The Cardiac Conduction System

Transcription

Basic Science for Clinicians
David S. Park, MD, PhD; Glenn I. Fishman, MD
T
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 30, 2016
currents that include, but are not limited to, background sodiumsensitive current (Ib Na), L- and T-type calcium currents (ICa,L,
ICa,T), sustained inward (Ist) current, and hyperpolarization-activated current (If) (Figure 2).27,31–33
The subsarcolemmal calcium clock contributes to SAN
diastolic depolarization through the spontaneous, rhythmic
release of Ca2⫹ from the sarcoplasmic reticulum (SR) via the
ryanodine type 2 receptor (RYR2).34 The local intracellular
calcium (Cai) elevations drive the sodium-calcium exchange
current (INCX) to substitute 1 intracellular Ca2⫹ for 3 extracellular Na⫹. The net gain in positive charge results in
membrane depolarization.35 The elevation of intracellular
Ca2⫹ occurs in the latter third of diastolic depolarization and
is sensitive to ␤-adrenergic stimulation.36 Human mutations
affecting the voltage clock (SCN5A and HCN4), calcium
clock (RYR2 and CASQ2), or both mechanisms (ANKB) have
been identified that negatively affect sinus node function.37,38
he human heart beats 2.5 billion times during a normal
lifespan, a feat accomplished by cells of the cardiac
conduction system (CCS). The functional components of the
CCS can be broadly divided into the impulse-generating
nodes and the impulse-propagating His-Purkinje system.
Human diseases of the conduction system have been identified that alter impulse generation, impulse propagation, or
both. CCS dysfunction is primarily due to acquired conditions
such as myocardial ischemia/infarct, age-related degeneration, procedural complications, and drug toxicity. Inherited
forms of CCS disease are rare, but each new mutation
provides invaluable insight into the molecular mechanisms
governing CCS development and function. Applying a multidisciplinary approach, which includes human genetic
screening, biophysical analysis, and transgenic mouse technology, has yielded a broad array of gene families involved in
maintaining normal CCS physiology (Figure 1). In this
review, we discuss gene families that have been implicated in
human CCS diseases of rhythm, conduction block, accessory
conduction, and development (Table). We also investigate
evolving therapeutic strategies that may serve as adjuvant or
replacement therapy to current implantable pacemakers.
SCN5A
SCN5A encodes the cardiac sodium channel (Nav1.5), which
generates the fast sodium current, INa. Nav1.5 dictates the
amplitude and slope of phase 0 of the cardiac action potential
and therefore affects conduction velocity. More than 200
mutations have now been identified in SCN5A that cause a
collection of cardiac diseases that include long QT3, Brugada
syndrome, progressive cardiac conduction defect, and congenital sick sinus syndrome (SSS). To date, 14 SCN5A
mutations have been linked to inherited forms of SSS.27,39
Benson et al1 identified 6 SCN5A mutations in 3 kindreds
with inherited SSS. The probands exhibited compound
heterozygosity of the 6 SCN5A alleles (G1408R⫹P1298L,
T220I⫹R1623X, delF1617⫹R1632H). Biophysical evaluation revealed that 2 of the 6 mutations resulted in nonfunctional channels while T220I, P1298L, and delF1617 demonstrated reduced INa current density and a hyperpolarizing shift
in voltage-dependent inactivation. Smits et al40 identified a
novel SCN5A mutation, E161K, in two kindreds with symptomatic sinus node dysfunction, generalized conduction disease, and Brugada syndrome. Whole-cell patch clamp revealed a 3-fold reduction in INa current density and a positive
shift in voltage-dependent activation. Both a negative shift in
voltage-dependent inactivation and a positive shift in voltagedependent activation result in narrowing of the INa current
window.
Diseases of Automaticity
The human sinoatrial node (SAN) is a crescent-shaped,
intramural structure with its head located subepicardially at
the junction of the right atrium and the superior vena cava and
its tail extending 10 to 20 mm along the crista terminalis.26
The SAN has complex 3-dimensional tissue architecture with
central and peripheral components made up of distinct ion
channel and gap junction expression profiles.27 Central and
peripheral cells have different action potential characteristics
and conduction properties (Figure 2).27 Experimental and
computational models have demonstrated that SAN heterogeneity is necessary to maintain normal automaticity and
impulse conduction.28 –30
Pacemaker automaticity is due to spontaneous diastolic
depolarization of phase 4, which depolarizes the membrane to
threshold potential generating rhythmic action potentials. The
current paradigm of SAN automaticity has been modeled as 2
clocks that function in concert, the “membrane voltage clock”
and the “calcium clock.” The membrane voltage clock is
produced by the net disequilibrium between the decay of
outward potassium currents (IK) and the activation of inward
From the Leon H. Charney Division of Cardiology, New York University School of Medicine, New York, NY.
Correspondence to Glenn I. Fishman, MD, Leon H. Charney Division of Cardiology, New York University School of Medicine, 522 First Ave, Smilow
801, New York, NY 10016. E-mail [email protected]
(Circulation. 2011;123:904-915.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.942284
904
Park and Fishman
Conduction System Disease
905
Figure 1. Cardiac conduction system cell. Genes
identified in human cardiac conduction system
disease are highlighted.
The expression of SCN5A is restricted to the peripheral
SAN and absent in the central SAN, the site of dominant
pacemaking (Figure 2). A proposed mechanism of how
peripherally expressed SCN5A mutations affect central SAN
automaticity was computer simulated by Butters et al.41
SCN5A mutants (T220I, P1298L, delF1617, and E161K)
were incorporated into single cell models and into a 2-D
model of intact, rabbit SAN-atrium. Single cell simulations
showed that SCN5A mutants reduced the pacemaking rate of
peripheral cells with little impact on central nodal cells. In
contrast, intact tissue simulations with the SCN5A mutants
slowed the sinus rate within the central SAN. The atrium
imposes a significant hyperpolarizing load on the SAN, which is
counterbalanced by SCN5A expression in peripheral cells.41– 43
Therefore, reduced INa in the peripheral SAN exposes the central
SAN to more hyperpolarized potentials, slowing pacemaking
rate. In addition, impaired action potential conduction was
evident across the SAN-atrium predisposing to sinus exit block,
a common feature of familial SSS.41
HCN4
The pacemaker, or funny current, If, is generated by the
hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN)
channel. The term funny current stems from the unique
characteristics of HCN channels, which include permeability
to K⫹ and Na⫹, activation at hyperpolarized membrane
potentials, and modulation by cAMP. The biophysical properties of HCN channels make them ideally suited to function
as modulators of the pacemaker potential. First, because they
are activated at hyperpolarized membrane potentials (between ⫺65 and ⫺40 mV), their slow inward current contributes to diastolic depolarization; second, the main cardiac
HCN channel (HCN4) is cAMP responsive, allowing If to be
modulated by autonomic stimulation.44,45
Mutations in HCN4, the predominant isoform in the SAN,
have been identified in patients with SSS.32,45 Using candidate gene strategies, Schulze-Bahr et al12 identified a single
nucleotide deletion in HCN4 (1631delC) in a patient with
sinus bradycardia and chronotropic incompetence. The
1631delC mutant lacks the cyclic-nucleotide binding domain,
making it unresponsive to cAMP. Additional HCN4 mutations were identified in 2 families with asymptomatic sinus
bradycardia. The 2 missense mutations, S672R and G480R,
resulted in channels that activate at more hyperpolarized
voltages generating smaller currents during diastolic
depolarization.13,14
Investigations into animal models of HCN channel deficiency have shed light on their role in If current generation.
HCN4 knockout mice were embryonic lethal at E10.5 to
E11.5 and demonstrated a cardiomyocyte maturation defect.
HCN4⫺/⫺ embryonic cardiomyocytes exhibited an 85% reduction in If and were chronotropically unresponsive to
cAMP.46,47 To study the loss of HCN4 expression in adult
mice, tamoxifen-inducible mouse models were generated.48,49
The loss of HCN4 in SAN cells resulted in a 75% reduction
in If current density. Instead of manifesting sinus bradycardia,
these mice developed sinus pauses up to 300 to 500 ms.
Chronotropy was also preserved. HCN4⫺/⫺ SAN cells exhibited normal automaticity; however, diastolic potentials tended
to drift to hyperpolarized levels at which spontaneous pacemaker activity would cease. Taken together, these results
suggest that HCN4 is indispensible for SAN development and
chronotropy during embryogenesis but may play only a
backup role to counter membrane hyperpolarization in the
adult SAN.47– 49 These results are consistent with the benign
bradycardic phenotype seen in the 2 families with HCN4
mutations reported by Milanesi et al13 and Nof et al.14
The preservation of chronotropic competence in human and
experimental models of HCN4 deficiency is suggestive of
alternative mechanisms of SAN automaticity and sympathetic
responsiveness. The first implication of Cai in diastolic depolarization was reported by Rubenstein and Lipsius50 when ryanodine treatment was found to slow automaticity in subsidiary
pacemakers in cat right atria. A mechanistic link between Cai
and SAN diastolic depolarization was subsequently reported by
Huser et al,34 who proposed that subsarcolemmal Ca2⫹ transients released from the SR (ie, Ca2⫹ sparks) lead to activation
of the Na⫹-Ca2⫹ exchanger (NCX), resulting in membrane
depolarization. Bogdanov et al35 confirmed this mechanism in
isolated rabbit SAN cells and directly linked Ca2⫹ sparks to late
diastolic depolarization via the NCX. Vinogradova et al36,51 then
showed that ␤-adrenergic augmentation of rabbit SAN chronotropy is dependent on SR Ca2⫹ release as treatment with
ryanodine blunted the pacemaker rate response to isoproterenol.
Recent work by Joung et al38 examined the effect of adrenergic
stimulation on intact canine SAN preparations using dual optical
mapping of transmembrane potential (Vm) and Cai. Adrenergic
stimulation resulted in a robust increase and superior shift in late
906
Table.
Circulation
March 1, 2011
Genetic Basis of Conduction System Disease
Gene Name
Protein
Associated
Condition
Conduction Defect
Mechanism
Reduced cardiac excitability
and slowed conduction; loss of
depolarizing current in
peripheral sinoatrial node cells
References
Ion channels
SCN5A
Nav1.5
Brugada syndrome,
long QT syndrome 3
Sick sinus syndrome, progressive
cardiac conduction defect, atrial
standstill, atrioventricular block,
bundle branch block
1–8
SCN1B
Scn1b
Brugada syndrome
Progressive cardiac conduction
defect
KCNJ2
Kir2.1
Andersen-Tawil
syndrome
Atrioventricular block, bundle
branch block
Prolongation of action potential
duration and reduced cardiac
excitability
10, 11
HCN4
HCN4
Sinus bradycardia
Reduction in pacemaker
current (If)
12–14
Altered Ca2⫹ handling likely
affecting the Ca2⫹ clock
15, 16
9
Ca2⫹ handling
proteins
RYR2
Ryr2
CPVT
Sinus node dysfunction,
atrioventricular block, atrial
standstill
CASQ2
Calsequestrin
CPVT
Sinus bradycardia
17
Gap junction
proteins
GJA5
Cx40
Atrial standstill
Impaired myocyte coupling
resulting in slowed conduction
3
Sinus bradycardia,
atrioventricular block,
bundle-branch block
Specification defect of the
atrioventricular node and the
ventricular cardiac conduction
system
18
Transcription factors
TBX5
NKX2-5
Tbx5
Holt-Oram
syndrome
Nkx2-5
Atrioventricular block,
bundle-branch block
19
Nuclear membrane
proteins
LMNA
Lamin A/C
Emery-Dreifuss
muscular dystrophy
Atrioventricular block
Altered nuclear stress
mechanics and hyperactivation
of MAPK signaling
20
Sinus bradycardia and heart rate
variability
Altered ion channel and
transporter expression and
trafficking
21
WPW, atrioventricular block
Altered ventricular myocyte
energetics leading to
glycogen-engorged vacuoles
and disruption of annulus
fibrosus
22, 23
WPW
Maturation defects of annulus
fibrosus
24
Atrioventricular block,
intraventricular conduction
disease
Toxic mutant RNA and altered
splicing factor function
25
Membrane adapter
proteins
ANKB
Ankyrin-B
Metabolic regulators
PRKAG2
G subunit of
AMPK
Glycogen storage
disease
Transforming
growth factor-␤
superfamily
BMP2
Bone
morphogenetic
protein 2
Spliceopathies
DMPK 3⬘UTR
Myotonic dystrophy
type I (Steinert’s
disease)
CPVT indicates catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; WPW, Wolff-Parkinson-White syndrome; MAPK, mitogen-activated protein kinase; AMPK,
AMP-activated protein kinase; and UTR, untranslated region.
Park and Fishman
907
Figure 2. Electrophysiological heterogeneity of the sinoatrial node (SAN). The central SAN, the site of dominant pacemaking, is electronically insulated from the hyperpolarizing atrial myocardium through the differential expression of connexins and ion channels. Peripheral SAN cells are electrophysiologically intermediate between central cells and atrial cardiomyocytes. SR indicates sarcoplasmic
reticulum.
diastolic Cai elevations that colocalized with the primary pacemaking site.
RYR2 and CASQ2
It is therefore interesting that mutations in SR calcium
handling proteins are associated with sinus node dysfunction.
Sinus bradycardia is a common feature of catecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), an inherited
arrhythmia syndrome characterized by bidirectional or polymorphic ventricular tachycardia induced by adrenergic stress
in the absence of structural heart disease. Two CPVT-linked
genes have been identified in humans, the cardiac ryanodine
receptor, RYR2, and cardiac calsequestrin, CASQ2. The cardiac ryanodine receptor is the main calcium release channel
on the SR in cardiomyocytes. Calsequestrin is the major
calcium storage protein in the SR and complexes with RYR2.
Mutations in these proteins result in altered calcium release
characteristics from the SR leading to catecholamine-induced
spontaneous SR Ca2⫹ release, resulting in delayed afterdepolarizations and triggered activity.52,53
Postma et al16 identified 13 RYR2 missense mutations in 12
families with CPVT. A total of 54 family members were
found to be carriers, and all had resting sinus bradycardia off
medications. A variant of CPVT with extended features of
dilated cardiomyopathy, sinus node dysfunction, progressive
atrioventricular block, atrial fibrillation, and atrial standstill
was reported recently. Linkage analysis and long-range polymerase chain reaction revealed an in-frame, genomic deletion
involving RYR2 exon3.15 Sinus bradycardia is also a characteristic feature of CPVT due to CASQ2 mutations. Postma et
al identified 3 nonsense mutations in CASQ2 (a nonsense
R33X, a splicing 532⫹1 G⬎A, and a 1-bp deletion, 62delA)
in 3 kindreds with CPVT; all manifested sinus bradycardia on
baseline ECG.17 The association of sinus bradycardia with
mutations in SR calcium handling proteins lends further
support for the calcium clock hypothesis in sinoatrial pacemaking; however, the mechanism of sinus node dysfunction
in CPVT will need further study.
ANKB
Mutations in ankyrin-B (ANKB) are associated with long QT
type 454 and familial sinus node dysfunction.21 ANKB is
required for the proper targeting of ion channels and transporters to specific membrane domains. Mouse models haploinsufficient for ANKB develop profound sinus bradycardia
and resting heart rate variability. Biochemical analysis revealed reduced expression and improper targeting of the
NCX (NCX1), Na/K-ATPase (NKA), IP3 receptor (IP3R), and
Cav1.3. ICa,L and INCX were significantly reduced in AnkB⫹/⫺
SAN cells.21 Therefore, ANKB mutations likely cause sinus
node dysfunction by reducing ionic currents involved in both
clock mechanisms.
Diseases of Conduction Block
Conduction block can occur at any level of the CCS and can
manifest as sinoatrial exit block, atrioventricular block, infra-
908
Circulation
March 1, 2011
Hisian block, or bundle branch block. Impaired conduction
can be caused by ion channel defects that alter action
potential shape or by defective coupling between cardiomyocytes. Inherited defects in cardiac conduction have been
linked to mutations in SCN5A and SCN1B (both affect phase
0) and KCNJ2 (affects phase 3 and 4).
The cardiac sodium channel consists of the pore-forming
␣-subunit (encoded by SCN5A) and a modulatory ␤-subunit
(encoded by SCN1B). The ␣-subunit contains a voltage
sensor that allows for rapid activation in response to membrane depolarization. After depolarization, the sodium channel undergoes a period of inactivation, in which it is refractory to further impulses. SCN5A requires membrane
repolarization to relieve the inactivated state. The inward
rectifier potassium channel, Kir2.1, encoded by KCNJ2,
maintains the resting membrane potential. Therefore, proper
functioning of Nav1.5 and Kir2.1 is necessary for normal
cardiac excitability.
SCN5A
Progressive cardiac conduction defect, or Lev-Lenègre disease, is characterized by age-related, fibrosclerotic degeneration of the His-Purkinje system.6 Impulse propagation
through the proximal ventricular conduction system progressively declines, resulting in bundle branch blocks and eventually complete atrioventricular block. An inherited form of
Lev-Lenègre disease is associated with loss of function
mutations in SCN5A and can exist alone or as overlap
syndromes with Brugada or long QT syndrome 3.6 Inherited
progressive cardiac conduction defect is associated with a
high risk of complete atrioventricular block and Stoke-Adams
syncope without ventricular dysrhythmia.7 Schott et al8 identified a mutation in SCN5A that cosegregates with Lenègre
disease in a large French family. Affected individuals had
variable degrees of conduction block requiring pacemaker
implantation in 4 family members because of syncope or
complete heart block. Linkage analysis and candidate gene
sequencing identified a T⬎C substitution at position ⫹2 of
the donor splice site of intron 22 (IVS22⫹2 T⬎C), which
results in a mutant lacking the voltage-sensitive segment.8
Functional analysis demonstrated no transient inward sodium
current in response to depolarization, consistent with a
loss-of-function mutation.6
SCN1B
The majority of patients with Brugada and conduction disease
do not have SCN5A mutations. Therefore, modifiers of
Nav1.5 expression or function have become the target of
candidate gene sequencing approaches. Watanabe et al9
identified SCN1B mutations in 3 families with conduction
disease with or without Brugada syndrome. Coexpression of
mutant ␤-subunits with Nav1.5 resulted in diminished sodium
current.
KCNJ2
Mutations in KCNJ2 have been found in a rare autosomal
dominant condition called Andersen-Tawil syndrome, characterized by periodic paralysis, dysmorphic features, polymorphic ventricular tachycardia, and cardiac conduction dis-
ease.10,11 ECG evaluation of 96 patients with Andersen-Tawil
syndrome from 33 unrelated kindreds revealed conduction
defects at multiple levels from the atrioventricular node to the
distal conduction system.55 Cardiomyocytes expressing a
dominant-negative subunit of Kir2.1 exhibited a 95% reduction in IK1, resulting in significant action potential prolongation. Mouse models of Andersen-Tawil syndrome exhibited a
slower heart rate and significant slowing of conduction.56,57
Diseases of Accessory Conduction
Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome is characterized
by preexcitation of ventricular myocardium via an accessory
pathway (bundle of Kent) that bypasses the normal slow
conduction through the atrioventricular node. Ventricular
preexcitation is common, with a disease prevalence of 1.5 to
3 per 1000 people.22,58 Histological evaluation of Kent
bundles resected from human subjects displayed features of
typical ventricular myocytes with expression of connexin 43
(Cx43).59 The expression of high-conductance gap junctions
in bypass tracts enables them to preexcite ventricular myocardium, manifesting as a short PR and a slurred QRS
complex, or “delta wave,” on the ECG. The vast majority of
WPW cases are sporadic, and the underlying mechanism
remains unknown; however, rare inherited forms have been
reported. Vidaillet et al60 determined that 3.4% of probands
with WPW had 1 or more first-degree relatives with accessory conduction.
PRKAG2
A familial form of WPW with an autosomal dominant mode
of transmission was identified in 2 families. Thirty-one
affected individuals had evidence of preexcitation and cardiac
hypertrophy. A missense mutation in PRKAG2 was identified
that results in a constitutively active form of the ␥2 regulatory
subunit of AMP-activated protein kinase.22,23 Under normal
conditions, AMP-activated protein kinase responds to energydepleted states by increasing glucose uptake and promoting
glycolysis. Transgenic mice expressing a heart-restricted,
constitutively active mutant, PRKAG2N488I, recapitulated the
human WPW phenotype of cardiac hypertrophy, preexcitation, and conduction defects. The predominant histological
finding was ventricular myocyte engorgement with glycogenladen vacuoles. The disruption of the annulus fibrosus by
vacuolated ventricular myocytes resulted in the preexcitation
phenotype.61 Using a mouse model of reversible glycogenstorage defect, Wolf et al62 demonstrated that the cardiomyopathy and CCS degeneration seen in PRKAG2N488I mice
were reversible processes.
BMP2
Lalani et al24 reported a novel WPW syndrome associated
with microdeletion of the bone morphogenetic protein-2
(Bmp2) region within 20p12.3 that is characterized by variable cognitive deficits and dysmorphic features. The BMPs
are members of the transforming growth factor-␤ superfamily
and play a critical role in cardiac development. Mice with
cardiac deletion of BMP receptor type Ia (Bmpr1a) were
embryonic lethal before E18.5 because of abnormal development of trabecular and compact myocardium, interventricular
Park and Fishman
septum, and endocardial cushion.63 More restricted deletion
of Bmpr1a in the atrioventricular canal resulted in defective
atrioventricular valve formation and maturation defects in the
annulus fibrosus, resulting in preexcitation.64,65
Diseases of CCS Development
Congenital heart disease is the most common form of birth
defect, affecting 1% to 2% of live births.66 Arrhythmias may
result from defective CCS specification/patterning, malformation or displacement of the conduction system, altered
hemodynamics, prolonged hypoxic states, or postoperative
sequelae.67,68 Developmentally, the conduction system derives from myocardial precursor cells within the fetal
heart.69 –71 The process by which conduction cells are specified or recruited into a “conduction” versus “working myocyte” lineage is determined by the regional expression of
transcription factors.69 –74 The main transcription factors identified in human CCS development are the T-box and homeobox factors.
TBX5
Holt-Oram syndrome is an autosomal dominant condition
characterized by preaxial radial ray limb deformities (defects
of the radius, carpal bones, and/or thumbs) and cardiac
septation defects. The septal defects are typically ostium
secundum atrial septal defects, muscular ventricular septal
defects, and atrioventricular canal defects. Patients with
Holt-Oram syndrome manifest variable degrees of CCS
dysfunction, such as sinus bradycardia and atrioventricular
block, even in the absence of overt structural heart disease. In
1997, Basson et al18 screened 2 families with Holt-Oram
syndrome and identified mutations in the T-box transcription
factor, TBX5. The T-box transcription factors can function as
transcriptional activators or repressors and are known to be
critical regulators of cardiac specification and differentiation.
Seven TBX family members are expressed in the developing
heart, 3 of which (TBX1, TBX5, TBX20) have been linked to
human congenital heart disease.75
Mice deficient in Tbx5 were embryonic lethal at E10.5
because of arrested development of the atria and left ventricle. Tbx5⫹/⫺ mice recapitulated the upper limb and cardiac
manifestations of human Holt-Oram syndrome, including the
conduction abnormalities.72,76 Significant maturation defects
in the atrioventricular canal and ventricular conduction system were present.76 Moskowitz et al76 demonstrated that
Tbx5⫹/⫺ mice have maturation failure of the atrioventricular
canal manifesting as persistent atrioventricular rings around
the tricuspid and mitral valves. Patterning defects were noted
in the His bundle and bundle branches, including complete
absence of right bundle branch formation in some cases.
Expression of CCS-enriched markers, such as atrial natriuretic factor and Cx40, were found to be significantly downregulated, implicating TBX5 as a transcriptional activator of these
genes. TBX5 and the homeobox transcription factor NKX2-5
were found to act synergistically in upregulating atrial natriuretic factor and Cx40 expression.76
NKX2-5
NKX2-5, a member of the homeodomain family, plays a
central role in CCS induction and maintenance. Members of
909
the homeodomain family all share a conserved 60 –amino
acid DNA binding motif known as the homeobox. These
transcription factors are essential in organogenesis, dictating
tissue specification and differentiation. Loss of the Nkx2-5
homolog, tinman, in the fruit fly results in failure of cardiogenesis.77 The role of NKX2-5 in human CCS development
was established when mutations were identified in 4 families
with nonsyndromic congenital heart disease and atrioventricular conduction block.19 Pedigree analysis was consistent
with an autosomal dominant mode of transmission, and the
most common structural abnormality was secundum atrial
septal defects. Other associated structural heart defects included ventricular septal defects, tetralogy of Fallot, pulmonary atresia, redundant mitral valve, left ventricular hypertrophy, and subvalvular aortic stenosis.19 ECG analysis revealed
atrioventricular conduction defects that were not strictly
dependent on underlying structural heart disease. Fourteen
individuals required pacemaker implantation. Genome-wide
linkage analysis and candidate gene sequencing identified
3 mutations in NKX2-5.19 Currently, ⬎60 Nkx2-5 singlenucleotide substitutions have been identified in patients
with congenital heart disease, emphasizing its critical role
in cardiogenesis and conduction system specification and
maintenance.
Mice deficient in Nkx2-5 die in utero at E9-10 because of
arrested cardiac development in the linear heart tube stage.
The hearts of these mice undergo partial looping morphogenesis, lack endocardial cushions and trabeculae, and have
underdeveloped atrioventricular canals.78 Jay et al79 reported
complete absence of atrioventricular node primordial cells in
another model of Nkx2-5 deficiency (Nkx2-5neo/neo) in a
background of minK-LacZ, a reporter mouse that labels the
SAN, atrioventricular node, and proximal ventricular conduction system. Heterozygous Nkx2-5 mice exhibit an overall
reduction in the size of the CCS from the atrioventricular
node to the distal Purkinje network. Histological evaluation
of the Nkx2-5⫹/neo atrioventricular node revealed that compact nodal cells (N region) that are Cx40⫺/Cx45⫹ are
distinctly absent, whereas the nodo-His region that is Cx40⫹/
Cx45⫹ remains intact.79 Immunostaining for Cx40 revealed
that the density of Purkinje fibers was reduced.79
Surface electrograms of Nkx2-5⫹/neo mice showed PR and
QRS prolongation. Intracardiac electrograms were notable for
a diminutive His depolarization amplitude, consistent with
reduced size of the His bundle, and for prolonged 1:1 and 2:1
atrioventricular cycle lengths and atrioventricular node effective refractory periods suggestive of atrioventricular node
dysfunction. His-ventricular intervals were unchanged likely
because of sufficient expression of Cx40. Similarities in
atrioventricular node dysfunction between humans and mice
with Nkx2-5 haploinsufficiency point to the conserved role of
NKX2-5 in the induction and maintenance of the mammalian
CCS.79 – 81
NKX2-5, TBX5, and the inhibitor of differentiation 2 (Id2)
are now known to function together as a conduction system
transcriptome specifying the murine ventricular CCS.74 The
coexpression of NKX2-5 and TBX5 in the developing ventricular conduction system results in regionally restricted
expression of Id2, ANF, and Cx40. Id2 is believed to function
910
Circulation
March 1, 2011
as an inhibitor of muscle differentiation allowing specification toward a conduction lineage.74 Combined haploinsufficiency of Nkx2-5 and Tbx5 (Nkx2-5⫹/⫺/Tbx5⫹/⫺) results in
developmental failure of the ventricular conduction system
with complete absence of the His bundle and bundle
branches. Loss of CCS markers, like Cx40, in mutant hearts
results in marked widening of the QRS complex on surface
ECG.74 A human correlate of compound heterozygosity of
Nkx2-5 and Tbx5 has not yet been identified.
Conduction Disease Associated With
Neuromuscular Disorders
Neuromuscular disorders represent a diverse collection of
diseases that commonly present with cardiac involvement.
Mutations have been identified in genes involved in the
cytoskeleton, nuclear envelope, and mitochondrial function.
Cardiac involvement typically manifests as dilated or hypertrophic cardiomyopathy, atrioventricular conduction defects,
and atrial and ventricular dysrhythmias.82
EMD and LMNA
Mutations affecting the nuclear envelope have been associated with significant CCS dysfunction. The inner membrane
of the nuclear envelope is a highly organized structure,
composed of integral membrane proteins and nuclear cytoskeletal proteins that function together in higher-order chromatin structure and transcriptional regulation. The lamins (A,
B, and C) are an integral part of an intermediate filament
network that imparts structural rigidity to the inner nuclear
membrane. Emerin, a member of the nuclear laminaassociated protein family, putatively mediates anchoring of
chromatin to the cytoskeleton. Mutations in emerin (EMD) or
lamin A/C (LMNA) result in X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy and autosomal dominant Emery-Dreifuss
muscular dystrophy,20 respectively. Individuals with EmeryDreifuss muscular dystrophy develop progressive skeletal
muscle weakness in the first decade of life and cardiac
involvement (dilated cardiomyopathy and atrioventricular
block) in the second decade.82,83
Arimura et al84 engineered a mouse model of autosomal
dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy by
knocking-in an Lmna missense mutation (H222P) previously
identified from a family with typical autosomal dominant
Emery-Dreifuss muscular dystrophy. The mouse model faithfully recapitulated the human disease with LmnaH222P/H222P
mice exhibiting locomotive defects, dilated cardiomyopathy,
and CCS dysfunction. Telemetric evaluation of the mutant
mice revealed PR prolongation and QRS complex widening.
A similar CCS defect was seen in mice haploinsufficient in
the Lmna gene. Lmna⫹/⫺ mice exhibited sinus bradycardia
with variable degrees of atrioventricular block. Histological
evaluation of these mice revealed nuclear deformation and
apoptosis in atrioventricular node cells.85 Another engineered
mouse line expressing LmnaN195K, known to cause autosomal
dominant dilated cardiomyopathy with conduction disease in
humans,86 exhibited high-grade atrioventricular block and
complete heart block. Biochemical evaluation revealed reduced expression and mislocalization of Cx40 and Cx43 in
mutant atrial tissue.87 Desmin staining also revealed structural
defects of the sarcomere and intercalated discs.87
Genome-wide expression profiling of Lmna H222P mouse
hearts revealed significant increases in mitogen-activated
protein kinase (MAPK) signaling pathways.88 Hyperactivation of MAPK pathways is associated with cardiomyopathy
and CCS dysfunction. A significant increase of the activated
forms of 2 MAPKs, JNK and ERK1/2, was noted in mutant
hearts that predated the onset of overt or molecularly defined
cardiomyopathy.88 Treatment of Lmna H222P mice with an
inhibitor of ERK phosphorylation abrogated the increase in
biomarkers of cardiomyopathy and restored ejection fraction
to normal levels. These findings directly link MAPK hyperactivation to the cardiomyopathic phenotype in Lmna H222P
mice.89
On the basis of the phenotypes of these mouse models,
lamin A/C appears to maintain the functional integrity of the
CCS in 2 ways: (1) protection of the nucleus against mechanical stress and (2) maintenance of proper chromatin organization to ensure accurate gene expression, such as in connexin expression and MAPK signaling pathways.83
DMPK
Myotonic dystrophy type 1 (DM1), or Steinert’s disease, is
the most common muscular dystrophy in adults and is
characterized by myotonia, insulin resistance, progressive
skeletal muscle loss, cataracts, and cardiac conduction defects.25 CCS dysfunction is seen in 70% of patients with DM1
and can manifest as sinus bradycardia, variable degrees of
atrioventricular block, and intraventricular conduction delays.90 The genetic basis of DM1 is an expanded (CTG)n
repeat in the 3⬘ untranslated region (UTR) of the myotonic
dystrophy protein kinase (DMPK) gene. Three molecular
mechanisms linking the trinucleotide expansion with the
cardiac conduction defects of DM1 have been proposed: (1)
haploinsufficiency of DMPK,91 (2) underexpression of the
neighboring homeodomain-encoding gene, Six5,92 and (3)
toxic accumulation of mutant RNA.93 Nuclear entrapment of
toxic RNA leads to sequestration and altered activity of
RNA-binding proteins, including proteins involved in RNA
splicing like the muscleblind-like (MBL1) family.93
To explore the pathophysiological role of the 3⬘UTR of
DMPK in the DM1 phenotype, Mahadevan et al93 created a
transgenic mouse that expresses an inducible transcript encoding the DMPK 3⬘UTR with green fluorescent protein.
They found that overexpression of the wild-type DMPK
3⬘UTR was sufficient to induce the characteristic features of
DM1, including myotonia, splicing defects, and CCS dysfunction. The authors postulated that transgenic overexpression of the wild-type DMPK 3⬘UTR with 5 (CUG)n repeats
may be the pathogenetic molar equivalent of mutant 3⬘UTR
with hundreds of (CUG)n repeats. Induction of the transgene
first resulted in PR prolongation that progressed to complete
heart block and sudden cardiac death. Interestingly, cessation
of the inducing agent, doxycycline, resulted in reversion of
the myotonic and some of the CCS defects. First-degree heart
blocks in animals were reversible; however, atrioventricular
blocks beyond second degree were not reversible.
Park and Fishman
Future Directions
Linkage analysis with positional cloning has been a highly
effective means of identifying gene mutations within kindreds of monogenic disease. More than 1000 genes have been
identified with this approach, including those in this review.
With the sequencing of the human genome, the promise of
identifying genetic causes of complex, multifactorial diseases
is becoming more of a reality. One major step in this direction
was the development of genome-wide association studies.94
The genome-wide association study is a test of association
between a disease and genetic markers that span the entire
genome. The technique relies on the fact that variance at one
locus predicts with high probability variance of an adjacent
locus because of linkage disequilibrium. In other words, there
is nonrandom cosegregation of a series of genetic markers
that are close together in the genome. This cluster of linked
markers is known as a haplotype. The first study of haplotype
structure within 4 populations (Yoruban, Northern/Western
Europeans, Chinese, and Japanese) was published in Nature
in 2005 by the International HapMap Consortium. Their work
reported that individual genetic markers (single nucleotide
polymorphisms) predict adjacent markers typically with a
resolution of ⬇30 000 bp. Considering that the human genome is ⬇3⫻109 bp, they projected that ⬍500 000 single
nucleotide polymorphisms would be needed to survey the
entire genome for all common genetic variants.94,95
Genome-wide association studies have now been used to
identify genetic variants that influence ECG parameters in
different populations. Intermediate parameters, such as heart
rate or PR interval, were used as surrogate markers of disease
for 2 reasons: (1) They have an association with cardiovascular morbidity and atrial fibrillation, and (2) they have
tighter associations with gene variants than the actual disease.
Holm et al96 reported several genome-wide associations using
a cutoff P value ⬍1.6⫻10⫺9. One locus harboring MYH6 was
associated with heart rate, 4 loci (TBX5, SCN10A, CAV1, and
ARHGAP24) were associated with PR interval, and 4 loci
(TBX5, SCN10A, 6p21, and 10q21) were associated with QRS
duration. They went on to test these associations with
individuals manifesting different arrhythmias in an Icelandic
and Norwegian population. Correlations were found between
atrial fibrillation and TBX5 and CAV1 (P⫽4.0⫻10⫺5 and
P⫽0.00032, respectively), between advanced atrioventricular
block and TBX5 (P⫽0.0067), and between pacemaker implantation and SCN10A (P⫽0.0029).
Similar loci were identified by 2 additional independent
genome-wide association studies in a European population
and an Indian Asian population. Pfeufer et al97 reported 9 loci
that were highly associated with PR interval (P⬍5⫻10⫺8)
from a meta-analysis of the CHARGE Consortium with
⬎28 000 European subjects. One locus had associations with
2 sodium channels (SCN10A and SCN5A), and 6 loci were
near genes involved in cardiac development (CAV1-CAV2,
NKX2-5, SOX5, WNT11, MEIS1, and TBX5-TBX3). Of these,
SCN10A, SCN5A, CAV1-CAV2, NKX2-5, and SOX5 were
found to be associated with atrial fibrillation. Chambers et
al98 also reported the association between SCN10A and PR
interval in 6543 Indian Asians. Physiological testing of
Scn10a-deficient mice revealed shortened PR intervals in
911
knockout mice with no significant difference in all other ECG
and echocardiographic parameters.
The discovery of novel gene families associated with
human conduction and arrhythmic diseases with the use of
genome-wide association studies is well under way. Identification of SCN10A by 3 independent groups studying different
populations confirms the fidelity of this approach. Further
experiments confirming the significance of these associations
will need to be performed. In addition to identifying novel
gene targets, this technique will also aid in the discovery of
new associations with noncoding regions in which new
epigenetic modifiers and transcriptional/translational regulators, such as microRNAs, will be identified.
Therapeutic Strategies
The current standard of care for symptomatic bradycardia due
to conduction system disease is the implantation of an
electronic pacemaker. Despite their success, electronic pacemakers have limitations, which include lead complications,
finite battery life, potential for infection, lack of autonomic
responsiveness, and size restriction in younger patients.
These limitations have spurred on the development of biological pacemakers, the premise of which is to restore
pacemaking activity with the use of viral-based or stem
cell– based gene delivery systems.99 The identification and
characterization of genes involved in generating pacemaker
currents have allowed biological pacemaker technology to
become a reality.
The restoration of sinus pacing rates can be achieved by
modulating inward and outward currents to establish or
increase the slope of diastolic depolarization in cardiac tissue.
Increasing inward currents and/or decreasing outward currents increase the slope of diastolic depolarization and therefore the pacing rate. Genes that have been investigated or are
under current investigation include the following: (1) ␤2adrenergic receptor,100,101 (2) dominant-negative Kir2.1 mutants,102 (3) adenylate cyclase type VI (ACVI),103,104 and (4)
HCN channels.105 The ␤2-adrenergic receptor and adenylate
cyclase type VI both increase cAMP levels, leading to
activation of endogenous HCN channels and calcium clock
mechanisms. Although initial animal models using the ␤2adrenergic receptor showed promise with transient increases
in heart rate, the potential for proarrhythmia and the inability
of this approach to establish de novo pacemaker activity
limited its efficacy.101
Another approach focused on modifying ionic currents that
convert working myocardial cells, which have relatively
stable diastolic potentials, into cells with phase 4 diastolic
depolarization. It was postulated that atrial and ventricular
myocytes have the potential for automaticity, but that hyperpolarizing currents, such as IK1, prevent diastolic depolarization by stabilizing the resting membrane potential. Miake et
al102 confirmed this hypothesis when they demonstrated that
adenoviral delivery of a dominant-negative Kir2.1 construct
into the left ventricle of guinea pigs resulted in conversion of
quiescent myocytes into pacemaker cells. Unfortunately,
significant action potential prolongation limited the clinical
utility of this treatment strategy.102
912
Circulation
March 1, 2011
Rosen and colleagues105,106 demonstrated that automaticity
could be induced in quiescent myocardium with the use of
heterologous expression of HCN channels that produce the
pacemaker current If. Qu and Plotnikov et al demonstrated
that stable autonomous rhythms could be generated when
adenovirus encoding HCN2 was injected into the left
atrium105 or left bundle branch106 of a canine heart. To bypass
the limitations of viral-based systems, such as host immune
response, several groups reported the successful use of
cell-based delivery systems. Plotnikov et al107 reported the
successful implantation of human mesenchymal stem cells
expressing HCN2 in the left ventricle of a canine model of
atrioventricular block. Dogs maintained stable ectopic pacemaker activity for ⬎6 weeks without the use of immunosuppression.107 Human mesenchymal stem cells electronically
couple to host myocardium through gap junctions; therefore,
conditions with significant gap junction remodeling may
affect the efficacy of this method.
Although standalone biological pacemakers may be far
into the future, adjuvant biological pacemakers may find
real-world utility for current deficiencies of electronic pacemakers, such as limited battery life and device infections. For
example, biological preparations used in conjunction with
device therapy may be used to extend battery life, decreasing
the frequency of generator changes. Transient injectable
pacemakers may also function as bridge therapy after lead
extraction of an infected device. The need for adjuvant
biological pacemakers is clear, but continued refinement of
gene- and cell-based delivery systems will be necessary to
make this technology a reality.99
Conclusion
Although rare, inherited arrhythmias have become an invaluable tool in identifying the genetic determinants of CCS
function. Each new mutation enhances our understanding and
appreciation of the biochemical and structural complexity
needed for cardiac impulse generation and propagation. This
methodology is hampered, however, by the relative scarcity
of inherited conditions affecting the CCS. The addition of
genome-wide association studies has broadened this search
for novel genes beyond rare familial afflictions to include
common, multifactorial conditions. It is hoped that this
exciting new frontier will bring to light the complex interplay
of genes and genetic/epigenetic modifiers that influence the
prevalence of common diseases. These genetic screens will
ultimately yield a bevy of new gene targets for pharmaceutical or gene-based therapeutics of the future.
Acknowledgments
We apologize to the many investigators whose work could not be
cited in this review because of space constraints.
Sources of Funding
Studies in the Fishman laboratory are supported by National Institutes of Health grants HL64757, HL081336, and HL82727 and a
New York State STEM award (to Dr Fishman) and a Heart Rhythm
Foundation Fellowship (to Dr Park).
Disclosures
None.
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doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.942284
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
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Recherche fondamentale et applications cliniques
Le système de conduction cardiaque
David S. Park, MD, PhD ; Glenn I. Fishman, MD
e cœur humain bat 2,5 milliards de fois au cours d’une vie
normale, cet exploit étant le fait des cellules du système
de conduction cardiaque (SCC). Les éléments fonctionnels
qui composent ce dernier se répartissent grossièrement en un
ensemble de nœuds d’où naissent les influx électriques et un
système assurant leur propagation, le faisceau de HisPurkinje. Le SCC humain peut être l’objet d’atteintes ayant
pour effet d’altérer la genèse des influx, leur propagation ou
ces deux processus à la fois. Les troubles en question résultent
le plus souvent de pathologies acquises telles qu’une ischémie
ou un infarctus du myocarde, une dégénérescence liée à l’âge,
des complications secondaires à une intervention chirurgicale
ou une intoxication médicamenteuse. Rares sont les troubles
de la conduction d’origine héréditaire, mais chaque nouvelle
mutation qui est découverte présente un intérêt inestimable,
car elle permet de mieux cerner les mécanismes moléculaires
qui régissent le développement et le fonctionnement du SCC.
Grâce à la mise en œuvre d’une approche multidisciplinaire
fondée sur le dépistage génétique chez l’Homme, l’analyse
biophysique et l’emploi de souris transgéniques, il a été
possible d’identifier de très nombreuses familles de gènes
ayant pour rôle d’assurer le fonctionnement physiologique
normal du SCC (Figure 1). Dans cet article de synthèse, nous
examinons les différentes familles de gènes humains qui ont
été reconnues comme étant à l’origine de troubles du rythme
cardiaque, de blocs de conduction, de voies de conduction
accessoires et d’anomalies de développement du SCC
(Tableau). Nous nous intéressons également aux stratégies
thérapeutiques émergentes qui seraient susceptibles d’être
utilisées en complément ou en remplacement des actuels
stimulateurs cardiaques implantables.
informatiques ont démontré que l’hétérogénéité structurale
du NS est nécessaire au maintien aussi bien de l’automaticité
physiologique que de la conduction de l’influx électrique.28–30
L’automaticité du rythme cardiaque est commandée par un
processus de dépolarisation diastolique spontanée de phase 4,
qui dépolarise la membrane cellulaire pour l’amener au
potentiel seuil donnant naissance aux potentiels d’action
rythmiques. Selon l’actuelle conception de l’automaticité
du NS, celle-ci reposerait sur deux horloges fonctionnant
conjointement, « l’horloge de voltage membranaire » et
« l’horloge calcique ». La première est générée par le
déséquilibre net entre le déclin des courants potassiques
sortants (Iκ) et l’activation des courants entrants, qui comprennent, entre autres, le courant de fond sensible au sodium
(Ib Na), les courants calciques de types L et T (ICa,L, ICa,T),
le courant entrant prolongé (Ist) et le courant activé par
l’hyperpolarisation (If) (Figure 2).27,31–33
L’horloge calcique sous-sarcolemmique induit la dépolarisation diastolique du NS en commandant la libération
spontanée et rythmique d’ions Ca2+ à partir du réticulum
sarcoplasmique (RS) par mise en jeu des récepteurs à la
ryanodine de type 2 (RYR2).34 L’élévation locale du taux de
calcium intracellulaire (Cai) conduit le courant échangeur
de sodium et de calcium (INCX) à substituer 1 ion Ca2+ intracellulaire à 3 ions Na+ extracellulaires. L’augmentation nette
de la charge positive qui en résulte entraîne la dépolarisation
de la membrane.35 L’élévation de la concentration intracellulaire en Ca2+ se produit au cours du dernier tiers de
la dépolarisation diastolique et est sensible à la stimulation
bêta-adrénergique.36 Des mutations ont été identifiées chez
l’Homme, qui, parce qu’elles perturbent l’horloge de voltage
membranaire (SCN5A et HCN4), l’horloge calcique (RYR2 et
CASQ2) ou les deux à la fois (ANKB), altèrent le fonctionnement du nœud sinusal.37,38
L
Les troubles de l’automaticité
Le nœud sinusal (NS) humain est une structure intramurale
en forme de croissant dont la tête est située en position
sous-épicardique à la jonction entre l’oreillette droite et la
veine cave supérieure et dont la queue s’étend sur 10 à 20 mm
le long de la crista terminalis.26 Les tissus formant le NS
présentent une architecture tridimensionnelle complexe,
dont les composantes cellulaires centrales et périphériques
expriment des canaux ioniques et des jonctions communicantes de types distincts.27 Ces cellules diffèrent également par
les potentiels d’action qu’elles génèrent et par leurs propriétés
de conduction (Figure 2).27 Des modèles expérimentaux et
SCN5A
SCN5A code pour le canal sodique cardiaque (Nav1.5) qui
donne naissance au courant sodique rapide INa. Nav1.5 régit
l’amplitude et la pente de la phase 0 du potentiel d’action
cardiaque et influe par là même sur la vitesse de conduction.
Plus de 200 mutations de SCN5A sont d’ores et déjà
répertoriées, lesquelles sont responsables de divers troubles
cardiaques, comprenant le syndrome du QT long de type 3, le
syndrome de Brugada, le trouble progressif de la conduction
Service de Cardiologie Leon H. Charney, Faculté de Médecine de l’Université de New York, New York, New York, Etats-Unis.
Correspondance : Glenn I. Fishman, MD, Leon H. Charney Division of Cardiology, New York University School of Medicine, 522 First Ave, Smilow 801,
New York, NY 10016, Etats-Unis. E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : The Cardiac Conduction System. Circulation. 2011;123:904–915.)
© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
396
12:42:12:10:11
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Park et Fishman
Les troubles de la conduction cardiaque
397
Figure 1. Cellule du système de conduction cardiaque. Sont mentionnés les gènes identifiés comme étant responsables d’altérations de ce
système chez l’Homme.
Figure 2. Hétérogénéité électrophysiologique du nœud sinusal (NS). La portion centrale du NS, qui constitue le principal centre rythmogène,
est électriquement isolée du myocarde auriculaire hyperpolarisant du fait de la différence d’expression des connexines et des canaux
ioniques. Les cellules périphériques du NS se situent à un niveau électrophysiologique intermédiaire entre les cellules centrales et les
cardiomyocytes atriaux. RS : réticulum sarcoplasmique.
cardiaque et la maladie du sinus (MS) congénitale. A ce jour,
14 mutations de SCN5A ont été identifiées comme impliquées
dans le développement de formes héréditaires de MS.27,39
Benson et al1 ont identifié 6 mutations de SCN5A chez 3
membres d’une même famille qui étaient atteints de MS
congénitale. Ces derniers présentaient une hétérozygotie composite à l’égard des 6 allèles de SCN5A (G1408R+P1298L,
T220I+R1623X, delF1617+R1632H). L’étude biophysique a
montré que 2 de ces 6 mutations entraînaient une perte de
fonction des canaux alors que T220I, P1298L et delF1617
avaient pour effets de diminuer la densité du courant INa et de
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provoquer un déplacement de la courbe d’inactivation
voltage-dépendante dans le sens d’une hyperpolarisation.
Smits et al40 ont, par ailleurs, découvert une nouvelle mutation
de SCN5A, E161K, chez deux individus appartenant à la
même famille et qui présentaient une dysfonction symptomatique du nœud sinusal, un trouble généralisé de la conduction
et un syndrome de Brugada. En employant la technique de la
micropipette (patch clamp) sur cellule entière, ces auteurs ont
mis en évidence une diminution de la densité du courant INa à
un niveau 3 fois inférieur à la normale et un déplacement
positif de la courbe d’activation voltage-dépendante.
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Circulation
Tableau
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Novembre 2011
Fondements génétiques des troubles affectant le système de conduction
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Park et Fishman
Le déplacement négatif de l’inactivation voltage-dépendante
et le déplacement positif de l’activation voltage-dépendante
ont tous deux pour effet de réduire la fenêtre du courant INa.
SCN5A est exprimé par les cellules périphériques du NS,
mais ne l’est pas par les cellules centrales, qui sont les
principales structures génératrices de l’influx électrique
(Figure 2). En ayant recours à une simulation informatique,
Butters et al41 ont proposé un mécanisme visant à expliquer
comment les mutations de SCN5A exprimées par les cellules
de la portion périphérique du NS perturbent l’automaticité
des cellules centrales. Ces auteurs ont introduit des mutants
de SCN5A (T220I, P1298L, delF1617 et E161K) dans des
modèles unicellulaires et dans un modèle bidimensionnel
d’oreillette de lapin comportant un NS intact. Les simulations
effectuées sur les modèles unicellulaires ont montré que les
mutants de SCN5A diminuent la fréquence de décharge des
cellules périphériques mais n’ont quasiment aucune influence
sur les cellules nodales centrales. En revanche, les simulations
réalisées sur des tissus intacts ont révélé que ces mêmes
mutants ralentissent le rythme des décharges au sein des
cellules centrales du NS. L’oreillette impose au NS une
importante charge hyperpolarisante qui est contrebalancée
par l’expression de SCN5A dans les cellules périphériques.41–43
De ce fait, la diminution du courant INa dans ces dernières
contraint les cellules centrales à décharger davantage de
potentiels hyperpolarisés, ce qui ralentit la fréquence des
impulsions. De plus, une altération de la conduction des
potentiels d’action a été objectivée au sein des préparations
oreillette-NS, laquelle prédispose au développement d’un
bloc sinusal de sortie, couramment observé dans les MS
familiales.41
HCN4
Le courant rythmogène If, auquel a été donné le nom de funny
current (le « drôle de courant »), est produit par les canaux
cationiques contrôlés par les nucléotides cycliques (HCN).
L’appellation de funny current trouve son origine dans les
caractéristiques particulières de ces canaux, qui résident dans
leur perméabilité à l’égard des ions K+ et Na+, dans leur
activation lors de l’hyperpolarisation du potentiel de
membrane et dans leur modulation par l’AMPc. Du fait
de leurs propriétés biophysiques, les canaux HCN sont
idéalement conçus pour jouer le rôle de modulateurs du
potentiel rythmogène. Premièrement, parce qu’ils sont activés
à la phase d’hyperpolarisation du potentiel membranaire
(c’est-à-dire entre –65 et –40 mV), leur lent courant entrant
contribue à la dépolarisation diastolique ; deuxièmement,
le principal canal HCN cardiaque (HCN4) est sensible à
l’AMPc, ce qui permet au courant If d’être modulé par les
stimuli neurovégétatifs.44,45
Des mutations d’HCN4, l’isoforme qui prédomine au
niveau du NS, ont été identifiées chez des patients atteints de
MS.32,45 En employant une stratégie fondée sur les gènes
candidats, Schulze-Bahr et al12 ont mis en évidence une
délétion mononucléotidique affectant HCN4 (1631delC) chez
un patient présentant une bradycardie sinusale couplée à une
incompétence chronotrope. Le mutant 1631delC est dépourvu
du domaine de liaison des nucléotides cycliques, ce qui le
rend insensible à l’AMPc. D’autres mutations d’HCN4 ont
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été identifiées dans 2 familles dont des membres étaient
atteints de bradycardie sinusale asymptomatique. Les 2
mutations faux-sens, S672R et G480R, contribuaient à ce
que l’activation des canaux se produise pour de plus hauts
niveaux d’hyperpolarisation, de sorte que la densité des
courants générés pendant la dépolarisation diastolique était
diminuée.13,14
Les travaux menés sur des modèles animaux dépourvus
de canaux HCN ont permis d’éclairer le rôle joué par ces
derniers dans la génération du courant If. Chez la souris, la
perte d’HCN4 entraîne une mort embryonnaire entre E10,5
et E11,5 ainsi qu’un trouble de la maturation des cardio––
myocytes. Chez l’embryon de souris HCN4 / , ces cellules se
caractérisent à la fois par une diminution de 85 % du courant
If et par une insensibilité chronotrope à l’AMPc.46,47 Pour
étudier les effets de l’abolition de l’expression d’HCN4 chez la
souris adulte, des investigateurs ont créé des modèles de souris
inductibles par le tamoxifène.48,49 La délétion d’HCN4 dans les
cellules du NS s’est traduite par une réduction de 75 % de la
densité du courant If. Les souris ainsi traitées ont présenté,
non pas une bradycardie sinusale, mais des pauses sinusales
d’une durée ayant atteint jusqu’à 300 à 500 ms. Le chronotropisme a également été préservé. Les cellules sinusales de ces
––
animaux HCN4 / conservaient leur automaticité normale ;
toutefois, les potentiels diastoliques tendaient à atteindre des
niveaux qui sont ceux de l’hyperpolarisation et auxquels toute
activité rythmogène spontanée est abolie. Considérées dans
leur globalité, ces observations conduisent à penser que le
gène HCN4 est indispensable au développement et au
chronotropisme du NS au cours de l’embryogenèse, mais que,
à l’âge adulte, il pourrait ne jouer qu’un rôle de renfort
consistant à contrecarrer l’hyperpolarisation membranaire
des cellules du NS.47–49 Ces données sont en accord avec le
phénotype de bradycardie bénigne mis en évidence par
Milanesi et al13 et par Nof et al14 dans 2 familles porteuses de
mutations d’HCN4.
La conservation de la compétence chronotrope dans les
modèles humains et expérimentaux de délétion d’HCN4 est
en faveur de l’existence d’autres mécanismes régissant l’automaticité du NS et sa réponse aux stimuli sympathiques.
La première démonstration de l’implication de Cai dans la
dépolarisation diastolique a été apportée par Rubenstein et
Lipsius50 lorsque ces derniers ont montré que, chez le chat,
l’administration de ryanodine ralentit l’automaticité des
structures rythmogènes subsidiaires situées dans l’oreillette
droite. Un lien mécaniste a, par la suite, été établi par Huser et
al34 entre Cai et la dépolarisation diastolique du NS,
ces auteurs ayant émis l’hypothèse selon laquelle les efflux
sous-sarcolemmiques transitoires de Ca2+ libérés par le
RS (c’est-à-dire les « étincelles calciques ») provoqueraient
l’activation de l’échangeur Na+-Ca2+ (NCX), cela entraînant
la dépolarisation de la membrane. Bogdanov et al35 ont
confirmé l’existence de ce mécanisme au sein de cellules
nodales isolées de lapin et ont montré que les étincelles
calciques contribuent directement la dépolarisation
diastolique tardive par l’intermédiaire du NCX. Vinogradova
et al36,51 ont ensuite montré que, chez le lapin, le renforcement
bêta-adrénergique du chronotropisme est tributaire de la
libération d’ions Ca2+ par le RS, car le traitement par
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Circulation
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la ryanodine a pour effet d’émousser l’effet stimulant exercé
par l’isoprotérénol sur la fréquence des décharges. Dans un
récent travail, Joung et al38 ont étudié l’effet de la stimulation
adrénergique sur des préparations de NS canin intact en ayant
recours à une double cartographie optique du potentiel
transmembranaire (Vm) et de Cai. Ces auteurs ont ainsi
constaté que la stimulation adrénergique majore fortement
l’augmentation télédiastolique de Cai ainsi que son degré de
déviation, ces modifications survenant toutes deux au niveau
du principal site rythmogène.
RYR2 et CASQ2
Il est, dès lors, intéressant que les mutations des gènes qui
codent pour les protéines régissant les mouvements du
calcium au sein du RS soient responsables d’une dysfonction
du nœud sinusal. La bradycardie sinusale est une manifestation courante de la tachycardie ventriculaire polymorphe
catécholaminergique (TVPC), trouble du rythme héréditaire
qui se caractérise par le développement d’une tachycardie
ventriculaire bidirectionnelle ou polymorphe en réponse à un
stress adrénergique et ce, en l’absence de toute cardiopathie
structurale. Deux gènes responsables de TVPC ont été
identifiés chez l’Homme ; il s’agit des gènes codant
respectivement pour le récepteur cardiaque à la ryanodine
(RYR2) et pour la calséquestrine cardiaque (CASQ2). Le
récepteur cardiaque à la ryanodine est le principal canal par
lequel est libéré le calcium issu du RS des cardiomyocytes. La
calséquestrine, qui est la première protéine de stockage
du calcium dans le RS, forme un complexe avec RYR2. Les
mutations affectant ces protéines altèrent le processus de
libération du calcium à partir du RS, ce qui entraîne un efflux
spontané d’ions Ca2+ sous l’action des catécholamines, avec
pour conséquences un retard à la postdépolarisation et une
activité déclenchée.52,53
Postma et al16 ont décelé 13 mutations faux-sens de RYR2
dans 12 familles à TVPC. Ces familles totalisaient 54
membres porteurs d’une de ces mutations, qui présentaient
tous une bradycardie sinusale de repos en l’absence de traitement médicamenteux. Il a récemment été décrit une forme de
TVPC caractérisée par une amplification des manifestations
de cardiomyopathie dilatée, de dysfonction du nœud sinusal,
de bloc auriculo-ventriculaire progressif, de fibrillation
auriculaire et de paralysie auriculaire. En procédant à
une analyse de liaison génétique et à une réaction de polymérisation en chaîne « long range » (amplification de grands
fragments d’ADN), il a été possible de mettre en évidence une
délétion génomique encadrée intéressant l’exon 3 de RYR2.15
La bradycardie sinusale est également une manifestation
caractéristique des TVPC liées à une mutation de CASQ2.
Postma et al ont ainsi identifié 3 mutations non-sens de ce
gène (une mutation non-sens R33X, une mutation d’épissage
532+1 G>A et une délétion d’une paire de bases, 62delA) chez
3 membres de la même famille qui étaient atteints de TVPC ;
tous trois présentaient une bradycardie sinusale sur le tracé
électrocardiographique initial.17 Le lien observé entre la
bradycardie sinusale et les mutations affectant les gènes
codant pour les protéines de transport du calcium au sein du
RS conforte un peu plus l’hypothèse selon laquelle l’horloge
calcique jouerait un rôle dans la conduction sino-auriculaire ;
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d’autres études seront toutefois nécessaires pour préciser le
mécanisme de la dysfonction sinusale dans les TVPC.
ANKB
Les mutations du gène codant pour l’ankyrine B (ANKB) sont
responsables de syndromes du QT long de type 454 et de
formes familiales de maladie du sinus.21 L’ANKB est
indispensable à un ancrage correct des canaux ioniques et des
transporteurs aux domaines membranaires correspondants.
Les souris présentant une haplo-insuffisance du gène ANKB
(AnkB+/–) développent une bradycardie sinusale marquée et
une variabilité de la fréquence cardiaque de repos. L’analyse
biochimique a révélé que l’un des échangeurs sodium-calcium
(NCX1), la Na/K-ATPase (NKA), le récepteur IP3 (IP3R) et
Cav1.3 présentaient tous une expression diminuée ainsi qu’un
trouble de leur ancrage. Chez ces souris AnkB+/–, il a également été mis en évidence d’importantes diminution de densité
des courants ICa,L et INCX au sein des cellules sinusales.21 Il
apparaît donc que la dysfonction du NS engendrée par les
mutations d’ANKB résulte très vraisemblablement de la
réduction des courants ioniques intervenant dans les deux
types d’horloges décrits plus haut.
Les blocs de conduction
Un bloc de conduction peut se produire à n’importe
quel niveau du SCC sous la forme d’un bloc de sortie
sino-auriculaire, d’un bloc auriculo-ventriculaire, d’un bloc
infra-hissien ou d’un bloc de branche. Le trouble de la
conduction peut être dû à l’altération d’un canal ionique
ayant pour effet de modifier le profil des potentiels d’action ou
à une anomalie de couplage entre les cardiomyocytes. Les
troubles de la conduction cardiaque à caractère héréditaires
résultent de mutations de SCN5A et SCN1B (qui affectent
toutes deux la phase 0) ou de KCNJ2 (qui altère les phases 3
et 4).
Les canaux sodiques cardiaques sont constitués d’une sousunité α formant le pore de ces derniers (et qui est codée
par SCN5A) et d’une sous-unité β modulatrice (codée par
SCN1B). La sous-unité α renferme un détecteur de voltage
qui permet l’activation rapide du canal en réponse à la
dépolarisation de la membrane. Une fois celle-ci intervenue,
le canal sodique connaît une période d’inactivation,
pendant laquelle il est réfractaire aux autres décharges. La
repolarisation de la membrane est nécessaire à SCN5A pour
que celui-ci mette fin à l’état d’inactivité du canal. Le canal
potassique à rectification entrante, Kir2.1, qui est codé par
KCNJ2, assure le maintien du potentiel membranaire basal.
L’excitabilité cardiaque normale n’est donc possible que si
Nav1.5 et Kir2.1 fonctionnent de façon correcte.
SCN5A
Le trouble progressif de la conduction cardiaque, ou maladie
de Lev-Lenègre, résulte d’une dégénérescence fibroscléreuse
du faisceau de His-Purkinje liée à l’âge.6 La propagation
des influx électriques au sein du système de conduction
ventriculaire proximal diminue progressivement, ce qui
provoque des blocs de branche puis un bloc auriculoventriculaire complet. Certaines mutations avec perte de
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Park et Fishman
fonction de SCN5A sont à l’origine d’une forme héréditaire de
la maladie de Lev-Lenègre qui peut être isolée ou coexister
avec un syndrome de Brugada ou un syndrome du QT long de
type 3.6 Le trouble familial progressif de la conduction
cardiaque sous-tend un risque élevé de bloc auriculoventriculaire complet et de syncope d’Adams-Stokes sans
dysrythmie ventriculaire.7 Schott et al8 ont identifié une
mutation de SCN5A héritée conjointement à la maladie de
Lenègre dans une vaste famille française. Les individus
atteints présentaient des troubles de la conduction de degré
variable, ayant nécessité l’implantation d’un stimulateur
cardiaque chez 4 d’entre eux en raison d’épisodes syncopaux
ou d’un bloc cardiaque complet. L’analyse de liaison
génétique et le séquençage du gène candidat ont permis de
mettre en évidence une substitution T>C en position +2 du
site d’épissage donneur de l’intron 22 (IVS22+2 T>C),
laquelle aboutit à un mutant dépourvu du segment sensible au
voltage.8 L’analyse fonctionnelle a montré qu’aucun courant
sodique entrant transitoire n’était généré en réponse à la
dépolarisation, ce qui est en faveur d’une mutation avec
« perte de fonction ».6
SCN1B
Les patients atteints d’un syndrome de Brugada et d’un
trouble de la conduction sont pour la plupart indemnes de
mutation de SCN5A. C’est pourquoi les stratégies de
séquençage des gènes candidats sont aujourd’hui centrées sur
les modificateurs de l’expression ou de la fonction de Nav1.5.
Watanabe et al9 ont ainsi découvert des mutations de SCN1B
dans 3 familles présentant des troubles de la conduction
associés ou non à un syndrome de Brugada. Chez ces individus, l’expression des sous-unités β mutantes conjointement
à celle de Nav1.5 avait pour effet de diminuer la densité du
courant sodique.
KCNJ2
Des mutations de KCNJ2 ont été mises en évidence dans une
affection autosomique dominante rare appelée syndrome
d’Andersen-Tawil, qui associe une paralysie périodique, des
anomalies morphologiques, une tachycardie ventriculaire
polymorphe et un trouble de la conduction cardiaque.10,11 Les
analyses électrocardiographiques pratiquées chez 96 sujets
atteints de ce syndrome et qui appartenaient à 33 groupes
familiaux distincts ont objectivé des altérations de la conduction intéressant différents étages depuis le nœud auriculoventriculaire jusqu’au système de conduction distal.55 Dans
les cardiomyocytes exprimant une sous-unité dominante
négative de Kir2.1, la densité du courant Iκ1 était diminuée de
95 %, ce qui avait pour effet d’allonger notablement la durée
des potentiels d’action. L’utilisation de modèles murins de
syndrome d’Andersen-Tawil a montré que cette affection
entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et un
ralentissement important de la conduction.56,57
Les anomalies des voies de
conduction accessoires
Le syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) est dû à la
pré-excitation du myocarde ventriculaire par l’intermédiaire
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d’une voie de conduction supplémentaire (le faisceau de Kent)
qui court-circuite la voie de conduction lente physiologique
passant par le nœud auriculo-ventriculaire. Une telle
pré-excitation ventriculaire est fréquente, la prévalence du
trouble variant de 1,5 à 3 cas pour 1 000.22,58 L’examen
histologique de faisceaux de Kent prélevés chez des sujets
humains a révélé que ces derniers étaient constitués de
myocytes ventriculaires d’aspect normal exprimant la connexine 43 (Cx43).59 L’expression de jonctions communicantes
à haute conductance permet à ces voies accessoires de
pré-exciter le myocarde ventriculaire, cela se traduisant sur le
tracé électrocardiographique par des espaces PR raccourcis et
par des complexes QRS empâtés, liés à l’existence d’une
« onde delta ». Le syndrome de WPW est un trouble essentiellement sporadique dont le mécanisme sous-jacent demeure
inconnu ; toutefois, de rares formes héréditaires ont été
décrites. Selon Vidaillet et al,60 3,4 % des propositus atteints
d’un tel syndrome auraient au moins un parent au premier
degré présentant une voie de conduction accessoire.
PRKAG2
Une forme héréditaire de syndrome de WPW transmise sur le
mode autosomique dominant a été diagnostiquée dans 2
familles. Trente et un individus atteints de l’affection
présentaient des signes de pré-excitation et d’hypertrophie
cardiaque. Il a été décelé une mutation faux-sens de PRKAG2
à l’origine d’une forme constitutivement active de la sousunité régulatrice γ2 de la protéine kinase activée par
l’AMP.22,23 Dans les conditions normales, cette enzyme a pour
fonction de corriger les états de déplétion énergétique en augmentant la captation du glucose et en stimulant la glycolyse.
Les souris transgéniques qui expriment PRKAG2N488I, un
mutant spécifiquement cardiaque doté d’activité constitutive,
reproduisent le phénotype du syndrome de WPW humain,
marqué par l’existence d’une hypertrophie cardiaque, d’une
pré-excitation et de troubles de la conduction. La principale
anomalie histologique consiste en une surcharge vacuolaire en
glycogène des myocytes ventriculaires. Le phénotype de
pré-excitation découle de la rupture de l’anneau fibreux
sous l’action de ces myocytes ventriculaires vacuolisés.61 En
employant un modèle murin d’anomalie réversible du
stockage du glycogène, Wolf et al62 ont démontré que la cardiomyopathie et la dégénérescence du SCC observées chez la
souris exprimant PRKAG2N488I sont des processus réversibles.
BMP2
Lalani et al24 ont décrit une nouvelle forme de syndrome de
WPW résultant de la microdélétion de la région codant pour
la protéine morphogénétique osseuse (PMO) de type 2 (Bmp2)
au sein de 20p12.3 et qui se caractérise par la présence de
déficits cognitifs variables et de troubles morphologiques. Les
PMO appartiennent à la superfamille des facteurs de
croissance transformants β et jouent un rôle essentiel dans
le développement cardiaque. Chez la souris, la délétion
cardiaque du gène codant pour le récepteur à la PMO de type
1a (Bmpr1a) entraîne une mort embryonnaire avant E18,5 du
fait du défaut de développement des tissus myocardiques
trabéculaire et compact, du septum interventriculaire et des
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Circulation
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bourrelets endocardiques.63 Une délétion plus restreinte de
Bmpr1a au niveau du canal atrio-ventriculaire provoque une
malformation de la valve auriculo-ventriculaire et un défaut
de maturation de l’anneau fibreux, responsable, là encore,
d’un phénomène de pré-excitation.64,65
Les troubles du développement du SCC
Les cardiopathies congénitales sont les plus fréquentes
des affections présentes à la naissance, touchant 1 à 2 % des
nouveau-nés.66 Les troubles du rythme peuvent être
la conséquence d’anomalies de la spécification et/ou de la
structuration du SCC, d’une malformation ou d’un refoulement des voies de conduction, d’altérations hémodynamiques,
d’une hypoxie prolongée ou de séquelles postopératoires.67,68
Sur le plan embryologique, le système de conduction est issu
des précurseurs cellulaires myocardiques présents dans le
cœur fœtal.69–71 C’est l’expression régionale de facteurs de
transcription qui régit le processus conduisant ces cellules à se
différencier en une lignée destinée à assurer la conduction
cardiaque plutôt qu’en des cardiomyocytes.69–74 Les principaux facteurs de transcription identifiés à ce jour comme
intervenant dans le développement du SCC humain sont les
facteurs à boîte T et à boîte homéotique.
TBX5
Le syndrome de Holt-Oram est une affection autosomique
dominante caractérisée par des anomalies préaxiales du rayon
radial (malformations du radius, des os du carpe et/ou des
pouces) et par des troubles de la septation cardiaque. Les
anomalies septales consistent le plus souvent en des
communications inter-auriculaires de type ostium secundum,
des communications inter-ventriculaires de type musculaire et
des malformations du canal atrio-ventriculaire. Les patients
atteints de ce syndrome présentent des troubles de la conduction cardiaque de degré variable, tels qu’une bradycardie
sinusale ou un bloc auriculo-ventriculaire, cela même en
l’absence de cardiopathie structurale manifeste. En 1997,
Basson et al18 ont effectué un dépistage génétique au sein de 2
familles sujettes au syndrome de Holt-Oram et ont ainsi mis
en évidence la présence de mutations intéressant TBX5,
un facteur de transcription à boîte T. Ce type de facteur,
qui peut se comporter en tant qu’activateur ou répresseur
transcriptionnel, joue un rôle majeur de régulation de la
spécification et de la différenciation cardiaques. Sept membres
de la famille des TBX sont exprimés dans le cœur en cours de
développement, dont 3 (TBX1, TBX5, TBX20) se sont révélés
impliqués dans les cardiopathies congénitales humaines.75
Chez la souris, la délétion de Tbx5 se solde par une mort
embryonnaire à E10,5, causée par l’arrêt du développement
des oreillettes et du ventricule gauche. Les souris Tbx5+/–
reproduisent les malformations des membres supérieurs et les
anomalies cardiaques du syndrome de Holt-Oram décrit chez
l’Homme, y compris les troubles de la conduction.72,76 Ces
animaux présentent notamment d’importantes anomalies de
maturation du canal atrio-ventriculaire et du système
de conduction intraventriculaire.76 Moskowitz et al76 ont
démontré qu’il existe, chez ces souris, un défaut de maturation
du canal atrio-ventriculaire qui se manifeste par la persistance
d’anneaux auriculo-ventriculaires autour des valves tricuspide
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et mitrale. Des anomalies de structuration ont été mises en
évidence au niveau du faisceau de His et de ses branches,
pouvant parfois aller jusqu’à une absence totale de formation
du rameau droit. L’expression spécifique, au sein du SCC, des
marqueurs tels que le facteur natriurétique auriculaire (FNA)
et la Cx40, est, en outre, fortement déprimée, ce qui désigne
TBX5 comme un activateur transcriptionnel de ces gènes. Il a,
par ailleurs, été établi que TBX5 et le facteur de transcription
à boîte homéotique NK3C2–5 agissent en synergie pour stimuler l’expression du FNA et de la Cx40.76
NKX2–5
NKX2–5, qui appartient à la famille des homéodomaines,
joue un rôle clé dans l’induction et le maintien du SCC. Les
membres de cette famille partagent tous la même séquence
conservée de liaison à l’ADN constituée de 60 acides aminés à
laquelle a été donné le nom de boîte homéotique. Ces facteurs
de transcription sont indispensables à l’organogenèse, car ils
contrôlent la spécification et la différenciation des tissus. Chez
la drosophile, la délétion du gène tinman1, qui est l’homologue de Nkx2–5, provoque l’arrêt de la cardiogenèse.77 Le
rôle de NKX2–5 dans le développement du SCC humain a été
établi à la suite de la découverte de mutations du gène
correspondant au sein de 4 familles dont des membres étaient
atteints de cardiopathie congénitale non syndromique et
de bloc de la conduction auriculoventriculaire.19 L’étude
généalogique était en faveur d’un mode de transmission autosomique dominant et l’anomalie structurale la plus fréquente
était une communication inter-auriculaire de type ostium
secundum. Les autres malformations cardiaques étaient à
type de communication interventriculaire, de tétralogies de
Fallot, d’atrésie de l’artère pulmonaire, de valve mitrale
surnuméraire, d’hypertrophie ventriculaire gauche et de
rétrécissement aortique sous-valvulaire.19 Les enregistrements
électrocardiographiques ont révélé l’existence de troubles de
la conduction auriculo-ventriculaire qui n’étaient pas strictement tributaires de la cardiopathie structurale sous-jacente.
L’implantation d’un stimulateur cardiaque a été nécessaire
chez quatorze individus. L’analyse de liaison pan-génomique
et le séquençage du gène candidat ont permis d’identifier 3
mutations de NKX2–5.19 A ce jour, plus de 60 substitutions
mononucléotidiques intéressant Nkx2–5 ont été répertoriées
chez des patients atteints de cardiopathies congénitales, ce qui
démontre le rôle majeur que joue ce gène dans la cardiogenèse
et dans la spécification et le maintien du SCC.
Les souris privées de Nkx2–5 meurent in utero à E9–10, car
le développement de leur cœur s’arrête au stade du tube
cardiaque linéaire. Chez ces animaux, la formation de la
boucle cardiaque est incomplète, les bourrelets et les
trabécules endocardiques font défaut et le canal atrioventriculaire est atrophique.78 Jay et al79 ont fait état d’une
absence complète de cellules primordiales du nœud auriculoventriculaire dans un autre modèle de délétion de Nkx2–5
(Nkx2–5neo/neo), faisant appel à la combinaison minK-LacZ,
une lignée de souris rapporteuses qui marque le NS, le nœud
auriculo-ventriculaire et la portion proximale du système de
1
« L’homme de fer blanc », du nom d’un personnage du roman
Le Magicien d’Oz (N.d.T.)
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Park et Fishman
conduction intra-ventriculaire. Les souris hétérozygotes à
l’égard de Nkx2–5 présentent une diminution globale de la
taille de leur SCC depuis le nœud auriculo-ventriculaire
jusqu’au réseau de Purkinje distal. L’examen histologique
du nœud auriculo-ventriculaire de souris Nkx2–5+/neo a
révélé que les cellules nodales compactes (région N) qui sont
Cx40–/Cx45+ font clairement défaut, alors que la région
nodo-hissienne, qui est Cx40+/Cx45+, demeure intacte.79
L’immunocoloration de la Cx40 a, par ailleurs, montré que la
densité des fibres de Purkinje est diminuée.79
Les enregistrements électrocardiographiques de surface
pratiqués sur ces souris Nkx2–5+/neo ont mis en évidence un
allongement de la durée des espaces PR et des complexes
QRS. Les électrogrammes cardiaques ont, en outre, montré
que la dépolarisation du faisceau de His était de très faible
amplitude, ce qui était en accord avec la taille réduite de cette
structure, et qu’il existait un allongement aussi bien des délais
auriculo-ventriculaires 1/1 et 2/1 que des périodes réfractaires
efficaces au niveau du nœud auriculo-ventriculaire, ce qui
était en faveur d’une dysfonction de celui-ci. Les délais de
conduction hissio-ventriculaires n’étaient, en revanche,
pas modifiés, sans doute parce que l’expression de Cx40
demeurait suffisante. Les similitudes entre les altérations
du nœud auriculo-ventriculaire respectivement observées
chez l’Homme et chez la souris dans un contexte d’haploinsuffisance de Nkx2–5 portent à considérer que le rôle joué
par NKX2–5 dans l’induction et le maintien du SCC est une
constante chez les mammifères.79–81
On sait aujourd’hui que, chez la souris, NKX2–5, TBX5 et
l’inhibiteur de la différenciation de type 2 (Id2) agissent de
conserve sous forme d’un transcriptome pour induire
le développement du système de conduction intraventriculaire.74 L’expression conjointe de NKX2–5 et de
TBX5 au cours de la formation de ce dernier a pour effet de
limiter l’expression régionale de l’Id2, du FNA et de la Cx40.
Il semblerait que l’Id2 fonctionne comme un inhibiteur de la
différenciation musculaire, orientant celle-ci vers une lignée
cellulaire conductive.74 L’haplo-insuffisance combinée de
Nkx2–5 et de Tbx5 (Nkx2–5+/–ITbx5+/–) entraîne un défaut de
développement des voies de conduction intra-ventriculaires,
marqué par une absence totale du faisceau de His et de ses
branches. L’abolition des marqueurs du SCC tels que la Cx40
du fait de mutations cardiaques se traduit par un important
élargissement des complexes QRS sur l’ECG de surface.74 A ce
jour, il n’a pas encore été découvert de correspondance
humaine à l’hétérozygotie combinée de Nkx2–5 et de Tbx5.
Les troubles de la conduction associés aux
maladies neuromusculaires
Les affections neuromusculaires forment un ensemble
hétérogène de pathologies qui comportent très souvent une
composante cardiaque. Il a été identifié un certain nombre de
mutations intéressant les gènes qui régissent le cytosquelette,
l’enveloppe nucléaire et la fonction mitochondriale. La
composante cardiaque revêt généralement la forme d’une
cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique, d’anomalies
de la conduction auriculo-ventriculaire et de troubles du
rythme auriculaire et ventriculaire.82
12:42:12:10:11
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403
EMD et LMNA
Les mutations qui affectent l’enveloppe nucléaire sont à
l’origine d’importantes altérations du SCC. La membrane
interne de l’enveloppe nucléaire est une structure hautement
organisée, composée de protéines membranaires intrinsèques
et de protéines du cytosquelette nucléaire qui participent
conjointement à l’organisation supérieure de la chromatine et
à la régulation de la transcription. Les lamines (A, B et C)
sont des éléments essentiels du réseau de filaments intermédiaires qui confère sa rigidité structurale à la membrane
nucléaire interne. L’émérine, qui appartient à la famille des
protéines nucléaires associées aux lamines, est supposée avoir
pour rôle de commander l’ancrage de la chromatine au
cytosquelette. Les mutations affectant le gène de l’émérine
(EMD) provoquent une dystrophie musculaire d’EmeryDreifuss liée à l’X, alors que celles qui influent sur les lamines
A/C (LMNA) induisent une forme autosomique dominante de
cette même maladie.20 Les sujets atteints d’une dystrophie
musculaire d’Emery-Dreifuss présentent une atrophie
progressive de leurs muscles squelettiques au cours de leurs
dix premières années de vie, puis une atteinte cardiaque
(cardiomyopathie dilatée et bloc auriculo-ventriculaire) au
cours des années qui suivent.82,83
Arimura et al84 ont créé un modèle de dystrophie
musculaire d’Emery-Dreifuss autosomique dominante en
inoculant à des souris une mutation faux-sens du gène
Lmna (H222P) précédemment découverte dans une famille
atteinte de cette maladie dans sa forme typique. Ce modèle a
fidèlement reproduit le phénotype humain, les souris
LmnaH222P/H222P ayant développé les troubles moteurs, la
cardiomyopathie dilatée et les anomalies du SCC caractéristiques de la maladie. L’analyse télémétrique des souris
mutantes a mis en évidence un allongement des espaces PR
et un élargissement des complexes QRS. Le même type
d’altération du SCC a été observé chez des souris présentant
une haplo-insuffisance du gène Lmna. Ces souris Lmna+/–
présentaient une bradycardie sinusale et un bloc auriculoventriculaire de degré variable. L’examen histologique de ces
animaux a mis en évidence une déformation nucléaire et une
apoptose des cellules du nœud auriculo-ventriculaire.85 Une
autre lignée murine conçue pour exprimer la mutation
LmnaN195K, dont on sait que, chez l’Homme, elle provoque une
cardiomyopathie dilatée autosomique dominante avec trouble
de la conduction,86 a développé un bloc auriculo-ventriculaire
de haut degré et un bloc cardiaque complet. L’analyse
biochimique a montré que, dans les tissus auriculaires
mutants, l’expression des Cx40 et Cx43 était diminuée et leur
localisation incorrecte.87 La coloration par la desmine a
également mis en évidence des anomalies structurales du
sarcomère et des disques intercalaires.87
L’analyse de l’expression pan-génomique au sein du cœur
de souris LmnaH222P a, par ailleurs, objectivé un net renforcement des voies de signalisation de la protéine-kinase activée
par les mitogènes (MAPK).88 L’hyperactivation de ces voies
est source de cardiomyopathie et d’altération du SCC. Dans
les cœurs de ces souris mutantes, il a été décelé une forte
augmentation des formes activées de 2 MAPK, JNK et
ERK1/2, qui a précédé l’apparition d’une cardiomyopathie
clinique ou à traduction moléculaire.88 Le traitement des
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souris LmnaH222P par un inhibiteur de la phosphorylation
d’ERK a aboli l’élévation des marqueurs biologiques de
cardiomyopathie et ramené la fraction d’éjection à un niveau
normal. Ces observations permettent d’établir un lien direct
entre l’hyperactivation des MAPK et le phénotype cardiomyopathique chez la souris LmnaH222P.89
En se fondant sur les phénotypes de ces modèles murins, il
est permis de penser que la lamine A/C assure le maintien de
l’intégrité fonctionnelle du SCC de 2 façons : (1) en protégeant
le noyau des contraintes mécaniques et (2) en maintenant
l’organisation correcte de la chromatine pour permettre l’expression appropriée des gènes, comme cela est notamment le
cas pour l’expression des connexines et la signalisation des
MAPK.83
DMPK
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), ou maladie de
Steinert, est la plus fréquente des dystrophies musculaires de
l’adulte et se manifeste par une myotonie, une insulinorésistance, une fonte musculaire progressive, une cataracte et des
troubles de la conduction cardiaque.25 Ces derniers, qui sont
présents chez 70 % des patients atteints de DM1, peuvent
consister en une bradycardie sinusale, un bloc auriculoventriculaire de degré variable ou un retard à la conduction
intra-ventriculaire.90 La mutation génétique à l’origine de la
DM1 est une expansion en n exemplaires du triplet CTG dans
la région 3’ non traduite (R3’NT) du gène DMPK (pour
Dystrophy Myotonic Protein Kinase). Trois mécanismes
moléculaires ont été avancés pour expliquer le rôle joué par les
répétitions de ce triplet nucléotidique dans le développement
des anomalies de la conduction cardiaque associées à la
DM1 : (1) l’haplo-insuffisance de DMPK,91 (2) la sousexpression du gène Six5 codant pour l’homéodomaine
adjacent92 et (3) l’accumulation toxique d’ARN mutant.93
Le piégeage nucléaire de cet ARN toxique provoque la séquestration et la dysfonction des protéines de liaison à l’ARN,
dont celles qui, telle la famille muscleblind-like (MBL1),
interviennent dans l’épissage de ce dernier.93
En vue d’établir le rôle physiopathologique joué par la
R3’NT de DMPK dans le phénotype de DM1, Mahadevan et
al93 ont créé une souris transgénique exprimant un transcript
inductible codant pour cette région avec marquage par une
protéine générant une fluorescence verte. Ces investigateurs
ont ainsi constaté que la surexpression de la R3’NT du gène
DMPK de type sauvage suffit à induire les manifestations
caractéristiques de la DM1, dont la myotonie, les anomalies
d’épissage et l’altération du SCC. Cette observation a conduit
les auteurs à supposer que la surexpression transgénique
d’une R3’NT de DMPK de type sauvage comportant
seulement 5 répétitions du triplet CUG était peut-être
l’équivalent molaire pathogénique de la R3’NT mutante dans
laquelle ce triplet était répété plusieurs centaines de fois.
L’induction du transgène a, dans un premier temps, entraîné
un allongement des espaces PR qui a ensuite évolué vers un
bloc cardiaque complet dont la sanction a été une mort subite
d’origine cardiaque. Elément intéressant à noter, l’arrêt
de la substance inductrice, la doxycycline, a été suivi de la
disparition de la myotonie et de certaines des anomalies de la
conduction. Les blocs cardiaques du premier degré engendrés
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chez l’animal se sont révélés réversibles ; tel n’a toutefois pas
été le cas des blocs auriculo-ventriculaires qui se situaient
au-delà du deuxième degré.
Orientations futures
L’analyse de liaison couplée à un clonage positionnel s’est
révélée être un moyen extrêmement efficace de déceler les
mutations génétiques au sein des familles à maladies monogéniques. Cette stratégie a déjà permis d’identifier plus d’un
millier de gènes, dont ceux décrits dans le présent article.
Depuis le séquençage du génome humain, l’espoir se concrétise de pouvoir un jour découvrir les fondements
génétiques des affections complexes à caractère multifactoriel. Avec le développement des études d’associations
pan-génomiques, un pas important a été franchi dans cette
direction.94
Ce type d’étude consiste à rechercher le lien existant entre
une maladie et les marqueurs génétiques présents dans la
totalité du génome. La technique repose sur le fait que
la variance dans un locus donné est hautement prédictive
de celle prévalant dans un locus adjacent du fait du déséquilibre de liaison. En d’autres termes, il y a co-ségrégation non
aléatoire d’une série de marqueurs génétiques qui sont
proches les uns des autres au sein du génome. Ce groupement
de marqueurs liés entre eux forme ce que l’on appelle
l’haplotype. La première étude visant à établir la structure des
haplotypes, menée dans 4 populations différentes (Yorubas,
habitants du Nord et de l’Ouest de l’Europe, Chinois
et Japonais), a été publiée dans Nature en 2005 par le
consortium international HapMap. Ce travail a montré que
les différents marqueurs génétiques (ou polymorphismes
mononucléotidiques) sont prédictifs des marqueurs adjacents
et ce, avec une résolution généralement de l’ordre de 30 000
paires de bases. Sachant que le génome humain compte
environ 3x109 paires de bases, les auteurs de l’étude ont estimé
que moins de 500 000 polymorphismes mononucléotidiques
étaient nécessaires pour identifier l’intégralité des variants
génétiques courants présents dans le génome.94,95
Les études d’associations pan-génomiques sont aujourd’hui
utilisées pour identifier les mutations génétiques qui influent
sur les paramètres électrocardiographiques dans différentes
populations. Deux raisons ont conduit à employer les
paramètres intermédiaires tels que la fréquence cardiaque ou
la durée de l’espace PR comme marqueurs substitutifs de
maladie : (1) ils sont corrélés avec la morbidité cardiovasculaire et la fibrillation auriculaire ; (2) ils présentent
des liens plus étroits avec les variants génétiques qu’avec la
maladie elle-même. Holm et al96 ont identifié plusieurs
associations pan-génomiques en retenant pour seuil une
valeur p inférieure à 1,6x10-9. Ces auteurs ont découvert qu’un
locus hébergeant MYH6 influait sur la fréquence cardiaque,
que 4 loci (TBX5, SCN10A, CAV1 et ARHGAP24) étaient
associés à la durée des espaces PR et que 4 (TBX5, SCN10A,
6p21 et 10q21) étaient impliqués dans la durée des complexes
QRS. Ils ont donc poursuivi ces études d’associations chez des
sujets islandais et norvégiens qui présentaient différents types
de troubles du rythme cardiaque. Ils ont ainsi objectivé des
corrélations entre la fibrillation auriculaire et les mutations
TBX5 et CAV1 (respectivement, p = 4,0x10-5 et p = 0,00032),
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Park et Fishman
entre le bloc auriculo-ventriculaire avancé et TBX5
(p = 0,0067) et entre la pose d’un stimulateur cardiaque et
SCN10A (p = 0,0029).
Des loci similaires ont été mis en évidence par 2 autres
études d’associations pan-génomiques menées par des équipes
distinctes dans une population européenne et parmi des
habitants du sous-continent indien. Pfeufer et al97 ont fait état
de 9 loci hautement associés à la durée des espaces PR
(p <5x10-8) à l’issue d’une méta-analyse du consortium
CHARGE ayant porté sur plus de 28 000 sujets européens.
L’un de ces loci était corrélé avec 2 canaux sodiques (SCN10A
et SCN5A) et 6 autres étaient situés à proximité de gènes
impliqués dans le développement cardiaque (CAV1-CAV2,
NKX2–5, SOX5, WNT11, ME1S1 et TBX5-TBX3). Parmi
tous ces loci, SCN10A, SCN5A, CAV1-CAV2, NKX2–5 et
SOX5 se sont révélés impliqués dans la fibrillation auriculaire.
Chambers et al98 ont également fait état d’un lien entre
SCN10A et la durée des espaces PR chez 6 543 habitants du
sous-continent indien. L’examen physiologique de souris
privées de Scn10a a mis en évidence, chez ces animaux,
un raccourcissement des espaces PR ne s’accompagnant
d’aucune autre anomalie notable des paramètres électrocardiographiques et échocardiographiques.
Grâce aux études d’associations pan-génomiques, de
nouvelles familles de gènes impliqués dans les troubles de la
conduction et du rythme cardiaque chez l’Homme sont
en passe d’être découvertes. L’identification de SCN10A
effectuée par 3 équipes indépendantes dans des populations
différentes confirme la fidélité de cette approche. Des études
devront toutefois être menées pour valider l’impact de ces
associations. Au-delà de la mise en évidence de nouvelles
cibles génétiques, cette technique devrait également permettre
de découvrir de nouvelles associations avec des régions
non codantes et d’identifier, au sein de ces dernières,
des modificateurs épigénétiques et des régulateurs transcriptionnels et translationnels, tels que des micro-ARN,
encore inconnus à ce jour.
Stratégies thérapeutiques
Le mode actuel de prise en charge des bradycardies
symptomatiques liées à un trouble du SCC réside dans
l’implantation d’un stimulateur cardiaque électronique. En
dépit de leur grande utilité, ces appareils présentent un certain
nombre d’inconvénients, qu’il s’agisse des complications liées
aux sondes, de la durée de vie limitée des batteries, du risque
infectieux, de l’insensibilité aux stimuli neurovégétatifs ou des
contraintes en matière de volume de l’appareil dans le cas
d’un enfant. Ces inconvénients ont conduit à concevoir des
stimulateurs cardiaques biologiques dont la fonction de
restauration de l’activité rythmogène est assurée au moyen
de systèmes de transfert génique utilisant comme vecteurs
des virus ou des cellules souches.99 C’est l’identification et la
caractérisation des gènes impliqués dans la production des
courants de stimulation cardiaque qui ont permis à cette
technologie de devenir une réalité.
La restauration du rythme sinusal peut être réalisée
en modulant les courants entrants et sortants de manière à
rétablir ou augmenter la pente de la dépolarisation diastolique
au sein des tissus cardiaques. En renforçant les courants
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entrants et/ou en diminuant les courants sortants, on augmente ladite pente et, par là même, le rythme de stimulation.
Les gènes qui ont été étudiés ou qui font actuellement
l’objet de recherches sont les suivants : (1) le récepteur
β2-adrénergique,100,101 (2) les mutants Kir2.1 dominants
négatifs,102 (3) l’adényl cyclase de type VI (ACVI)103,104 et
(4) les canaux contrôlés par les nucléotides cycliques
(HCN).105 Le récepteur β2-adrénergique et l’adényl cyclase de
type VI augmentent tous deux les taux d’AMPc, ce qui
provoque l’activation des canaux HCN endogènes ainsi
que des mécanismes régissant l’horloge calcique. Bien que
les études préliminaires menées avec les récepteurs
β2-adrénergiques sur des modèles animaux aient fourni des
résultats encourageants en termes d’augmentation transitoire
de la fréquence cardiaque, cette approche n’offre qu’un intérêt
limité en raison du risque de trouble du rythme qu’elle génère
et de son incapacité à induire une activité rythmogène
de novo.101
Une autre stratégie a consisté à modifier les courants
ioniques ayant pour effet de transformer les cardiomyocytes,
qui ont des potentiels diastoliques relativement stables, en
cellules présentant une dépolarisation diastolique de phase 4.
L’hypothèse a été émise selon laquelle les myocytes auriculaires et ventriculaires seraient potentiellement doués
d’automaticité, mais que les courants hyperpolarisants
tels qu’Iκ1 empêcheraient leur dépolarisation diastolique en
stabilisant le potentiel membranaire de repos. Miake et al102
ont confirmé cette théorie en démontrant que l’introduction
d’un construct de Kir2.1 dominant négatif au moyen d’un
vecteur adénoviral dans le ventricule gauche de cobayes
provoque la transformation des myocytes passifs en cellules
rythmogènes. Malheureusement, l’allongement conséquent
des potentiels d’action qui en résulte rend cette stratégie
thérapeutique d’un intérêt clinique limité.102
Rosen et al105,106 ont montré qu’il est possible de transformer des cardiomyocytes passifs en cellules douées d’automaticité en induisant l’expression hétérologue des canaux
HCN qui produisent le courant de stimulation cardiaque If.
Qu et Plotnikov et al ont, par ailleurs, réussi à générer des
rythmes autonomes stables en inoculant à des chiens un
adénovirus codant pour HCN2, respectivement, dans
l’oreillette gauche105 et dans la branche gauche du faisceau
de His.106 Pour surmonter les écueils liés à l’utilisation de
vecteurs viraux, dont la réaction immunitaire induite chez
l’hôte, plusieurs équipes ont expérimenté avec succès des
systèmes faisant appel à des vecteurs cellulaires. Plotnikov
et al107 ont ainsi fait état de l’implantation fructueuse de
cellules souches mésenchymateuses humaines exprimant
HCN2 dans le ventricule gauche de chiens chez lesquels un
bloc auriculo-ventriculaire avait été préalablement induit. Ces
animaux ont présenté une activité rythmogène ectopique
stable pendant plus de 6 semaines sans qu’il ait été nécessaire
de les soumettre à un traitement immunosuppresseur.107
Toutefois, étant donné que les cellules souches mésenchymateuses humaines se lient électriquement au tissu myocardique
hôte par l’intermédiaire des jonctions communicantes, tout
processus pathologique susceptible d’engendrer un important
remodelage de ces structures peut obérer l’efficacité de cette
approche.
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S’il y a vraisemblablement lieu d’attendre encore longtemps
avant que les stimulateurs cardiaques biologiques deviennent
auto-suffisants, utilisés sur un mode de recours, ils peuvent
d’ores et déjà être d’une réelle utilité pour pallier les inconvénients des actuels stimulateurs électroniques, notamment la
durée de vie limitée des batteries et l’infection du matériel.
C’est ainsi que, chez les patients porteurs de stimulateurs
cardiaques, il est possible d’employer des préparations
biologiques destinées à prolonger la durée de vie de la batterie,
de manière à réduire la fréquence de remplacement du
générateur. L’injection d’une telle préparation biologique
fonctionnant comme un stimulateur cardiaque peut également être pratiquée à titre de traitement temporaire après le
retrait des sondes d’un appareil électronique infecté. Le
besoin de stimulateurs cardiaques biologiques auxiliaires est
aujourd’hui évident, mais, avant que cette technologie
devienne une réalité, il faudra encore améliorer les systèmes
d’inoculation par vecteurs géniques ou cellulaires.99
Conclusion
En dépit de leur rareté, les troubles du rythme cardiaque à
caractère héréditaire sont devenus un précieux instrument
d’exploration des fondements génétiques du fonctionnement
du SCC. Chaque nouvelle mutation découverte nous permet
de mieux cerner la complexité des éléments biochimiques
et structuraux qui président à la genèse et à la propagation
des influx cardiaques. Cette approche méthodologique est
toutefois entravée par le nombre relativement réduit des
affections héréditaires ayant un retentissement sur le SCC.
L’avènement des études d’associations pan-génomiques a
permis d’étendre la recherche de nouveaux gènes des maladies
familiales rares aux affections multifactorielles communes.
Il est à espérer que cette nouvelle voie d’investigation
passionnante permettra de percer les interactions complexes
qui s’opèrent entre gènes et modificateurs génétiques et
épigénétiques, lesquelles conditionnent la prévalence des
maladies courantes. A terme, ces études génétiques devraient
permettre d’identifier une kyrielle de gènes qui constitueront
autant de nouvelles cibles des traitements pharmacologiques
et des thérapies géniques de demain.
Remerciements
Nous présentons nos excuses aux nombreux investigateurs dont nous
n’avons pu citer les travaux par manque de place.
Sources de financement
Les travaux menés par le laboratoire du Dr Fishman sont financés par
des bourses des National Institutes of Health des Etats-Unis
(HL64757, HL081336 et HL82727) ainsi que par un Prix STEM
(pour Science, Technology, Engineering and Math) de l’Etat de New
York (décerné au Dr Fishman) et par une bourse de la Heart Rhythm
Foundation des Etats-Unis (allouée au Dr Park).
Déclarations
Néant.
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M  : potentiels d’action 䊏 troubles du rythme cardiaque 䊏
conduction 䊏 génétique 䊏 études d’associations pan-génomiques 䊏
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