Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine

Transcription

Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine
Primary Coronary Microvascular Dysfunction
Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management
Gaetano Antonio Lanza, MD; Filippo Crea, MD
M
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 29, 2016
yocardial ischemia is usually caused by abnormalities of
epicardial coronary arteries. In the past 30 years, however, several studies have shown that abnormalities in coronary
microcirculation may also cause or contribute to myocardial
ischemia in several conditions. Accordingly, Camici and Crea1
have recently proposed a classification of coronary microvascular dysfunction (CMVD) based on the clinical setting in which it
occurs (eg, obstructive coronary artery disease [CAD], cardiomyopathy, and systemic diseases) (Table 1). In these various
conditions, CMVD can be caused by specific mechanisms
related to the underlying disease.
In a number of patients who present with angina attacks in the
absence of any apparent cardiac or systemic disease, CMVD has
been suggested to be the unique cause of symptoms. This
condition is known as microvascular angina (MVA)2 and can be
better defined as primary MVA to distinguish it from MVA
occurring in the setting of specific diseases, which can be
defined as secondary MVA. In clinical practice, primary MVA
is usually suspected, by exclusion, in patients with sufficiently
typical chest pain in whom, despite abnormalities of the ECG
and/or stress test results indicative of myocardial ischemia,
arteriography surprisingly fails to show fixed or dynamic obstructions in epicardial coronary arteries.3
Primary MVA, however, includes heterogeneous groups of
patients, with different pathogenetic and pathophysiological
mechanisms of CMVD, who might have different clinical
implications and need different diagnostic and therapeutic approaches. In several previous studies, however, patients with
different characteristics of chest pain, possibly related to different mechanisms of CMVD or even to nonischemic or noncardiac causes, have often been considered together, usually under
the general descriptive term of chest pain with normal coronary
arteries, which may have contributed to generate contrasting
results and some confusion about the clinical manifestations and
implications of CMVD and MVA.4
In this article, we suggest a classification of primary MVA
in 2 main forms, a stable (chronic) and an unstable (acute)
form (Figure 1), which can be distinguished on the basis of
clinical presentation, and we review their possible pathogenetic mechanisms and clinical approach and implications.
Furthermore, we also discuss the evidence for a primary role
of CMVD in 2 specific clinical syndromes characterized by
ST-segment elevation: microvascular spasm angina and
stress-related cardiomyopathy.
Features of Myocardial Ischemia Related
to CMVD
Although experimental studies have demonstrated that alterations of coronary microcirculation may induce myocardial
ischemia,5 in clinical practice the role of CMVD as the cause
of ischemic syndromes remains poorly understood, and often
questioned, for 3 main reasons: (1) in contrast with abnormalities of epicardial vessels, those of small coronary arteries
cannot be visualized by angiography; (2) complex and timeconsuming methods would be required to carefully assess
function of coronary microcirculation during invasive investigation in individual patients; and (3) in patients suspected to
have MVA, accepted hallmarks of myocardial ischemia, such
as stress-induced left ventricular contractile alterations6,7 and
myocardial release of ischemic metabolites,8 are usually
undetectable.
However, coronary blood flow (CBF) abnormalities and
the consequent myocardial alterations related to CMVD may
differ substantially from those caused by flow-limiting stenoses in large coronary arteries. In the latter case, the
impairment of myocardial perfusion is homogeneously distributed within the myocardial layers perfused by the stenosed artery (Figure 2A), resulting in detectable segmental
impairment of contractile function.
In contrast, in the case of CMVD, the abnormality may not
involve all coronary microvessels of a major coronary branch
uniformly but may be distributed in the myocardium in a
scattered manner9 (Figure 2B). This distribution of perfusion
abnormalities can provide a plausible explanation for the
difficulties in obtaining objective evidence of myocardial
ischemia in most MVA patients when standard diagnostic
methods are used.
Indeed, a sparse distribution of myocardial ischemia, although sufficient to produce ECG changes and also myocardial perfusion scintigraphic defects, may not result in detectable contractile abnormalities because of the normal function
of the surrounding myocardial tissue. Similarly, the release
into the coronary sinus of ischemic metabolites by the sparse
myocardial ischemic foci can go undetected because of their
From the Istituto di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italy.
Correspondence to Gaetano A. Lanza, MD, Istituto di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Largo A. Gemelli, 8, Roma, Italy.
E-mail [email protected]
(Circulation. 2010;121:2317-2325.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.900191
2317
2318
Circulation
June 1, 2010
Table 1. Classification of CMVD According to its Pathogenetic
Mechanisms (Derived From Camici and Crea1)
1. CMVD in the absence of obstructive CAD and myocardial diseases
2. CMVD in the presence of myocardial diseases
3. CMVD in the presence of obstructive CAD
4. CMVD caused by coronary recanalization (iatrogenic)
dilution in the larger flow from normal myocardial areas.
Detection of common signs of myocardial ischemia would be
possible only when severe CMVD is uniformly present in
sufficiently large myocardial regions.
Stable Primary MVA
Definition
Stable primary MVA is characterized by angina episodes that
are exclusively or predominantly related to effort and can be
identified with the clinical entity usually referred as cardiac
syndrome X.3 On the basis of the definition, no cardiac or
systemic diseases should be detectable in these patients.
However, patients with uncomplicated hypertension or diabetes mellitus (often previously excluded from the diagnosis)
should be included because these conditions can be considered risk factors for CMVD, as they are for coronary
atherosclerosis1,3 (Table 2).
Pathophysiological Mechanisms
Several studies have demonstrated the presence of CMVD in
patients with stable MVA. In some patients, structural abnormalities of small coronary arteries have been described,
including smooth muscle hypertrophy,10 but other studies
failed to show significant structural alterations.11
Functional abnormalities of coronary resistive vessels have
instead been reported in a large number of studies. An
impairment of endothelium-dependent vasodilation due to
reduced nitric oxide release is among the most commonly
proposed mechanisms of CMVD in stable MVA patients and
has been suggested mainly by reduced CBF response to
acetylcholine.12–14 Furthermore, some evidence of endothelial
progenitor cell abnormalities has been suggested recently.15
The reduced endothelium-dependent vasodilation, however, does not seem sufficient to fully account for CMVD in
these patients. Because of the potential direct vasoconstrictor
effects of acetylcholine, tests with this drug are, in fact, not
highly specific for the assessment of endothelial function, and
in some studies the metabolic pathway of nitric oxide did not
seem to be affected.16 Moreover, reduced CBF response to
endothelium-independent vasodilators (eg, adenosine, dipyridamole, papaverine) has been reported repeatedly,2,10,12–14,17
suggesting an important role for a primary impairment of
smooth muscle cell relaxation.
Other studies have shown enhanced vasoconstrictor activity in coronary microcirculation in several patients with stable
MVA. Ergonovine injection, mental stress, and hyperventilation resulted in an impairment of CBF.2,18 In some patients,
acetylcholine-induced angina was associated with a reduction
of CBF, in the absence of epicardial vasoconstriction,12 and
even exercise was suggested to induce vasoconstriction rather
than vasodilation.19 Of note, endothelin-1 serum levels were
found to increase in the coronary sinus during atrial pacing.20
Finally, in some typical patients with cardiac syndrome X,
basal microvascular constriction was suggested by the evidence of slow coronary flow (SCF).21
Thus, several different functional alterations of coronary
microcirculation have been described in patients with stable
MVA, which can variably combine in individual patients and
suggest heterogeneous pathophysiological mechanisms of the
disease. The reduced CBF response to direct arteriolar vasodilators (dipyridamole, adenosine), with induction of ischemic ST-segment changes and angina, however, suggests a
major role for a primary increased vasoconstriction of small
coronary resistive vessels. Indeed, the poor response to
vasodilators of these areas can allow a blood steal phenomenon by normal microvessels, resulting in microvascular
ischemia (Figure 2B).9 Accordingly, microvascular constriction may limit the vasodilator response to exercise (thus
favoring effort angina) and in some cases may also facilitate
impairment of myocardial blood flow and angina at rest.
Evidence of Myocardial Ischemia
As discussed above, it has been difficult to obtain clear
evidence of myocardial ischemia in patients with stable
MVA. In addition to the patchy distribution of CMVD (see
above), this can be due to several other reasons, including (1)
the inappropriateness (type and/or dose) of the stress stimulus; (2) the limitations of current technical methods to detect
minor degrees of myocardial ischemia; and (3) the intermittent nature of CMVD. Metabolic evidence of myocardial
ischemia during stress tests, however, has been reported in a
number (usually 20% to 30%) of patients, including (1)
lactate and lipid peroxidation product release22,23 and oxygen
desaturation24 in the coronary sinus and (2) an ischemic shift
of myocardial high-energy phosphate metabolism on magnetic resonance spectroscopy.25
Causes of CMVD
Figure 1. Clinical presentations of MVA and main differential
diagnosis.
Although the evidence for CMVD in patients with stable
MVA seems compelling, its causes remain poorly known.
Common cardiovascular risk factors (eg, hypertension, hy-
Lanza and Crea
Coronary Microvascular Dysfunction
2319
Figure 2. Differences in myocardial ischemia caused by a significant coronary stenosis (A) or by CMVD (B). In the case of
an epicardial (Epi) stenosis, myocardial
ischemia diffusely involves the whole
myocardial (usually subendocardial) territory supplied by the vessel (gray area),
thus resulting in regional contractile dysfunction. In the case of microvascular
alterations, myocardial ischemia is likely
localized only in small myocardial areas,
patchily diffused in the myocardium (small
circles); this may not result in detectable
contractile abnormalities because of the
presence of normal contractile myocardial
cells in the same territory. Also in this
case, ischemia more easily occurs in subendocardial regions (more intense gray
color of the small ischemic areas). Endo
indicates endocardial. a and b indicate
dysfunctional microvessels; P1 and P2,
blood pressure proximal and distal to
obstructive vessels.
perlipidemia, diabetes mellitus, smoking) are known causes
of CMVD1 and may therefore contribute to CMVD in at least
a proportion of patients, although some data suggest a poor
relation between risk factors and CMVD severity in these
patients.26
Increased cardiac adrenergic activity can play a significant
pathogenetic role in patients with stable MVA. Severe global
or regional abnormalities in cardiac adrenergic innervation
are indeed detectable in most patients and can favor coronary
microvascular constriction.27 Other potential causes of
CMVD, reported in several studies, include increased insulin
resistance, which may facilitate endothelial activation and
dysfunction,28 estrogen deficiency in women,29 enhanced
activity of the membrane sodium-hydrogen exchanger,30 and,
more recently, subclinical inflammation.31,32
In summary, several potential causes of CMVD have been
described in stable MVA, suggesting different, and variously
concurrent, pathogenetic mechanisms in individual patients,
which can also account for the described heterogeneous
pathophysiological features of CMVD. Our observations
suggest that abnormalities in cardiac adrenergic innervation
Table 2. Definition of Cardiac Syndrome X (Adapted With
Permission From Lanza3)
Typical stable angina, exclusively or predominantly induced by effort
Findings compatible with myocardial ischemia/CMVD on diagnostic
investigation*
Normal (or near normal†) coronary arteries on angiography
Absence of any other specific cardiac disease (eg, variant angina,
cardiomyopathy, valvular disease)
*Including ⱖ1 of the following: (1) diagnostic ST-segment depression during
spontaneous or stress-induced typical chest pain; (2) reversible perfusion
defects on stress myocardial scintigraphy; (3) documentation of stress-related
CBF abnormalities by more advanced diagnostic techniques (eg, CMR, positron
emission tomography, Doppler ultrasound); and (4) metabolic evidence of
transient myocardial ischemia (cardiac positron emission tomography or
magnetic resonance, invasive assessment).
†Vascular wall irregularities or discrete very mild stenosis (⬍20%) in
epicardial vessels at angiography.
are a major pathogenetic component in most patients, although their genesis and relation with CMVD remain to be
better clarified.
Diagnosis
At present, the diagnosis of MVA requires the exclusion of
epicardial abnormalities by coronary angiography. In angina
patients suspected to have MVA, however, attempts should
be made not only to rely on this exclusion criterion for the
diagnosis but to obtain objective evidence of CMVD and,
possibly, of myocardial ischemia. Some clues in regard to the
microvascular origin of symptoms can be derived from
clinical findings and noninvasive tests.
Clinical Assessment
Although angina symptoms are often indistinguishable from
those caused by obstructive CAD, MVA should be suspected when chest pain persists for several minutes after
effort is interrupted and/or shows poor or slow response to
nitroglycerin.33,34 Although exercise ECG and scintigraphic stress tests are usually unremarkable for the
diagnosis (Figure 3), the induction of angina and STsegment depression, but not left ventricular contractile abnormalities, during an echocardiographic dipyridamole or dobutamine stress test is strongly suggestive of a microvascular
origin of symptoms,6,7 as is an earlier appearance of ECG
abnormalities and/or angina during an exercise test performed
after sublingual nitrate administration.35
In some patients with angina and normal coronary arteries,
epicardial coronary artery spasm should be excluded (Figure
1). In these patients, a history of rest angina is usually also
present, exercise may induce ST-segment elevation, and
symptoms are fully prevented by vasodilator therapy. Importantly, vasospastic angina and MVA may coexist in some
patients, suggesting a diffuse dysfunction of coronary circulation. This should be suspected when patients continue to
experience typical effort angina despite full control of coronary artery spasm with vasodilator therapy.36
2320
Circulation
June 1, 2010
Figure 3. Left, ECG (precordial leads) at
rest and at peak exercise of a patient with
typical effort angina and normal coronary
arteries at angiography. A significant
ST-segment depression is present in
leads V3 through V6. Right, 99mTc stress
and rest myocardial scintigraphy in the
same patient; perfusion defects in the
anterolateral wall of the left ventricle are
present at peak exercise, which normalize
3 hours later.
Diagnosis of CMVD
Tests to identify CMVD should explore both the vasodilator
and vasoconstrictor activity of coronary microcirculation. In
patients with stable MVA, vasodilator tests are the first
choice, but the response to vasoconstrictor stimuli should be
assessed when they are normal or inconclusive.
Coronary microvascular function may be investigated invasively during coronary angiography with the use of, for
example, intracoronary Doppler recording. A complete evaluation, however, would be complex and time-consuming and
presents unjustified adjunctive risks.
Noninvasive tests, on the other hand, are usually free of
significant risks and can allow repeated assessment of coronary microvascular function under multiple stimuli. The ideal
noninvasive method should be easy to perform, reproducible,
largely available, and, possibly, inexpensive.
Transthoracic echocardiographic Doppler recording
(TTE-DR) of CBF satisfies several of these requests and
could be used as a first routine method to identify CMVD in
patients with normal coronary arteries with suspected MVA.
By this method, coronary microvascular dilator function is
assessed as the ratio between diastolic CBF velocity at peak
vasodilation and CBF velocity at rest. A ratio ⬍2.0 in
response to adenosine (or dipyridamole), in particular,
strongly suggests CMVD. Accordingly, we have recently
shown a relation between impaired CBF response to adenosine in the left anterior descending (LAD) coronary artery by
TTE-DR and dobutamine-induced myocardial perfusion defects on cardiovascular magnetic resonance (CMR) in the
LAD territory (Figure 4).37 Mild CMVD, however, may not
be identified by TTE-DR. Furthermore, CMVD can usually
be assessed only in the LAD artery because other coronary
arteries are less easily visualized.
Contrast stress echocardiography is a promising method to
detect CMVD in different myocardial territories and may be
used when TTE-DR is negative or inconclusive. We recently
found a high correlation between these 2 methods in measures of CBF response to adenosine.38 Further studies are
needed to define the diagnostic role of contrast stress echocardiography in patients with MVA.
CMR imaging, with pharmacological stress tests and with
gadolinium as a flow tracer, is perhaps the most promising
method for noninvasive assessment of CMVD. It seems
reliable in detecting segmental or focal myocardial perfusion
defects, as well as reduced global or regional CBF. At
present, however, CMR seems to be an expensive as well as
complex and time-consuming technique for widespread utilization in clinical routine.17,37
Figure 4. CBF velocity reserve after adenosine administration in
the LAD coronary artery, as assessed by TTE-DR measure of
CBF velocity, in 18 patients with cardiac syndrome X and in 10
healthy controls. Patients were divided into 2 subgroups: those
with (SX/CMR pos; n⫽10) and those without (SX/CMR neg;
n⫽8) reversible regional perfusion defects in the LAD territory on
CMR during dobutamine stress test (data from Lanza et al 37).
Lanza and Crea
Finally, positron emission tomography allows the measurement of average CBF per gram of myocardial tissue and
therefore can be applied to identify CMVD.14 In clinical
practice, however, this method is at present of limited utility,
mainly because of its scarce availability and high cost.
Diagnosis of Myocardial Ischemia
The objective documentation of myocardial ischemia in
patients with MVA may be obtained only with the use of
certain sophisticated diagnostic methods, which, however,
cannot be proposed for routine application at present. The
assessment of lipid peroxidation products in the coronary
sinus after stress tests seems to be a sensitive method to detect
myocardial ischemia in patients with MVA24; however,
invasive procedures involve unjustified increased risk for the
patient and are impractical for routine use.
CMR spectroscopy can detect ischemic abnormalities of
phosphorus metabolism under stress tests25; however, this
technique is expensive, has scarce availability, and can only
explore the anterior wall of the heart. Some similar considerations apply to positron emission tomography studies in
which metabolic tracer is used to document myocardial
ischemia.
Clinical Outcome
Epidemiological studies accurately selecting patients with the
stigmata of typical cardiac syndrome X have consistently
shown that the prognosis of stable MVA is excellent, with
rates of major cardiovascular events comparable to those of
the general population.33,34 However, 20% to 30% of patients
have progressive worsening of symptoms, with angina attacks
becoming more frequent and prolonged over time and induced by only mild effort or even appearing at rest, which
significantly impairs quality of life. Worsening of symptoms
suggests progression of CMVD and/or development or worsening of an enhanced painful perception of usually painless
cardiac stimuli, which is a frequent relevant abnormal finding
in patients with stable MVA.3,39
Therapeutic Approach
Treatment of stable primary MVA is empirical because of the
limited knowledge of its causes. Furthermore, the results of
available therapeutic trials cannot be accepted as conclusive
because of several limitations, including variable patient
selection, small sample size, inadequate design, and lack of
demonstration of improvement of CMVD.
Traditional anti-ischemic drugs are the first step of medical
treatment. ␤-Blockers seem a rational approach because the
dominant symptom is effort-related angina; they were indeed
found to improve symptoms in several studies and usually
constitute our first choice of therapy,40 particularly in patients
with evidence of increased adrenergic activity (eg, high heart
rate at rest or during low-workload exercise).
Calcium antagonists and nitrates have shown conflicting
results in clinical trials40 and are more helpful in addition to
␤-blockers in the case of insufficient control of symptoms. A
nondihydropyridine (or even a dihydropyridine) calcium
antagonist, however, can be first-line therapy in patients with
a significant variable threshold of effort angina. Short-acting
2321
nitrates can be used to treat anginal attacks, but often they are
only partially effective.33,34
In patients with persisting symptoms despite optimal antiischemic drug therapy, several alternative forms of treatment
have been proposed. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (and possibly angiotensin II receptor antagonists) may
improve microvascular function by counteracting the vasoconstrictor and pro-oxidant effects of angiotensin II; they
have improved symptoms and exercise results in small trials
and can be helpful, in particular, in patients with hypertension
or diabetes mellitus.41␣-Antagonist drugs may decrease
␣-mediated vasoconstriction and may be considered in individual patients, although clinical benefits have usually been
disappointing.42
Improvement of anginal symptoms, likely mediated primarily by improvement of endothelial function, has been
reported with statins43 and, in women, with estrogens.29
These drugs can therefore be considered, in particular, in
patients with hypercholesterolemia and in women in premenopause or menopause, respectively. In patients with angina
refractory to various combinations of the previous medications, a significant enhanced cardiac pain sensitivity is likely
present,3,39 which could benefit from some other forms of
treatment.
Xanthine derivatives (aminophylline, bamiphylline) can be
the first drugs to use to achieve an antialgogenic effect related
to adenosine receptor blockade; adenosine is indeed a major
mediator of cardiac pain, and its enhanced release from
ischemic areas was suggested to be involved in the increased
pain sensation of MVA.9 The beneficial effects of these
drugs,44 however, can also be related to an anti-ischemic
effect related to their capacity to favor CBF redistribution
toward ischemic areas.
Alternatively, the pure visceral pain inhibitor imipramine
could be used to treat “refractory MVA,”45 although it may
have significant side effects. In patients with refractory
MVA, in fact, we prefer electric neurostimulation, which has
also been shown to have anti-ischemic effects and which we
found to significantly reduce angina attacks and improve
quality of life in this group of patients.46
Unstable Primary MVA
Definition
Unstable primary MVA can be defined as a de novo or
worsening pattern of angina, usually characterized by a
prolonged attack or recurrent episodes at rest or with mild
effort, caused by abnormalities in coronary microcirculation
(Figure 1). Unstable MVA should therefore be considered in
patients who present with chest pain typical enough to
suggest non–ST-segment elevation acute coronary syndrome
(NSTE-ACS) but in whom angiography shows normal coronary arteries.
The proportion of patients in whom a clinical presentation
of NSTE-ACS can be attributable to CMVD is unknown at
present. In clinical trials of NSTE-ACS, patients with normal
coronary arteries represent ⱖ5% of enrolled patients,47 but
the causes of angina in these patients are heterogeneous (see
below), and their respective roles need to be investigated in
2322
Circulation
June 1, 2010
Figure 5. Corrected Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)
frame count of dye progression in the 3 main coronary artery
branches in 12 patients with ACS who were found to have normal coronary arteries at angiography. Compared with controls,
corrected TIMI frame count was significantly higher in all coronary vessels, suggesting increased coronary microvascular constriction. The increased corrected TIMI frame count persisted,
although it was more attenuated at 10-month follow-up (modified with permission from Beltrame et al50). CX indicates circumflex artery; RCA, right coronary artery; CSFP, coronary slow flow
phenomenon; and FU, follow-up.
appropriately designed studies. CMVD, however, has been
documented in a number of patients48 –51 and can be assumed
to be responsible for the clinical presentation when any other
potential causes of angina have been carefully excluded.
The prevalence of an unstable presentation of MVA is also
not well known. In a study of consecutive patients with
anginal pain, positive exercise stress test, and normal coronary arteries, 12% presented with an unstable pattern of
angina.48 During follow-up, some patients with stable MVA
may present episodes of clinical instability, prompting hospital readmission and often coronary anatomy reassessment,
as noted above.
Pathophysiological Mechanisms
As mentioned above, the mechanisms responsible for
NSTE-ACS in patients with normal coronary arteries have
not been explored satisfactorily. However, they are likely
heterogeneous and may involve transient thrombosis, epicardial spasm, and CMVD. The role of CMVD, in particular, has
not been investigated systematically; when responsible for
the syndrome, however, intense vasoconstriction of resistive
coronary arteries is expected to represent the major mechanism of angina.
The detection of SCF on angiography has been suggested
to be a clue to coronary microvascular constriction in some
patients. Among 47 patients with chest pain and normal
coronary arteries who showed SCF on angiography, Beltrame et
al49 found that acute coronary syndrome (ACS) was the admission diagnosis in 74% of cases, suggesting that SCF may be a
relatively frequent finding in patients with NSTE-ACS with
normal coronary arteries.
In 12 patients with SCF, 10 of whom had undergone urgent
admission for ACS, the abnormality persisted at a median
follow-up of 10 months (Figure 5); interestingly, coronary
vasodilator response to atrial pacing seemed normal in these
patients, whereas several of them displayed microvascular
constriction during a cold pressor and/or acetylcholine test.50
Thus, on the whole, increased basal microvascular constriction and response to vasoconstrictor stimuli seem to be
present in this type of patient. Similar findings were observed
in other studies.51
The prevalence of SCF in patients presenting with
NSTE-ACS, however, is unknown, and SCF is not specific
for unstable MVA (see Stable MVA). In a study, SCF was
reported in 28 of 81 consecutive patients (35%) with ACS but
nonobstructive epicardial arteries.51
The causes of coronary microvascular constriction in
unstable MVA also remain unexplored. In this case,
however, the pathogenesis of CMVD is likely heterogeneous and may variously involve a transient increase in
neurohumoral vasoconstrictor activity and a background of
increased susceptibility to vasoconstrictor agents by the
coronary microcirculation.
Diagnosis
In patients with unstable MVA, the evidence of a cardiac
ischemic origin of symptoms is suggested by the detection of
new abnormalities on standard ECG (ie, ST-segment depression, negative T waves) that gradually reverse to normal.
Notably, some of these patients also show mild elevation of
serum markers of myocardial damage, particularly troponins.
The diagnosis of unstable MVA, however, requires, together
with the evidence of CMVD, the exclusion of epicardial coronary spasm and of transient coronary thrombosis as the cause of
angina. Patients with epicardial spasm can be identified when
their presentation is typical (ie, angina at rest associated with
ST-segment elevation) or when provocative tests of spasm are
positive. On the other hand, thrombosis seems unlikely when
there is no evidence of any coronary abnormality on angiography performed shortly after chest pain.
The assessment of CMVD in these patients should involve
vasoconstrictor stimuli (eg, acetylcholine, ergonovine) and
should therefore be performed during coronary angiography
because a significant epicardial constriction cannot be identified during noninvasive tests. The induction of typical
angina and ST-segment/T-wave changes, in the absence of
significant epicardial vasoconstriction, would be diagnostic
of MVA.
Even in patients with SCF, CMVD should be confirmed
through documentation of CBF or myocardial perfusion
abnormalities at rest and/or under provocative vasoconstrictor
tests. Coronary vasodilator function, on the other hand, can be
assessed noninvasively, as described for stable MVA.
Clinical Outcome
Clinical outcome of patients with unstable MVA is not well
known. Recently, data from clinical trials have suggested that
the prognosis of patients with NSTE-ACS with normal
coronary arteries can be worse than believed previously, with
a 1-year rate of death/myocardial infarction of 1.2% and a
recurrence of unstable angina of 8.4%.47 However, in these
trials the pathogenetic mechanism of ACS in individual
patients with normal coronary arteries remains unexplored;
therefore, it is not clear whether and to what extent clinical
events at follow-up occurred in patients in whom NSTE-ACS
was related to CMVD rather than to epicardial spasm or
thrombosis.52 In a prospective study comparing clinical outcome of 41 patients with clinical features of unstable MVA
Lanza and Crea
and of 41 patients with typical stable MVA, no major cardiac
events were observed in either group at a mean follow-up of
36 months.48
Discordant data have also been reported about symptom
recurrence. Beltrame et al49 showed that patients with SCF
(most of whom had a history of ACS) more frequently had
urgent readmission for recurrent chest pain compared with
those with normal coronary flow (74% versus 21%;
P⬍0.001). In contrast, Chauhan et al48 reported that 71% of
their typical patients with stable MVA but only 32% of their
patients with unstable MVA had persistence or recurrence of
angina symptoms (P⫽0.008), although a similar proportion
in the 2 groups had rehospitalization for chest pain.
Therapeutic Approach
In 10 patients with SCF admitted for unstable angina, the
calcium T-channel blocker mibefradil improved CMVD and
angina symptoms,53 suggesting that calcium antagonists or
other vasodilator drugs may be beneficial and therefore may
be the first-choice therapy in these patients, although this
needs confirmation in appropriate studies. Interestingly, intracoronary nitroglycerin did not influence SCF in a study,
suggesting that nitrates may have limited effectiveness on
coronary microvascular constriction in these patients.51
Primary CMVD With ST-Segment Elevation
Although CMVD causing primary MVA usually involves
limited areas of the myocardium, thus causing mild evidence
of myocardial ischemia, usually without detectable regional
wall motion abnormalities, in some cases diffuse intense
constriction or spasm of small coronary arteries may cause
severe myocardial ischemia, which can also result in detectable left ventricular dysfunction.
Microvascular “Variant Angina”
Mohri et al, 54 in Japanese patients with angina attacks at rest
(sometimes also associated with effort angina), reported
transient transmural myocardial ischemia, as indicated by
ST-segment elevation, during spontaneous or provoked angina in the presence of normal coronary arteries. Intracoronary acetylcholine in these patients reproduced angina and
ST-segment changes in the absence of epicardial spasm, thus
suggesting diffuse coronary microvascular spasm. In these
patients, the rho-kinase inhibitor fasudil prevented
acetylcholine-induced microvascular spasm, suggesting that
enhanced cellular rho-kinase activity, which leads to enhanced cell calcium influx, may be involved as a pathogenetic
mechanism.55 Fasudil may therefore be used, if available, to
treat this condition, with calcium antagonists being a possible
alternative treatment.
Stress-Related Cardiomyopathy
Stress related cardiomyopathy (SRCM, also referred to as
apical ballooning syndrome or takotsubo disease) is usually
triggered by sudden intense emotional or even physical stress.
A detailed discussion of SRCM is beyond the scope of this
article and can be found elsewhere.56 Briefly, patients are
usually postmenopausal women (⬎80% to 90%) and usually
present with symptoms and signs compatible with ACS,
2323
Figure 6. Deceleration time of diastolic velocity (DDT) and coronary flow velocity reserve (CFVR) in 8 patients with stress cardiomyopathy during the acute phase and at 3-week follow-up
(modified with permission from Kume et al60).
including typical chest pain and ST-segment elevation,
T-wave changes, and Q waves on the ECG. In some cases
clinical presentation is dramatic, with acute heart failure or
cardiogenic shock. Angiography shows normal coronary
arteries, whereas left ventricular angiography shows depressed left ventricular function, usually with apical and
midventricular akinesia and preserved contraction of basal
segments. Despite this severe clinical presentation, only
minor elevations of troponins and creatine kinase–MB are
usually detectable, and the clinical course is usually favorable, with symptoms improving in a few days and hemodynamic and ECG abnormalities recovering in 1 to 3 months.
The pathogenetic mechanisms of SRCM are not well
known. Coronary thrombosis, multivessel epicardial
spasm, and myocarditis have been suggested but seem
unlikely in the majority of cases. Adrenergic-mediated
cardiomyopathy has also been suggested because of the
usual stress-related onset of the disease. Accordingly,
catecholamine levels have been found to be increased, and
endomyocardial biopsy has shown findings of catecholamine-mediated cardiotoxicity in some patients.57 Of note,
the unique distribution of cardiac wall motion abnormalities has been suggested to reflect the variable distribution
of adrenergic innervation in the myocardium.56
Excessive sympathergic activation, however, not only may
cause myocardial cell damage but may also induce coronary
vasoconstriction.58 Thus, sustained intense coronary microvascular constriction or spasm, resulting in myocardial ischemia and stunning, may be responsible or contribute significantly to SRCM, at least in some patients.
Accordingly, some reports have shown abnormal myocardial perfusion in the affected myocardial segments,59 and
CMVD has been documented by evidence of reduced CBF
response to vasodilator stimuli60,61 in the acute phase. Of
note, CMVD was found to subside in a few weeks, paralleling
clinical improvement60,61 (Figure 6). Thus, although further
studies are needed to clarify the exact role of CMVD in
SRCM, preliminary data suggest that acute severe coronary
microvascular constriction can contribute significantly to this
clinical syndrome.
Conclusions
A large quantity of data gathered in the past 30 years indicates
that CMVD itself may be responsible for cardiac ischemic
2324
Circulation
June 1, 2010
syndromes. In this article, we describe different clinical syndromes that are caused primarily by CMVD and that should be
recognized promptly. In particular, we propose to classify
primary MVA into 2 main forms: stable (chronic) and unstable
(acute). This can be the first step in the identification of distinct
groups of patients with MVA that should be kept separate in
clinical research studies. Indeed, to progress in our knowledge,
future studies should focus on patients with homogeneous
clinical presentations of MVA because different pathogenetic
and pathophysiological mechanisms of CMVD are likely involved in stable and unstable MVA.
We also propose that a clinical diagnosis of primary MVA
should be made only when, in the presence of normal
coronary arteries and in the absence of other specific diseases,
clear signs of myocardial ischemia and/or documentation of
CMVD is obtained. TTE-DR may constitute a first-line,
easily obtainable method to identify CMVD in daily clinical
practice, whereas more sophisticated methods may be used in
selected patients.
The different clinical syndromes related to primary CMVD
share some common features, including the predominance of
women and the favorable clinical outcome. In regard to the
latter point, we have recently suggested that these patients
may present some protective factors against the development
of coronary macrovascular disease.3 We recently showed that
platelet reactivity decreases after stress stimuli (exercise,
mental stress) in patients with stable MVA, in contrast to
patients with CAD.62 Whether these findings actually imply
vascular protection and whether other potential protective
factors against acute coronary events exist in patients with
MVA are challenging issues that should be addressed in
future studies.
Disclosures
None.
References
1. Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med.
2007;356:830 – 840.
2. Cannon RO, Epstein SE. “Microvascular angina” as a cause of chest pain
with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol. 1988;61:
1338 – 43.
3. Lanza GA. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives. Heart. 2007;93:159 –166.
4. Cannon RO III, Camici PG, Epstein SE. The pathophysiologic dilemma of
angina-like chest pain despite normal coronary angiograms. Circulation.
1992;85:883–892.
5. Larkin SW, Clarke JG, Keogh BE, Araujo L, Rhodes C, Davies GJ,
Taylor KM, Maseri A. Intracoronary endothelin induces myocardial ischemia by small vessel constriction in the dog. Am J Cardiol. 1989;64:
956 –958.
6. Nihoyannopoulos P, Kaski JC, Crake T, Maseri A. Absence of myocardial dysfunction during stress in patients with syndrome X. J Am Coll
Cardiol. 1991;18:1463–1470.
7. Panza JA, Laurienzo JM, Curiel RV, Unger EF, Quyyumi AA, Dilsizian
V, Cannon RO III. Investigation of the mechanism of chest pain in
patients with angiographically normal coronary arteries using transesophageal dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol. 1997;29:
293–301.
8. Camici PG, Marraccini P, Lorenzoni R, Buzzigoli G, Pecori N, Perissinotto A, Ferrannini E, L’Abbate A, Marzilli M. Coronary hemodynamics and myocardial metabolism in patients with syndrome X: response to
pacing stress. J Am Coll Cardiol. 1991;17:1461–1470.
9. Maseri A, Crea F, Kaski JC, Crake T. Mechanisms of angina pectoris in
syndrome X. J Am Coll Cardiol. 1991;17:499 –506.
10. Opherk D, Zebe H, Weihe E, Mall G, Durr C, Gravert B, Mehmel HC,
Schwarz F, Kubler W. Reduced coronary dilator capacity and ultrastructural changes of the myocardium in patients with angina pectoris but
normal coronary arteriograms. Circulation. 1981;63:817– 825.
11. Richardson PJ, Livesley B, Oram S, Olsen EG, Armstrong P. Angina
pectoris with normal coronary arteries: transvenous myocardial biopsy in
diagnosis. Lancet. 1974;2:677– 680.
12. Motz W, Vogt M, Rabenau O, Scheler S, Luckhoff A, Strauer BE.
Evidence of endothelial dysfunction in coronary resistance vessels in
patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Am J
Cardiol. 1991;68:996 –1003.
13. Chauhan A, Mullins PA, Taylor M, Petch MC, Schofield PM. Both
endothelium-dependent and endothelium-independent function is
impaired in patients with angina pectoris and normal coronary
angiograms. Eur Heart J. 1997;18:60 – 68.
14. Bøttcher M, Bøtker HE, Sonne H, Nielsen TT, Czernin J. Endotheliumdependent and independent perfusion reserve and the effect of L-arginine
on myocardial perfusion in patients with syndrome X. Circulation. 1999;
99:1795–1801.
15. Huang PH, Chen YH, Chen YL, Wu TC, Chen JW, Lin SJ. Vascular
endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in
patients with cardiac syndrome X. Heart. 2007;93:1064 –1070.
16. Desideri G, Gaspardone A, Gentile M, Santucci A, Gioffrè PA, Ferri C.
Endothelial activation in patients with cardiac syndrome X. Circulation.
2000;102:2359 –2364.
17. Panting JR, Gatehouse PD, Yang GZ, Grothues F, Firmin DN, Collins P,
Pennell DJ. Abnormal subendocardial perfusion in cardiac syndrome X
detected by cardiovascular magnetic resonance imaging. N Engl J Med.
2002;346:1948 –1953.
18. Chauhan A, Mullins PA, Taylor G, Petch MC, Schofield PM. Effect of
hyperventilation and mental stress on coronary blood flow in syndrome
X. Br Heart J. 1993;69:516 –524.
19. Bortone AS, Hess OM, Eberli FR, Nonogi H, Marolf AP, Grimm J,
Krayenbuehl HP. Abnormal coronary vasomotion during exercise in
patients with normal coronary arteries and reduced coronary flow reserve.
Circulation. 1989;79:516 –527.
20. Lanza GA, Lüscher TF, Pasceri V, Shaw SG, Buffon A, Montenero AS,
Crea F, Maseri A. Effects of atrial pacing on arterial and coronary sinus
endothelin-1 levels in syndrome X. Am J Cardiol. 1999;84:1187–1191.
21. Fragasso G, Chierchia SL, Arioli F, Carandente O, Gerosa S, Carlino M,
Palloshi A, Gianolli L, Calori G, Fazio F, Margonato A. Coronary
slow-flow causing transient myocardial hypoperfusion in patients with
cardiac syndrome X: long-term clinical and functional prognosis. Int
J Cardiol. 2009;137:137–144.
22. Greenberg MVA, Grose RM, Neuburger N, Silverman R, Strain JE,
Cohen MV. Impaired coronary vasodilator responsiveness as a cause of
lactate production during pacing-induced ischemia in patients with angina
pectoris and normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 1987;9:
743–751.
23. Crake T, Canepa-Anson R, Shapiro L, Poole-Wilson PA. Continuous
recording of coronary sinus oxygen saturation during atrial pacing in
patients with coronary artery disease or with syndrome X. Br Heart J.
1988;59:31–38.
24. Buffon A, Rigattieri S, Santini SA, Ramazzotti V, Crea F, Giardina B,
Maseri A. Myocardial ischemia-reperfusion damage after pacing-induced
tachycardia in patients with cardiac syndrome X. Am J Physiol. 2000;
279:H2627–H2633.
25. Buchthal SD, den Hollander JA, Merz CNB, Rogers WJ, Pepine CJ,
Reichek N, Sharaf BL, Reis S, Kelsey SF, Pohost GM. Abnormal myocardial phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy in
women with chest pain but normal coronary angiograms. N Engl J Med.
2000;342:829 – 835.
26. Wessel TR, Arant CB, McGorray SP, Sharaf BL, Reis SE, Kerensky RA,
von Mering GO, Smith KM, Pauly DF, Handberg EM, Mankad S, Olson
MB, Johnson BD, Merz CN, Sopko G, Pepine CJ; NHLBI Women’s
Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Coronary microvascular reactivity is only partially predicted by atherosclerosis risk factors or coronary
artery disease in women evaluated for suspected ischemia: results from
the NHLBI Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Clin
Cardiol. 2007;30:69 –74.
27. Lanza GA, Giordano AG, Pristipino C, Calcagni ML, Meduri G, Trani C,
Franceschini R, Crea F, Troncone L, Maseri A. Abnormal cardiac
adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by
[123I]meta-iodo-benzylguanidine myocardial scintigraphy. Circulation.
1997;96:821– 826.
Lanza and Crea
28. Bøtker HE, Moller N, Ovesen P, Mengel A, Schmitz O, Orskov H,
Bagger JP. Insulin resistance in microvascular angina (syndrome X).
Lancet. 1993;342:136 –140.
29. Kaski JC. Cardiac syndrome X in women: the role of oestrogen deficiency. Heart. 2006;92(suppl 3):5–9.
30. Koren W, Koldanov R, Peleg E, Rabinowitz B, Rosenthal T. Enhanced
red cell sodium-hydrogen exchange in microvascular angina. Eur Heart J.
1997;18:1296 –1299.
31. Lanza GA, Sestito A, Cammarota G, Grillo RL, Vecile E, Cianci R,
Speziale D, Dobrina A, Maseri A, Crea F. Assessment of systemic
inflammation and infective pathogen burden in patients with cardiac
syndrome X. Am J Cardiol. 2004;94:40 – 44.
32. Cosin-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein, clinical
presentation, and ischemic activity in patients with chest pain and normal
coronary angiograms. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1468 –1474.
33. Kaski JC, Rosano GMC, Collins P, Nihoyannopoulos P, Maseri A,
Poole-Wilson PA. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left
ventricular function: long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol.
1995;25:807– 814.
34. Lamendola P, Lanza GA, Spinelli A, Sgueglia GA, Di Monaco A, Barone
L, Sestito A, Crea F. Long-term prognosis of patients with cardiac
syndrome X. Int J Cardiol. 2010;140:197–199.
35. Lanza GA, Manzoli A, Bia E, Crea F, Maseri A. Acute effects of nitrates
on exercise testing in patients with syndrome X. Circulation. 1994;90:
2695–2700.
36. Infusino F, Lanza GA, Sestito A, Sgueglia GA, Crea F, Maseri A.
Combination of variant and microvascular angina. Clin Cardiol. 2009;
32:E40 –E45.
37. Lanza GA, Buffon A, Sestito A, Natale L, Sgueglia GA, Galiuto L,
Infusino F, Mariani L, Centola A, Crea F. Relation between stressinduced myocardial perfusion defects on cardiovascular magnetic resonance and coronary microvascular dysfunction in patients with cardiac
syndrome X. J Am Coll Cardiol. 2008;51:466 – 472.
38. Galiuto L, Sestito A, Barchetta S, Sgueglia GA, Infusino F, La Rosa C,
Lanza G, Crea F. Noninvasive evaluation of flow reserve in the left
anterior descending coronary artery in patients with cardiac syndrome X.
Am J Cardiol. 2007;99:1378 –1383.
39. Cannon RO III, Quyyumi AA, Schenke WH, Fananapazir L, Tucker EE,
Gaughan AM, Gracely RH, Cattau EL Jr, Epstein SE. Abnormal cardiac
sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arteries. J Am
Coll Cardiol. 1990;16:1359 –1366.
40. Lanza GA, Colonna G, Pasceri V, Maseri A. Atenolol versus amlodipine
versus isosorbide5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X.
Am J Cardiol. 1999;84:854 – 856.
41. Kaski JC, Rosano G, Gavrielides S, Chen L. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition on exercise-induced angina and ST segment
depression in patients with microvascular angina. J Am Coll Cardiol.
1994;23:652– 657.
42. Botker HE, Sonne HS, Schmitz O, Nielsen TT. Effects of doxazosin on
exercise-induced angina pectoris, ST-segment depression, and insulin
sensitivity in patients with syndrome X. Am J Cardiol. 1998;82:
1352–1356.
43. Fabian E, Varga A, Picano E, Vajo Z, Ronaszeki A, Csanady M. Effect
of simvastatin on endothelial function in cardiac syndrome X patients.
Am J Cardiol. 2004;94:652– 655.
44. Emdin M, Picano E, Lattanzi F, L’Abbatte A. Improved exercise capacity
with acute aminophylline administration in patients with syndrome X.
J Am Coll Cardiol. 1989;14:1450 –1453.
45. Cannon RO, Quyyumi AA, Mincemoyer R, Stine AM, Gracely RH,
Smith WB, Geraci MF, Black BC, Uhde TW, Waclawiw MVA, Maher K,
Benjamin SB. Imipramine in patients with chest pain despite normal
coronary angiograms. N Engl J Med. 1994;330:1411–1417.
2325
46. Sgueglia GA, Sestito A, Spinelli A, Cioni B, Infusino F, Papacci F,
Bellocci F, Meglio M, Crea F, Lanza GA. Long-term follow-up of
patients with cardiac syndrome X treated by spinal cord stimulation.
Heart. 2007;93:591–597.
47. Bugiardini R, Manfrini O, De Ferrari GM. Unanswered questions for
management of acute coronary syndrome: risk stratification of patients
with minimal disease or normal findings on coronary angiography. Arch
Intern Med. 2006;166:1391–1395.
48. Chauhan A, Mullins PA, Thuraisingham SI, Petch MC, Schofield PM.
Clinical presentation and functional prognosis in syndrome X. Br Heart J.
1993;70:346 –351.
49. Beltrame JF, Limaye SB, Horowitz JD. The coronary slow flow phenomenon: a new coronary microvascular disorder. Cardiology. 2002;97:
197–202.
50. Beltrame JF, Limaye SB, Wuttke RD, Horowitz JD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon. Am
Heart J. 2003;146:84 –90.
51. Mangieri E, Macchiarelli G, Ciavolella M, Barillà F, Avella A, Martinotti
A, Dell’Italia LJ, Scibilia G, Motta P, Campa PP. Slow coronary flow:
clinical and histopathological features in patients with otherwise normal
epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996;37:375–381.
52. Ong P, Athanasiadis A, Hill S, Vogelsberg H, Voehringer M, Sechtem U.
Coronary artery spasm as a frequent cause of acute coronary syndrome:
the CASPAR (Coronary Artery Spasm in Patients With Acute Coronary
Syndrome) Study. J Am Coll Cardiol. 2008;52:523–527.
53. Beltrame JF, Turner SP, Leslie SL, Solomon P, Freedman SB, Horowitz
JD. The angiographic and clinical benefits of mibefradil in the coronary
slow flow phenomenon. J Am Coll Cardiol. 2004;44:57– 62.
54. Mohri M, Koyanagi M, Egashira K, Tagawa H, Ichiki T, Shimokawa H,
Takeshita A. Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm.
Lancet. 1998;351:1165–1169.
55. Mohri M, Shimokawa H, Hirakawa Y, Masumoto A, Takeshita A. Rhokinase inhibition with intracoronary fasudil prevents myocardial ischemia
in patients with coronary microvascular spasm. J Am Coll Cardiol.
2003;41:15–19.
56. Bybee KA, Prasad A. Stress-related cardiomyopathy syndromes.
Circulation. 2008;118:397– 409.
57. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JAC, Baughman KL, Shulman SP,
Gerstenblith G, Wu KC, Rade JJ, Bivalacqua TJ, Champion HC. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress.
N Engl J Med. 2005;352:539 –548.
58. Baumgart D, Heusch G. Neuronal control of coronary blood flow. Basic
Res Cardiol. 1995;90:142–159.
59. Kurisu S, Inoue I, Kawagoe T, Ishihara M, Shimatani Y, Nishioka K,
Umemura T, Nakamura S, Yoshida M, Sato H. Myocardial perfusion and
fatty acid metabolism in patients with tako-tsubo-like left ventricular
dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003;41:743–748.
60. Kume T, Akasaka T, Kawamoto T, Watanabe N, Yoshitani H, Akiyama
M, Koyama Y, Neishi Y, Tsukiji M, Yoshida K. Relationship between
coronary flow reserve and recovery of regional left ventricular dysfunction in patients with tako-tsubo-like transient left ventricular dysfunction. J Cardiol. 2004;43:123–129.
61. Meimoun P, Malaquin D, Sayah S, Benali T, Luycx-Bore A, Levy F,
Zemir H, Tribouilloy C. The coronary flow reserve is transiently impaired
in tako-tsubo cardiomyopathy: a prospective study using serial Doppler
transthoracic echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21:72–77.
62. Lanza GA, Sestito A, Iacovella S, Morlacchi L, Romagnoli E, Schiavoni
G, Crea F, Maseri A, Andreotti F. Relation between platelet response to
exercise and coronary angiographic findings in patients with effort
angina. Circulation. 2003;107:1378 –1382.
KEY WORDS: angina
䡲
ischemia
䡲
microcirculation
䡲
syndrome X
Primary Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Presentation, Pathophysiology,
and Management
Gaetano Antonio Lanza and Filippo Crea
Circulation. 2010;121:2317-2325
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.900191
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://circ.ahajournals.org/content/121/21/2317
Data Supplement (unedited) at:
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2013/10/17/121.21.2317.DC1.html
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial
Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located,
click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about
this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.
Reprints: Information about reprints can be found online at:
http://www.lww.com/reprints
Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at:
http://circ.ahajournals.org//subscriptions/
Page 117
Conceptions actuelles en médecine cardiovasculaire
La dysfonction primitive de la microcirculation coronaire
Présentation clinique, physiopathologie et prise en charge
Gaetano Antonio Lanza, MD ; Filippo Crea, MD
’ischémie myocardique résulte habituellement d’anomalies des artères coronaires épicardiques. Au cours des
trente dernières années, plusieurs travaux ont toutefois
montré que les altérations de la microcirculation coronaire
pouvaient également induire ou promouvoir une ischémie
myocardique dans divers cadres pathologiques. Cela a
récemment conduit Camici et Crea1 à proposer une classification des dysfonctions microvasculaires coronaires (DMVC)
fondée sur le contexte clinique dans lequel elles se produisent
(coronaropathie occlusive, cardiomyopathie, maladie systémique, etc.) (Tableau 1). Dans ces différentes pathologies, la
DMVC peut découler de mécanismes spécifiques directement
en rapport avec l’affection sous-jacente.
Il semblerait que, chez certains patients sujets à présenter
des crises angineuses en l’absence d’affection cardiaque ou
systémique documentée, la DMVC soit l’unique cause des
symptômes. Cette entité est désignée sous le nom d’angor
microvasculaire (AMV)2, mais il est toutefois préférable de la
nommer AMV primitif pour la distinguer des crises survenant
au cours d’affections particulières, lesquelles peuvent être
qualifiées d’AMV secondaires. Dans la pratique clinique, un
AMV primitif est généralement suspecté par élimination chez
un patient présentant une douleur thoracique suffisamment
évocatrice, lorsque, malgré l’existence d’anomalies électrocardiographiques et/ou de données d’épreuve d’effort en
faveur d’une ischémie myocardique, la coronarographie ne
met en évidence aucune occlusion fixe ou évolutive d’une
artère coronaire épicardique.3
Cela étant, l’AMV primitif s’observe au sein de populations
de patients hétérogènes, qui se distinguent les unes des autres
par les mécanismes pathogéniques et physiopathologiques
à l’origine de la DMVC, mais éventuellement aussi par
leur devenir clinique et par les moyens diagnostiques et
thérapeutiques devant être mis en œuvre. Toutefois, dans
plusieurs travaux antérieurs, les patients qui présentaient des
précordialgies dont les caractéristiques différaient – peut-être
parce que les mécanismes des DMVC qui les sous-tendaient
étaient eux-mêmes différents ou encore parce que ces douleurs
résultaient de causes non ischémiques ou extracardiaques –,
ont souvent été réunis en un même ensemble, généralement
décrit sous le terme générique de « douleur thoracique
pseudo-angineuse », ce qui a pu être à l’origine de résultats
conflictuels et engendrer une certaine confusion quant aux
manifestations et aux implications des DMVC et des AMV.4
Dans cet article, nous proposons de classer les AMV en
deux formes principales, (Figure 1), l’une stable (chronique) et
l’autre instable (aiguë), qu’il est possible de différencier
d’après leur expression clinique ; nous analysons également
leurs mécanismes pathogéniques potentiels ainsi que leur
diagnostic et leurs conséquences cliniques. De plus, nous
commentons les données étayant l’hypothèse selon laquelle la
DMVC jouerait un rôle clé dans deux syndromes cliniques
caractérisés par un sus-décalage du segment ST, à savoir
l’angor consécutif à un spasme microvasculaire et la cardiomyopathie de stress.
L
Caractéristiques de l’ischémie myocardique
liée à une DMVC
Bien que des études expérimentales aient démontré que les
altérations de la microcirculation coronaire peuvent entraîner
Tableau 1. Classification des DMVC en fonction de leurs
mécanismes pathogéniques (adapté de Camici et Crea1)
1. DMVC apparues en l’absence de coronaropathie occlusive et
d’affection myocardique
2. DMVC secondaires à la présence d’une affection myocardique
3. DMVC secondaires à la présence d’une coronaropathie
occlusive
4. DMVC causées par une revascularisation coronaire (iatrogènes)
Figure 1. Formes cliniques de l’AMV et principaux diagnostics
différentiels.
Institut de Cardiologie, Université Catholique du Sacré Cœur, Rome, Italie.
Correspondance : Gaetano A. Lanza, MD, Istituto di Cardiologia, Università Catolica del Sacro Cuore, Largo A. Gemelli, 8, Roma, Italie.
E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Primary Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management. Circulation. 2010;121:
2317–2325.)
© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
117
12:25:09:03:11
Page 117
Page 118
118
Circulation
Mars 2011
une ischémie myocardique,5 en pratique clinique, le rôle
joué par la DMVC dans le développement de syndromes
ischémiques demeure mal cerné et souvent mis en doute,
cela pour trois raisons principales : (1) contrairement aux
lésions des vaisseaux épicardiques, celles qui touchent les
artères coronaires de faible calibre ne sont pas décelables
par la coronarographie ; (2) une évaluation approfondie
de la fonction microcirculatoire coronaire dans le cadre de
l’exploration invasive d’un patient exigerait l’emploi de
techniques complexes et chronophages ; et (3), chez les
patients présentant une suspicion d’AMV, il est généralement
impossible de mettre en évidence les marqueurs reconnus de
l’ischémie myocardique tels que le trouble de la contractilité
ventriculaire gauche induit par l’effort6,7 ou la libération
myocardique de métabolites ischémiques.8
Toutefois, les anomalies du flux sanguin coronaire (FSC)
causées par la DMVC et les lésions myocardiques qui en
découlent peuvent notablement différer de celles engendrées
par des sténoses touchant de gros troncs coronaires et qui en
limitent le débit. Dans ce dernier cas, le trouble de la perfusion
myocardique est réparti de façon homogène dans toutes
les couches tissulaires alimentées par l’artère sténosée
(Figure 2A), ce qui est à l’origine d’une altération segmentaire
de la fonction contractile qu’il est possible de déceler.
A l’opposé, dans le cas de la DMVC, les altérations peuvent
ne pas affecter de façon uniforme l’ensemble des microvaisseaux d’un rameau coronaire majeur, mais siéger en des
points disséminés du myocarde (Figure 2B). Cette distribution
des troubles de la perfusion pourrait constituer une
explication plausible aux difficultés rencontrées chez la
plupart des patients atteints d’AMV pour démontrer
objectivement l’existence d’une ischémie myocardique par
les moyens diagnostiques usuels.
En effet, même si elle suffit à engendrer des anomalies
électrocardiographiques et des défauts de perfusion myocardique à la scintigraphie, une telle distribution éparse
de l’ischémie peut n’entraîner aucun trouble décelable
de la contractilité, cela en raison de la persistance d’un
fonctionnement normal des tissus myocardiques environnants. De la même façon, la libération, dans le sinus coronaire,
de métabolites issus des foyers ischémiques disséminés dans le
myocarde peut passer inaperçue du fait de la dilution de ces
substances dans le courant sanguin plus fourni en provenance
des territoires myocardiques sains. La mise en évidence des
signes communs d’ischémie myocardique n’est donc possible
que lorsqu’une DMVC sévère est uniformément répartie entre
des zones myocardiques suffisamment étendues.
L’AMV primitif stable
Définition
L’AMV primitif stable se caractérise par des crises d’angor
survenant exclusivement ou principalement à l’effort et peut
être assimilé à l’entité clinique couramment désignée sous
l’appellation de syndrome X cardiaque.3 Si l’on s’en tient à
cette définition, les patients concernés devraient être indemnes
de toute affection cardiaque ou systémique. Il y a néanmoins
lieu d’inclure dans cette population les patients atteints
d’hypertension artérielle non compliquée ou de diabète (qui
étaient fréquemment exclus de ce diagnostic par le passé),
dans la mesure où ces affections peuvent être considérées
comme des facteurs de risque de DMVC, tout comme elles
favorisent l’athérosclérose coronaire (Tableau 2).
Mécanismes physiopathologiques
Plusieurs travaux ont démontré la présence d’une DMVC
chez les patients atteints d’AMV stable. Des anomalies
structurales des artères coronaires de petit calibre, dont une
hypertrophie des fibres musculaires lisses,10 ont été décrites
chez certains de ces individus, alors que d’autres études n’ont
mis en évidence aucune altération structurale notable.11
En revanche, des anomalies fonctionnelles des vaisseaux
résistifs coronaires ont été objectivées dans de très nombreuses études. L’un des mécanismes les plus couramment
avancés pour expliquer la DMVC observée chez les patients
atteints d’AMV stable est un trouble de la vasodilatation
Figure 2. Différences existant entre
l’ischémie myocardique causée par une
importante sténose coronaire (A) et celle
secondaire à une DMVC (B). Dans le cas
d’une sténose épicardique (Epi), l’ischémie
s’étend à la totalité du territoire myocardique
(généralement sous-endocardique) alimenté
par le vaisseau (zone grisée), ce qui
provoque un trouble de la contractilité
régionale. En cas de lésions
microvasculaires, l’ischémie tend à être
limitée à de petites zones disséminées à
travers le myocarde (petits cercles) ; il est
dès lors possible qu’aucun trouble de la
contractilité ne puisse être décelé, cela en
raison de la présence de cellules contractiles
normales au sein du même territoire
myocardique. Dans ce cas de figure,
l’ischémie affecte également plus volontiers
les couches sous-endocardiques (les petites
zones d’ischémie figurent en gris plus
foncé). Endo signifie endocardique ; a et b
désignent des microvaisseaux
dysfonctionnels ; P1 et P2 sont les pressions
artérielles en amont et en aval des
vaisseaux occlus.
12:25:09:03:11
Page 118
Page 119
Lanza et Crea
Tableau 2. Définition du syndrome X cardiaque (adapté
de Lanza3 avec autorisation)
Angor stable typique, exclusivement ou principalement induit
par l’effort
Lors de l’exploration à visée diagnostique, mise en évidence
d’éléments compatibles avec l’existence d’une ischémie
myocardique ou d’une DMVC*
Aspect normal (ou quasi normal†) des artères coronaires à la
coronarographie
Absence de toute autre affection cardiaque (telle qu’un angor de
Prinzmetal, une cardiomyopathie ou une valvulopathie)
*Présence d’un ou plus des critères ci-après : (1) sous-décalage
diagnostique du segment ST contemporain d’une douleur
thoracique typique apparue spontanément ou à l’occasion
d’un effort ; (2) défaut de perfusion réversible objectivé par la
scintigraphie myocardique de stress ; (3) mise en évidence
d’anomalies du FSC par des moyens diagnostiques plus sophistiqués (résonance magnétique cardiovasculaire, tomographie à
émission de positons, écho-Doppler, etc.) ; et (4) signes
métaboliques d’ischémie myocardique transitoire (exploration
cardiaque par tomographie à émission de positons ou résonance
magnétique, évaluation invasive).
†Mise en évidence par la coronarographie d’irrégularités des
parois vasculaires ou de vaisseaux épicardiques porteurs de très
discrètes sténoses (inférieures à 20 %).
dépendante de l’endothélium secondaire à la diminution
de la libération de monoxyde d’azote, ce mécanisme ayant
été suspecté essentiellement au vu de l’atténuation de la
réponse du FSC à l’acétylcholine.12–14 Certains travaux
récents suggèrent, en outre, que les progéniteurs cellulaires
endothéliaux seraient également altérés.15
Cela étant, la réduction de la vasodilatation médiée par
l’endothélium ne paraît pas suffisante pour expliquer le
développement d’une DMVC chez ces patients. De fait,
compte tenu des effets vasoconstricteurs directs potentiellement exercés par l’acétylcholine, les épreuves fondées sur
l’administration de cet agent n’offrent pas une très grande
spécificité pour l’exploration de la fonction endothéliale ; de
plus, dans certains travaux, la voie métabolique du monoxyde
d’azote n’a pas semblé être affectée.16 Plusieurs études2,10,12–14,17
ont, par ailleurs, objectivé une diminution de la réponse du
FSC aux vasodilatateurs n’agissant pas par l’intermédiaire
de l’endothélium (dont l’adénosine, le dipyridamole et la
papavérine), ce qui tend à accorder un rôle important à un
trouble primitif de la relaxation des cellules musculaires lisses.
D’autres travaux ont mis en évidence une augmentation de
l’activité vasoconstrictrice au sein de la microcirculation
coronaire de plusieurs patients atteints d’AMV stable. Il a, en
outre, été établi que l’injection d’ergonovine, le stress mental
et l’hyperventilation ont pour effet d’altérer le FSC.2,18
Chez certains patients, l’angor induit par l’acétylcholine
s’accompagne d’une diminution du FSC, cela en l’absence
de toute vasoconstriction épicardique,12 et il semblerait que
même l’activité physique induise une vasoconstriction plutôt
qu’une vasodilatation.19 Il est, par ailleurs, intéressant de
noter qu’une élévation du taux sérique d’endothéline 1 a été
enregistrée dans le sinus coronaire lors d’une électrostimulation auriculaire.20 Pour terminer, chez certains patients
12:25:09:03:11
Page 119
La dysfonction de la microcirculation coronaire
119
atteints d’un syndrome X cardiaque dans sa forme typique,
l’existence basale d’une constriction des microvaisseaux est
suggérée par la mise en évidence d’un flux coronaire lent
(FCL).21
Au total, plusieurs types d’altérations fonctionnelles de la
microcirculation coronaire ont été décrits chez les patients
atteints d’AMV stable, ces anomalies pouvant se combiner
de façon variable selon les individus, ce qui est en faveur de
l’hétérogénéité des mécanismes physiopathologiques de
l’affection. La diminution de la réponse du FSC aux
vasodilatateurs artériolaires (dipyridamole, adénosine) avec
apparition de modifications du segment ST de type
ischémique et développement d’un angor porte toutefois à
penser que le rôle majeur revient à l’augmentation primitive
de la vasoconstriction des vaisseaux coronaires résistifs de
faible calibre. En effet, la faible réponse de ces structures aux
vasodilatateurs autorise un phénomène de détournement
sanguin au profit des microvaisseaux normaux, cela se soldant
par une ischémie microcirculatoire (Figure 2B).9 Dans ces
conditions, la constriction microvasculaire est susceptible
de limiter la réponse vasodilatatrice induite par l’activité
physique (favorisant ainsi la survenue d’un angor d’effort),
tout comme elle peut, dans certains cas, promouvoir la
réduction du flux sanguin myocardique et l’apparition d’un
angor de repos.
Démonstration de l’ischémie myocardique
Comme cela a déjà été observé plus haut, il est difficile
d’obtenir la preuve formelle de l’existence d’une ischémie
myocardique chez les patients atteints d’AMV stable. Outre le
fait que la DMVC est distribuée en aires (voir plus haut),
il existe d’autres raisons à cette difficulté, qui tiennent (1) à
l’inadéquation des stimuli utilisés pour les épreuves de
provocation (de par leur type et/ou leur dose), (2) aux limites
des techniques actuellement disponibles pour mettre en
évidence des degrés mineurs d’ischémie myocardique et (3) au
caractère intermittent de la DMVC. Cela étant, des preuves
métaboliques d’ischémie myocardique ont été recueillies lors
d’épreuves de provocation chez un certain pourcentage de
patients (généralement compris entre 20 et 30 %), ces preuves
ayant consisté (1) en une libération de lactates et de produits
de peroxydation lipidique22,23 et une désaturation en oxygène24
du sinus coronaire et (2) en un déplacement de type
ischémique du métabolisme myocardique des phosphates
de haute énergie, objectivé par résonance magnétique
spectroscopique.25
Causes de la DMVC
Bien que l’existence d’une DMVC chez les patients atteints
d’AMV stable semble aujourd’hui acquise, les causes de cette
dysfonction demeurent mal éclaircies. Les classiques facteurs
de risque cardiovasculaire (dont l’hypertension artérielle,
l’hyperlipidémie, le diabète et le tabagisme) sont des causes
connues de DMVC1 et pourraient donc contribuer au
développement d’un tel trouble au moins chez une partie
des patients, bien que certaines données suggèrent qu’il
n’existerait qu’une faible corrélation entre ces facteurs de
risque et la sévérité de la DMVC chez ces sujets.26
Page 120
120
Circulation
Mars 2011
L’augmentation de l’activité adrénergique au niveau du
cœur peut jouer un important rôle pathogénique chez
les patients atteints d’AMV stable. La plupart d’entre eux
présentent, en effet, de sévères anomalies diffuses ou
régionales de leur innervation adrénergique cardiaque,
lesquelles peuvent favoriser la constriction des microvaisseaux
coronaires.27 Les autres causes possibles de DMVC dont
il est fait mention dans plusieurs études comprennent
l’augmentation de l’insulinorésistance, (qui peut promouvoir
l’activation et la dysfonction de l’endothélium),28 la carence
estrogénique chez la femme,29 l’augmentation de l’activité
de l’échangeur sodium-hydrogène membranaire30 et, de
découverte plus récente, l’inflammation infraclinique.31,32
En résumé, plusieurs causes potentielles de DMVC ont été
décrites dans l’AMV stable, ce qui porte à penser que les
mécanismes pathogéniques diffèrent selon les patients et se
concurrencent de façon variable, cela pouvant, par ailleurs,
expliquer l’hétérogénéité relevée dans l’expression physiopathologique des DMVC. Nos observations suggèrent que
les anomalies de l’innervation adrénergique cardiaque
constituent un élément pathogénique majeur chez la plupart
des patients, même si la genèse de ces altérations
et leur relation avec la DMVC demandent à être mieux
cernées.
Diagnostic
Actuellement, le diagnostic d’AMV ne peut être porté
qu’après avoir exclu la présence de lésions épicardiques par
la coronarographie. Cela étant, chez un patient angineux
présentant une présomption d’AMV, on doit non seulement
s’efforcer d’appuyer le diagnostic sur ce critère d’exclusion,
mais aussi recueillir la preuve objective de l’existence d’une
DMVC et, éventuellement, d’une ischémie myocardique.
Pour ce faire, certains éléments en faveur de l’origine micro-
vasculaire des symptômes peuvent être tirés des données
cliniques et des résultats d’explorations invasives.
Evaluation clinique
Bien que les symptômes d’angor soient souvent impossibles
à distinguer de ceux provoqués par une lésion coronaire
occlusive, il convient de suspecter un AMV lorsque la douleur
thoracique persiste plusieurs minutes après la cessation de
l’effort et/ou n’est soulagée que médiocrement ou tardivement
par la trinitrine.33,34 Alors que l’ECG d’effort et les épreuves de
stress sous contrôle scintigraphique n’apportent généralement
pas de renseignements utiles au diagnostic (Figure 3),
l’apparition d’un angor et d’un sous-décalage du segment ST
(mais pas celle d’un trouble de la contractilité ventriculaire
gauche) lors d’une exploration échocardiographique avec
épreuve de stress au dipyridamole ou à la dobutamine
est fortement en faveur de l’origine microvasculaire des
symptômes,6,7 tout comme l’est la survenue précoce
d’anomalies électrocardiographiques et/ou d’un angor au
cours d’une épreuve d’effort réalisée après administration
sublinguale d’un dérivé nitré.35
Chez certains patients angineux dont les artères coronaires
sont normales, il y a lieu d’écarter un éventuel spasme d’une
artère coronaire épicardique (Figure 1). Chez ces sujets, des
manifestations d’angor sont généralement aussi présentes au
repos, l’effort peut induire un sus-décalage du segment ST et
les symptômes sont totalement prévenus par l’administration
d’un traitement vasodilatateur. Il importe de souligner
qu’angor par spasme vasculaire et AMV peuvent coexister
chez certains patients, ce qui est en faveur d’une dysfonction
diffuse du réseau coronaire. Cette éventualité doit être
suspectée lorsque le patient continue à présenter des crises
angineuses typiques lors des efforts bien qu’il reçoive un
traitement vasodilatateur prévenant efficacement la survenue
de spasmes coronaires.36
Figure 3. A gauche, tracés
électrocardiographiques (dérivations
précordiales) enregistrés au repos et au
maximum de la capacité d’effort d’un patient
sujet à un angor d’effort de forme typique et
présentant des artères coronaires normales
à la coronarographie. Un important sousdécalage du segment ST est présent dans
les dérivations V3 à V6. A droite, scintigraphie
myocardique au 99mTc réalisée à l’effort et au
repos chez le même patient ; lors de l’effort
maximal, des défauts de perfusion
apparaissent au niveau de la paroi
antérolatérale du ventricule gauche, qui se
normalisent 3 heures plus tard.
12:25:09:03:11
Page 120
Page 121
Lanza et Crea
121
Diagnostic de la DMVC
Les méthodes mises en œuvre pour objectiver une éventuelle
DMVC doivent explorer l’activité aussi bien vasodilatatrice
que vasoconstrictrice de la microcirculation coronaire. Chez
les patients atteints d’AMV stable, les épreuves vasodilatatrices sont à privilégier, mais il y a lieu d’étudier la réponse aux
stimuli vasoconstricteurs lorsque les résultats sont normaux
ou ambigus.
Il est possible de réaliser une exploration invasive de la
fonction microvasculaire coronaire au cours d’une coronarographie en ayant, par exemple, recours à un enregistrement
Doppler intracoronaire. Une évaluation complète serait, en
revanche, complexe et fastidieuse et exposerait le patient à des
risques supplémentaires injustifiés.
Les méthodes non invasives sont, quant à elles, généralement dénuées de risque significatif et peuvent permettre
l’évaluation itérative de la fonction microvasculaire coronaire
en réponse à de multiples stimuli. L’approche non invasive
idéale doit être de mise en œuvre aisée, reproductible,
largement accessible et, si possible, peu onéreuse.
L’enregistrement du FSC par écho-Doppler transthoracique (EDTT) satisfait à plusieurs de ces exigences, ce
qui permet d’envisager son emploi routinier en première
intention pour rechercher une DMVC lorsqu’un AMV est
suspecté chez un patient ayant des artères coronaires
normales. Cette approche consiste à évaluer la capacité de
dilatation de la microvascularisation coronaire en calculant
le rapport de la vélocité diastolique du FSC lorsque la
vasodilatation est maximale sur sa vélocité à l’état basal. Un
rapport inférieur à 2,0, en particulier après administration
d’adénosine (ou de dipyridamole), est fortement suggestif de
l’existence d’une DMVC. C’est dans ce contexte que nous
avons récemment montré qu’il existe une relation entre la mise
en évidence par l’EDTT d’une altération de la réponse du
FSC à l’adénosine au niveau de l’artère interventriculaire
antérieure (IVA) et l’induction par la dobutamine d’un
trouble de la perfusion myocardique dans le territoire de
cette artère, lors de l’exploration par résonance magnétique
cardiovasculaire (RMC) (Figure 4).37 Toutefois, l’EDTT ne
permet pas toujours d’identifier la DMVC lorsque celle-ci est
peu marquée. De plus, la recherche d’une telle DMVC ne peut
généralement être pratiquée qu’au niveau de l’IVA, car les
autres artères coronaires sont moins faciles à visualiser.
L’échocardiographie de stress par contraste est une
méthode prometteuse pour déceler la présence d’une DMVC
dans différents territoires myocardiques et peut être utilisée
lorsque les résultats de l’EDTT sont négatifs ou ne permettent
pas de conclure. Nous avons récemment montré qu’il existe
une forte corrélation entre ces deux techniques s’agissant de
mesurer la réponse du FSC à l’administration d’adénosine.38
D’autres études devront toutefois être menées pour définir
le rôle diagnostique de l’échocardiographie de stress par
contraste chez les patients atteints d’AMV.
La RMC est peut-être la technique d’imagerie la plus
prometteuse en matière d’évaluation non invasive de la
DMVC, lorsqu’elle est combinée à une épreuve de provocation pharmacologique et à l’emploi de gadolinium comme
traceur de flux. Cette approche paraît assurer une détection
fiable des troubles segmentaires ou localisés de la perfusion
12:25:09:03:11
Page 121
Figure 4. Réserve de vélocité du FSC après injection d’adénosine
dans l’IVA, évaluée par la mesure de la vélocité du flux en EDTT,
chez 18 patients atteints d’un syndrome X cardiaque et chez 10
témoins en bonne santé. Les patients ont été répartis en deux
sous-groupes : ceux chez lesquels la RMC avait objectivé un défaut
de perfusion régional réversible dans le territoire de l’IVA lors d’une
épreuve de stress à la dobutamine (SX/RMC pos. ; n = 10) et ceux
qui n’avaient développé aucun trouble de la perfusion (SX/RMC
nég. ; n = 8) (tiré de Lanza et al37).
myocardique ainsi que des altérations globales ou régionales
du FSC. Cela étant, il semble que, pour l’heure, la RMC soit à
la fois trop onéreuse, trop complexe et trop chronophage pour
autoriser son utilisation généralisée en pratique clinique.17,37
Pour finir, la tomographie à émission de positons permet de
mesurer le FSC moyen par gramme de tissu myocardique
et peut donc être employée pour rechercher une DMVC.14
A l’heure actuelle, cette technique demeure toutefois d’une
utilité limitée en pratique clinique, principalement en raison
de sa faible diffusion et de son coût élevé.
Diagnostic de l’ischémie myocardique
Chez un patient atteint d’AMV, la preuve objective d’une
ischémie myocardique ne peut être apportée qu’en ayant
recours à des méthodes diagnostiques sophistiquées, qui ne
peuvent toutefois être actuellement envisagées dans la
pratique courante. La mesure des produits de peroxydation
lipidique dans le sinus coronaire après épreuve de stress
semble constituer une méthode sensible pour déceler une
ischémie myocardique chez un patient atteint d’AMV24 ; cela
étant, les techniques invasives entraînent une augmentation
injustifiée du risque encouru par le patient et ne peuvent être
utilisées en pratique courante.
La RMC spectroscopique est à même de déceler des
anomalies du métabolisme du phosphore liées à l’ischémie
au cours d’une épreuve de stress25 ; toutefois, cette technique
est onéreuse, peu répandue et permet d’explorer uniquement
la paroi antérieure du cœur. Plusieurs de ces inconvénients
sont partagés par la tomographie à émission de positons,
dans laquelle un marqueur métabolique est employé pour
objectiver l’ischémie myocardique.
Pronostic clinique
Les études épidémiologiques ayant spécifiquement porté sur
des patients qui présentaient les stigmates d’un syndrome X
cardiaque typique ont constamment montré que le pronostic
de l’AMV stable est excellent, le taux d’événements cardiovasculaires majeurs étant comparable à celui enregistré dans
Page 122
122
Circulation
Mars 2011
la population générale.33,34 Néanmoins, chez 20 à 30 % des
patients, il se produit une aggravation progressive des
symptômes, marquée par une augmentation de la fréquence et
de la durée des crises angineuses, qu’un effort minime suffit
à provoquer ou qui peuvent même survenir au repos, ce
qui altère fortement la qualité de vie de ces sujets. Cette
aggravation des symptômes peut traduire une progression de
la DMVC et/ou l’apparition ou la majoration de la perception
douloureuse des stimuli cardiaques normalement indolores,
ce qui constitue un trouble invalidant fréquemment observé
chez les patients atteints d’AMV stable.3,39
Approche thérapeutique
Le traitement de l’AMV primitif stable ne peut être
qu’empirique étant donné que les causes de ce trouble sont
mal connues. De plus, les résultats des essais thérapeutiques
menés à ce jour ne sauraient être considérés comme probants,
car ces données présentent diverses limites tenant aux
différences de modalités de sélection des patients, à la faible
taille des études, aux défauts de leurs plans d’organisation et
à leur incapacité à démontrer l’amélioration de la DMVC.
Les thérapeutiques anti-ischémiques classiques constituent
le premier temps du traitement médical. Les bêtabloquants
semblent être une option rationnelle dans la mesure où le
symptôme dominant est un angor survenant à l’effort ; ces
médicaments ont effectivement fait la preuve de leur capacité
à améliorer la symptomatologie dans plusieurs études et
représentent l’option thérapeutique que nous privilégions
généralement en première intention,40 en particulier dans
le cas de patients chez lesquels l’activité adrénergique est
manifestement augmentée (cela étant, par exemple, attesté par
la mise en évidence d’une fréquence cardiaque accélérée au
repos ou lors d’un effort de faible intensité).
Inhibiteurs calciques et dérivés nitrés ont donné des
résultats contradictoires dans les essais cliniques40 et sont plus
utiles en complément des bêtabloquants lorsque ces derniers
ne suffisent pas à normaliser les symptômes. Néanmoins,
la prescription d’un inhibiteur calcique autre qu’une dihydropyridine (ou même appartenant à cette classe médicamenteuse) peut constituer le traitement de première intention dans
le cas d’un patient chez lequel le niveau d’activité physique qui
déclenche l’angor est hautement variable. Les dérivés nitrés
de courte durée d’action peuvent être employés pour traiter
les crises angineuses, tout en sachant que leur efficacité n’est
souvent que partielle.33,34
Chez les patients dont les symptômes persistent bien
qu’ils bénéficient d’un traitement anti-ischémique optimal,
plusieurs autres options thérapeutiques ont été proposées. Les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (et
peut-être aussi les antagonistes des récepteur à l’angiotensine
II) sont susceptibles d’améliorer la fonction microvasculaire
en s’opposant aux effets vasoconstricteurs et pro-oxydants
de l’angiotensine II ; dans de petits essais, ils ont amélioré
la symptomatologie et les résultats de l’épreuve d’effort et
pourraient se montrer notamment utiles chez les patients
atteints d’hypertension artérielle ou de diabète.41 Les alphabloquants sont à même de diminuer la vasoconstriction
médiée par les récepteurs α et peuvent être proposés à certains
12:25:09:03:11
Page 122
patients, bien que leur impact en termes d’amélioration
clinique ait généralement été décevant.42
Des travaux ont montré que les statines,43 mais aussi les
estrogènes chez la femme,29 induisent une amélioration des
symptômes angineux, celle-ci paraissant principalement liée
à celle de la fonction endothéliale. La prescription de ces
médicaments peut donc être envisagée plus particulièrement
chez les patients hypercholestérolémiques pour les premiers et
chez les femmes parvenues au stade de préménopause ou de
ménopause pour les seconds. Chez les individus dont l’angor
résiste à différentes combinaisons des médicaments cités plus
haut, il semble exister une sensibilité cardiaque à la douleur
anormalement élevée,3,39 qu’il est possible d’améliorer en
ayant recours à d’autres types de traitements.
Les dérivés de la xanthine (aminophylline, bamiphylline)
peuvent être utilisés en première intention pour obtenir un
effet antalgique par blocage des récepteurs à l’adénosine ;
celle-ci est, en effet, un important médiateur de la douleur
cardiaque et certaines données suggèrent que l’augmentation
de sa libération dans les territoires ischémiés pourrait
contribuer à la majoration de la sensation douloureuse
observée dans l’AMV.9 Cela étant, l’action bénéfique de ces
médicaments44 pourrait également découler de leur effet
anti-ischémique, lui-même lié à leur capacité à favoriser la
redistribution du FSC vers les zones ischémiées.
L’imipramine, qui est un inhibiteur spécifique des douleurs
viscérales, peut également être utilisée pour traiter les AMV
« rebelles »,45 bien qu’elle soit potentiellement pourvoyeuse
d’importants effets indésirables. Chez les individus atteints
d’AMV réfractaire, nous préférons, en fait, recourir à la
neurostimulation électrique, qui fait également preuve
d’effets anti-ischémiques et dont nous avons démontré que,
chez de tels patients, elle diminue significativement les crises
angineuses et améliore la qualité de vie.46
L’AMV primitif instable
Définition
L’AMV primitif instable peut être défini comme un
angor nouvellement apparu ou présentant une tendance à
l’aggravation et qui prend généralement la forme d’une crise
prolongée ou d’épisodes récurrents survenant au repos ou
lors d’un effort minime, le trouble étant la conséquence
d’anomalies de la microcirculation coronaire (Figure 1). Le
diagnostic d’AMV instable doit donc être envisagé chez
tout patient présentant des précordialgies suffisamment
caractéristiques pour évoquer un syndrome coronaire aigu
sans sus-décalage du segment ST (SCA-SSDST), mais dont
la coronarographie a montré que ses artères coronaires
étaient normales.
On ignore quel est le pourcentage de patients chez lesquels
un tableau clinique de SCA-SSDST peut être imputé à une
DMVC. Dans les essais cliniques menés chez de tels patients,
les sujets qui avaient des artères coronaires saines représentaient 5 % ou plus de la population étudiée47 ; chez ces
patients, l’angor répond toutefois à des causes hétérogènes
(voir ci-après) dont il convient d’évaluer les rôles respectifs
dans des études spécifiquement conçues à cette fin. Cela étant,
la présence d’une DMVC a été documentée chez un certain
Page 123
Lanza et Crea
nombre de patients,48–51 de sorte qu’il est licite de lui attribuer
les manifestations cliniques observées dès lors que toutes les
autres causes possibles d’angor ont été soigneusement
éliminées.
On ne connaît pas non plus de façon précise la prévalence
des formes instables d’AMV. Dans une étude ayant porté
sur des patients consécutifs qui souffraient de douleurs
angineuses, présentaient des résultats d’épreuve d’effort
positifs et avaient des artères coronaires normales, 12 %
étaient sujets à des manifestations relevant d’un angor
instable.48 Au cours du suivi, certains patients atteints d’AMV
stable peuvent présenter des épisodes d’instabilité clinique,
ce qui impose leur réhospitalisation et, souvent aussi,
la réévaluation de leur anatomie coronaire, comme cela est
mentionné plus haut.
Mécanismes physiopathologiques
Comme mentionné précédemment, les mécanismes responsables de SCA-SSDST chez les patients dont les artères
coronaires sont normales n’ont pas été explorés de manière
satisfaisante. Néanmoins, il s’agit probablement de processus
hétérogènes pouvant faire intervenir une thrombose transitoire, un spasme épicardique et une DMVC. Le rôle
de cette dernière n’a notamment pas fait l’objet d’études
systématisées ; lorsque le syndrome coronaire découle d’un
tel trouble, il est toutefois licite de penser que le principal
mécanisme à l’origine de l’angor est une vasoconstriction
intense des artères coronaires de résistance.
Il semblerait que, chez certains patients, la mise en évidence
angiographique d’un FCL soit un élément en faveur de
l’existence d’une constriction des microvaisseaux coronaires.
En étudiant une cohorte de 47 patients précordialgiques
dont les artères coronaires étaient saines et chez lesquels
la coronarographie avait objectivé l’existence d’un FCL,
Beltrame et al49 ont noté que, dans 74 % des cas, le diagnostic
d’admission avait été un syndrome coronaire aigu (SCA),
ce qui donne à penser qu’un FCL est une éventualité
relativement fréquente chez les patients atteints d’un
SCA-SSDST et qui ont des artères coronaires normales.
Chez 12 patients qui présentaient un FCL et dont 10
avaient été hospitalisés en urgence pour un SCA, le trouble
circulatoire persistait encore au terme d’une durée médiane de
suivi de 10 mois (Figure 5) ; il est intéressant de noter que
la réponse vasodilatatrice du réseau coronaire à l’électrostimulation auriculaire a semblé normale chez ces individus,
alors que plusieurs d’entre eux ont présenté une constriction
microvasculaire lors de l’épreuve au froid et/ou du test à
l’acétylcholine.50 On peut donc en conclure que, de façon
générale, le degré basal de constriction des microvaisseaux et
la réponse aux stimuli vasoconstricteurs sont majorés chez ce
type de patient. Des observations similaires ont été rapportées
dans d’autres études.51
On ignore toutefois la prévalence des FCL chez les patients
atteints de SCA-SSDST, le trouble n’étant pas spécifique à
l’AMV instable (se reporter à la partie consacrée à l’AMV
stable). Dans une étude, un FCL a été mis en évidence chez 28
(35 %) des 81 patients consécutifs qui étaient atteints d’un
SCA mais dont les artères épicardiques étaient indemnes de
sténoses.51
12:25:09:03:11
Page 123
123
Figure 5. Décomptes corrigés des nombres d’images nécessaires
à l’opacification totale des trois principaux troncs coronaires, selon
l’approche du groupe TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction),
chez 12 patients atteints de SCA et dont la coronarographie avait
révélé que leurs artères coronaires étaient normales.
Comparativement aux témoins, les décomptes TIMI corrigés sont
apparus significativement plus élevés pour tous les troncs
coronaires évalués, ce qui témoigne d’une constriction accrue des
microvaisseaux coronaires. Ces valeurs augmentées des
décomptes TIMI corrigés ont persisté, bien qu’elles aient quelque
peu diminué au contrôle pratiqué à 10 mois (adapté de Beltrame et
al50 avec l’autorisation des auteurs). AC : artère circonflexe ; ACD :
artère coronaire droite ; PFCL : phénomène de flux coronaire lent ;
ES : examen de suivi.
Il n’a pas davantage été entrepris d’étude pour élucider les
causes de la constriction des microvaisseaux coronaires dans
l’AMV instable. Dans ce cas précis, il est néanmoins probable
que la DMVC ait un fondement pathogénique hétérogène
qui pourrait faire intervenir dans des proportions variables
une augmentation transitoire de l’activité vasoconstrictrice
neuro-hormonale et une sensibilité accrue de la microcirculation coronaire aux agents vasoconstricteurs.
Diagnostic
Chez un patient atteint d’AMV instable, l’origine ischémique
des symptômes est suspectée sur la constatation d’anomalies
de l’enregistrement électrocardiographique standard (sousdécalage du segment ST, ondes T négatives) qui étaient
précédemment absentes et se normalisent progressivement.
Il convient de noter que certains de ces patients présentent,
en outre, de légères élévations de leurs taux sériques de
marqueurs d’atteinte myocardique, notamment de troponines.
Pour pouvoir porter le diagnostic d’AMV instable, il est
toutefois nécessaire non seulement de prouver qu’il existe une
DMVC, mais aussi de vérifier que l’angor n’est pas dû à un
spasme coronaire épicardique ni à une thrombose coronaire
transitoire. Un spasme épicardique peut être invoqué dès lors
que le tableau clinique est typique (angor survenu au repos et
s’accompagnant d’un sus-décalage du segment ST) ou que les
épreuves de provocation d’un tel spasme sont positives. Par
ailleurs, une thrombose apparaît peu probable lorsqu’une
coronarographie pratiquée peu après la survenue de la
douleur thoracique n’a objectivé aucune anomalie coronaire.
La mise en évidence d’une DMVC chez ces patients repose
sur l’induction d’une vasoconstriction (par exemple, par
l’administration d’acétylcholine ou d’ergonovine) et doit
donc être effectuée au cours d’une coronarographie, car il
n’est pas possible de provoquer une constriction épicardique
significative par les techniques non invasives. L’induction d’un
angor typique et d’altérations caractéristiques du segment ST
Page 124
124
Circulation
Mars 2011
et de l’onde T en l’absence de vasoconstriction épicardique
notable doit conduire à porter le diagnostic d’AMV.
Même chez les patients présentant un FCL, la DMVC
doit être confirmée par la mise en évidence d’anomalies
du FSC ou de la perfusion myocardique au repos et/ou
sous épreuves de vasoconstriction provoquée. La fonction
vasodilatatrice coronaire peut, en revanche, être évaluée par
une approche non invasive, comme cela a été décrit pour
l’AMV stable.
Pronostic clinique
Le devenir clinique des patients atteints d’AMV instable n’est
pas parfaitement connu. De récentes données issues d’essais
cliniques suggèrent que le pronostic des patients ayant
présenté un SCA-SSDST bien qu’ayant des artères coronaires
normales pourrait être plus péjoratif qu’on le pensait
jusqu’alors, le taux de décès et d’infarctus du myocarde
atteignant 1,2 % à un an et l’incidence des récidives d’angor
instable étant de 8,4 %.47 Toutefois, aucun de ces essais
n’a exploré le mécanisme pathogénique des SCA chez les
différents patients possédant des artères coronaires normales ;
il n’est donc pas possible de savoir dans quelle mesure les
événements cliniques survenus au cours du suivi chez ces
patients atteints de SCA-SSDST résultaient d’une DMVC
plutôt que d’un spasme épicardique ou d’une thrombose.52
Dans une étude prospective qui visait à comparer le devenir
clinique de 41 patients présentant des manifestations
caractéristiques d’un AMV instable à celui de 41 sujets
atteints d’AMV stable typique, dans aucun des deux groupes
il n’a été enregistré d’événement cardiaque majeur sur une
période moyenne de suivi de 36 mois.48
Les données sont également discordantes en ce qui
concerne la récurrence des symptômes. Beltrame et a149 ont
montré que les patients qui présentaient un FCL (dont
la plupart avaient des antécédents de SCA) avaient été
plus fréquemment réhospitalisés en urgence pour des
précordialgies récidivantes que ceux dont le flux coronaire
était normal (74 % contre 21 % ; p <0,001). A l’opposé,
Chauhan et al48 ont publié que 71 % de leurs patients atteints
d’AMV stable typique avaient présenté des symptômes
d’angor persistants ou récidivants, contre seulement 32 %
des sujets ayant un AMV instable (p = 0,008), bien que
les pourcentages de patients réhospitalisés pour douleur
thoracique aient été similaires dans les deux groupes.
Approche thérapeutique
Chez 10 patients présentant un FCL qui avaient été
hospitalisés pour un angor instable, le mibéfradil, qui bloque
les canaux calciques, a amélioré la DMVC et les symptômes
d’angor,53 ce qui suggère que les inhibiteurs calciques et
d’autres médicaments vasodilatateurs seraient éventuellement
bénéfiques et pourraient constituer le traitement de première
intention chez de tels patients, bien que cela demande à être
confirmé par des études appropriées. Notons que, dans une
étude, l’administration intracoronaire de trinitrine n’a eu
aucune influence sur le FCL, ce qui conduit à penser que les
dérivés nitrés n’ont peut-être qu’une efficacité limitée sur la
constriction des microvaisseaux coronaires chez ces patients.51
12:25:09:03:11
Page 124
La DMVC primitive avec sus-décalage
du segment ST
Bien que la DMVC responsable d’AMV primitif porte
généralement sur des zones myocardiques restreintes,
n’entraînant de ce fait que des manifestations ischémiques
minimes avec, le plus souvent, absence d’altération identifiable
de la cinétique pariétale régionale, dans certains cas, la
survenue d’une importante constriction diffuse des petites
artères coronaires ou d’un spasme intense de ces dernières
peut engendrer une ischémie myocardique sévère, qui peut
également être à l’origine d’une dysfonction ventriculaire
gauche manifeste.
L’angor microvasculaire dit « variable »
Chez des patients japonais sujets à avoir des crises d’angor au
repos (mais parfois aussi des manifestations d’angor d’effort),
Mohri et al54 ont montré que la survenue spontanée ou
provoquée d’un épisode d’angor était en rapport avec une
ischémie myocardique transmurale transitoire (attestée par
le sus-décalage du segment ST), bien que ces patients aient
des artères coronaires normales. L’injection intracoronaire
d’acétylcholine chez ces derniers a reproduit l’angor et les
anomalies du segment ST en l’absence de tout spasme
épicardique, ce qui est en faveur d’un spasme diffus de
toute la microvascularisation coronaire. Chez ces patients,
l’administration de fasudil, un inhibiteur de la rho-kinase,
a prévenu le spasme microvasculaire normalement induit par
l’acétylcholine, ce qui suggère que l’augmentation de l’activité
cellulaire de la rho-kinase, à l’origine d’une augmentation de
l’entrée de calcium dans les cellules, pourrait jouer un rôle en
tant que mécanisme pathogénique.55 Il est donc possible
de recourir au fasudil pour traiter ce trouble, lorsque ce
médicament est disponible ; si tel n’est pas le cas, les
inhibiteurs calciques constituent éventuellement une option
thérapeutique substitutive.
La cardiomyopathie de stress
La cardiomyopathie de stress (CMS, également appelée
syndrome de ballonisation apicale transitoire ou syndrome
de tako-tsubo) est habituellement déclenchée par un choc
émotionnel (ou un effort physique) à la fois brusque et intense.
L’analyse détaillée de la CMS sort du cadre de cet article et a
déjà été effectuée ailleurs.56 Succinctement, le trouble touche
préférentiellement la femme ménopausée (dans plus de 80 à
90 % des cas), donnant généralement lieu à des signes et
symptômes évocateurs d’un SCA, dont l’apparition d’une
douleur thoracique typique et d’anomalies électrocardiographiques intéressant tout à la fois le segment ST et les ondes
T et Q. Dans certains cas, le tableau clinique est particulièrement grave, marqué par la survenue d’une insuffisance
cardiaque aiguë ou d’un choc cardiogénique. La coronarographie montre que les artères coronaires sont normales, alors
que l’exploration angiographique du ventricule gauche met
en évidence l’altération fonctionnelle de ce dernier, laquelle
se traduit généralement par une akinésie apicale et médioventriculaire avec conservation de la contractilité des
segments basaux. En dépit de la sévérité du tableau clinique,
les taux de troponines et de créatine kinase-MB ne sont le plus
Page 125
Lanza et Crea
souvent que peu augmentés et l’évolution clinique est
généralement favorable, avec amélioration des symptômes
en quelques jours et normalisation des anomalies hémodynamiques et électrocardiographiques en 1 à 3 mois.
On connaît mal les mécanismes pathogéniques qui
sous-tendent le développement de la CMS. Au nombre des
facteurs invoqués figurent la thrombose coronaire, le spasme
épicardique pluritronculaire et la myocardite, mais la
responsabilité de ces troubles semble improbable dans la
majorité des cas. L’origine adrénergique de la cardiomyopathie a également été suspectée dans la mesure où
l’affection fait habituellement suite à un état de stress. De fait,
il a non seulement été établi que les taux de catécholamines
sont augmentés, mais, de plus, des biopsies d’endocarde
ont mis en évidence, chez certains patients, des lésions de
cardiotoxicité imputables aux catécholamines.57 Ajoutons à
cela que, pour certains auteurs, la distribution particulière des
anomalies de la cinétique pariétale cardiaque tiendrait à la
variabilité de configuration de l’innervation adrénergique au
sein du myocarde.56
Cela étant, une stimulation excessive du tonus sympathique
peut non seulement léser les cellules myocardiques, mais aussi
provoquer une vasoconstriction coronaire.58 Dès lors, la
survenue d’une constriction microvasculaire durable ou d’un
spasme coronaire intense, à l’origine d’une ischémie et d’une
sidération myocardiques, pourrait être directement responsable du développement d’une CMS ou fortement la favoriser,
tout au moins chez certains patients.
De fait, certains travaux ont montré que la perfusion
myocardique est altérée dans les territoires affectés,59 alors que
d’autres ont prouvé l’existence d’une DMVC en établissant
que la réponse du FSC aux stimuli vasodilatateurs est
diminuée en phase aiguë.60,61 Il y a lieu de noter que cette
DMVC s’est normalisée en quelques semaines, parallèlement
à l’amélioration clinique60,61 (Figure 6). Ainsi, bien que
d’autres études soient nécessaires pour clarifier le rôle exact
joué par la DMVC dans la CMS, les données préliminaires
suggèrent que l’intense constriction aiguë des microvaisseaux
coronaires pourrait fortement contribuer à ce syndrome
clinique.
Conclusions
De très nombreuses données recueillies au cours des trente
dernières années montrent que la DMVC peut par elle-même
induire le développement de syndromes ischémiques cardiaques. Dans cet article, nous décrivons différents syndromes
cliniques qui sont essentiellement causés par une telle DMVC
et doivent être promptement diagnostiqués. En particulier,
nous proposons de classer les AMV primitifs en deux types
principaux, stable (chronique) et instable (aigu). Cela peut
constituer la première étape de l’identification de groupes
distincts de patients atteints d’AMV qu’il convient de considérer séparément dans les recherches biomédicales. En effet,
pour pouvoir progresser dans nos connaissances, les études à
venir devront être centrées sur des patients chez lesquels
l’AMV donne lieu à des manifestations cliniques homogènes,
car il est probable que les mécanismes pathogéniques et physiopathologiques par lesquels la DMVC induit l’AMV diffèrent
selon qu’il s’agit d’une forme stable ou instable.
12:25:09:03:11
Page 125
125
Figure 6. Temps de décélération de la vélocité du flux diastolique
(VFD) et de la réserve de vélocité du flux coronaire (RVFC) chez 8
patients atteints de cardiomyopathie de stress, en phase aiguë et
au terme d’un suivi de 3 semaines (adapté de Kume et al60 avec
autorisation).
Nous proposons également que le diagnostic clinique
d’AMV primitif soit uniquement porté lorsqu’il existe des
signes d’ischémie myocardique patents ou des preuves
formelles de la présence d’une DMVC, après s’être assuré que
les artères coronaires du patient sont normales et que toutes
les autres affections possibles ont été éliminées. L’EDTT peut
être une approche de première intention facile à mettre
en œuvre pour rechercher les DMVC en pratique clinique
courante, les techniques plus sophistiquées étant réservées à
des patients sélectionnés.
Les différents syndromes cliniques en rapport avec l’existence d’une DMVC primitive ont certaines caractéristiques
communes, dont leur prédominance féminine et leur pronostic
clinique favorable. Concernant ce dernier point, nous avons
récemment émis l’hypothèse selon laquelle ces patients pourraient présenter certains facteurs protecteurs à l’égard du
développement d’une maladie coronaire macrovasculaire.3
Nous avons notamment montré que, chez les individus
atteints d’AMV stable, la réactivité plaquettaire diminue après
induction d’un état de stress (effort, tension psychique), contrairement à ce qui est observé chez les patients coronariens.62
D’importantes questions demeurent, qui portent sur le fait de
savoir si ces observations témoignent ou non de l’existence
d’une protection vasculaire et s’il existe d’autres facteurs
protecteurs potentiels contre les événements coronaires aigus
chez les patients atteints d’AMV, questions qui devront faire
l’objet de futures études.
Déclarations
Néant.
Références
1. Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl
J Med. 2007;356:830–840.
2. Cannon RO, Epstein SE. “Microvascular angina” as a cause of chest
pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol.
1988;61:1338–1343.
3. Lanza GA. Cardiac syndrome X: a critical overview and future
perspectives. Heart. 2007;93:159–166.
4. Cannon RO III, Camici PG, Epstein SE. The pathophysiologic
dilemma of angina-like chest pain despite normal coronary angiograms.
Circulation. 1992;85:883–892.
5. Larkin SW, Clarke JG, Keogh BE, Araujo L, Rhodes C, Davies GJ,
Taylor KM, Maseri A. Intracoronary endothelin induces myocardial
ischemia by small vessel constriction in the dog. Am J Cardiol.
1989;64:956–958.
Page 126
126
Circulation
Mars 2011
6. Nihoyannopoulos P, Kaski JC, Crake T, Maseri A. Absence of
myocardial dysfunction during stress in patients with syndrome X. J Am
Coll Cardiol. 1991;18:1463–1470.
7. Panza JA, Laurienzo JM, Curiel RV, Unger EF, Quyyumi AA,
Dilsizian V, Cannon RO III. Investigation of the mechanism of chest
pain in patients with angiographically normal coronary arteries using
transesophageal dobutamine stress echocardiography. J Am Coll
Cardiol. 1997;29:293–301.
8. Camici PG, Marraccini P, Lorenzoni R, Buzzigoli G, Pecori N,
Perissinotto A, Ferrannini E, L’Abbate A, Marzilli M. Coronary hemodynamics and myocardial metabolism in patients with syndrome X:
response to pacing stress. J Am Coll Cardiol. 1991;17:1461–1470.
9. Maseri A, Crea F, Kaski JC, Crake T. Mechanisms of angina pectoris
in syndrome X. J Am Coll Cardiol. 1991;17:499–506.
10. Opherk D, Zebe H, Weihe E, Mall G, Durr C, Gravert B, Mehmel HC,
Schwarz F, Kubler W. Reduced coronary dilator capacity and ultrastructural changes of the myocardium in patients with angina pectoris
but normal coronary arteriograms. Circulation. 1981;63:817–825.
11. Richardson PJ, Livesley B, Oram S, Olsen EG, Armstrong P. Angina
pectoris with normal coronary arteries: transvenous myocardial biopsy
in diagnosis. Lancet. 1974;2:677–680.
12. Motz W, Vogt M, Rabenau O, Scheler S, Luckhoff A, Strauer BE.
Evidence of endothelial dysfunction in coronary resistance vessels
in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms.
Am J Cardiol. 1991;68:996–1003.
13. Chauhan A, Mullins PA, Taylor M, Petch MC, Schofield PM.
Both endothelium-dependent and endothelium-independent function
is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary
angiograms. Eur Heart J. 1997;18:60–68.
14. Bøttcher M, Bøtker HE, Sonne H, Nielsen TT, Czernin J. Endotheliumdependent and independent perfusion reserve and the effect of
L-arginine on myocardial perfusion in patients with syndrome X.
Circulation. 1999;99:1795–1801.
15. Huang PH, Chen YH, Chen YL, Wu TC, Chen JW, Lin SJ. Vascular
endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in
patients with cardiac syndrome X. Heart. 2007;93:1064–1070.
16. Desideri G, Gaspardone A, Gentile M, Santucci A, Gioffré PA, Ferri C.
Endothelial activation in patients with cardiac syndrome X. Circulation.
2000;102:2359–2364.
17. Panting JR, Gatehouse PD, Yang GZ, Grothues F, Firmin DN, Collins
P, Pennell DJ. Abnormal subendocardial perfusion in cardiac syndrome
X detected by cardiovascular magnetic resonance imaging. N Engl
J Med. 2002;346:1948–1953.
18. Chauhan A, Mullins PA, Taylor G, Petch MC, Schofield PM. Effect of
hyperventilation and mental stress on coronary blood flow in syndrome
X. Br Heart J. 1993;69:516–524.
19. Bortone AS, Hess OM, Eberli FR, Nonogi H, Marolf AP, Grimm J,
Krayenbuehl HP. Abnormal coronary vasomotion during exercise in
patients with normal coronary arteries and reduced coronary flow
reserve. Circulation. 1989;79:516–527.
20. Lanza GA, Lüscher TF, Pasceri V, Shaw SG, Buffon A, Montenero AS,
Crea F, Maseri A. Effects of atrial pacing on arterial and coronary sinus
endothelin-1 levels in syndrome X. Am J Cardiol. 1999;84:1187–1191.
21. Fragasso G, Chierchia SL, Arioli F, Carandente O, Gerosa S, Carlino M,
Palloshi A, Gianolli L, Calori G, Fazio F, Margonato A. Coronary slowflow causing transient myocardial hypoperfusion in patients with cardiac
syndrome X: long-term clinical and functional prognosis. Int J Cardiol.
2009;137:137–144.
22. Greenberg MVA, Grose RM, Neuburger N, Silverman R, Strain JE,
Cohen MV. Impaired coronary vasodilator responsiveness as a cause of
lactate production during pacing-induced ischemia in patients with
angina pectoris and normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol.
1987;9:743–751.
23. Crake T, Canepa-Anson R, Shapiro L, Poole-Wilson PA. Continuous
recording of coronary sinus oxygen saturation during atrial pacing in
patients with coronary artery disease or with syndrome X. Br Heart J.
1988;59:31–38.
24. Buffon A, Rigattieri S, Santini SA, Ramazzotti V, Crea F, Giardina B,
Maseri A. Myocardial ischemia-reperfusion damage after pacinginduced tachycardia in patients with cardiac syndrome X. Am J Physiol.
2000;279:H2627–H2633.
25. Buchthal SD, den Hollander JA, Merz CNB, Rogers WJ, Pepine CJ,
Reichek N, Sharaf BL, Reis S, Kelsey SF, Pohost GM. Abnormal
12:25:09:03:11
Page 126
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
myocardial phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy in
women with chest pain but normal coronary angiograms. N Engl J Med.
2000;342:829–835.
Wessel TR, Arant CB, McGorray SP, Sharaf BL, Reis SE, Kerensky RA,
von Mering GO, Smith KM, Pauly DF, Handberg EM, Mankad S,
Olson MB, Johnson BD, Merz CN, Sopko G, Pepine CJ; NHLBI Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Coronary microvascular
reactivity is only partially predicted by atherosclerosis risk factors or
coronary artery disease in women evaluated for suspected ischemia:
results from the NHLBI Women’s Ischemia Syndrome Evaluation
(WISE). Clin Cardiol. 2007;30:69–74.
Lanza GA, Giordano AG, Pristipino C, Calcagni ML, Meduri G, Trani
C, Franceschini R, Crea F, Troncone L, Maseri A. Abnormal cardiac
adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by
[123I]metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy. Circulation.
1997;96:821–826.
Bøtker HE, Moller N, Ovesen P, Mengel A, Schmitz O, Orskov H,
Bagger JP. Insulin resistance in microvascular angina (syndrome X).
Lancet. 1993;342:136–140.
Kaski JC. Cardiac syndrome X in women: the role of oestrogen
deficiency. Heart. 2006;92(suppl 3):5–9.
Koren W, Koldanov R, Peleg E, Rabinowitz B, Rosenthal T. Enhanced
red cell sodium-hydrogen exchange in microvascular angina. Eur Heart
J. 1997;18:1296–1299.
Lanza GA, Sestito A, Cammarota G, Grillo RL, Vecile E, Cianci R,
Speziale D, Dobrina A, Maseri A, Crea F. Assessment of systemic
inflammation and infective pathogen burden in patients with cardiac
syndrome X. Am J Cardiol. 2004;94:40–44.
Cosin-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein, clinical
presentation, and ischemic activity in patients with chest pain and
normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1468–1474.
Kaski JC, Rosano GMC, Collins P, Nihoyannopoulos P, Maseri A,
Poole-Wilson PA. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left
ventricular function: long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol.
1995;25:807–814.
Lamendola P, Lanza GA, Spinelli A, Sgueglia GA, Di Monaco A,
Barone L, Sestito A, Crea F. Long-term prognosis of patients with
cardiac syndrome X. Int J Cardiol. 2010;140:197–199.
Lanza GA, Manzoli A, Bia E, Crea F, Maseri A. Acute effects of nitrates
on exercise testing in patients with syndrome X. Circulation. 1994;90:
2695–2700.
Infusino F, Lanza GA, Sestito A, Sgueglia GA, Crea F, Maseri A. Combination of variant and microvascular angina. Clin Cardiol. 2009;32:
E40–E45.
Lanza GA, Buffon A, Sestito A, Natale L, Sgueglia GA, Galiuto L,
Infusino F, Mariani L, Centola A, Crea F. Relation between stressinduced myocardial perfusion defects on cardiovascular magnetic
resonance and coronary microvascular dysfunction in patients with
cardiac syndrome X. J Am Coll Cardiol. 2008;51:466–472.
Galiuto L, Sestito A, Barchetta S, Sgueglia GA, Infusino F, La Rosa C,
Lanza G, Crea F. Noninvasive evaluation of flow reserve in the left
anterior descending coronary artery in patients with cardiac syndrome
X. Am J Cardiol. 2007;99:1378–1383.
Cannon RO III, Quyyumi AA, Schenke WH, Fananapazir L, Tucker
EE, Gaughan AM, Gracely RH, Cattau EL Jr, Epstein SE. Abnormal
cardiac sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 1990;16:1359–1366.
Lanza GA, Colonna G, Pasceri V, Maseri A. Atenolol versus amlodipine
versus isosorbide5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X.
Am J Cardiol. 1999;84:854–856.
Kaski JC, Rosano G, Gavrielides S, Chen L. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition on exercise-induced angina and ST
segment depression in patients with microvascular angina. J Am Coll
Cardiol. 1994;23:652–657.
Botker HE, Sonne HS, Schmitz O, Nielsen TT. Effects of doxazosin on
exercise-induced angina pectoris, ST-segment depression, and insulin
sensitivity in patients with syndrome X. Am J Cardiol. 1998;82:1352–1356.
Fabian E, Varga A, Picano E, Vajo Z, Ronaszeki A, Csanady M. Effect
of simvastatin on endothelial function in cardiac syndrome X patients.
Am J Cardiol. 2004;94:652–655.
Emdin M, Picano E, Lattanzi F, L’Abbatte A. Improved exercise
capacity with acute aminophylline administration in patients with
syndrome X. J Am Coll Cardiol. 1989;14:1450–1453.
Page 127
Lanza et Crea
45. Cannon RO, Quyyumi AA, Mincemoyer R, Stine AM, Gracely RH,
Smith WB, Geraci MF, Black BC, Uhde TW, Waclawiw MVA, Maher K,
Benjamin SB. Imipramine in patients with chest pain despite normal
coronary angiograms. N Engl J Med. 1994;330:1411–1417.
46. Sgueglia GA, Sestito A, Spinelli A, Cioni B, Infusino F, Papacci F,
Bellocci F, Meglio M, Crea F, Lanza GA. Long-term follow-up of
patients with cardiac syndrome X treated by spinal cord stimulation.
Heart. 2007;93:591–597.
47. Bugiardini R, Manfrini O, De Ferrari GM. Unanswered questions for
management of acute coronary syndrome: risk stratification of patients
with minimal disease or normal findings on coronary angiography. Arch
Intern Med. 2006;166:1391–1395.
48. Chauhan A, Mullins PA, Thuraisingham SI, Petch MC, Schofield PM.
Clinical presentation and functional prognosis in syndrome X. Br Heart
J. 1993;70:346–351.
49. Beltrame JF, Limaye SB, Horowitz JD. The coronary slow flow phenomenon: a new coronary microvascular disorder. Cardiology. 2002;97:
197–202.
50. Beltrame JF, Limaye SB, Wuttke RD, Horowitz JD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon.
Am Heart J. 2003;146:84–90.
51. Mangieri E, Macchiarelli G, Ciavolella M, Barillà F, Avella A,
Martinotti A, Dell’Italia LJ, Scibilia G, Motta P, Campa PP. Slow
coronary flow: clinical and histopathological features in patients with
otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn.
1996;37:375–381.
52. Ong P, Athanasiadis A, Hill S, Vogelsberg H, Voehringer M, Sechtem U.
Coronary artery spasm as a frequent cause of acute coronary syndrome:
the CASPAR (Coronary Artery Spasm in Patients With Acute Coronary
Syndrome) Study. J Am Coll Cardiol. 2008;52:523–527.
53. Beltrame JF, Turner SP, Leslie SL, Solomon P, Freedman SB, Horowitz
JD. The angiographic and clinical benefits of mibefradil in the coronary
slow flow phenomenon. J Am Coll Cardiol. 2004;44:57–62.
54. Mohri M, Koyanagi M, Egashira K, Tagawa H, Ichiki T, Shimokawa H,
Takeshita A. Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm.
Lancet. 1998;351:1165–1169.
12:25:09:03:11
Page 127
127
55. Mohri M, Shimokawa H, Hirakawa Y, Masumoto A, Takeshita A.
Rho-kinase inhibition with intracoronary fasudil prevents myocardial
ischemia in patients with coronary microvascular spasm. J Am Coll
Cardiol. 2003;41:15–19.
56. Bybee KA, Prasad A. Stress-related cardiomyopathy syndromes.
Circulation. 2008;118:397–409.
57. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JAC, Baughman KL, Shulman SP,
Gerstenblith G, Wu KC, Rade JJ, Bivalacqua TJ, Champion HC.
Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional
stress. N Engl J Med. 2005;352:539–548.
58. Baumgart D, Heusch G. Neuronal control of coronary blood flow. Basic
Res Cardiol. 1995;90:142–159.
59. Kurisu S, Inoue I, Kawagoe T, Ishihara M, Shimatani Y, Nishioka K,
Umemura T, Nakamura S, Yoshida M, Sato H. Myocardial perfusion
and fatty acid metabolism in patients with tako-tsubo-like left
ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003;41:743–748.
60. Kume T, Akasaka T, Kawamoto T, Watanabe N, Yoshitani H, Akiyama
M, Koyama Y, Neishi Y, Tsukiji M, Yoshida K. Relationship between
coronary flow reserve and recovery of regional left ventricular
dysfunction in patients with tako-tsubo-like transient left ventricular
dysfunction. J Cardiol. 2004;43:123–129.
61. Meimoun P, Malaquin D, Sayah S, Benali T, Luycx-Bore A, Levy F,
Zemir H, Tribouilloy C. The coronary flow reserve is transiently
impaired in tako-tsubo cardiomyopathy: a prospective study using serial
Doppler transthoracic echocardiography. J Am Soc Echocardiogr.
2008;21:72–77.
62. Lanza GA, Sestito A, Iacovella S, Morlacchi L, Romagnoli E, Schiavoni
G, Crea F, Maseri A, Andreotti F. Relation between platelet response to
exercise and coronary angiographic findings in patients with effort
angina. Circulation. 2003;107:1378–1382.
M  : angor 䊏 ischémie 䊏 microcirculation 䊏 syndrome X

Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine

Transcription

Documents pareils

Mandat de résiliation FAQ_inscription

Télécharger le pdf

communique de presse - SOPHIE CARRÉE presse+communication

What Is the Optimal Blood Pressure in Patients After

Douleur thoracique chronique - International Association for the

Bloc-notes LifeBook® N3010

Dossier de Presse CF 2009

Analyse - Interchim

Université de Poitiers Faculté de Médecine et Pharmacie

La thrombolyse comparativement à l`angioplastie coronarienne