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Ecole Doctorale ED 419 / Doctoral School ED 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
"Signaling and Integrated Networks in Biology"
PROJET DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2015
THESIS PROJECTS FOR PhD SCHOLARSHIPS
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2015
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle au concours de
l’ED (2ème phase juin 2015) – Concours ED : 02 et 03 juillet 2015
This call is the first mandatory step before applying to participate in the competitive
scholarship examination of our Doctoral School on July 2 and July 3, 2015
Les étudiants intéressés sont priés de prendre contact avec le directeur de thèse potentiel
Students who are interested are invited to contact their potential thesis director
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet
Research unit and team proposing the thesis project
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire / Title and number of the laboratory
Centre de Recherche sur l’Inflammation, INSERM U1149-CNRS-ERL8252
Nom, Intitulé de l’Equipe d’accueil / Hosting team
« Phagocytes, NADPH Oxydases et Immunogénétique dans l’inflammation Systémique »
Nom et prénom du directeur du Laboratoire / Name and first name of the laboratory director
Renato MONTEIRO
Etablissement(s) de rattachement / Institution of affiliation
INSERM/CNRS
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
Faculté de Médecine Xavier Bichat, 16 rue Henri-Huchard, 75018, Paris
Tél. / phone : 0157277472
E-mail :
Fax :
[email protected]
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0157277471
Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Responsible of the hosting team of the PhD candidate
Intitulé de l'équipe / Title of the team
« Phagocytes, NADPH Oxydases et Immunogénétique dans l’inflammation Systémique »
Nom et Prénom du chef d'équipe / Name and first name of the team leader
EL-BENNA Jamel
Titre et appartenance / Title and affiliation
DR2 CNRS
Nom et Prénom du directeur de thèse (si différent) /
Name and first name of the thesis director (if different)
DANG My-Chan
Titre et appartenance / Title and affiliation :
CR1 CNRS (HDR)
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
INSERM U1149-CNRS-ERL8252, Faculté de Médecine Xavier Bichat, 16 rue Henri-Huchard
75018, Paris
Tél. / phone :
0157277472
Fax :
0157277471
E-mail : [email protected]
Nom du co-directeur éventuel (HDR) / Name of the co-director (if applicable)
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR) / Name a the co-superviser (if applicable)
Noms et Prénoms des doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2015-2016 /
Name and first name of PhD students supervised by the thesis director in 2015-2016
(hors candidat pressenti)
Kaouthar BOUDIAF, 3ème année
Noms et Prénoms des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…) de l’équipe durant les deux
dernières années / PhD students of the team with a scholarship during the past two years
Loïc Rolas (Contrat Labex Inflamex)
Un candidat est-il déjà pressenti : NON
Is a candidate already foreseen :NO
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Projet de thèse en français et en anglais / Thesis project in French and English
Titre du projet :
Rôle de NOX1 des cellules épithéliales dans le développement des pathologies inflammatoires.
Résumé du projet (15 lignes maximum) :
Les NADPH oxydases (NOXs) constituent une famille d’enzymes dont l’unique fonction est de générer
les formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS). Ces molécules, lorsqu’elles sont produites de façon
contrôlée, régulent de nombreuses fonctions biologiques parmi lesquelles la défense anti-infectieuse de
l’hôte. Cependant, du fait de leur haute cytotoxicité, une production excessive ou inappropriée de ROS
peut entraîner des lésions tissulaires sévères conduisant au développement de nombreuses pathologies
inflammatoires. NOX1, abondamment exprimée dans les cellules épithéliales du colon, serait impliquée
dans la défense immunitaire innée de la muqueuse intestinale. Cependant, son dysfonctionnement,
pourrait contribuer à la genèse des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). En effet au
cours des MICI, une absence de la résolution de la réponse inflammatoire est associée à une production
élevée de ROS et à une synthèse accrue de cytokines, parmi lesquelles les cytokines de type Th17 (IL17,
IL22) et Treg (TGF , IL10). Nous avons récemment montré que NOX1 était modulée positivement par
l’IL-17 et négativement par le TGF dans les cellules épithéliales du colon. Par conséquent, NOX1
pourrait être un effecteur central en aval de ces cytokines et jouer un rôle clé dans le développement et la
progression des MICI. Dans ce contexte, les objectifs du projet seront de : 1) décrypter les mécanismes
par lesquels ces cytokines régulent NOX1 2) définir les processus par lesquels NOX1 contribue à la
genèse de la pathologie 3) compléter cette étude chez l’homme par l’analyse des biopsies issues de
patients atteints de MICI et de patients sains.
Title of the project:
Role of NOX1 from epithelial cells in the development of inflammatory disorders
Summary of the project (15 lines maximum):
NADPH oxidases (or NOXs) are a unique family of enzymes dedicated to the production of reactive
oxygen species (ROS). When produced under controlled conditions, ROS are important mediators of
various biological functions, including host defence against pathogens. However, as ROS are highly
cytotoxic molecules, their inappropriate or excessive production may induce the damage of surrounding
tissues, thereby contributing to inflammatory disorders. NOX1 is abundantly expressed in colon epithelial
cells, where they could be involved in mucosal innate immunity in physiological conditions. However,
dysfunction of NOX1 could be linked to pathological situations in the colon such as inflammatory Bowel
Diseases (IBD). Indeed, during IBD, the lack of resolution of the inflammatory response is associated
with high production of ROS and high synthesis of cytokines, including Th17 (IL17, IL22) and Treg
(TGF , IL10) cytokines. We recently showed that NOX1 was positively regulated by IL17 and negatively
by TGF in intestinal epithelial cells. Therefore, NOX1 might be a central effector downstream of these
cytokines, and might play a key role in the development and progression of MICI. In this context, the
objectives of the thesis will be: 1) to decipher the mechanisms through which Th17 and Treg regulate
NOX1. 2) To define how NOX1 could contribute to the genesis of MICI. 3) To complete this study in
human by analyzing biopsies from patients with MICI and healthy patients.
Connaissances et compétences requises pour la thèse /
Knowledge and skills required for the thesis
Une bonne connaissance dans le domaine de l’immunité innée et adaptative, de la signalisation
intracellulaire et de la biochimie, est souhaitable. Les compétences techniques requises sont : la culture
cellulaire, la biochimie (western-blot, immunoprécipitation, pull-down, dosages enzymatiques), biologie
moléculaire (RT-PCR, QPCR, transfection), imagerie confocale, expérimentation animale.
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Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2010 (en soulignant les noms
des membres de l'équipe)
Attention : il s'agit des publications de l'équipe, pas du laboratoire.
Selection of the five best publications since 2010 (underline the names of team members)
Attention: these are the publications of the team, not of the laboratory
Elatrech I. , Marzaioli V., Boukemara H., Bournier B., Neut C., Darfeuille-Michaud A., Luis J.,
Dubuquoy L., El-Benna J., Dang P.M., Marie J.C. Escherichia Coli LF82 differentially regulates ROS
production and mucin expression in intestinal epithelial T84 cells: implication of NOX1. Inflammatory
Bowel Diseases, In press.
Hurtado-Nedelec M, Csillag-Grange MJ, Boussetta T, Belambri SA, Fay M, Cassinat B, GougerotPocidalo MA, Dang PM and El-Benna J. Increased reactive oxygen species production and p47phox
phosphorylation in neutrophils from myeloproliferative disorders patients with JAK2 (V617F) mutation.
Haematologica, 2013 Oct;98(10):1517-24
Debbabi M, Kroviarski Y, Bournier O, Gougerot-Pocidalo MA, El-Benna J, Dang PM. NOXO1
phosphorylation on serine 154 is critical for optimal NOX1 assembly and activation. FASEB J. 2013 Apr.
27(4):1733-48.
Dang PM, Raad H, Derkawi RA, Boussetta T, Paclet MH, Belambri SA, Makni-Maalej K, Kroviarski Y,
Morel F, Gougerot-Pocidalo MA, El-Benna J. The NADPH oxidase cytosolic component p67phox is
constitutively phosphorylated in human neutrophils: Regulation by a protein tyrosine kinase, MEK1/2 and
phosphatases 1/2A. Biochemical Pharmacology (2011) Nov 1;82(9):1145-52 (2011)
Kroviarski Y., Debbabi M. , Bachoual R. , Périanin A., Gougerot-Pocidalo M.A., El-Benna J. and Dang
PM . Phosphorylation of NADPH oxidase activator 1 (NOXA1) on serine 282 by MAP kinases and on
serine172 by protein kinase C and protein kinase A prevents NOX1 hyperactivation. The FASEB journal,
(2010) Jun;24(6):2077-92.
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