remboursement des concentrés de facteur viii à demi

REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEUR VIII À DEMI ‐ VIE PROLONGÉE présenté par la Le 3 octobre 2014 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE CONTENU Qui sommes‐nous? _______________________________________________ 3 Nos priorités stratégiques ______________________________________ 3 Notre financement _____________________________________________ 4 Soins et traitements ______________________________________________ 4 Traitement à la demande ________________________________________ 5 Prophylaxie _______________________________________________________ 5 Avantages des concentrés de facteur dotés de demi‐vies prolongées _________________________________________ 6 Position des patients et de leurs aidants _______________________ 8 Conclusions et recommandations ______________________________ 10 Références ______________________________________________________ 11 Société canadienne de l’hémophilie Page | 2 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE QUI SOMMES‐NOUS? En 1953, un petit groupe constitué de personnes hémophiles, de leurs proches et de leurs médecins a fondé à Montréal la Société canadienne de l'hémophilie (SCH). Son rêve était alors d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes et de trouver un remède définitif à l'hémophilie. À l'époque, une collaboration si étroite entre patients, professionnels de la santé et chercheurs était quelque chose d'unique et représente un modèle encore aujourd'hui. Grâce à ses inlassables efforts, la SCH est rapidement passée d'un petit groupe d'entraide montréalais à un organisme bénévole d'envergure nationale comportant plusieurs sections provinciales. Aujourd'hui, en tant qu'organisme à but non lucratif du domaine de la santé, la SCH est gouvernée par un conseil d'administration formé de bénévoles. Son siège social est situé à Montréal et elle comprend 10 sections provinciales. Des bureaux régionaux sont présents dans trois provinces : le Québec, l’Ontario et le Manitoba. La SCH et ses sections provinciales peuvent compter sur près de 300 bénévoles actifs et 20 employés à travers le pays. Elle est affiliée à la Fédération mondiale de l'hémophilie, également établie à Montréal et officiellement reconnue par l'Organisation mondiale de la santé. La SCH offre des programmes et des services aux personnes atteintes d'hémophilie A et B, de la maladie de von Willebrand, de déficits rares en facteurs de la coagulation et de troubles plaquettaires héréditaires ainsi qu’aux professionnels de la santé qui oeuvrent au sein des centres de traitement dédiés aux troubles de la coagulation au Canada. N O S P R I O R I T É S S T R A T É G I Q U E S S O N T L E S S U I V A N T E S : Soins et traitement – Nous travaillons en proche collaboration avec les professionnels de la santé – médecins, infirmières, physiothérapeutes, travailleurs sociaux et autres spécialistes – dans les 26 centres de traitement dédiés aux troubles de la coagulation au Canada. Notre objectif commun est de veiller à ce que les personnes atteintes d'un trouble de la coagulation aient accès à des soins complets et des services médicaux optimaux. Recherche – Nous soutenons financièrement le programme de recherche de la SCH, qui distribue des bourses et des subventions de recherche dans le domaine des troubles de la coagulation afin d'améliorer les soins et le traitement et, ultimement, de trouver un remède définitif à ces maladies. La SCH investit annuellement 500 000 $ dans des projets de recherche révisés par des pairs. Sensibilisation, soutien et enseignement – La SCH est la source principale en terme de matériel d’éducation destiné aux personnes atteintes d’un trouble de la coagulation, leur famille, aux professionnels de la santé, en plus de sensibiliser le public aux troubles de la coagulation. Notre but est de permettre un accès continu à une information à jour et adaptée aux besoins de chacun. Société canadienne de l’hémophilie Page | 3 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE Approvisionnement sanguin sécuritaire et fiable – Au cours des années 1990, nous avons joué un rôle clé dans la Commission d'enquête sur le sang contaminé au Canada et nous avons ainsi contribué à rendre le système d'approvisionnement en sang plus sécuritaire pour les Canadiens; cela a mené à la création d’Héma‐Québec et de la Société canadienne du sang. Aujourd'hui, la SCH est le principal organisme pour les patients à assurer de façon indépendante la sécurité de l’approvisionnement en sang et en produits sanguins au sein du système canadien de collecte et de distribution du sang. La SCH est déterminée à faire sa part pour s'assurer que jamais ne survienne un autre scandale du sang contaminé. Son Comité de la sûreté du sang et de l'approvisionnement sanguin est formé de médecins, infirmières, experts en santé publique et receveurs fréquents de produits sanguins ou substituts. Ensemble, ils cumulent plus de 200 ans d'expérience en matière de sécurité du sang et des approvisionnements sanguins. Développement international – La Société canadienne de l'hémophilie et ses équipes dévouées de bénévoles et de professionnels de la santé assument un rôle de chef de file dans le soutien aux pays en voie de développement pour y améliorer les soins et les traitements. À l'heure actuelle, nous avons des partenariats de jumelage avec quatre pays en voie de développement. NOTRE FINANCEMENT Pour le déploiement de ses programmes, la SCH reçoit des subventions de la part de toutes les sociétés actives sur le marché canadien des concentrés de facteur de la coagulation. Nos liens avec ces sociétés sont strictement assujettis à notre Politique sur le financement des compagnies pharmaceutiques, elle‐même guidée par les principes de pratiques éthiques optimales. La SCH reçoit également des dons et des legs importants de la part de la population en général. La SCH est l'un des 16 membres de Partenairesanté, un programme fédéral qui vise à promouvoir les dons en milieu de travail. Alors que l’organisation nationale ne reçoit aucune subvention gouvernementale, deux de ses sections provinciales, le Québec et l’Ontario, reçoivent des subventions de leur gouvernement provincial respectif. SOINS ET TRAITEMENTS Depuis les années 1950, le traitement de l'hémophilie A et B a franchi quatre étapes distinctes : 
des années 1950 à 1965 – traitement au moyen de plasma frais congelé, qui nécessitait de fréquentes et longues hospitalisations. 
de 1965 à 1985 – traitement au moyen de cryoprécipités (pour l'hémophilie A seulement), qui permettait désormais les chirurgies et l'administration du facteur de remplacement en clinique externe ou aux urgences, ce qui a ainsi considérablement réduit les hospitalisations. 
de 1970 à 1988 – traitement au moyen de préparations de concentrés de facteur VIII et de facteur IX dérivés de dons de plasma regroupés en vastes pools; cela a facilité les perfusions à domicile, mais ces produits n'étaient pas soumis à l'inactivation virale et ils ont contribué à la propagation du VIH et des virus de l'hépatite B et C. Société canadienne de l’hémophilie Page | 4 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE 
de 1988 à nos jours – traitement au moyen de concentrés de facteur recombinant et dérivés du plasma soumis à une inactivation virale sécuritaire; ils ont mené à l'avènement du traitement préventif ou prophylactique pour la plupart des enfants et de nombreux adultes atteints des formes graves d'hémophilie A et B. TRAITEMENT À LA DEMANDE Depuis l'avènement des traitements antihémophiliques, au cours des années 1950, la norme thérapeutique consistait à administrer une perfusion de facteur VIII ou IX le plus rapidement possible après le déclenchement d'un saignement. Mais il fallait un certain temps avant d'obtenir une hémostase efficace; entre temps, du sang pouvait s'accumuler dans les espaces articulaires et entraînait inévitablement une atteinte articulaire marquée. PROPHYLAXIE Le traitement antihémophilique prophylactique a débuté en Suède au cours des années 1960, mais ce n'est qu'au cours des années 1990 que son usage s'est répandu au Canada, soit après l'arrivée des concentrés de facteur soumis à des traitements d'atténuation virale. Publiés en 2007, des travaux de Manco‐Johnson et coll. i ont montré que, comparativement au traitement à la demande, la prophylaxie au moyen de facteur VIII permettait de réduire la fréquence des hémarthroses et d'autres types de saignements chez les jeunes garçons atteints d'hémophilie A grave et, ainsi, de prévenir l'atteinte articulaire. Réalisé en 2011 par Gringeri et coll. ii, un second essai randomisé et contrôlé, baptisé ESPRIT, a confirmé que la prophylaxie permettait de prévenir efficacement les saignements et l'arthropathie chez les enfants atteints d'hémophilie, particulièrement lorsqu'elle débutait tôt au cours de la vie. En 2012, une enquête a porté sur les effets du traitement prophylactique, du traitement à la demande ou des deux formes de traitement combinées chez des hommes âgés de 18 à 35 ans atteints d'hémophilie grave dans six pays iii et à laquelle des Canadiens ont participé; l'enquête a révélé que les personnes atteintes d'hémophilie grave qui étaient traitées en prophylaxie pendant toute leur vie faisaient état d'une qualité de vie beaucoup plus semblable à celle de leurs pairs indemnes d'hémophilie. Cette conclusion est étayée par une autre étude de Manco‐Johnson iv regroupant des sujets de sexe masculin âgés de 12 à 50 ans. Selon cette étude, « le nombre médian d'épisodes de saignement totaux et le nombre d'épisodes de saignement totaux par année étaient significativement moindres avec la prophylaxie qu'avec le traitement à la demande (total, 0 vs 54,5; total annuel, 0 vs. 27,9; tous deux p < 0,0001)… L'administration d'emblée d'une prophylaxie par rFVIII‐FS donne lieu à une réduction significative des saignements comparativement au traitement à la demande ». La prophylaxie demeure néanmoins une approche complexe, surtout pour les enfants, chez qui elle devrait idéalement débuter avant l'âge de deux ans. Les concentrés de facteur VIII sont administrés en perfusions intraveineuses deux ou Société canadienne de l’hémophilie Page | 5 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE trois fois par semaine, parfois plus fréquemment, voire quotidiennement chez certains patients. Compte tenu de la demi‐vie plus longue de la molécule de facteur IX comparativement à celle de facteur VIII, les concentrés de facteur IX sont généralement administrés en perfusions tous les trois à cinq jours. L'accès veineux est parfois difficile. Des dispositifs d'accès veineux central (p. ex., Port‐a‐Cath) doivent parfois être installés chez les jeunes enfants. Traditionnellement, l'objectif de la prophylaxie était de porter le taux de facteur VIII ou de facteur IX à un seuil se situant entre 25 % et 50 % de la normale, puis d'administrer une nouvelle perfusion lorsque le taux diminuait à environ 1 %. Bien que cela ait représenté un progrès énorme par rapport au traitement à la demande, comme en témoignent Manco‐Johnson et Gringeri, des taux de facteur d'aussi peu que 1 % ne permettent pas de prévenir tous les saignements. Même chez les jeunes garçons qui ne signalent aucun épisode de saignement, les épreuves d'IRM et les examens radiographiques ou échographiques des articulations révèlent souvent des anomalies probablement dues à des saignements subcliniques. L'étude de Manco‐Johnson donne à penser que 11 % des taux de facteur VIII normaux sont nécessaires pour prévenir tout à fait les saignements articulaires chez les patients atteints d'hémophilie A. AVANTAGES DES CONCENTRÉS DE FACTEUR DOTÉS DE DEMI‐VIES PROLONGÉES Si l'on exclut l'atténuation virale et l'arrivée des préparations recombinantes, le prolongement de la demi‐vie des concentrés de facteur constitue le premier progrès significatif apporté au traitement par facteur de remplacement depuis leur avènement, il y a une quarantaine d'années. Dans le cas du facteur VIII, la demi‐vie est augmentée de cinquante pour cent v; dans le cas du facteur IX, elle est multipliée par deux, voire par trois vi. Ce progrès a le pouvoir d'offrir deux avantages thérapeutiques distincts aux patients atteints d'hémophilie A et B. 1. La demi‐vie prolongée des molécules permet aux perfusions prophylactiques d'être plus espacées dans le temps. Dans le cas du facteur VIII, plutôt que deux ou trois perfusions ou plus par semaine, la fréquence peut être ramenée à une ou deux perfusions par semaine. Pour les patients qui reçoivent leur produit par voie intraveineuse dans une veine périphérique au moyen de papillons, cela contribuera à protéger l'intégrité des veines à long terme. Certains jeunes enfants pourront également se débarrasser de leur dispositif d'accès veineux central, avec les risques infectieux et thrombotiques qu'il comporte. Tout protocole thérapeutique comportant un allègement du fardeau des perfusions intraveineuses favorisera l'observance thérapeutique. 2. Pour de nombreux patients, les principaux inconvénients du traitement de l'hémophilie ne sont pas la fréquence des perfusions ou la difficulté de l'accès veineux, mais bien les saignements intercurrents, observables ou subcliniques, et l'atteinte articulaire qui en découle et qui continue de s'observer avec les protocoles prophylactiques ayant pour cible un taux correspondant à 1 % de la normale au moment du creux plasmatique. L'objectif énoncé par les essais sur la thérapie génique est de maintenir un taux de facteur constant à plus de 5 % Société canadienne de l’hémophilie Page | 6 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE pour transformer l'hémophilie grave en une forme légère de la maladie. L'avènement de concentrés de facteur dotés de demi‐vies prolongées offre à la fois la possibilité de maintenir la fréquence actuelle des traitements et d'obtenir des taux significativement plus élevés au moment du creux plasmatique, d'où une meilleure protection contre les saignements. De bonnes raisons pourraient pousser les patients à choisir différentes options. Espacer les perfusions aura pour avantages : - de faciliter l'accès veineux (les meilleures veines ne seront plus autant sollicitées); - de réduire la douleur; - de favoriser l'observance thérapeutique, surtout chez les très jeunes enfants; - de réduire le recours aux dispositifs d'accès veineux central et les risques infectieux et thrombotiques associés; - d'alléger le fardeau des familles en réduisant la fréquence des perfusions; - de permettre une administration hebdomadaire planifiée des perfusions, par exemple, le samedi matin, lorsque les familles ont moins d'obligations professionnelles et scolaires. Le maintien de taux de facteur plus élevés au moment du creux plasmatique a pour avantages : - de prévenir plus efficacement les saignements; - de réduire le nombre de saignements subcliniques; - de réduire l'atteinte articulaire à long terme; - de permettre l'augmentation des activités et le maintien d'une bonne forme physique, sans risque de causer des saignements; - de permettre une vie plus normale; - de transformer une maladie grave en une forme plus légère de la maladie. La question ici n'est pas tant de choisir entre des taux plus élevés au moment du creux plasmatique ou une réduction de la fréquence des perfusions. Les produits dotés de demi‐vies prolongées offrent non seulement la possibilité de choisir l'avantage qui compte le plus selon une approche médicale personnalisée, mais offrent en outre la possibilité d'allier différents avantages. Par exemple, s'il s'administre sa dose habituelle, un patient qui souffre d'un déficit en facteur VIII peut ramener la fréquence de ses perfusions de trois fois par semaine à deux fois par semaine et accroître son taux à 3 % au moment du creux plasmatique. D'autres pourraient s'administrer leurs perfusions en doses plus élevées une seule fois par semaine. Cela serait un important progrès pour les enfants qui ont un accès veineux difficile. De plus, une posologie hebdomadaire est considérée idéale du point de vue de l'observance thérapeutique. Chez certains patients, les avantages combinés de perfusions moins fréquentes et d'une protection plus efficace contre les saignements s'accompagneront aussi de doses moindres, ce qui réduira la consommation annuelle globale en unités internationales (UI). Société canadienne de l’hémophilie Page | 7 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE POSITION DES PATIENTS ET DE LEURS AIDANTS En 2012, la SCH a réalisé un sondage en ligne auprès d'adultes atteints d'hémophilie A ou B, grave ou modérée, et auprès des aidants d'enfants atteints d'hémophilie A ou B, grave ou modérée. Près de 100 personnes ont répondu au sondage. L'objectif était de déterminer lequel des avantages potentiels était jugé le plus important par les patients et leurs aidants. Les options ont été présentées de différentes façons. Je préférerais réduire la fréquence de mes perfusions plutôt que d'être mieux protégé contre les saignements. Tout à fait d'accord D'accord Neutre En désaccord Totalement en désaccord 5 % 12 % 14 % 30 % 38 % Seulement 17 % des répondants se sont dits d'accord ou tout à fait d'accord avec l'option de réduire la fréquence des perfusions comparativement à l'obtention d'un taux plus élevé de facteur et d'une protection plus efficace contre les saignements. Près de 70 % se sont dits en désaccord. Cela a causé une certaine surprise puisqu'au cours des cinq dernières années, où ces produits sont passés du stade des études animales au stade clinique, la position commune énoncée par les médecins et les sociétés qui étudiaient ces produits dans le cadre d'essais cliniques chez l'être humain n'a pour ainsi dire fait valoir que l'avantage d'une baisse de fréquence des perfusions. Je préférerais avoir des taux de facteur plus élevés plutôt que de réduire la fréquence de mes perfusions. Tout à fait d'accord D'accord Neutre En désaccord Totalement en désaccord 20 % 38 % 32 % 11 % 0 % Les attitudes sont restées semblables, même lorsque la question était posée différemment. Près de 60 % se sont dits d'accord ou tout à fait d'accord et ont affirmé préférer obtenir des taux de facteur plus élevés à des perfusions moins fréquentes. Seulement 11 % se sont dits en désaccord. COMMENTAIRES DES PATIENTS ET DE LEURS AIDANTS Notre fils a six ans et parfois, il aime nous tenir tête; il essaie de nous convaincre qu'il n'a pas besoin d'une autre injection. Émotionnellement, ça nous épuise, même si nous ne cédons pas. Ses veines sont encore petites et pas toujours faciles à piquer. Moins d'injections, avec des taux qui restent acceptables au creux plasmatique, ça serait une situation idéale! ‐ Mère d'un garçon atteint d'hémophilie grave Société canadienne de l’hémophilie Page | 8 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE Si on avait accès à un facteur ayant une plus longue demi‐vie, cela faciliterait beaucoup le travail, les voyages et autres activités pour notre famille. Oui, la facilité d'administration des facteurs est fantastique, mais j'ai peur d'endommager la seule veine que notre fils nous permet de piquer. Un facteur à demi‐vie prolongée nous permettrait de prévenir l'accumulation de tissu cicatriciel et le risque d'endommager cette veine irrémédiablement. ‐ Mère d'un garçon atteint d'hémophilie grave J'ai des articulations cibles qui saignent souvent spontanément sans traumatisme. Le faible taux de protection des concentrés d'aujourd'hui m'a occasionné des saignements qui ont endommagé mes articulations, qui m'ont obligé à prendre d'autres concentrés de facteur; j'ai dû être hospitalisé et opéré. Un produit à demi‐vie prolongée me permettrait d'utiliser moins de produits et de recourir moins souvent aux services de santé. ‐ Jeune homme atteint d'hémophilie grave Étant récemment passé au traitement prophylactique, je suis extrêmement soulagé de n'avoir que quelques saignements par année au lieu de quelques saignements par mois. L'obstacle principal qui m'empêche de suivre la recommandation de mon médecin de me faire une injection tous les deux jours, c'est le nombre de perfusions qu'il me faut. Ce n'est pas une mince affaire. Si je pouvais passer de trois à une ou même deux perfusions par semaine, ça améliorerait encore de beaucoup ce qui est déjà un gros plus en terme de qualité de vie. ‐ Homme d'âge moyen atteint d'hémophilie grave Société canadienne de l’hémophilie Page | 9 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS Eloctate M C a fait l'objet d'un avis de conformité de Santé Canada en août 2014 après la réalisation de l'un des essais cliniques les plus vastes à avoir porté sur l'hémophilie et comprenant des centres de recherche canadiens. 1. La demi‐vie 1,5 fois plus longue d'Eloctate (19,0 heures vs 12,4 heures pour Advate M D ) représente le premier progrès des quatre dernières décennies au plan de l'efficacité des concentrés de facteur de la coagulation. Ces produits à action prolongée permettront désormais… ‐ de réduire la fréquence des perfusions; ‐ d'améliorer la prévention des saignements en faisant augmenter les taux au moment du creux plasmatique; ‐ de conférer simultanément ces deux avantages. La demi‐vie prolongée est particulièrement avantageuse pour certaines catégories de patients, notamment ceux qui… - présentent des demi‐vies brèves et des taux d'élimination élevés avec les produits de FVIII actuels - ont des accès veineux périphériques difficiles, surtout les jeunes enfants - souffrent d'arthropathie avancée qui les prédispose davantage aux saignements - saignent plus souvent pour des raisons inconnues, malgré leur protocole prophylactique en cours. Compte tenu de sa capacité potentielle d'améliorer les résultats chez les patients comparativement aux produits actuels, Eloctate M C devrait être immédiatement inscrit sur la Liste des médicaments par l'entremise du budget d'Héma‐Québec. 2. On ignore de quelle façon les médecins et les patients tireront le plus avantage de ces molécules novatrices. Compte tenu de la qualité et de l'efficacité des concentrés ayant une demi‐vie standard, l'adoption devrait se faire graduellement. Selon la pharmacocinétique individuelle, les risques de saignements, le mode de vie et la complexité des traitements, les protocoles thérapeutiques varieront, certains en faveur de perfusions moins fréquentes, d'autres en faveur de taux plus élevés au moment du creux plasmatique. Il faudra sans contredit exercer une surveillance étroite des résultats chez les patients. De plus, les réactions indésirables rares, telles que la formation d'inhibiteurs, sont peu susceptibles d'être détectées durant les essais cliniques précédant la mise en marché des produits. Il faudra procéder à une surveillance de Phase IV rigoureuse et systématique après la mise en marché de ces produits pour déterminer la meilleure façon de les utiliser et dépister les réactions indésirables graves. Société canadienne de l’hémophilie Page | 10 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE 3. D'autres produits de facteur VIII à demi‐vie prolongée devraient être approuvés et mis en marché au Canada d'ici un à trois ans. Le marché du facteur VIII deviendra de plus en plus concurrentiel. Les médecins et les patients auront plus d'options et le coût des traitements est appelé à baisser. Tout contrat avec le fabricant d'Eloctate M C devrait être de courte durée pour permettre des achats flexibles à mesure que l'utilisation d'un nombre croissant de produits de facteur VIII sera approuvée au Canada. Préparé par le Comité de la sûreté du sang et de l'approvisionnement sanguin de la Société canadienne de l’hémophilie Michael King, M.D.,président (Alberta) Martin Kulczyk, vice‐président (Québec) Tom Alloway, Ph.D. (Ontario) Sarah Crymble (Ontario) Bill Featherstone (Manitoba) Julia Hews‐Girard, inf. (Alberta) Mohammad Qadura, M.D. (Ontario) Bruce Ritchie, M.D. (Alberta) Craig Upshaw (Alberta) Rick Waines (Colombie‐Britannique) Paul Wilton (Ontario) David Page (Soutien administratif, bureau national de la SCH) Soumis par la Société canadienne de l'hémophilie Le 3 octobre 2014 Société canadienne de l’hémophilie Page | 11 REMBOURSEMENT DES CONCENTRÉS DE FACTEURS VIII À DEMI‐VIE PROLONGÉE RÉFÉRENCES i
Prophylaxis versus Episodic Treatment to Prevent Joint Disease in Boys with Severe Hemophilia; Marilyn J. Manco‐Johnson et coll.; N Engl J Med 2007;357:535‐44. ii
Gringeri A, Lundin B, von Mackensen S, Mantovani L, Mannucci PM et le groupe de l'étude ESPRIT. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 2011; 9: 700–10. iii
iv
v
A survey of the outcome of prophylaxis, on‐demand treatment or combined treatment in 18–35‐year old men with severe haemophilia in six countries, D. Noone et coll., Haemophilia (2012). DOI: 10.1111/j.1365‐2516.2012.02934.x Randomized, controlled, parallel‐group trial of routine prophylaxis vs. on‐demand treatment with sucrose‐formulated recombinant factor VIII in adults with severe hemophilia A (SPINART), M.J. Manco‐Johnson et coll., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11: 1119–1127, DOI: 10.1111/jth.12202 Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Johnny Mahlangu et coll. Prépubliée en ligne le 13 novembre 2013; Haemophilia doi: 10.1182/blood‐2013‐10‐529974 vi
Phase 3 Study of Recombinant Factor IX Fc Fusion Protein in Hemophilia B, Jerry S. Powell et coll., N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1305074 Société canadienne de l’hémophilie Page | 12