépresseurs
La connaissance du rapport bénéfice/risque des antidépresseurs permet d’éclairer la décision de les
prescrire et de les utiliser. Différentes recommandations de bonnes pratiques nationales et internationales résument les connaissances scientifiques actuelles sur les antidépresseurs et définissent des
protocoles de bon usage qui cadrent les conditions de prescription et d’usage des antidépresseurs. Le
Pr. François Rouillon discute les questions essentielles permettant d’éclairer ces connaissances : quels
sont les résultats connus sur les rapports bénéfices-risques des antidépresseurs dans les troubles
dépressifs ? quelles sont les probabilités relatives de bénéficier ou de pâtir des antidépresseurs dans
les différentes situations cliniques pertinentes rencontrées dans la pratique ? quels sont les dispositifs
méthodologiques utilisés pour produire ces résultats ? D’autre part, les connaissances aujourd’hui
disponibles sur l’efficacité de ces différentes approches thérapeutiques ouvrent la voie à d’autres
perspectives de compréhension de la physiopathologie des troubles de l’humeur.
Le Pr. Hélène Verdoux discute les différents points de débats que suscite la
question de l’évaluation du rapport bénéfice-risque des antidépresseurs : l’augmentation du risque
suicidaire, leur efficacité incertaine dans les dépressions d’intensité légère à modérée, les prescriptions
inadéquates des antidépresseurs... L’évaluation de ce rapport nécessite de développer les études pharmaco-épidémiologiques où le bénéfice/risque est estimé en conditions réelles de prescription. Il est nécessaire de promouvoir des recherches sur les facteurs qui déterminent les prescriptions hors indication,
car elles contribuent au déséquilibre de la balance bénéfice/risque des antidépresseurs. Il y a urgence
à développer des recherches sur le rapport bénéfice/risque de thérapies alternatives, notamment des
psychothérapies, mais aussi à favoriser les filières et les modalités d’accès à ces traitements alternatifs...
DISCUSSIONS ET DÉBATS
SOMMAIRE
NOTA beNe : Les numéros entre crochets dans
le texte correspondent
aux références bibliographiques situées à la fin
du document (Exemple :
[1] correspond à Ref. [1]
sur la page 11).
De quels résultats
communément admis disposons-nous ?
p.3
Comment
les obtenons-nous ?
p.4
Qu'en tirons-nous
comme connaissances ?
p.6
Qu'en faisons-nous
concrètement ?
p.7
Quels sont
les discussions et débats actuels ?
p.7
Références
p.11
Biographies
p.14
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
De quels résultats
communément admis disposons-nous ?
auteur : frédéric rouillon
1. Pour mieux connaître la procédure française d’autorisation
de mise sur le marché des
produits de santé, on pourra
consulter les informations
fournies par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des
Produits de Santé (AFSSAPS).
2. Un placebo est une préparation dépourvue de tout
principe actif, utilisée à la place
d’un médicament pour son
effet psychologique. En effet,
le simple fait de se voir prescrire
un médicament, et de l’utiliser,
peut produire des effets thérapeutiques, indépendamment
de l’action pharmacologique
du produit sur l’organisme.
C’est ce que l’on appelle « l’effet
placebo ».
3.Pour connaître les symptômes de la dépression chez
l’adulte et en avoir une illustration, voir l’article n° 20-1 :
« Comment se fait un diagnostic de dépression », Tableau
n° 1 (Dr. David Gourion), Le Livre
Blanc de la Dépression.
4. Pour une définition des
troubles névrotiques, on pourra
consulter les descriptions de la
Classification Internationale
des Maladies (CIM) de l’OMS,
catégories F40-F48 : Version
anglaise, version française.
5. Pour une définition des
troubles anxieux, on pourra
consulter les informations
fournies par la Haute Autorité
de Santé (HAS).
6. Troubles en relation avec la
douleur.
7. Pour plus d’informations
consulter par exemple les
informations fournies par la
Food and Drug Administration
(FDA) américaine.
Quels sont les résultats connus sur les
rapports bénéfices-risques des antidépresseurs dans les troubles dépressifs ?
Connaître l’efficacité et la tolérance d’un
antidépresseur est indispensable à sa prescription. Cette connaissance est donc une
condition préalable à toute mise à disposition
du corps médical d’un nouvel antidépresseur.
Des études destinées à obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM 1 ) évaluent donc :
> La supériorité de leur activité thérapeutique
en comparaison à un placebo2 .
> Leur supériorité (ou tout au moins leur
non-infériorité) par rapport à un produit
de référence déjà disponible sur le marché.
> L eur bonne tolérance. La tolérance recouvre les effets indésirables mineurs qui
ne doivent pas obérer l’amélioration des
manifestations psycho-pathologiques traitées, mais surtout les évènements graves
qui conduisent au retrait du marché du produit concerné ou à l’arrêt de son développement s’il n’était pas encore commercialisé.
> Les caractéristiques du patient traité (par
exemple son âge, son vécu de sa maladie,
ses attentes par rapport au médicament, les
conséquences de son trouble, sa sensibilité
aux psychotropes…).
> L a nature de l’indication thérapeutique :
Les médicaments dits « antidépresseurs »
peuvent être prescrits non seulement dans
les troubles dépressifs stricto-sensu3 , mais
aussi dans les troubles névrotiques 4 , les
troubles anxieux 5 , voire dans les troubles
algiques 6 .
Par exemple, comme le recommande à juste
titre l’AFSSAPS [1], il n’y a pas lieu de prescrire
un antidépresseur pour un épisode dépressif d’intensité légère ; Contrevenir à cette
recommandation serait exposer le patient à
d’éventuels effets indésirables, sans bénéfice
tangible espéré.
Quelles sont les probabilités relatives
de bénéficier ou de pâtir des antidépresseurs dans les différentes situations cliniques pertinentes rencontrées
dans la pratique ?
De même, il faut être particulièrement vigilant lors de l’utilisation d’un antidépresseur
chez l’enfant ou l’adolescent du fait du risque
de passage à l’acte suicidaire (mise en garde
connue sous le nom de « black box warning »,
en raison du graphisme des avertissements
spéciaux imprimés sur les conditionnements
de médicaments américains 7).
Les probabilités de bénéficier ou de pâtir des
antidépresseurs dépendent de nombreux
facteurs, parmi lesquels :
> Le produit lui-même.
> La sévérité du trouble.
> Le caractère isolé ou récurrent du trouble.
Les effets que l’on peut attendre de l’usage
d’un antidépresseur chez des adultes souffrant d’un épisode dépressif majeur d’intensité moyenne à sévère sont les suivants :
> L a moitié d’entre eux présenteront une
3
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
8. Un groupe placebo est un
groupe de patient auquel est
prescrit un placebo. Lorsque
l’étude est en double aveugle, ni
les patients, ni les médecins ne
savent qui reçoit un placebo et
qui reçoit le médicament testé.
9. Pour mieux connaître les
protocoles de mise en œuvre
des essais cliniques, on pourra
consulter les informations
fournies par l’AFSSAPS.
diminution de 50 % de l’intensité de leurs
symptômes après 4 semaines de traitement.
> Les deux tiers présenteront cette réduction de 50 % après 6 à 8 semaines de
traitement.
> Un quart souffriront d’effets secondaires
mineurs qui auront tendance à s’estomper
avec le temps.
Pour bien évaluer ce qui dans cette évolution est dû au traitement antidépresseur
lui-même et à d’autres facteurs (effet « placebo », évolution spontanée du trouble dépressif, autres facteurs ayant une efficacité
thérapeutique…), il faut comparer ces résultats avec ceux que l’on obtient en prescrivant
un placebo à des personnes présentant des
troubles similaires :
> Dans les études comprenant un groupe placebo 8 , le taux de « placebo-répondeurs »
(personnes présentant une réduction de
50 % de leurs symptômes) est d’environ
30 % à 4 semaines.
> À 8 semaines elle est de 40 %
> L a proportion des patients ayant des effets
secondaires avec le placebo est légèrement
inférieure à celle des groupes recevant un
traitement actif (15 à 20 %).
Seulement un tiers des patients peut espérer une rémission complète après un ou
deux mois de traitement actif. Cette proportion de rémission complète est de 10 à 20 %
en moyenne dans les groupes recevant un
placebo.
Cette rémission ne sera durable (à un an)
malgré le maintien de la prescription pendant
plusieurs mois que dans 60 à 70 % des cas. Si
l’antidépresseur est arrêté prématurément,
la proportion de rémission complète à un an
n’est que de 30 à 40 %.
Comment
les obtenons-nous ?
auteur : frédéric rouillon
Quels sont les dispositifs méthodologiques utilisés pour produire ces résultats ?
appelée « essai thérapeutique » ou « essais
clinique ».
Plusieurs types de méthodes permettent
d’évaluer les bénéfices et les risques d’un
nouvel antidépresseur avant sa mise sur le
marché. Ces méthodes se fondent sur la
comparaison des effets du produit évalué
à un autre traitement dans des conditions
soit expérimentales soit naturelles. Une
étude évaluant les effets d’un traitement est
Les essais thérapeutiques les moins contestables sont les essais cliniques 9 randomisés
(ECR) contre placebo en double aveugle. En
comparant le traitement évalué à un placebo, ils permettent de faire la part de l’effet
purement pharmacologique (vraiment dus
au traitement lui-même) et des effets non
spécifiques de toute prise en charge théra4
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
10. C’est-à-dire sans autres
troubles associés.
peutique. En dissimulant aux patients (simple
aveugle) et aux médecins de l’étude (double
aveugle) le traitement utilisé, ils permettent
de limiter les effets d’influence liés au fait
d’utiliser un traitement que l’on suppose
efficace.
Les bénéfices observés dans les études
doivent être statistiquement significatifs :
cela signifie que l’on doit avoir une relative
certitude – on retient généralement une
marge d’erreur de 5 % - que les différences
entre le traitement testé et le placebo ne
sont pas dues au hasard, mais peuvent
être vraiment imputées aux effets du traitement. Mais ces bénéfices doivent aussi
être cliniquement significatifs. Cela signifie que l’on ne saurait se satisfaire d’une
appréciation uniquement mathématique/
statistique de l’efficacité, mais que l’efficacité démontrée par des tests statistiques
doit également avoir du sens pour le prescripteur et son patient.
Pour évaluer l’efficacité clinique, on utilise
généralement des échelles d’évaluation de
la dépression qui permettent de transformer
les symptômes dépressifs en un score numérique : le score est d’autant plus élevé que
le nombre de symptômes et leur intensité
sont plus importants. Par exemple, l’échelle
de Hamilton (ou échelle HDRS pour « Hamilton Depression Rating Scale »), l’une des plus
utilisées, comprend 50 points, un score de 50
représentant l’intensité la plus élevée possible de dépression, et un score de 0 l’absence
totale de symptômes dépressifs. Pour qu’un
effet thérapeutique observé soit considéré
comme « cliniquement significatif », on exige
généralement une amélioration d’au moins
deux points sur l’échelle d’évaluation de la
dépression utilisée.
Différents dispositifs sont possibles selon que
l’on cherche à évaluer l’effet curatif du traitement (les deux premiers mois), son effet de
prévention des rechutes (maintien de l’amélioration symptomatique à six-huit mois) ou
son effet de prévention des récidives (audelà de 8 mois). Par exemple, dans les études
« long terme », seuls les répondeurs (diminution de 50 % du score de dépression) à une
première phase curative du traitement sont
randomisés (répartis au hasard), en double
aveugle, soit dans un groupe avec maintien
du même produit, soit dans un groupe avec
passage au placebo (discontinuation study).
Toutefois, si les essais contrôlés versus
placebo ou produit de référence apportent
des résultats très solides, en raison de la
rigueur des dispositifs méthodologiques
utilisés, ils ne rendent que très imparfaitement compte de la réalité des multiples
situations de prescription d’antidépresseurs.
En effet, tous les patients ne peuvent pas
être inclus dans un essai thérapeutique. Il
existe des critères d’inclusion et d’exclusion. Par exemple, seuls les patients sans
risque suicidaire, sans comorbidité 10 , sans
prescriptions associées, ayant donné leur
consentement éclairé, … seront soumis à
l’expérimentation. En toute rigueur, c’est
donc seulement à ce type de patients que
les résultats des études peuvent s’appliquer. Des études comparatives ouvertes ou
conduites « dans la vraie vie » (dites naturalistiques), comme la célèbre étude STAR-D
[9], sont donc nécessaires pour compléter
le recueil d’information indispensable à l’appréciation des rapports bénéfices-risques
d’un antidépresseur.
De même, seules des « études de prescription » (dites PMS pour Post Marketing
5
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
11. ECT : électroconvulsivothérapie ou Sismothérapie. L’ECT
consiste à provoquer une
convulsion (crise comitiale) par
un choc électrique exercé sur le
crâne d’un patient anesthésié.
Pour connaître d’avantage cette
technique et son application
dans le cadre de la dépression,
voir l’article n° 16-1 : « Dépression et ECT » (Dr. F. Mouaffak),
Le Livre Blanc de la Dépression.
12. Luxthérapie : Composé
du latin lux (« lumière ») et de
thérapie. C’est un traitement
par la lumière.
13. L’agrypnie désigne une
perte totale prolongée du
sommeil, soit au cours de diverses maladies rares dont elle
constitue alors un symptôme,
soit provoquée volontairement.
L’agrypnie peut être provoquée
à titre expérimental, pour étudier les effets de la privation
de sommeil. Dans certains
cas, l’agrypnie est utilisés dans
le cadre du traitement de la
dépression.
Studies, ou post-AMM), incluant plusieurs
milliers de patients, sont en mesure d’identifier des évènements indésirables graves
que les essais pré-AMM ayant porté sur
quelques centaines de patients n’identifient pas nécessairement.
Qu’en tirons-nous
comme connaissances ?
auteur : frédéric rouillon
Quelles connaissances les résultats
sur les rapports bénéfices-risques
des antidépresseurs dans les troubles
dépressifs permettent-ils d’obtenir sur
les mécanismes des troubles dépressifs et sur les mécanismes d’action des
antidépresseurs ?
La psychopharmacologie s’efforce d’identifier
les bases réceptérologiques qui sous-tendent
les effets thérapeutiques ou indésirables des
antidépresseurs ; il s’agit de déterminer sur
quels récepteurs de neuromédiateurs impliqués dans les fonctionnements neuronaux
les molécules des antidépresseurs sont susceptibles d’agir. À partir de ces données on
peut faire des hypothèses sur leurs mécanismes d’action [3].
C’est par exemple par la connaissance du
mécanisme d’action des antidépresseurs
(principalement sur le recaptage des monoamines au niveau pré-synaptique) que
l’on a mieux compris certains mécanismes
biologiques de la dépression.
Il ne s’agit toutefois que d’une vision partielle
et partiale. En effet, d’une part il n’est pas
certain que les antidépresseurs ne soient
efficaces sur l’humeur dépressive que par
leur action sur les récepteurs pré ou postsynaptiques. On sait par exemple que les
antidépresseurs ont d’autres effets neurobiologiques (sur le BDNF – Brain Derived
Neurotrophic Factor, une molécule qui contribue à la régulation de la croissance et de la
survie des neurones et des synapses- par
exemple) qui pourraient également expliquer
des remaniements neurobiologiques survenant au cours des troubles dépressifs. D’autre
part, les antidépresseurs ne sont pas les seuls
traitements de la dépression qui peut aussi
être traitée par des psychothérapies, des sismothérapies 11 , la luxthérapie 12 , l’agrypnie 13 …
Les connaissances aujourd’hui disponibles
sur l’efficacité des ces différentes approches
thérapeutiques ouvre la voie à d’autres perspectives de compréhension de la physiopathologie des troubles de l’humeur.
6
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
14. Voir l’article n° 28 : « Antidépresseurs et suicide » (Pr.
Philippe Courtet, Dr. Emilie Olié)
et l’article n° 23 : « Les antidépresseurs dans la vraie vie »
(Dr. Viviane Kovess), Le Livre
Blanc de la Dépression.
Qu’en faisons-nous
concrètement ?
auteur : frédéric rouillon
Comment ces connaissances et ces
résultats sont-ils utilisés dans les décisions thérapeutiques concernant les
troubles dépressifs ?
La connaissance du rapport bénéfice/risque
des antidépresseurs permet d’éclairer la
décision de les prescrire et de les utiliser.
Différentes recommandations de bonnes
pratiques nationales [1] et internationales [2,
4, 5, 7, 8]résument les connaissances scientifiques actuelles sur les antidépresseurs
et définissent des protocoles de bon usage
qui cadrent les conditions de prescription et
d’usage des antidépresseurs.
Néanmoins, la démarche de prescription
résulte davantage d’une expérience pratique, adaptable à chaque patient, que
d’un savoir théorique parfaitement standardisé. D’ailleurs, le savoir sur les mécanismes d’action des antidépresseurs et sur
les mécanismes biologiques en jeu dans
la dépression ne sont que de peu d’utilité,
actuellement, dans les pratiques de soins.
En revanche, la littérature sur les principes
de l’éducation thérapeutique du patient
déprimé est très complémentaire de la
maîtrise des principes des prescriptions
des antidépresseurs [6].
Quels sont
les discussions et débats actuels ?
rédacteur : hélène verdoux
Les connaissances sur les rapports bénéfices-risques des antidépresseurs
dans les troubles dépressifs sont-elles
discutées, contestées ? Sur quelles
bases ?
L’évaluation du rapport bénéfice-risque des
antidépresseurs a suscité de nombreux débats au cours des dernières années.
Comme cela est indiqué dans les sections
précédentes, un premier point source de
débat concerne l’augmentation du risque
suicidaire chez les personnes traitées par an-
tidépresseur, initialement suspectée au travers d’essais cliniques menés chez l’enfant et
l’adolescent. Ainsi, une méta-analyse regroupant les données de 24 essais cliniques chez
des personnes de moins de 18 ans a montré
que le traitement antidépresseurs multipliait
par près de deux le risque d’idées ou de tentative de suicide, mais sans augmentation
du risque de suicide [6]. D’autres études
ont trouvé des résultats comparables dans
des populations d’adultes en particulier en
début de traitement [7] 14. Ces données ont
amené les agences sanitaires à émettre des
7
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
15. L’équilibre hydro-électrolytique concerne l’équilibre
entre les différents électrolytes
(sodium, potassium, chlore, calcium, magnésium, phosphore...)
et les liquides organiques.
16. Trouble bipolaire : pour des
informations sur le trouble
bipolaire, consultez l’article
n° 23 : « Dépression Bipolaire,
aspects Cliniques » (Dr. Emilie
Olié), Le Livre Blanc de la Dépression. et le site : Consulter
le lien
alertes pour limiter la prescription des antidépresseurs, notamment chez les enfants
et adolescents. Le point central du débat est
que des mesures visant à restreindre l’usage
des antidépresseurs dans l’objectif de limiter
le risque d’idées et comportements suicidaires pourraient paradoxalement entrainer
une augmentation des taux de suicide. En
effet, la dépression non prise en charge ou
inadéquatement prise en charge est un des
facteurs de risque les mieux documentés de
suicide. À l’échelon de la population, la décision de ne pas traiter par antidépresseurs des
personnes souffrant de dépression avérée
entrainerait probablement plus une augmentation qu’une baisse des morts par suicide
[1]. La médiatisation du possible risque suicidaire lié aux antidépresseurs a pu à cet égard
jouer un rôle délétère en amenant certaines
personnes à interrompre ou ne pas prendre
un traitement antidépresseur alors que ce
traitement aurait pu leur être bénéfique.
Comme cela est également mentionné dans
les sections précédentes, un autre point de
débat concerne le fait que les antidépresseurs n’ont pas fait la preuve de leur efficacité dans les dépressions d’intensité légère à
modérée. Au cours des années précédentes,
plusieurs méta-analyses synthétisant les
résultats d’essais cliniques ont ainsi montré
que les antidépresseurs n’étaient pas plus
efficaces que le placebo dans les dépressions
de faible intensité symptomatique [2, 8]. Les
personnes présentant ce type de dépression
traitées par antidépresseur sont donc exposées sans bénéfice thérapeutique aux risques
liés à l’usage de ces médicaments. Pour
mémoire, comme tout médicament produisant un effet, les antidépresseurs induisent
des effets indésirables, dont la plupart sont
fréquents et peu graves (troubles digestifs
par exemple), mais dont certains, fort heureusement rares, sont nettement plus dangereux (déséquilibre hydroélectrolytique 15 ,
hémorragie digestive, accident vasculaire
cérébral…). A ces effets secondaires physiques, il faut ajouter les effets secondaires
de type psychiatrique et notamment le risque
d’inversion de l’humeur (virage maniaque ou
hypomaniaque), qui peut révéler une vulnérabilité pour le trouble bipolaire16 ou aggraver
l’évolution d’un trouble bipolaire déjà connu.
La question de la balance bénéfice/risque
défavorable d’un traitement antidépresseur
prescrit chez des personnes ne présentant
pas d’indication à ce traitement s’intègre
plus généralement dans le débat induit par
l’augmentation spectaculaire du taux de personnes traitées par antidépresseur, qui est
observée dans tous les pays industrialisés depuis la mise sur le marché des Inhibiteurs Sélectifs de Recapture de la Sérotonine (ISRS),
le type d’antidépresseur le plus prescrit aujourd’hui [10, 13]. Or, les études en population
générale montrent que près de la moitié des
usagers d’antidépresseurs ne présentent pas
de trouble psychiatrique avéré, et en particulier par de trouble dépressif avéré [3, 4]. La
fréquence des prescriptions hors indication
des antidépresseurs a été récemment confirmée par une méta-analyse montrant que les
diagnostics de dépression sont plus souvent
posés par excès que par défaut en médecine générale, et que les antidépresseurs sont
fréquemment prescrits hors indication pour
des troubles de l’adaptation ou chez des personnes présentant des symptômes anxieux
ou dépressifs en dessous du seuil diagnostique (dits « sub-syndromiques »)[9]. Pour
éviter là encore de tomber dans des positions
caricaturales amenant à conclure abruptement à une sur-prescription généralisée des
8
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
antidépresseurs, ce constat d’une proportion
importante de prescriptions hors indication
ne doit pas occulter le fait que l’absence de
prescription d’antidépresseur en cas d’indication avérée représente également un réel
problème de santé publique [5]. Dans les
deux cas (traitement en l’absence d’indication, et absence de traitement en cas d’indication avérée), la balance bénéfice/risque
est donc défavorable.
Un dernier point de débat lui aussi étroitement lié aux précédents concerne le fait que
les antidépresseurs sont souvent prescrits de
manière inadéquate, déséquilibrant là encore
la balance bénéfice/risque. Notamment,
alors que les recommandations internationales préconisent de maintenir le traitement
antidépresseur au moins 6 mois après la
rémission symptomatique pour diminuer le
risque de rechute et de récurrence, les études
en population générale montrent que la très
grande majorité des prescriptions ont une
durée nettement inférieure. Par exemple,
dans une étude conduite à partir des données
de l’assurance maladie française, plus de la
moitié des prescriptions duraient un mois ou
moins [12]. Paradoxalement, les personnes
traitées brièvement n’avaient pas un risque
augmenté de rechute [14], probablement
parce que les traitements antidépresseurs
interrompus précocement étaient plus fréquemment prescrits hors indication, par
exemple à des personnes présentant des
troubles de l’adaptation ou des symptômes
anxieux ou dépressifs sub-syndromiques.
Ces durées de prescription brèves sont problématiques en termes de rapport bénéfice/
risque. Les personnes faisant usage d’antidépresseurs, même de manière très brève,
sont exposées aux risques liés à l’usage de
ces médicaments, sans aucun bénéfice si le
traitement n’était pas indiqué. Si le traitement
était indiqué, le non respect de la durée de
prescription expose à un risque de rechute
ou de récidive, avec là encore une balance
bénéfice/risque défavorable.
Quelles sont les autres propositions ?
Les risques liés à des modalités d’usage
des antidépresseurs ne respectant pas les
recommandations internationales en termes
d’indication ou de durée, et plus généralement toutes les situations où le rapport
bénéfice/risque des antidépresseurs est
défavorable, incitent à développer l’usage
de stratégies thérapeutiques alternatives.
Notamment, il s’agit de promouvoir le recours
à la psychothérapie, qui est aussi efficace que
les antidépresseurs dans les dépressions
d’intensité légère à modérée. Au-delà de
cette affirmation, qui ne fait que reprendre
les recommandations internationales, le point
de débat concerne les modalités d’accès aux
psychothérapies. On peut ainsi noter les résultats d’une étude conduite aux USA montrant que l’augmentation des prescriptions
d’antidépresseurs en population générale
s’associe à une diminution du taux de recours
aux psychothérapies [11]. Il faut rappeler que
plus de 80 % des antidépresseurs sont prescrits par les médecins généralistes, qui n’ont
le plus souvent ni le temps ni la formation
adéquate pour mettre en œuvre un traitement psychothérapeutique. La question qui
se pose est donc celle de l’adressage des
patients pour lesquels une psychothérapie
est indiquée à des professionnels compétents
et formés. En France, les psychothérapies
assurées par les psychologues ne sont pas
prises en charge par l’assurance maladie,
les psychiatres formés aux psychothérapies
sont en nombre trop restreints dans la plupart des régions françaises et/ou pratiquent
9
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
des dépassements d’honoraires limitant
drastiquement l’accès à ces soins pour une
grande partie de la population. L’évaluation
du bénéfice/risque des antidépresseurs
en population générale doit donc intégrer
les caractéristiques de l’offre de soins et en
particulier des possibilités effectives d’accès
aux stratégies alternatives.
Quelles sont les grandes orientations
actuelles de la recherche dans ce domaine ?
L’évaluation du rapport risque/bénéfice des
antidépresseurs nécessite de développer les
études pharmaco-épidémiologiques où ce
rapport est estimé en conditions réelles de
prescription. Comme cela est souligné dans
la section résultats, les essais thérapeutiques
sur lesquels sont basées les autorisations de
mise sur le marché (AMM) portent sur un
nombre restreint de personnes sélectionnées
par des critères d’inclusion et d’exclusion
stricts, qui sont donc peu représentatives de
la population traitée en post-AMM. De plus,
les modalités d’utilisation des médicaments
dans les essais thérapeutiques sont très
contrôlées, notamment en termes de durée
d’administration, de doses et de co-prescriptions. Ces études post-AMM permettent
d’évaluer si l’efficience du produit en conditions réelles d’utilisation confirme l’efficacité
théorique mise en évidence en pré-AMM. Ces
études permettent également de s’assurer
de la tolérance des médicaments mis sur le
marché, puisque des effets secondaires rares
mais potentiellement graves peuvent ne pas
être identifiés lors de la phase pré-AMM du
fait des effectifs limités.
Il est également nécessaire de promouvoir des recherches sur les facteurs (liés
au prescripteur et au patient) qui déterminent les prescriptions hors indication et
les bénéfices et risques associés. En miroir,
le rapport bénéfice/risque à ne pas prescrire d’antidépresseur dans les indications
correspondant aux recommandations
internationales doit également être mieux
évalué. Enfin, il parait indispensable de
développer des recherches sur le rapport
bénéfice/risque des thérapies alternatives,
notamment des psychothérapies, ainsi que
sur les filières et modalités d’accès à ces
thérapies alternatives.
10
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
Références
Références bibliographiques citées dans l’article
Ref. [1] A
FSSAPS.
« Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles
dépressifs et des troubles anxieux de l’adulte »
AFSSAPS, Saint-Denis, 2006 • [pdf]
Ref. [2] A
PA (American Psychiatric Association).
"Practice Guideline for the treatment of patients with depressive disorder
(revision)"
Am. J. Psychiatry, 2000 • 157/4, suppl • [pdf]
Ref. [3] A nsseau M, Pitchot W.
« Les antidépresseurs in : J-D. Guelfi et F. Rouillon »
Manuel de Psychiatrie, Paris, Masson, 2007 • 504- 515.
Ref. [4] B auer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Moller HJ.
"World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidelines for
Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder"
World J. Biol. Psychiatry, 2002 • (a), 3: 5-43 • [pdf]
Ref. [5] B
auer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Moller HJ.
"World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidelines
for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorder, Part 2: Maintenance
treatment of major depressive disorder and treatment for chronic depressive
disorders and subthreshold depressions"
World J. Biol. Psychiatry, 2002 • (b), 3: 69-86 • [pdf]
Ref. [6] Consoli SM.
« Education thérapeutique du patient dépressif et de son entourage »
In Goudemand M. Les Etats dépressifs, Lavoisier, Paris, 2010 • 538-548.
Ref. [7] K
ennedy SH, Lam RW, Parikh SV et al.
"Canadian Network for mood and Anxiety treatments (CANMAT) Clinical Guidelines for the management of major depressive disorder in adults"
Introduction, J. Affective Disorders, 2009 • (a) 117 (suppl1):S1-S2 • [pdf]
Ref. [8] K
ennedy SH, Milev R, Giacobbe P et al.
"Canadian Network for Mood and anxiety treatments (CANMAT)"
Clinical Guidelines for the Management of Major Depressive Disorder in adults. IV; Neurostimulation therapies. J. affective Disorders, 2009 (b) (suppl 1): S44-S53 • [pdf]
Ref. [9] R
ush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al.
"Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or
several treatment steps: a STAR*D report"
Am. J. Psychiatry, 2006 • 163: 1905-1917 • [pdf]
11
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
Références bibliographiques de la section V
Ref. [1] C
ougnard A, Verdoux H, Grolleau A, et al.
"Impact of antidepressants on the risk of suicide in patients with depression in
real-life conditions: a decision analysis model"
Psychol Med, 2009 • 39: 1307-15 • [pdf]
Ref. [2] F
ournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al.
"Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level metaanalysis"
JAMA, 2010 • 303: 47-53 • [pdf]
Ref. [3] Gasquet I, Negre-Pages L, Fourrier A, et al.
"Psychotropic drug use and mental psychiatric disorders in France; results of
the general population ESEMeD/MHEDEA 2000 epidemiological study"
Encephale, 2005 • 31: 195-206 • [pdf]
Ref. [4] Grolleau A, Cougnard A, Begaud B, Verdoux H.
"Psychotropic drug use and correspondence with psychiatric diagnoses in the
mental health in the general population survey"
Encephale, 2008 • 34: 352-9 • [pdf]
Ref. [5] Grolleau A, Cougnard A, Begaud B, Verdoux H.
"Congruence between diagnosis of recurrent major depressive disorder and
psychotropic treatment in the general population"
Acta Psychiatr Scand, 2008 • 117: 20-7 • [pdf]
Ref. [6] H ammad TA, Laughren T, Racoosin J.
"Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs"
Arch Gen Psychiatry, 2006 • 63: 332-9 • [pdf]
Ref. [7] J
ick H, Kaye JA, Jick SS.
"Antidepressants and the risk of suicidal behaviors"
JAMA, 2004 • 292: 338-43 • [pdf]
Ref. [8] K
irsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, et al.
"Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted
to the Food and Drug Administration"
PLoS Medicine, 2008 • 5: e45 • [pdf]
Ref. [9] Mitchell AJ, Vaze A, Rao S.
"Clinical diagnosis of depression in primary care: a meta-analysis"
Lancet, 2009 • 374: 609-19 • [pdf]
Ref. [10] Olfson M, Marcus SC, Druss B, et al.
"National trends in the outpatient treatment of depression"
Jama, 2002 • 287: 203-9 • [pdf]
Ref. [11] Olfson M, Marcus SC.
"National patterns in antidepressant medication treatment"
Arch Gen Psychiatry, 2009 • 66: 848-56 • [pdf]
Ref. [12] Tournier M, Cougnard A, Boutouaba-Combe S, Verdoux H.
"Duration of antidepressant drug treatment and its determinants in France
Encephale, 2011 • 37 Suppl 1: S36-41 • [pdf]
12
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
Ref. [13] V erdoux H, Bégaud B.
« Le bon usage des médicaments psychotropes »
Office Parlementaire d’Evaluation des Politiques de Santé, 2006 • [pdf]
Ref. [14] V erdoux H, Cougnard A, Thiebaut A, Tournier M.
"Impact of duration of antidepressant treatment on the risk of occurrence of a
new sequence of antidepressant treatment"
Pharmacopsychiatry, 2011 • 44: 96-101 • [pdf]
Requête active vers une base bibliographique
Articles référencés sur pubmed
• Avec les mots-clés : "antidepressants"
• Avec les mots-clés : "antidepressants", "risks" et "benefits"
• Avec les mots-clés : "antidepressants" et "risks"
• Avec les mots-clés : "antidepressants" et "benefits"
• Avec les mots-clés : "antidepressants", "efficacy" et "safety"
Articles référencés sur google scholar
• Avec les mots-clés : "antidepressants", "risks" et "benefits"
• Avec les mots-clés : "antidepressants", "efficac" et "safety"
autres liens utiles
• France Dépression
• SOS Dépression
• Fédération nationale des associations d’usagers en psychiatrie (FNAPSY)
• Union nationale des familles et amis de personnes malades et/ou handicapées psychiques (UNAFAM)
À qui s’adresser ?
Tous les médecins, généralistes ou psychiatres, sont en mesure de traiter un trouble dépressif commun ; la prise en charge ne requiert donc généralement pas le recours à un
centre de référence.
En revanche, en cas de dépression résistante au traitement, il peut être nécessaire de
s’adresser à un service spécialisé, généralement celui du CHU de la région. Un réseau de
Centre experts (DRONE) est en cours de mise en place sous la responsabilité de la fondation
FondaMental et du Pr Philippe FOSSATI (Hôpital Pitié–Salpêtrière).
13
F. Rouillon et H. Verdoux - L’identification des rapports bénéfices-risques dans la prescription des antidépresseurs
Biographies
THÈMES DE RECHERCHE
Frédéric RoUiLLon : Coresponsable (avec P. gorwood) de
l’équipe INSERM n° 1 du Centre INSERM « Psychiatrie et Neurosciences » (U894) à Sainte Anne. Principales activités de
recherche consacrées à l’épidémiologie psychiatrique et à
la psychopharmacologie clinique ayant donné lieu à plus de
100 publications internationales.
Frédéric ROuILLON
Professeur de Psychiatrie à l’Université Paris Descartes ; Chef de Service
et de Pôle à la CMME (Clinique des
Maladies Mentales et de l’Encéphale
de l’hôpital Sainte Anne).
Hélène VERDoUx : Membre de l’unité INSERM U657 « Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l’impact des produits
de santé sur les populations ». Chef du pôle universitaire de
psychiatrie adulte au Centre Hospitalier Charles Perrens,
Bordeaux.
COORDINATION SCIENTIFIqUE
xavier bRIFFAuLT, chercheur en sciences sociales et épistémologie de la santé mentale au Centre national de la recherche scientifique (CNRS), rattaché au CERMES3 (Centre
de recherche, médecine, sciences, santé, santé mentale,
société).
Hélène VERDoUx,
Professeur de psychiatrie adulte,
Université Victor Segalen (Bordeaux).
galina IAKImOVA, chargée de mission pour la Fondation
Pierre Deniker, Paris ; Maître de conférences de psychologie
à l’Université de Nice-Sophia Antipolis.
DéCLARATIONS DE CONFLIT D'INTéRêT
Aucun.
Cet article publié engage
la seule responsabilité de
ses auteurs.
14
L E
L I V R E
B L A N C
D E
L A
D é P R E S S I O N
E S T
R é A L I S é
g R Â C E
A U
S O U T I E N
D E S
L A B O R A T O I R E S
L U N D B E C K
SIÈGE SOCIAL • 36, avenue Raymond Poincaré 75016 PARIS | BUREAUX • SHU - Hôpital Sainte-Anne - 7, rue Cabanis 75014 PARIS
Té l : 0 1 4 5 6 5 8 9 8 7 • M a i l : c o n t a c t @ f o n d a t i o n p i e r r e d e n i k e r . o r g • w w w . f o n d a t i o n p i e r r e d e n i k e r . o r g