Le pronostic du neuroblastome de l`enfant. Méthodes d`étude et

Archives de pédiatrie 11 (2004) 834–842
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Mise au point
Le pronostic du neuroblastome de l’enfant.
Méthodes d’étude et utilisation en pratique clinique
Prognosis of neuroblastoma in childhood.
Methods of assessment and clinical use
Y. Pérel a,*, D. Valteau-Couanet b, J Michon c, F. Lavrand d, C. Coze e, C. Bergeron f,
A. Notz a, D. Plantaz g, P. Chastagner h, F. Bernard i, C. Thomas j, H. Rubie k
a
Unité d’oncohématologie pédiatrique, département de pédiatrie, hôpital des enfants, groupe hospitalier Pellegrin,
CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France
b
Département de pédiatrie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France
c
Département de pédiatrie, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France
d
Département de chirurgie pédiatrique, hôpital des enfants, groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France
e
Service d’oncologie pédiatrique, hôpital de la Timone, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex 05, France
f
Service de pédiatrie, centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon cedex 08, France
g
Département de pédiatrie, CHU A.-Michalon, BP 217 X, 38043 Grenoble cedex, France
h
Service de médecine infantile II, CHRU hôpital d’enfants, rue du Morvan, 54511 Vandœuvre les Nancy cedex, France
i
Service de pédiatrie III, oncohématologie, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, 371, avenue du Doyen-G.-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France
j
Unité d’oncohématologie pédiatrique, hôpital de la mère et de l’enfant, CHU de Nantes, quai de Moncousu, BP 1005, 44035 Nantes cedex, France
k
Service d’hémato-oncologie, hôpital des enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne, BP 3119, 31026 Toulouse cedex, France
Reçu le 20 octobre 2003 ; accepté le 21 février 2004
Disponible sur internet le 18 mai 2004
Résumé
Les neuroblastomes sont des tumeurs neuroblastiques malignes du système nerveux sympathique et sont, ainsi que les tumeurs bénignes
correspondantes — les ganglioneuromes —, développés à partir des cellules de la crête neurale. Les plus fréquentes parmi les tumeurs solides
extra-crâniennes de l’enfant, elles se caractérisent par un large éventail d’agressivité tumorale, de la régression spontanée à l’évolution
tumorale rapidement progressive et fatale malgré l’association des thérapeutiques les plus intensives. L’évolution à long terme peut, dans une
large mesure, être anticipée par le stade de l’extension tumorale et l’âge au moment du diagnostic. Cependant l’analyse moléculaire des
neuroblastomes a permis, au cours des 20 dernières années, d’identifier un grand nombre de remaniements qui sous-tendent l’extrême
variabilité évolutive. Parmi ces remaniements, l’amplification de l’oncogène MYCN est le facteur pronostique majeur, premier exemple d’un
marqueur génique influençant directement le projet thérapeutique en oncologie pédiatrique. L’intensité du traitement a ainsi pu être adaptée,
et la stratégie stratifiée, selon le risque tumoral, de la simple observation à la chimiothérapie myélo-ablative avec thérapie cellulaire. Les
progrès dans la compréhension de la biologie et de la génétique du neuroblastome ouvrent la voie à l’identification des patients de pronostic
à défavorable pour lesquels pourraient être proposées des thérapeutiques ciblant leurs anomalies biologiques spécifiques.
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Neuroblastoma and its benign counterpart, ganglioneuroma, are pediatric neuroblastic tumors arising in the sympathetic nervous system
from neural-crest cells. Neuroblastoma, the most common extra-cranial solid tumour during childhood, is unique for its broad spectrum of
clinical virulence from spontaneous remission to rapid and fatal progression despite intensive multimodality therapy. To a large extent,
outcome could be predicted by the stage of disease and the age at diagnosis. However, a number of molecular events in neuroblastoma tumors,
accounting for the variability of outcome and response to therapy, have been identified over the past decades. Among these, MYCN
amplification is the most relevant prognostic factor and was the first genetic marker, in paediatric oncology, to be included in clinical strategies
as a guide for therapeutic decision. This has allowed the most suitable intensity of therapy to be delivered according to a risk-stratified strategy,
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (Y. Pérel).
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.arcped.2004.02.022
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from observation to megadose chemotherapy with stem cell transplantation. Recent advances in understanding the biology and genetics of
neuroblastoma will ultimately allow to select poor-risk patients for appropriate future biologically based therapies.
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Neuroblastome ; Cancérogenèse ; Oncogène MYCN
Keywords: Neuroblastomal; Prognosis; Child
Les tumeurs neuroblastiques sont des tumeurs issues des
cellules primitives de la crête neurale. Elles constituent, en
fonction de leur degré de différenciation et de leur éventuel
contingent stromal ou schwannien, un vaste spectre de tumeurs, du neuroblastome indifférencié jusqu’au ganglioneurome bénin, en passant par les ganglio-neuroblastomes de
différenciation intermédiaire. Sauf mention inverse, et selon
l’acceptation courante, nous utiliserons le terme général
« neuroblastomes » pour désigner l’ensemble des tumeurs
neuroblastiques authentiquement malignes (neuroblastomes
indifférenciés et ganglio-neuroblastomes). L’incidence des
neuroblastomes, homogène dans les différentes parties du
monde est de 8 par 106 par an chez les enfants de moins de
15 ans [1,2].
Le traitement associe de façon variable les différentes
ressources de la chirurgie, la chimiothérapie, voire la radiothérapie, thérapeutiques lourdes dont le risque toxique ou de
séquelles doit être mis en balance avec le risque tumoral.
L’évolution à long terme des neuroblastomes se caractérise par une hétérogénéité sans égale dans le domaine de la
cancérologie. Certains neuroblastomes, y compris lorsqu’ils
s’accompagnent d’une dissémination métastatique, peuvent
évoluer vers une régression puis une guérison spontanée
alors que d’autres évoluent défavorablement malgré l’intensité des thérapeutiques administrées.
La prise en compte de cette extrême hétérogénéité conduit
à une stratégie thérapeutique classique en oncologie pédiatrique : la stratification selon l’évaluation pronostique. L’identification des facteurs du pronostic d’un neuroblastome repose sur l’analyse des données anatomocliniques mais
également des événements biologiques associés voire impliqués dans les étapes successives de la cancérogenèse. Nous
envisagerons successivement dans cet article :
• les facteurs pronostiques décrits dans les neuroblastomes (cliniques et anatomiques, sériques et urinaires,
anatomopathologiques, géniques et moléculaires, évolutifs) ;
• le cas particulier des neuroblastomes diagnostiqués dans
le cadre d’un dépistage systématique ;
• une synthèse de la signification pronostique des marqueurs cliniques et biologiques dans le neuroblastome ;
• les implications thérapeutiques.
1. Facteurs pronostiques décrits
dans les neuroblastomes
1.1. Facteurs cliniques et anatomiques
L’évolution à long terme d’un neuroblastome peut dans
une large mesure être anticipée grâce à deux critères simples :
le stade d’extension tumorale, qui a fait l’objet, ainsi que ses
critères d’évaluation, d’un consensus international : l’International Neuroblastoma Staging System (INSS) [3] (Tableau 1) et l’âge de l’enfant au moment du diagnostic. Cette
constatation ancienne garde une signification majeure, illustrée sur les Tableaux 2 et 3 [4–12]. L’hétérogénéité du pronostic y apparaît extrêmement prononcée ; la moitié des
neuroblastomes surviennent sous forme métastatique chez
des enfants de plus d’un an et se caractérisent par un pronostic à long terme très mauvais alors que dans les stades 1, 2 et
4s, la survie à long terme dépasse 80 %, quel que soit l’âge.
La mise en évidence de métastases à distance, définissant
le diagnostic de neuroblastome de stade 4, est ainsi un critère
majeur conférant un pronostic défavorable, reconnu dans la
totalité des études. Leur recherche s’effectue selon des
recommandations très précises, indiquées dans le Tableau 4 ;
il s’agit dans l’immense majorité des cas de métastases os-
Tableau 1
Classification des neuroblastomes selon le stade d’extension tumorale.
Classification de l’International Neuroblastoma Staging System INSS [3]
Stade
1
2A
2B
3
Tumeur
localisée
localisée
localisée
• unilatérale, infiltrant la ligne médiane
• ou unilatérale
• ou médiane, bilatérale
4
4s « spécial », comme stade 1 ou 2
enfant de moins
d’un an
Exérèse macroscopique
complète
incomplète
Complète– incomplète
non résécable
oui/non
non résécable
Ganglions locorégionaux
non
non
oui, envahis (homolatéraux)
oui/non
oui, envahis controlatéraux
oui/non
Métastases à distance
non
os, moelle, ganglion à distance, foie...
oui, mais seulement
• peau
• foie
• moelle (envahissement < 10 %)
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Tableau 2
Fréquence respective des différentes formes de neuroblastome définies selon
l’âge au moment du diagnostic et le stade d’extension tumorale [66]
Âge
0–1 an
> 1 an
Stade d’extension tumorale
1
2A
2B
15 %
15 %
15 %
15 %
15 %
15 %
3
20 %
20 %
4
10 %
50 %
4s
5%
Tableau 3
Taux de survie sans événement à long terme dans les différentes formes de
neuroblastome définies selon l’âge au moment du diagnostic et le stade
d’extension tumorale [4–12]
Stade d’extension tumorale
Âge
1
2A
2B
3
0–1 an 85–95 % 85–95 % 85–95 % 70–90 %
> 1 an 85–95 % 85–95 % 85–95 % 70–90 %
4
4s
60–70 % 80–90 %
25–35 %
Tableau 4
Recommandations pour l’exploration anatomique des neuroblastomes
• Scintigraphie m123IBG (scintigraphie technétium si tumeur primitive non
fixante)
• Exploration médullaire : deux myélogrammes et deux biopsies ostéomédullaires interprétables
• Échographie pour les tumeurs abdominales et pelviennes, radiographie
pulmonaire pour les tumeurs thoraciques
• TDM pour les tumeurs rétro-péritonéales
• IRM pour les tumeurs cervicales, thoraciques ou pelviennes et pour toute
tumeur avec extension vers les trous de conjugaison ou suspicion de compression spinale
• Documentation en imagerie des sites métastatiques
seuses (mises en évidence par scintigraphie 123mIBG, scintigraphie au technétium ou ostéolyse sur les clichés radiographiques ou tomodensitométriques) ou médullaires (mises en
évidence par médulogrammmes, biopsies ostéo-médullaires)
voire de métastases ganglionnaires à distance. L’existence
d’extension tumorale par contiguïté, notamment au niveau
des trous de conjugaison voire dans le canal rachidien ne
confère pas de signification pronostique péjorative en termes
de survie mais peut avoir des implications en termes de
pronostic fonctionnel neurologique [13].
Dans les formes disséminées (stade 4), voire dans les
formes avec extension locorégionale importante (stade 3), la
survie des enfants de moins d’un an est significativement
meilleure que celle des enfants plus âgés. Des études stratifiées selon l’âge montrent également une survie des formes
disséminées pour les enfants de 12 à 24 mois supérieure à
celle des enfants de plus de 24 mois [14]. Le caractère
prédictif imparfait de ces données anatomocliniques a
conduit à la recherche de marqueurs biologiques du pronostic.
1.2. Marqueurs sériques et urinaires
Plusieurs molécules ont été identifiées, dont le dosage
permettrait d’apprécier la masse tumorale initiale, son évolution ou de définir le pronostic. Ainsi, le taux de ferritine
sérique est élevé chez les patients porteurs d’un neuroblastome avec extension locorégionale ou métastatique [15]. La
neurone-specific-enolase (NSE) est une protéine cytoplasmique associée aux cellules neuronales dont le taux est corrélé
avec le stade d’extension tumorale et la survie [16]. Le
disialoganglioside GD2 est une molécule présente à la surface des neuroblastes dont le dosage pourrait témoigner de la
progression tumorale du neuroblastome [17]. Le taux de
lacticodéshydrogénase au moment du diagnostic est un marqueur (non spécifique) du volume tumoral ou de son renouvellement rapide ; un taux élevé est significativement associé
à une survie inférieure dans les neuroblastomes non métastatiques, notamment chez les enfants de plus d’un an, et à une
amplification de l’oncogène MYCN [18].
Le dosage fractionné des catécholamines (en chromatographie liquide à haute performance par exemple) permet
d’analyser les différents métabolites : les neuroblastomes les
plus graves ou indifférenciés se caractérisent par un déficit en
dopamine-bêta hydroxylase dans leur voie de synthèse catécholaminergique, et donc une excrétion urinaire élevée en
DOPA, dopamine, acides vanyllactique et homovanillique
(HVA), une excrétion moindre en acide vanylmandélique
(VMA) et un rapport VMA/HVA bas [19,20].
Néanmoins aucun de ces facteurs sériques ou urinaires
n’est universellement considéré comme de signification suffisamment indépendante, fiable et reproductible, pour être
incluse comme un élément incontournable de la stratification
pronostique dans des études multicentriques.
1.3. Données anatomopathologiques
Les ganglioneuromes, tumeurs neuroblastiques faites de
cellules ganglionnaires complètement différenciées et de
stroma schwannien, sont des tumeurs parfaitement bénignes,
non classées parmi les neuroblastomes et qui guérissent sous
réserve d’une exérèse chirurgicale. Parmi les tumeurs neuroblastiques malignes, l’ébauche d’une différenciation
schwannienne et neuronale observée dans le ganglioneuroblastome est plus habituellement associée aux tumeurs localisées. L’analyse détaillée du tissu tumoral a été standardisée
dans la classification de l’INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification) ; cette classification prend en
compte la quantité respective de stroma schwannien et de
cellules neuroblastiques, le caractère plus ou moins différen-
Tableau 5
Anomalies chromosomiques récurrentes observées dans les neuroblastomes
Anomalie chromosomique
17q+
1p11q14q-
Locus impliqué
17q21-qter
1p36
11q23
14q23-qter
Corrélation avec l’amplification de MYCN
oui (directe)
oui (directe)
oui (inverse)
oui (inverse)
Signification pronostique globale
défavorable
défavorable
défavorable
incertaine
Références
[67,68]
[38]
[69–71]
[69]
Y. Pérel et al. / Archives de pédiatrie 11 (2004) 834–842
cié des cellules neuroblastiques et leurs caractéristiques
caryo-mitotiques [21]. La signification pronostique de cette
classification a été rapportée par Shimada et al. sur une série
rétrospective de 227 cas ; elle pourrait, plus particulièrement
dans l’expérience des groupes de recherche nord-américains,
permettre d’identifier un mauvais pronostic chez des patients
dont le stade d’extension et l’âge sont favorables [21]. L’expression de glycoprotéines CD 44 à la surface des neuroblastes a été rapportée comme significativement associée à un
phénotype différencié et à un pronostic favorable [22]. La
signification pronostique de ces données anatomopathologiques est généralement corrélée à celle des marqueurs moléculaires comme l’amplification de l’oncogène MYCN [23].
1.4. Marqueurs génétiques et moléculaires
1.4.1. MYCN
L’amplification de l’oncogène MYCN, sous forme de
matériel génétique supplémentaire extra-chromosomique
(chromosome minute) ou intra-chromosomique (HSR : homogeneous staining region), est observée dans environ 20 %
des neuroblastomes. Des données expérimentales dans un
modèle de souris transgénique suggèrent que l’oncogène
MYCN pourrait être directement impliqué dans les mécanismes conduisant à la survenue, à la transformation ou à la
progression d’un neuroblastome [24]. Cet événement génétique acquis, clonal, limité au tissu tumoral, est plus fréquent
en cas de métastases [25,26]. Il est associé dans l’immense
majorité des études avec un pronostic défavorable [27].
Ainsi dans la série prospective française NBL 90 des
tumeurs localisées (stades 1, 2 ou 3), traitées de façon homogène, la survie globale à trois ans était de 98 % pour les
203 neuroblastomes sans amplification de MYCN et de 34 %
pour les 22 neuroblastomes porteurs d’une amplification de
MYCN (p = 0,001) [8]. Cet impact pronostique est ainsi
identifié dans les neuroblastomes localisés mais aussi dans
ceux de stade 4s [4], de stade 4 chez les enfants de moins
d’un an [5,28]. L’analyse de l’amplification de MYCN a fait
appel aux techniques successivement disponibles en biologie
moléculaire et applicables à des quantités progressivement
décroissantes de matériel tumoral : Southern (10 µg d’ADN),
PCR (100 ng), voire FISH — fluorescent in situ hybridization — (quelques dizaines de cellules). Cette dernière technique permet en outre d’observer la variabilité dans le degré
d’amplification des cellules au sein d’une même tumeur, la
signification de cette variation n’étant pas connue [29,30]. La
détection d’ADN circulant de MYCN a été récemment proposée pour évaluer de façon non-invasive l’amplification de
cet oncogène [31]. En l’absence d’amplification génique, le
niveau d’expression des transcrits ou des protéines MYCN
n’est pas clairement corrélé au pronostic des neuroblastomes
[32,33]. La raison pour laquelle l’amplification de MYCN est
corrélée à la sévérité évolutive reste une énigme : la protéine
MYC forme avec MAX un hétérodimère qui active plusieurs
gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire audelà de la phase G1 [34,35].
837
1.4.2. Ploïdie tumorale
L’analyse de la ploïdie tumorale peut être, plus aisément
que par cytogénétique tumorale, approchée par la mesure
automatisée, en cytométrie de flux, du contenu en ADN des
cellules tumorales. L’hyperdiploïdie (triploïdie) est essentiellement observée dans les neuroblastomes survenant chez
les enfants de moins d’un an et d’évolution favorable ; au
contraire, la diploïdie des neuroblastomes dans la même
tranche d’âge est associée à un pronostic défavorable [14]. Le
caractère diploïde ou tétraploïde des cellules du neuroblastome est également associé à une diminution de la survie et
de la survie sans évènement indépendamment de l’âge et du
stade d’extension du neuroblastome [36]. Ce facteur pronostique est en partie corrélé à l’amplification de MYCN
[14,36].
1.4.3. Anomalies cytogénétiques clonales
De nombreuses anomalies cytogénétiques clonales (avec
perte ou gain de matériel chromosomique) sont décrites dans
les neuroblastomes, par cytogénétique conventionnelle ou
par hybridation génomique comparative. Aucune n’est spécifique ni présente dans la totalité des cas de neuroblastome.
Leur signification pronostique, parfois redondante, est indiquée dans le Tableau 5. Ainsi, il existe une corrélation statistique entre l’existence d’une délétion clonale 1p36 et un gain
chromosomique 17q [37], entre l’existence d’une délétion
clonale 1p36 et les caractéristiques préalablement identifiées
d’un neuroblastome grave : stade 4, chez un enfant de plus
d’un an, avec amplification de MYCN ; le marqueur 1p36pourrait ainsi être associé à la fréquence des rechutes sans
influer significativement sur la survie [38].
1.4.4. Neurotrophines et récepteurs
Les neurotrophines (NGF : neuronal growth factor et
BDNF : brain-derived neurotrophic factor) interviennent au
cours du développement du système nerveux central par
l’intermédiaire de récepteurs à tyrosine kinase trk (respectivement trk-a et trk-b). L’expression différentielle des récepteurs trk est étroitement associée aux caractéristiques évolutives des neuroblastomes : l’expression à un niveau élevé de
trk-a est spécifiquement observée dans les neuroblastomes de
stade limité et sans amplification de MYCN ; trk-b est exprimé à un niveau élevé dans les neuroblastomes graves ou
avec amplification de MYCN , à un niveau faible ou sous une
forme tronquée dans les neuroblastomes d’évolution favorable [39–41].
1.4.5. Autres marqueurs moléculaires ou géniques
De nombreux autres marqueurs moléculaires ou géniques,
impliqués dans la résistance aux chimiothérapies (MRP
multi-drug resistance protein) [42], la viabilité des cellules
neuroblastiques (télomérase) [43], le contrôle de l’apoptose
[44], la différenciation [45,46], le contrôle du potentiel métastatique (nm 23) [47] ont suggéré une valeur prédictive
dans le neuroblastome. Leur confrontation en analyse multivariée avec les données de l’âge, du stade d’extension, de
l’amplification de MYCN reste nécessaire avant leur intégration dans une stratégie thérapeutique.
838
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neuroblaste
hyperploïdie 3 n chromosomes
2n ou 4n chromosomes
translocation
déséquilibrée
impliquant 17q
translocation
déséquilibrée t (1p;17q)
+ 17q
-1p
délétion gène
suppresseur
de tumeur
délétion
1p
+ 17 (intact)
-4, -3, -14, +7
amplification de
MYCN
+ 17q
-11q
+ 7q, -4p,-3p
& autres
+ 17q
-1p
-11q
& autres
+ 17q
-1p
amplification
de MYCN
Anatomo-pathologie
classification INPC
favorable
défavorable
défavorable
différenciation tumorale
++/+
+
+/-
calcifications (fréquence)
› 50%
bas
‹50%
bas ou intermédiaire
‹10%
bas ou élevé
+
+
-
index caryo-mitotique
CD44
Caractéristiques cliniques
âge (ans)
‹1
4
1,8
2,3
stade d’extension
1, 2, 3, 4s
4 voire 3 ou 2
4 voire 3
4
Evolution sous traitement
régression
survie sans progression
96 %
progression
20 %, 28 m
20 %, 14 m
progression
rapide
20 %, 9m
%, médiane (mois)
Fig. 1. Modèle de succession des évènements génétiques rendant compte des différentes variétés de neuroblastome. Corrélation avec les caractéristiques
anatomopathologiques, cliniques et évolutives
D’après Lastowska et al. [49]
INPC, International Neuroblastoma Pathology Classification [21]
1.4.6. Modèle génétique et moléculaire du développement
des neuroblastomes
Les anomalies génétiques et moléculaires interviennent
dans le déterminisme de l’agressivité des neuroblastomes
selon une succession d’événements encore imparfaitement
décryptée, [48,49] résumée sur la Fig. 1 [49]. Une mutation
initiale, commune à tous les neuroblastomes est possible,
mais n’a pas été identifiée à ce jour. Précocement après ce
premier événement, la tumeur se présente selon plusieurs
génotypes–phénotypes opposés :
Y. Pérel et al. / Archives de pédiatrie 11 (2004) 834–842
• l’un hyperdiploïde ou triploïde, sans remaniement cytogénétique ni anomalie spécifique (pas d’addition de 17q,
délétion de 1p36 ni amplification de MYCN) ; il exprime un niveau élevé du récepteur trk-a et ses cellules
évoluent vers l’apoptose ou la différenciation selon l’absence ou la présence du ligand de trk-a, le NGF ; il s’agit
de neuroblastomes localisés chez des enfants de moins
d’un an et dont le pronostic est excellent ;
• l’autre diploïde, avec des remaniements chromosomiques fréquents (notamment addition de 17q) et sans
expression de trk-a ; un premier sous-type se caractérise
par l’existence d’autres anomalies (délétion de 11q ou
14q notamment) et par un pronostic sombre ; un
deuxième sous-type se caractérise généralement par
l’existence d’une délétion de 1p36, d’une amplification
de MYCN, d’une expression élevée de trk-b et de son
ligand BDNF (boucle de régulation autocrine) et par un
pronostic très sombre.
1.5. Rôle pronostique de la masse tumorale initiale
et de son évolution
Plusieurs techniques ont été proposées pour l’évaluation
de la masse tumorale initiale. La quantité de cellules tumorales dans le sang ou la moelle osseuse a ainsi été analysée par
immunocytologie [50] ou au niveau moléculaire par RT-PCR
des transcrits de tyrosine hydroxylase ou ganglioside synthase [51,52] ; dans une série d’enfants porteurs de neuroblastome de stade 4, traités par anticorps monoclonaux, la
quantité de cellules tumorales initialement présentes dans la
moelle osseuse et la maladie résiduelle identifiable après un
cycle thérapeutique influaient significativement sur la survie
et la survie sans progression tumorale [52]. Aux marqueurs
de gravité qui caractérisent initialement un neuroblastome
pourraient ainsi être ajoutés ceux qui quantifient au cours de
l’évolution la décroissance du nombre des cellules tumorales, permettant ainsi de « monitorer » cette décroissance
voire d’adapter les décisions thérapeutiques.
2. Cas particulier des neuroblastomes diagnostiqués
dans le cadre d’un dépistage systématique
L’incidence élevée des neuroblastomes, leur survenue
précoce (médiane de survenue : 22 mois), leur pronostic plus
favorable avant l’âge d’un an, l’existence d’un marqueur
urinaire (catécholamines) permettant leur diagnostic dans de
bonnes conditions de sensibilité et de spécificité plaidaient
pour un diagnostic précoce des neuroblastomes. Les programmes de dépistage menés au Japon [53], au Québec [54],
en Allemagne [55], ont montré que les neuroblastomes identifiés par dépistage évoluaient favorablement et avaient des
caractéristiques spécifiques (stades peu étendus, absence
d’amplification de MYCN, triploïdie...) [56]. L’étude épidémiologique allemande a été effectuée par comparaison avec
la population d’enfants issue des landers où le dépistage
n’était pas instauré : le dépistage systématique, effectué à
839
l’âge d’un an, conduit à une incidence globale du neuroblastome multipliée par 2, sans modification de l’incidence des
neuroblastomes métastatiques au-delà de l’âge d’un an ni de
la mortalité par neuroblastome [55]. La pratique du dépistage
systématique (dans les conditions où il a été effectué) conduit
ainsi au « sur-diagnostic » de tumeurs destinées à régresser
spontanément, voire à une toxicité supplémentaire induite
par un traitement inutile ; elle ne peut être recommandée en
termes de santé publique [55]. Elle a en revanche, établi deux
profils de neuroblastomes biologiquement distincts, peu ou
non susceptibles d’évoluer de l’un vers l’autre [55] :
• l’un, de caractéristiques biologiques très favorables
[56], voire régressant spontanément, volontiers asymptomatique, survenant le plus souvent avant l’âge d’un an,
détectable par dépistage systématique ;
• l’autre, défavorable ou très défavorable, symptomatique, survenant après l’âge d’un an ou non détecté par le
dépistage.
3. Synthèse de la signification pronostique
des marqueurs cliniques et biologiques
dans le neuroblastome
Parmi ces très nombreux marqueurs cliniques et biologiques, quels sont les plus appropriés à l’utilisation clinique ? Il
n’y a pas de consensus universel concernant les marqueurs
les plus significatifs. Des résultats contradictoires peuvent
être expliqués par les biais introduits dans des études non
exhaustives, la variabilité des techniques et de la méthodologie utilisées pour chaque marqueur, l’hétérogénéité de chaque tumeur.
Les marqueurs exploitables pour une stratification pronostique et thérapeutique doivent avoir les caractéristiques suivantes :
• avoir une signification statistique claire, démontrée dans
une étude prospective exempte de biais ou de facteurs de
confusion ;
• avoir une signification pronostique reproductible dans
des études ultérieures et effectuées par d’autres équipes ;
• apporter une information pronostique qui ne soit pas
redondante avec des facteurs préalablement identifiés et
plus facilement accessibles ;
• être analysables en routine dans un délai cohérent avec
l’implication thérapeutique ;
• être ré-évalués avec l’introduction de nouveaux schémas
thérapeutiques, destinés à améliorer le pronostic des
formes défavorables [57,58].
Ainsi, le pronostic d’un neuroblastome est en pratique
déterminé par :
• le stade d’extension de la maladie (INSS) ;
• l’âge de l’enfant ;
• l’amplification de l’oncogène MYCN dans le tissu tumoral.
La classification anatomopathologique INPC ou le
contenu en ADN des cellules tumorales sont utilisés par
certaines équipes pour définir le pronostic de sous-catégories
de patients.
840
Y. Pérel et al. / Archives de pédiatrie 11 (2004) 834–842
L’impact pronostique indépendant des autres variables
biologiques que nous avons mentionnées nécessitera une
démonstration ultérieure dans de vastes études prospectives
au sein de sous-groupes homogènes de patients.
Il existe ainsi plusieurs « profils » différents de neuroblastome [59] :
• les neuroblastomes de pronostic très favorable (chances
de guérison supérieures à 80 %) comprennent les neuroblastomes de stades 1, 2 ou 4s sans amplification de
l’oncogène MYCN ;
• les neuroblastomes de pronostic très sévère (chances de
guérison inférieures à 30 %) comprennent :
C tous les neuroblastomes de stade 4 survenant après
l’âge d’un an, quelles que soient leurs caractéristiques
biologiques ;
C l’immense majorité des neuroblastomes avec amplification de l’oncogène MYCN, qu’ils soient de stade 3
[8] ou de stade 4 avant un an [5,28] ;
• les neuroblastomes de pronostic intermédiaire (chances
de guérison de 60 à 80 %) comprennent :
C les neuroblastomes de stade 4 avant l’âge d’un an (sans
amplification de l’oncogène MYCN) ;
C les neuroblastomes de stade 3 (sans amplification de
l’oncogène MYCN)
pie néo-adjuvante, chirurgie, chimiothérapie myélo-ablative
avec thérapie cellulaire, radiothérapie, traitement différenciant [6]. Cette approche pourrait notamment bénéficier aux
neuroblastomes de stade 3 avec amplification de MYCN
[61]. Dans la population des neuroblastomes métastatiques
chez des enfants de plus d’un an, l’impact réel des marqueurs
biologiques est plus modeste ; malgré une escalade thérapeutique considérable, leur survie sans événement à long terme,
indépendamment de l’amplification de MYCN, reste globalement inférieure à 30 % [6,11,12]. Les protocoles de recherche thérapeutique y évaluent des thérapeutiques innovantes,
le plus souvent en complément des thérapeutiques de référence : anticorps monoclonaux [52], irradiation métabolique
spécifique [62]. D’autres molécules pourraient être proposées dans cette problématique : inhibiteurs de l’angiogenèse
[63], de tyrosine kinase [64], anti-sens ou autres modificateurs biologiques.
4. Implications thérapeutiques
5. Conclusion
L’hétérogénéité évolutive considérable des neuroblastomes fait de ces tumeurs une indication idéale pour une stratégie classique de cancérologie pédiatrique : la stratification
pronostique et thérapeutique.
Les techniques visant à évaluer le pronostic d’un neuroblastome sont nombreuses et ont contribué de façon notable à
la connaissance de cette affection et à décrypter son extrême
hétérogénéité. Le stade de l’extension tumorale, l’âge de
l’enfant au diagnostic et l’amplification de MYCN sont les
données fondamentales. Elles ont à ce jour permis de sélectionner les patients de bon pronostic pour lesquels un programme thérapeutique peu ou non générateur de séquelles
doit être proposé. Les analyses de l’ADN ou de l’ARN
tumoral par micro-array, les mesures sériées d’expression
des gènes vont encore affiner la diversité des profils phénotypiques des neuroblastomes, ambitionnant d’approcher leur
pronostic à l’échelle individuelle ou de déterminer leur sensibilité spécifique à une thérapeutique donnée (notamment
les bio-thérapies). Elles conduisent et conduiront à des thérapeutiques lourdes selon des stratégies complexes, dans le
cadre contrôlé de protocoles multicentriques et dans l’environnement multidisciplinaire des équipes d’oncologie pédiatrique.
4.1. Neuroblastomes de pronostic très favorable
La stratégie vise à diminuer le risque de toxicité par une
désescalade thérapeutique, guidée par les données oncogénétiques : ainsi les neuroblastomes localisés sans amplification
de l’oncogène MYCN bénéficient-ils d’un traitement habituellement limité à l’exérèse chirurgicale, y compris en cas
de résidu tumoral post-opératoire [8,10]. Les neuroblastomes
de stade 4s sans amplification de l’oncogène MYCN ne
requièrent de thérapeutique que lorsqu’il existe une progression tumorale ou une menace vitale (essentiellement chez les
enfants de moins de 2 mois) [9] ; dans plus de la moitié des
cas, la surveillance sous traitement symptomatique du patient permet d’observer la régression spontanée ; la survie
globale avec cette stratégie est de 92 %, la survie sans
événement de 86 % [7]. Cette abstention thérapeutique pourrait être légitimement proposée dans des neuroblastomes
diagnostiqués au cours du screening en vigueur dans certains
pays [60], voire pour certains neuroblastomes néonataux
asymptomatiques et identifiés par un examen systématique
(échographie anténatale).
4.2. Neuroblastomes de risque élevé
La stratégie thérapeutique validée fait au contraire intervenir les ressources thérapeutiques majeures : chimiothéra-
4.3. Neuroblastomes de risque intermédiaire
La stratégie est guidée par l’évolution clinique et anatomique : chimiothérapie « à doses minimales efficaces » puis
traitement chirurgical ayant l’objectif d’une exérèse tumorale totale ou sub-totale sans mutilation [65].
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