1 MONOGRAPHIE Taro-Clindamycin Solution topique de phosphate

MONOGRAPHIE
Taro-Clindamycin
Solution topique de phosphate de clindamycine, USP
1%
Antibiotique
Taro Pharmaceuticals Inc.
Date de préparation :
130 East Drive
11 avril 2005
Brampton (Ontario) L6T 1C1
Numéro de contrôle 092055
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MONOGRAPHIE
Taro-Clindamycin
Solution topique de phosphate de clindamycine, USP
1%
CLASSETHÉRAPEUTIQUE
Antibiotique
ACTIONS
Le phosphate de clindamycine est inactif in vitro, mais in vivo, il est transformé par hydrolyse
enclindamycine, une molécule exerçant une activité antibactérienne. In vitro, la clindamycine
serévèle active contre les isolats de Propionibacteriumacnes, ce qui peut expliquer son
efficacitécontre l’acné. On a démontré l’activité de la clindamycine dans le sérum, dans l’urine et
dans lesextraits de comédons de personnes souffrant d’acné.
La concentration moyenne d’antibiotique actif dans les extraits de comédons après l’applicationde
phosphate de clindamycine pendant 4 semaines était de 597 μg/g de comédons(intervalle de 60 à
1490 μg/g). La clindamycine inhibe in vitro les cultures de Propionibacteriumacnes examinées.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
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Taro-Clindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine) est indiqué dans le traitement de l’acné
vulgaire.
CONTRE-INDICATIONS
Taro-Clindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine) est contre-indiqué chez les personnes
présentant desantécédents d’hypersensibilité aux préparations contenant de la clindamycine ou de
lalincomycine, des antécédents d’entérite régionale ou de colite ulcéreuse ou des antécédents de
colite post-antibiothérapie.L’innocuité pendant la grossesse n’a pas été établie.
MISES EN GARDE
Commela plupart des antibiotiques, la clindamycine administrée par voie oraleet parentérale a été
associée à des cas de diarrhée grave et de colite pseudomembraneuse. Des cas de diarrhée et
decolitey compris la colite pseudomembraneuseont été signalés peu fréquemment avec le phosphate
de clindamycine. Les symptômes peuvent apparaître après quelques jours, voire des semaines ou des
mois après l’instauration du traitement par la clindamycine. Ils ont aussi été signalés jusqu’à
plusieurs semaines après l’arrêt du traitement par la clindamycine. Par conséquent, le médecin doit
être averti de l’apparition possible de cas de diarrhée ou de colite post-antibiothérapie. En cas de
diarrhée importante ou prolongée, on doit cesser l’administration du médicament.
Des études indiquent qu’une toxineproduite par Clostridiumdifficileest la cause majeure de la colite
post-antibiothérapiequi est caractérisée par une diarrhée grave persistante,des crampes
abdominalesgraves et dans certains cas avec passage de sang et de mucus dans les selles. L’examen
endoscopique peut révéler une colite pseudomembraneuse. Une culture de selles pour détecter la
présence deC.difficile etun test de détection de la toxine produite par C.difficilepeuvent aider à poser
le diagnostic.
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Les cas bénins de colite peuvent répondre à un simple arrêt du traitement. La vancomycineest
efficace dans le traitement de la colite post-antibiothérapie produite par C.difficile. La dose habituelle
est de 125 mg à 500 mg par voie orale, tous les 6 à 8 heures pendant 7 à 10 jours. D’autres soins
médicaux de soutien peuvent d’avérer nécessaires.
Des résines telles que la cholestyramineet le colestipolse lient in vitroà la toxine produite par
C.difficile, et la cholestyramines’est avérée efficace dans le traitement de certains cas bénins de colite
post-antibiothérapie. La cholestyraminese lie à la vancomycine; par conséquent, quand la
cholestyramineet la vancomycinesont administrées en concomitance, il faut laisser s’écouler au
moins deux heures entre l’administration de chacun des médicaments.
Les anticholinergiques et les antipéristaltiques peuvent aggraver la colite.
PRÉCAUTIONS
Taro-Clindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine) contient une base alcoolique qui peut brûler et
irriterles yeux. En cas de contact accidentel avec des surfaces sensibles (yeux, peau
abrasée,muqueuses), rincer abondamment à l’eau froide.
La solution a un goût désagréable, et il faut l’appliquer avec précaution autour de la bouche.
Taro-Clindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine)doit être prescrit avec prudence aux personnes
atopiques.
Utilisation chez la femme enceinte :
L’innocuité de la solution pendant la grossesse n’a pas été établie.
Utilisation chez la femme qui allaite :
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On ignore si Taro-Clindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine) utilisé en préparation topique est
excrété ou non dans le lait maternel.Toutefois, on a signalé que la clindamycine administrée par voie
orale ou parentérale passe dansle lait maternel; il est donc déconseillé d’allaiter si l’on utilise ce
médicament.
RÉACTIONSINDÉSIRABLES
À l’issue d’une importante étude de pharmacovigilance américaine menée auprès de
1298 patientstraités uniquement par une solution topique de phosphate de clindamycine, les troubles
médicauxles plus fréquemment signalés étaient la sécheresse ou l’irritation de la peau, la diarrhée et
lessymptômes digestifs. Sur ce nombre, 258 (19,9 %) ont signalé au moins un des
troublesdermatologiques énumérés ci-après. Chez les personnes suivant une antibiothérapie par
voieorale uniquement et chez les personnes ne prenant pas d'antibiotique, le pourcentage de
sujetsayant signalé des troubles dermatologiques était respectivement de 20,8 % et de 25,4 %.
Sécheresse de la peau
Irritation
Aggravation de l’acné
Démangeaisons
Éruption/rougeur
Acné nouvelle
Desquamation
Érythème solaire
Coloration anormale
Dermatite de contact
Lors de cette étude de pharmacovigilance, de nouveaux troubles gastro-intestinaux (énumérésciaprès) ont été signalés chez 18,7 % des personnes traitées par le phosphate de clindamycine, 22,9 %
des personnes suivant uneantibiothérapie par voie orale et 18,4 % des personnes ne prenant pas
d’antibiotique.
Douleurs/crampes abdominales
Maux d’estomac
Nausées
Ulcères
Grippe/affection virale
Vomissements
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Indigestion
Problèmes coliques
Flatulence/ballonnements
(autres que la colite)
Des cas de diarrhée, de diarrhée sanglante et de colite (y compris de colitepseudomembraneuse) ont
été signalés comme réactions indésirables chez des personnes traitées par despréparations topiques
de clindamycine. La diarrhée a été signalée par 5 % (55 sur 1298) des personnes traitées par le
phosphate de clindamycine, contre 3,9 % des témoins.
En outre, on a signalé à l’occasion les effets indésirables suivants au cours du traitement par le
phosphate de clindamycine : peau huileuse et folliculite à bactéries Gram-.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Appliquer une mince couche de Taro-Clindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine)deux fois par
jour sur une peau sèche et propre de la zone à traiter. Si le patient répond au traitement par TaroClindamycinà 1 % (phosphate de clindamycine), une améliorationpeut être observée en 8 semaines;
au-delà de 12 semaines, le traitement doit être réévalué par lemédecin.
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse :
Nom propre : phosphate de clindamycine
Nom chimique :
(1)
2-(dihydrogénophosphate) du (2S-trans)-7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6[[(1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1-thio-Lthréo-α-D-galacto-octopyranoside de méthyle
(2)
2-(dihydrogénophosphate) du 7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(trans-1méthyl-4-propyl-L-2-prolinamido)-1-thio-L-thréo-α-D-galactooctopyranosidede méthyle
(3)
2-phosphate de la 7-(S)-chloro-7-déoxylincomycine
Formule développée
:
Formule moléculaire : C18H34ClN2O8PS
Poids moléculaire :
504,96
Description : Le phosphate de clindamycine est un ester hydrosoluble de la clindamycine et de
l’acide phosphorique. L’ester intact est essentiellement inactif comme agent
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antibactérien. Il faut une hydrolyse chimique ou enzymatique du phosphate de
clindamycine pour obtenir l’activité antibiotique de la clindamycine base.
Le phosphate de clindamycine est une poudre cristalline hygroscopiqueblanche ou
blanchâtre, dont le point de fusion et de décomposition estd’environ 175 °C. Il a
2 protons acides (pK1 = 0,964 et pK2 = 6,081). Lecoefficient de partage est de 0,03.
Le pH d’une solution de 10 mg/mL dansl’eau se situe entre 3,5 et 4,5.
Composition : UnmL renferme une quantité de phosphate de clindamycineéquivalant à 10 mg de
clindamycine. La solution contient également del’isopropanol à 50 % v/v, du
propylèneglycol et de l’eau purifiée. Au besoin, le pH estajusté avec de l’hydroxyde
desodium.
Recommandations en matière de stabilité et d’entreposage :Conserver à une température
ambiante contrôlée (15° à 30 C).
FORMES POSOLOGIQUES
Taro-Clindamycin à 1 % est présenté en flacons de 30 et de60 mL. Le flacon est accompagné d’un
tampon applicateur dab-o-matic (à insérer dans le goulot du flacon) etd’un capuchon.
Pour aider le patient, le pharmacien peut lui remettre un flacon prêt à l’emploi, en procédantcomme
suit :
1) dévisser le capuchon plat et le jeter;
2) pousser fermement l’applicateur dans le goulot du flacon;
3) sceller en resserrant fermement le capuchon sur l’applicateur.
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RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU CONSOMMATEUR
Taro-Clindamycin à 1 %
(solution topique de phosphate de clindamycine, USP)
Taro-Clindamycin à 1 % (phosphate de clindamycine) fait partie de la famille des antibiotiques.
Appliquésur la peau sous forme de solution, il aide à maîtriser l’acné (boutons fréquemment
observés chezles adolescents et les jeunes adultes). Ce médicament est vendu sur ordonnance
seulement. Consultezvotre médecin ou votre pharmacien si vous avez des questions au sujet de ce
médicament.
Utilisation appropriée de ce médicament
Avant d’appliquer le médicament, il importe de bien laver la région atteinte, mais délicatement,avec
de l’eau tiède et un savon doux. Ensuite, rincez à fond et asséchez en tapotant. Deux ou troislavages
par jour suffisent, à moins que la peau ne soit grasse. Attendez au moins 2 heures aprèsl’application
du médicament pour vous laver.
Même si les symptômes disparaissent après quelques jours d’'utilisation, utilisez le
médicamentjusqu’à la fin de la période de traitement recommandée par le médecin, car si le
traitement estinterrompu trop tôt, les symptômes peuvent réapparaître.
Après le rasage, il est préférable d’attendre environ 30 minutes avant d’appliquer le médicament,car
l’alcool qu’il contient peut irriter la peau fraîchement rasée.
Le médicament est présenté dans un flacon, accompagné d’un applicateur et d’un capuchon.Mode
d’emploi de l’applicateur : 1. dévissez le capuchon plat et jetez-le; 2. poussez fermementl’applicateur
dans le goulot du flacon; 3. scellez en resserrant fermement le capuchon surl’applicateur.
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Il se peut que votre pharmacien ait déjà préparé le flacon. Dans ce cas, le tampon applicateurest prêt
à l’emploi et il ne vous reste qu’à appliquer la solution directement sur la peau. Inclinez leflacon et
pressez le tampon applicateur fermement contre la peau. Appliquez la solution entamponnant plutôt
qu’en faisant des mouvements circulaires. Pour diminuer l’écoulement de lasolution, appuyez moins
fort sur le tampon.
Il faut appliquer une légère couche demédicament non seulement sur les boutons, mais aussi sur
toute la région touchée par l’acné.
Pour éviter le contact avec les yeux, le nez ou la bouche, appliquez le médicament en vous
éloignantde ces régions. Toutefois, si le médicament entre en contact avec les yeux, rincezlesabondamment à l’eau froide, sans attendre. Si,malgré tout, les yeux vous brûlent ou vous font mal,
consultez un médecin.
Ne pas utiliser ce médicament plus souvent que prescrit par votre médecin pour ne pasdessécher ou
irriter la peau.
Le format de 30 mL devrait durer environ 4 semaines et celui de 60 mL, environ 8 semaines.
Comment conserver ce médicament
Garder ce produit hors de la portée des enfants.
Le garder loin des sources de chaleur et de l’éclairage direct.
Le protéger du gel.
Le ranger en position verticale.
Précautions durant l’utilisation du médicament
Les personnes qui présentent des antécédents d’hypersensibilité (allergies) aux préparations
comprenant de laclindamycine ou de la lincomycineen doivent pas utiliser Taro-Clindamycin à 1 %
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(phosphate de clindamycine). Si vous éprouvez des maux d’estomac, des nausées ou des diarrhées
pendant que vous utilisez Taro-Clindamycin à 1%, consultez votre médecin.
L’innocuité de la solution pendant la grossesse n’a pas été établie.
Même s’il est utilisé normalement, ce médicament peut dessécher la peau. Si cela se produit,
consultez votre médecin.
Si vous avez des diarrhées fréquentes, consultez votre médecin avant d’entreprendre untraitement.
Utilisation chez la femme enceinte :
L’innocuité de la solution pendant la grossesse n’a pas été établie. Si vous êtes enceinte(ou si vous le
devenez), consultez votre médecin avant d’utiliser Taro-Clindamycin à 1 % (phosphate de
clindamycine).
Utilisation chez la femme qui allaite :
On ignore si Taro-Clindamycin à 1 % (phosphate de clindamycine) est excrété ou non dans le lait
maternel lorsqu’il est appliqué sur lapeau. Si vous allaitez (ou prévoyez le faire), consultez votre
médecin avant d’utiliser Taro-Clindamycin à 1 % (phosphate de clindamycine).
Effets indésirables du médicament
Consultez immédiatement votre médecin si l’un des très rares effets indésirables suivants se produit :
-crampes abdominales ou crampes d'estomac, douleurs ou ballonnements graves;
-diarrhée (liquide et grave) qui peut aussi contenir du sang;
-nausées ou vomissements.
Vous devez également consulter votre médecin dès que possible si vous présentez l’un des
effetsindésirables suivants : éruptions cutanées, démangeaisons, rougeur ou autres signes d’irritation
que vousn’aviez pas avant d’utiliser ce médicament.
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Il peut également se produire d’autres effets indésirables pour lesquels il n’est généralement
pasnécessaire de consulter un médecin, entre autres :
-peau sèche ou squameuse;
-peau qui pèle;
-sensation de brûlure ou de picotement.
Consultez votre médecin s’il se produit tout autre effet inhabituel ou imprévu.
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PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
Études chez l’être humain
Les études in vitro utilisant de la peau humaine prélevée lors d’amputations de jambe
indiquentqu’environ 5 à 10 % d’une application unique d’une solution de clindamycine-3H à 1 %
pénètrentdans l'épiderme. L’application du produit deux fois par jour a augmenté la quantité totale
declindamycine pénétrant dans la peau, augmentation qui n’a pas été observée dans le cas
del’application trois fois par jour.
Les concentrations plasmatiques de clindamycine étaient décelables (≥ 0,5 ng/mL) chez5 patients
sur 6 lorsque du phosphate de clindamycine à 1 % a été appliqué sur environ 300 cm2du visage
toutes les 12 heures (6 doses). Les concentrations plasmatiques maximales allaient de 0 à 3 ng/mL,
soit des valeurs 1000 fois inférieures aux concentrations maximales obtenues aprèsl’administration
de 600 mg de phosphate de clindamycine par voie intraveineuse ou de 300 mgde chlorhydrate de
clindamycine par voie orale.
Du phosphate de clindamycine a été détecté dans les urines des 6 patients, à des
concentrationscomprises entre moins de 1 ng/mL et 53 ng/mL. Étant donné que la dose totale
cumulée dephosphate de clindamycine appliquée sur la peau était de 60 mg, le pourcentage de la
doseretrouvé dans les urines est de 0,156 % (entre 0,08 et 0,34 %).
La pénétration de la clindamycine dans les comédons a été démontrée. Lorsque 9 patients ont été
traitéspar du phosphate de clindamycine topique à 1 %, deux fois par jour pendant 16 semaines, on
atrouvé chez tous ces patients au moins un comédon témoignant de la bioactivité de laclindamycine.
En outre, on a effectué des cultures quantitatives de comédons d’acné prélevéschez 5 patients traités
par la clindamycine et 8 patients traités par l’excipient. La clindamycine aproduit une réduction
significative du nombre de colonies de P.acnes aux semaines 6, 12 et 14.On a vérifié la sensibilité à
la clindamycine dans 35 isolats de P.acnes provenant des patientstraités par la clindamycine. On n’a
noté aucune augmentation progressive de la CMI dans lesspécimens prélevés au cours de la période
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d’observation (16 semaines de traitement plus12 semaines après le traitement). La CMI la plus
importante observée était de 0,39 μg/mL.
Chez 4 patients traités par du phosphate de clindamycine topique, on a trouvé des souchesrésistantes
de Staphylococcusaureus et d’entérocoques durant le traitement. Les deux tiers de cessouches
avaient
disparu
dans
les
8 semaines
suivant
le
traitement.
Toutes
les
souches
dePropionibacteriumacnes étaient sensibles à la clindamycine et le sont demeurées pendant toutela
période de traitement de 8 semaines.
Il n’y a eu aucun changement dans la flore colique des patients traités par le phosphate
declindamycine topique. On n’a noté aucune augmentation de la résistance à la clindamycine dansla
flore colique.
Une étude comparative du pouvoir irritant montre que l’acide rétinoïque est le plus irritant, suividu
chlorhydrate de clindamycine à 1 % et du peroxyde de benzoyle. Aucun pouvoir irritant n’a étédécelé
dans le cas du phosphate de clindamycine ni dans celui d'une crème de soufre à 3 %.
Une évaluation du risque de dermatite de contact allergique a été effectuée chez 102 personnes en
utilisant duphosphate de clindamycine à 1 % ou à3 %. Au test de provocation, toutes les réactions
ont éténégatives.
Le risque de sensibilisation associé à une solution de phosphate de clindamycine à1 % a été vérifié
par le test de Draize avec l’ajout d’une irradiation par les ultraviolets. Aucun sujet n’aprésenté de
signes de sensibilisation allergique par contact ou photoallergique.
Études chez les animaux
Une solution de phosphate de clindamycine à 1 % a été appliquée une fois par jour et une solution à
3 % a été appliquéetrois fois par jour à des rats, pendant 21 jours. On n’a noté aucun signe
d’inflammation,d’hyperplasie, de parakératose, d’hémorragie ou d’œdème dans la partie traitée. Lors
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de l’étudeportant sur la solution à 3 %, on a noté chez les femelles une légère augmentation de poids
et unelégère diminution de la numération des leucocytes et des hétérophiles, ainsi qu’une
légèreréduction du rapport poids du foie/poids corporel (à 21 jours) par rapport aux animaux
témoins.Une bioactivité était présente dans le sérum immédiatement après la dernière application aux
teneurs de 1 %et de 3 %. Toutefois, lors de l’étude à 3 %, on a noté une bioactivité dans la peau et
les urines,ainsi que des traces dans les os longs, 5 jours après la dernière application.
Aucunedifférence d’absorption n’a été notée entre les animaux dont la peau était intacte ou abrasée.
Une solution topique de chlorhydrate de clindamycine à 1 % a été appliquée à des chiens tous
lesjours, pendant 21 jours. On n’a noté ni lésion cutanée ni signe d’absorption chez le chien.
Une solution de chlorhydrate de clindamycine à 3 %a été appliquée à des cochons trois fois par
jour,pendant 21 jours. On n’a noté aucune irritation cutanée. Cinq jours après le traitement, on
notaitla présence d’une bioactivité résiduelle dans la peau traitée, largement limitée à l’épiderme.
Application dans les yeux
Une solution de chlorhydrate de clindamycine ou de phosphate declindamycine à 1 % a été
administrée à des rats, dans les yeux, pendant 20 jours. Aucun signe d’irritation oud’inflammation
oculaire n’a été noté. Chez le lapin, l’administration d’une dose unique de chlorhydrate
declindamycine à 1 % dans les yeux a provoqué une irritation légère à modérée, semblable à
cellequ’on a observée avec l’excipient utilisé comme agent témoin.
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RÉFÉRENCES
1) Becker LE, et al. Topical Clindamycin Therapy for Acne Vulgaris. Arch Dermatol
1981;117:482-5.
2) Resh W, Stoughton RB. Topically applied antibiotics in acne Vulgaris. Arch Dermatol
1976;112:182-4.
3) Stoughton RB. Topical antibiotics for acne vulgaris: Current usage. Arch Dermatol
1979;115:486-9.
4. Stoughton RB, Resh W. Topical clindamycin in the control of acne vulgaris. Cutis
1976;17:551-4.
5. Stoughton RB, et al. Double-blind Comparison of Topical 1 Percent Clindamycin Phosphate
(Cleocin T) and Oral Tetracycline 500 mg/Day in the Treatment of Acne. Cutis 1980;26:424-5
& 429.
6. Thomsen RJ, et al. Topical Clindamycin Treatment of Acne. Arch Dermatol 1980;116:1031-4.
7. Borglud E, et al. Impact of topical clindamycin and systemic tetracycline on the skin and colon
microflora in patients with acne vulgaris. Scand J Infect Dis 1984;43:76- 81.
8. Puhvel SM. Effects of treatment with erythromycin 1.5% topical solution or clindamycin
phosphate 1% topical solution on P. acnes counts and free fatty acid levels. Cutis
1983;31:339-42.
9. Leyden JL, et al. Erythromycin 2% gel in comparison with clindamycin phosphate 1% solution
in acne vulgaris. J Am Acad DermatoI1987;6(4):822-7.
10.Product Monograph for Dalacin® T Topical Solution, September 24, 2003, Pfizer Canada Inc.
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