Syndrome néphrotique corticorésistant

Le syndrome néphrotique
corticorésistant
Un livret pour les patients et leurs proches
Jacques Dantal
ITERT Uro-Néphrologie, CHU Nantes
Sommaire
Rappels sur le syndrome néphrotique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
La définition du Syndrome Néphrotique Corticorésistant . . . . . 5
Que signifie, en pratique,
le terme de syndrome néphrotique corticorésistant ? . . . . . . . . . . 6
Les complications du syndrome néphrotique
corticorésistant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
• • • • • Les troubles de la coagulation du sang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Les infections ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 8
Les troubles lipidiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Autres complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Dégradation possible de la fonction rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Traitement du Syndrome Néphrotique Corticorésistant . . . . . 9
• • • • Le cyclophosphamide (Endoxan®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
La Cyclosporine A (Néoral®, Sandimmun®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Les autres traitements immunosuppresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Autres traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Risque d’évolution du Syndrome Néphrotique
Corticorésistant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
• L’insuffisance rénale chronique et la dialyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
• La transplantation rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Mécanismes conduisant au Syndrome néphrotique
corticorésistant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Le syndrome
néphrotique
corticorésistant
Professeur Jacques Dantal
ITERT Uro-Néphrologie, CHU Nantes
Ce document a été élaboré par le Centre de Référence du Syndrome Néphrotique,
et relu par l’Association des Malades d’un Syndrome Néphrotique (AMSN)
Les illustrations de ce livret ont été réalisées par Monsieur Dominique Allain
Ce livret a été réalisé avec le soutien de la Fondation d’Entreprise MACSF
Préface
Les deux premiers livrets de la série des livrets consacrés au syndrome néphrotique, intitulés Le syndrome néphrotique de l’enfant et
Le syndrome néphrotique idiopathique de l’adulte, ont rencontré un
énorme succès. Ce succès traduit un grand besoin d’information des
malades et de leurs proches.
L’AMSN, dont les objectifs sont de soutenir la Recherche, de faciliter les échanges entre les patients et d’informer sur la maladie, s’efforce de répondre aux besoins et attentes des patients et de leurs
proches. Ainsi l’AMSN organise des conférences en association avec
les médecins, publie un bulletin, et s’est attachée à compléter cette
série de livrets par un livret consacré à une forme complexe de la
maladie, le syndrome néphrotique corticorésistant.
En effet, les nombreuses questions relatives au syndrome néphrotique corticorésistant confirment la nécessité d’apporter un éclairage sur ce versant de la maladie.
Aussi nous remercions l’auteur, le Professeur Dantal, d’avoir
rédigé ce livret, dont le sujet est très sensible, car dans certains cas
le syndrome néphrotique peut conduire à l’insuffisance rénale. Il
s’agissait d’informer sans effrayer. Le Professeur Dantal, à la fois
chercheur et clinicien, a relevé le défi, et a clarifié cette forme de
la maladie si angoissante, car quand le syndrome néphrotique ne
répond pas aux corticoïdes, beaucoup d’incertitudes se présentent. Profitons de cette occasion pour remercier les chercheurs
pour leur ténacité, et pour les encourager à poursuivre leurs
efforts.
Merci aussi à Dominique Allain, qui a réalisé les illustrations
du livret, ainsi qu’à la Fondation d’Entreprise MACSF pour son
soutien.
Le bureau de l’AMSN
(Association des Malades du Syndrome Néphrotique)
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Rappels sur le syndrome néphrotique
La fonction du rein est d’éliminer les déchets de l’organisme provenant en
grande partie de l’alimentation. Ainsi le rein élimine entre autres l’eau, le sel,
l’urée, la créatinine mais ne laisse pas passer les protéines présentes dans le sang.
Le syndrome néphrotique est une anomalie du filtre rénal (nous disons aussi filtre
glomérulaire, car le glomérule est la petite structure anatomique où se déroulent
la filtration du sang et la formation de l’urine). Cette anomalie est caractérisée par
une protéinurie composée en majorité d’albumine (nous parlons d’albuminurie
ou de protéinurie sélective). Cette fuite urinaire d’albumine a pour conséquence
une diminution du taux d’albumine dans le sang (appelée hypoalbuminémie).
Si la suspicion de syndrome néphrotique se fait sur une simple bandelette urinaire, il est important de quantifier le taux de protéinurie sur 12 ou 24 heures. Le
syndrome néphrotique répond à une définition strictement biologique avec une
quantité de protéinurie supérieure à 3 grammes par jour chez l’adulte ou supérieure à 50 mg/kg/j chez l’enfant accompagnée d’une hypoprotidémie (taux de
protéines dans le sang inférieur à 60 grammes/l) et d’une hypoalbuminémie (taux
sanguin inférieur à 30 grammes par litre).
Les symptômes du syndrome néphrotique sont dominés par la présence
d’œdèmes ou de gonflements. Les œdèmes correspondent à une rétention d’eau et
de sel, et donc à une prise de poids parfois importante (plusieurs kilogrammes) ;
il est donc important de se peser régulièrement pour le suivi. Cette accumulation
d’eau dans l’organisme est répartie de façon déclive (toujours vers le bas), donc
au niveau des jambes en journée et au niveau du visage et des mains au réveil.
En fonction de la quantité d’œdèmes, les gonflements peuvent être généralisés
et/ou toucher des parties internes du corps comme l’abdomen (ascite) ou la plèvre (épanchement pleural). Sauf situation exceptionnelle, les œdèmes ne sont pas
dangereux mais simplement gênants.
La définition du Syndrome
Néphrotique Corticorésistant
L’appellation « Syndrome Néphrotique Corticorésistant » est restreinte aux
patients ayant un Syndrome Néphrotique Idiopathique (ou sans cause identifiée),
qui a résisté à un traitement initial par corticoïdes. Le Syndrome Néphrotique
est une maladie rare, avec une incidence (nombre de nouveaux cas par an) de
2 à 7 enfants de moins de 14 ans pour 100 000 (chiffre relativement proche chez
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l’adulte). Le traitement de première intention est la corticothérapie qui permet
d’obtenir un taux de rémission complète de plus de 80 % en cas de lésions glomérulaires minimes, et 30 à 50 % en cas de lésion de hyalinose (deux aspects histologiques définis par la biopsie rénale). Tant que la maladie répond à un traitement
par corticoïdes, le risque d’altération de la fonction rénale est quasi inexistant,
mais les formes qui résistent à ce traitement peuvent progresser vers une dégradation définitive de la fonction du rein, nécessitant un recours à des traitements de
suppléance comme la dialyse (rein artificiel) et/ou la transplantation rénale.
La résistance est très clairement définie chez l’enfant par la persistance de la
maladie rénale (protéinurie, syndrome néphrotique), malgré un traitement bien
conduit par corticoïdes. Ce traitement est administré initialement, par voie orale,
à la dose initiale de 2 mg/kg/j. Au bout d’un mois, si le Syndrome Néphrotique
persiste, le traitement est renforcé par l’administration de bolus de cortisone (fortes doses en intraveineux trois jours de suite). C’est une semaine après le constat
d’échec à ce traitement, que l’on parle de Syndrome Néphrotique Corticorésistant.
Chez l’adulte, la définition est plus floue car il n’existe pas de consensus sur la
durée du traitement par corticoïdes (1 mg/kg/j) nécessaire avant de poser le diagnostic de corticorésistance (entre 8 à 12 semaines, voire à plusieurs mois en cas
de hyalinose segmentaire et focale), mais en général la réponse est plus tardive
que chez l’enfant, d’où la tendance à allonger la durée de la corticothérapie et à
proposer moins fréquemment de traitements par bolus. Le taux de réponse chez
l’adulte est aussi légèrement inférieur à celui observé chez l’enfant.
Que signifie, en pratique, le terme
de syndrome néphrotique corticorésistant ?
Le terme de corticorésistance signifie d’avoir la proposition d’autres traitements ayant pour but de guérir la maladie. Ces traitements sont des immunosuppresseurs (voir plus loin), avec une approche consensuelle chez l’enfant mais
parfois plus discutée chez l’adulte. Néanmoins, l’idée de proposer systématiquement ces immunosuppresseurs a récemment été ébranlée par la découverte
d’origines génétiques du syndrome néphrotique (voir le chapitre mécanismes du
syndrome néphrotique corticorésistant), car dans ces cas ni les corticoïdes ni les
autres traitements ne semblent efficaces. En cas d’absence de maladie génétique, un
premier traitement est proposé (Endoxan® par exemple) dont l’efficacité est jugée
quelques semaines/mois après le début du traitement. En cas d’échec, un deuxième
type de traitement peut être proposé (Cyclosporine A par exemple), et éventuellement un troisième (Cellcept®). Le but principal est d’obtenir avec ces traitements
Le syndrome néphrotique corticorésistant
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une rémission complète de la protéinurie et donc l’arrêt de l’agression rénale par
la maladie. Globalement trois groupes de patients vont pouvoir être identifiés. Le
premier groupe, le plus favorable, est celui des patients répondant aux traitements
immunosuppresseurs avec l’obtention d’une rémission complète. Ces patients sont
comme ceux corticosensibles, exposés au risque de récidive du syndrome néphrotique, et en particulier à l’arrêt du traitement immunosuppresseur, mais le pronostic rénal à long terme semble bon. Un deuxième groupe, rare, est celui des patients
qui résistent aux différents traitements avec une protéinurie de niveau néphrotique.
Dans ce cas il existe un risque d’évoluer vers l’insuffisance rénale terminale, parfois même dans des délais rapides (1 à 2 ans). Entre les deux, se situe un groupe de
patients ayant bénéficié des traitements immunosuppresseurs, mais sans obtenir
de rémission complète. Toute la difficulté réside à équilibrer le traitement immunosuppresseur au long court, en cherchant à définir la dose minimale, en général
grâce à des associations entre les traitements immunosuppresseurs.
La complication principale, dans les situations de réponse incomplète aux
traitements immunosuppresseurs, ou pour les syndromes néphrotiques corticorésistants d’origine génétique, est la dégradation progressive de la fonction rénale.
Il est indispensable dans ces situations de maîtriser tous les paramètres pouvant
influencer cette dégradation, avec au premier rang l’utilisation de traitements
capables de diminuer le débit de la protéinurie. Les autres paramètres sont le
contrôle de la pression artérielle, celui du profil lipidique et les anomalies éventuelles de la glycémie. Il est aussi nécessaire de diminuer ou d’éliminer les traitements ayant une toxicité directe sur les reins. C’est cet ensemble de mesures que
nous appelons néphroprotection.
Les complications
du syndrome néphrotique corticorésistant
Les complications du syndrome néphrotique corticorésistant sont d’autant
plus fréquentes ou intenses, que le niveau de fuite urinaire d’albumine est important. Les traitements peuvent aussi augmenter le risque ou l’intensité des complications. En cas de syndrome néphrotique corticorésistant, les traitements sont, en
général, maintenus à long terme. Cela explique la nécessité de mesures préventives (diététiques en particulier, traitement vitamino-calcique…) ainsi que de la
minimisation des toxicités médicamenteuses (minimisation des doses, introduction d’associations). Nous retrouvons donc les complications déjà présentées dans
les premiers livrets, mais avec en plus le risque d’évolution vers l’insuffisance
rénale chronique.
Le syndrome néphrotique corticorésistant
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Les troubles de la coagulation du sang
Le syndrome néphrotique est responsable d’un état d’hypercoagulabilité, avec
le risque accru d’avoir la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (veines
des jambes : phlébite, veines rénales aussi et veines pulmonaires : embolie pulmonaire). Plus la fuite d’albumine et plus l’hypoalbuminémie sont importantes, et
plus le risque de caillots est important, faisant recourir à des traitements anticoagulants en particulier si le taux d’albumine sanguin est inférieur à 20 grammes
par litre.
Les infections
Le syndrome néphrotique est responsable d’une diminution des défenses
de l’organisme, et s’associe donc à un risque accru d’infections. Une des infections, classique mais rare, est la péritonite. Il est important de ne pas prendre de
retard diagnostique ni de retard de prise en charge thérapeutique, et de consulter
son médecin en cas de tableau pouvant faire évoquer une infection (fièvre, toux,
mal à la tête…). D’autre part, les traitements actuellement utilisés dans le syndrome néphrotique sont des immunosuppresseurs, alourdissant ainsi le risque et
la gravité des infections. Ainsi, des infections relativement banales peuvent être
très graves chez un patient traité pour un syndrome néphrotique (varicelle par
exemple).
Les troubles lipidiques
Il s’agit d’une augmentation des taux sanguins du cholestérol et plus rarement
des triglycérides. Ces anomalies suivent en général l’évolution du syndrome
néphrotique (disparition en cas de rémission), mais sont à prendre en compte par
un régime approprié et/ou un traitement spécifique, en particulier dans le cadre
d’un syndrome néphrotique corticorésistant.
Autres complications
En fonction de l’importance de la fuite urinaire d’albumine, il peut apparaître
des complications de type dénutrition, avec fonte musculaire et déminéralisation
osseuse, pouvant conduire à des difficultés de croissance. Ces complications sont
surtout observées en cas de syndrome néphrotique persistant malgré les traitements. De plus, les traitements au long cours peuvent aggraver ces problèmes.
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Dégradation possible de la fonction rénale
L’absence de rémission du syndrome néphrotique expose au risque d’usure
prématurée des reins, avec une perte des capacités d’épuration dans le temps.
Différents paliers d’insuffisance rénale sont décrits, mais l’autonomie rénale n’est
plus assurée pour une clairance de la créatinine inférieure à 8-10 ml/mn, obligeant le recours à des techniques de traitement par dialyse et ou à la transplantation rénale. Le type de présentation histologique influence aussi le pronostic
rénal, car les patients corticorésistants avec des lésions de hyalinose segmentaire
et focale, évoluent plus fréquemment vers l’insuffisance rénale chronique terminale (50 % des patients en dialyse après 6 à 8 années d’évolution). Le niveau de
protéinurie résiduelle après ou sous traitement est un élément pronostique du
devenir de la fonction des reins. Il est donc fondamental de diminuer au maximum le taux d’albuminurie, et de maîtriser tous les facteurs capables d’entraîner une souffrance rénale supplémentaire, comme l’hypertension artérielle, les
troubles du métabolisme des sucres (diabète) et des graisses, et de minimiser la
toxicité rénale des médicaments (Cyclosporine par exemple). Ces mesures préventives ou correctives alourdissent les contraintes, et sont mal acceptées, posant
le problème de l’adhésion au traitement, mais restent des mesures clés pour préserver la dégradation de la fonction rénale.
Traitement du Syndrome
Néphrotique Corticorésistant
Nous ne reprendrons pas ici les règles hygiéno-diététiques, avec en particulier le régime sans sel, qui reste indiqué en cas de syndrome néphrotique corticorésistant tant que les œdèmes persistent, mais aussi en fonction du type de
traitement et des résultats de pression artérielle, qui doit être maintenue en dessous de valeurs seuils importantes (inférieure à 120-70 mmHg si protéinurie
> à 1 gramme/j par exemple). Il est aussi recommandé de diminuer la consommation de sucres (sucres rapides surtout : sucre, confitures, boissons sucrées…)
et d’aliments riches en graisses (graisses d’origine animale : beurre, charcuterie,
fromage…).
Il ne faut pas oublier que ce n’est pas parce que le syndrome néphrotique est
corticorésistant que ces derniers sont systématiquement arrêtés. Ils peuvent effectivement être maintenus, à faibles doses, en association avec d’autres types de traitements. Ces autres traitements sont des immunosuppresseurs, qui sont d’ailleurs
ceux utilisés dans le traitement du syndrome néphrotique corticodépendant, si
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la dose de corticoïdes nécessaire pour maintenir la rémission est trop élevée, ou
entraîne des effets secondaires importants. Les immunosuppresseurs empêchent
les cellules du système immunitaire de fonctionner ou de se multiplier. Tous ces
traitements diminuent donc les défenses de l’organisme (risque d’infection accru).
Par ailleurs, ce sont les mêmes traitements que l’on utilise après une transplantation rénale pour prévenir le rejet de la transplantation.
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Le cyclophosphamide (Endoxan®)
Ce traitement empêche les globules blancs de se multiplier, imposant une
surveillance hebdomadaire, et son utilisation reste limitée dans le temps par le
risque de complications, en particulier de stérilité. Ce traitement doit être interrompu en cas de chute importante des globules blancs, ou d’infection. Il peut être
administré en comprimés, de préférence le matin, car il est éliminé par les urines
et peut agresser la muqueuse de la vessie, ou en bolus mensuels.
La Cyclosporine A (Néoral®, Sandimmun®)
Ce médicament est un immunosuppresseur qui bloque l’action des lymphocytes sans empêcher leur multiplication. Il permet de diminuer, voire même d’arrêter les corticoïdes en cas de syndrome néphrotique corticodépendant. Pour les
patients corticorésistants, il est en général administré avec une faible dose de corticoïdes, afin de jouer sur un effet synergique permettant de diminuer les doses
de chaque médicament. Ce traitement doit être poursuivi à long terme sur plusieurs mois ou années, car les rechutes à l’arrêt du traitement sont d’autant plus
fréquentes que la durée de ce dernier a été courte. Un des problèmes principaux
de ce traitement est sa toxicité rénale. Cet impact néfaste sur le rein est observable
sur la biopsie rénale, qui est en général proposée dans le cadre de la surveillance
de ce traitement au bout de 2 ans. Les autres effets secondaires sont nombreux, et
surtout de type cosmétique car il fait pousser les poils (hirsutisme) ou gonfler les
gencives. Ce traitement entraîne aussi une augmentation des chiffres de pression
artérielle.
Un autre traitement de la même famille que la Cyclosporine est parfois
cité, il s’agit du Tacrolimus (Prograf®). Il semble au moins aussi efficace que la
Cyclosporine, mais le recul manque encore. Il peut néanmoins être proposé en
cas d’intolérance à la Cyclosporine, car les profils d’effets secondaires sont différents (chute des cheveux, démangeaisons… ). Malheureusement le problème de
la toxicité rénale n’est pas évité par ce traitement.
Les autres traitements immunosuppresseurs
Ils appartiennent à une autre famille d’immunosuppresseurs, bloquant, entre
autres, la multiplication des globules blancs. L’Azathioprine (Imurel®) est le plus
ancien, mais malgré cela, nous ne disposons actuellement que de petites séries de
patients pour lesquels il est difficile d’avoir une bonne évaluation de la place de
ce traitement. Le Mycofenolate Mofetil (Cellcept®, Myfortic®) est un médicament
d’introduction plus récente en cours d’évaluation. Il semble donner des résultats intéressants qui demandent confirmation, avant d’être utilisé de manière
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systématique. Les effets secondaires de ces traitements sont essentiellement la
diminution du nombre de globules blancs, et en plus pour le Mycofenolate Mofetil,
des problèmes d’intolérance digestive (douleurs abdominales, diarrhée…).
Autres traitements
Les buts de ces traitements sont de faire disparaître ou de minimiser les œdèmes, d’équilibrer la pression artérielle dans les valeurs cibles, et de maîtriser les
effets secondaires des traitements, afin de réaliser la meilleure protection rénale
possible.
La présence des œdèmes est en général associée à la persistance de la protéinurie à un niveau important, et ce malgré les traitements. Le traitement des œdèmes est basé sur le régime sans sel et la prescription de diurétiques quand cela est
nécessaire. D’autres médicaments à visée anti-protéinurique peuvent être proposés, comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (famille des IEC), et les
antagonistes de l’angiotensine II (famille des sartans). Ces deux familles appartiennent toutes les deux à la classe des anti-hypertenseurs. Si leur efficacité en cas
de syndrome néphrotique idiopathique est controversée, ils peuvent participer
à la diminution de la protéinurie, et à la néphroprotection, permettant ainsi de
reculer l’échéance de la dégradation terminale des reins.
En fonction des traitements nécessaires pour l’entretien de la réponse, de la
durée des traitements, et de la prévention d’éventuelles complications, d’autres
médicaments peuvent être rajoutés et alourdir les contraintes (traitement vitamino-calcique par exemple pour la prévention de la déminéralisation osseuse…).
Risque d’évolution du Syndrome
Néphrotique Corticorésistant
Comme cela a déjà été mentionné plus haut, les formes corticorésistantes
exposent au risque de dégradation de la fonction rénale avec, à terme, l’insuffisance rénale terminale nécessitant la prise en charge en dialyse et/ou en transplantation rénale.
L’insuffisance rénale chronique et la dialyse
Les risques d’évolution vers la dégradation de la fonction rénale et l’insuffisance rénale chronique sont d’autant plus importants qu’il existe des lésions histologiques de hyalinose segmentaire et focale sur l’examen histologique, et que
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la protéinurie est importante malgré le traitement. Environ 4 % des adultes avec
des lésions glomérulaires minimes évoluent vers l’insuffisance rénale chronique.
Quand le fonctionnement rénal devient trop perturbé et que les reins n’assurent
plus leur rôle de façon suffisante, le recours à l’épuration extra-rénale devient
nécessaire (dialyse). En général, la fonction rénale décline progressivement (des
années), donnant le temps de la préparation pour la dialyse. L’information sur les
différentes techniques d’épuration extra rénale est très importante à recevoir précocement afin de réfléchir et de choisir la méthode de traitement la plus adaptée.
(hémodialyse ou dialyse péritonéale). Le respect du capital veineux est fondamental, avec les prises de sang ou les perfusions évitant de piquer, comme cela est fait
habituellement, les veines au pli du coude ou au niveau des avant-bras. Il faut que
les prélèvements soient réalisés plutôt sur le dos des mains, ceci est plus désagréable mais très important pour préserver le bon état des veines.
Très brièvement, l’hémodialyse consiste à faire passer le sang sur un filtre à
l’extérieur du corps, qui élimine les déchets à la place des reins. Cela demande un
accès veineux pour prélever le sang et le retourner au patient. Il est donc indispensable d’avoir une création de fistule artério-veineuse, c’est-à-dire l’abouchement d’une artère (en général au niveau du poignet) à une veine, lors d’une brève
intervention chirurgicale, pour que cette veine s’épaississe et augmente de calibre
et de débit. Le traitement par hémodialyse est donc un traitement régulier, plusieurs fois par semaine (en général 3 fois sur une durée de 4 heures).
La dialyse péritonéale est d’un principe différent, car le filtre est ici le péritoine
de la personne à traiter (la poche qui contient les intestins). Le principe consiste
à remplir cette poche avec un liquide de dialyse, qui va se charger en déchets au
contact des capillaires du péritoine, le liquide étant ensuite évacué. Pour réaliser
ces allées et venues de liquide, il est obligatoire d’avoir accès à la cavité péritonéale
par un petit cathéter mis en place lors d’une brève intervention chirurgicale. Il
faut donc réaliser des cycles d’injection et de retour de liquide de dialyse. Cette
technique se fait à domicile, soit 3 à 4 fois par jour en ambulatoire, ou soit la nuit,
pendant le sommeil, grâce à un système automatisé.
La transplantation rénale
La transplantation rénale est une autre façon de traiter l’insuffisance rénale
chronique terminale, mais n’est pas un traitement définitif car de nombreuses
causes peuvent empêcher le fonctionnement du greffon à long terme. La transplantation est une intervention chirurgicale qui permet de rajouter un rein en
fosse iliaque (en bas de l’abdomen). Il est aussi indispensable de prendre un traitement immunosuppresseur pour éviter le rejet de la greffe, et cela, tant que le
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greffon fonctionne. Les traitements immunosuppresseurs proposés ici sont en
grande partie ceux proposés en cas de syndrome néphrotique corticorésistant
avec Cyclosporine A, Prograf®, Cellcept®, Myfortic® et corticoïdes. La transplantation permet d’être libéré des contraintes de la dialyse, mais demande un suivi
médical régulier et de respecter une stricte régularité pour la prise des médicaments. Pendant cette période, il faut rester très strict sur l’équilibre de la pression
artérielle, des taux de graisses dans le sang et de la glycémie.
Le syndrome néphrotique corticorésistant
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Le problème spécifique posé par le syndrome néphrotique idiopathique en
transplantation est celui de la récidive de la maladie sur le greffon. Cette récidive,
touchant 40 % des patients transplantés pour un syndrome néphrotique corticorésistant, est très particulière, car elle survient dans un délai très bref après l’intervention chirurgicale, quelques heures ou quelques jours, et entraîne la perte du
greffon dans 50 % des cas dans des délais très variables (de quelques mois à plusieurs années). Les patients ayant déjà présenté une récidive lors d’une première
transplantation, ont un risque très élevé de récidive sur une autre transplantation
(plus de 85 %). Ces observations de récidive permettent de définir un groupe de
patients particuliers, avec un mécanisme de la maladie dépendant d’un facteur
sanguin capable d’altérer le filtre rénal (des « vieux reins » comme du greffon).
À l’opposé, les formes de syndrome néphrotique corticorésistant liées à des anomalies génétiques n’exposent pas ou de façon très exceptionnelle au risque de
récidive, car, dans ce cas, le mécanisme de la maladie ne dépend pas d’un facteur
extra rénal. La prise en charge de la récidive reste limitée car le facteur altérant
le filtre rénal reste non identifié. Il ne semble pas indispensable de proposer une
période obligatoire de dialyse avant la transplantation afin de minimiser le risque
de récidive. Le seul intérêt d’imposer cette période est de voir la quantité d’urine
diminuer (voire s’annuler) et en conséquence celle de la protéinurie, ce qui rend
le diagnostic de récidive plus facile. Les traitements de la récidive sont ceux de
la maladie de départ, mais avec la différence de dosages plus forts et d’échanges
plasmatiques. L’efficacité du traitement du plasma est liée à l’épuration du sang
d’un facteur délétère pour les reins, sans action au niveau de la production de ce
facteur, ce qui oblige à des traitements chroniques.
Pour finir, nous devons rester prudents face à la possibilité d’une transplantation à partir d’un donneur vivant, et cela quels que soient les mécanismes de la
maladie.
Mécanismes conduisant
au Syndrome néphrotique corticorésistant
Le principal responsable du syndrome néphrotique est une cellule que l’on
appelle le podocyte, qui n’existe que dans le rein, et qui recouvre les petits vaisseaux sanguins (capillaires) à l’endroit où se déroulent la filtration du sang et la
formation de l’urine. La forme de ces cellules ressemble un peu à celle d’une pieuvre entourant de ses tentacules le capillaire sanguin. Des espaces existent entre
ces tentacules, et c’est par ces endroits que s’écoule l’urine venant d’une filtration
du sang (fentes de filtration). Les parois du vaisseau sanguin empêchent le passage
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dans l’urine des globules rouges et les globules blancs, les podocytes contrôlant
plus finement la filtration du sang en faisant obstacle, en particulier, au passage
de l’albumine. Quand les podocytes sont malades, ils changent de forme avec des
tentacules qui se rétractent, et laissent passer l’albumine. À ce stade (lésions glomérulaires minimes) la maladie est réversible, et peut guérir, avec des podocytes
qui reprennent leur forme et leurs fonctions initiales. Quand ces podocytes sont
trop malades ou que le traitement ne permet pas de les guérir, ils peuvent mourir
et se détacher du capillaire glomérulaire, laissant alors des zones très anormales
ne filtrant plus ou très mal (hyalinose segmentaire et focale), ouvrant la porte à
une dégradation de la fonction rénale et donc à l’insuffisance rénale.
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Les patients souffrant d’un syndrome néphrotique corticorésistant ont beaucoup bénéficié des progrès de la génétique médicale. Plusieurs gènes ont été identifiés assez récemment dont les mutations sont responsables d’anomalies au niveau
des cellules podocytaires, qui perturbent la stabilité de la fente de filtration. Il faut
imaginer ces anomalies comme des malfaçons ou des absences d’éléments d’un
échafaudage, responsables en fonction de leur importance (position, nombre),
d’un écroulement de l’édifice plus ou moins rapide. Certaines anomalies sont
liées à une erreur de localisation pour une pièce donnée. Ces anomalies génétiques expliquent des formes congénitales exceptionnelles (syndrome néphrotique
finlandais : mutation de la néphrine) et environ 10 % des formes de syndrome
néphrotique corticorésistant de l’enfant (mutation de la podocine en particulier,
alpha actinine 4, TCPR6). Les mutations de ces gènes n’expliquent pas tous les
syndromes néphrotiques corticorésistants. Il reste probablement d’autres gènes
à identifier, directement responsables d‘anomalies du podocyte, ou plutôt ayant
un rôle de co-facteur agissant en association avec d’autres anomalies génétiques
du podocyte (chacune insuffisante en soi pour créer la maladie) ou avec des facteurs extra-rénaux. Les perspectives thérapeutiques ne feront probablement pas
appel à de la thérapie génique mais plutôt à l’induction d’éléments entrant dans la
composition de la fente de filtration normale, capables de compenser le déficit de
structure induit par l’anomalie d’une pièce, ou sa relocalisation à la bonne place.
Il est par ailleurs très important face à un syndrome néphrotique de rechercher
une anomalie génétique (en particulier chez l’enfant), car bien que cette recherche demande du temps (plusieurs semaines), la confirmation de cette origine a un
impact sur la prise en charge avec un arrêt des traitements par corticoïdes et/ou
immunosuppresseurs.
Parmi les formes ne correspondant pas à des anomalies génétiques, il existe un
groupe de patients très particulier, identifié après transplantation rénale en raison d’une récidive immédiate du syndrome néphrotique sur le rein transplanté.
La rapidité d’apparition de la récidive fait suspecter depuis longtemps la présence
d’un facteur présent dans le sang de ces patients, capable de perturber les podocytes et d’entraîner la fuite d’albumine. Une dysfonction lymphocytaire pourrait
être à l’origine de la production de ce, ou ces facteurs. Cette hypothèse est soutenue par de nombreux arguments venant de l’observation clinique, mais, à ce jour,
le ou les facteurs de perméabilité ne sont pas identifiés malgré beaucoup d’efforts
de recherche. En attendant une caractérisation du facteur permettant de proposer
une prise en charge spécifique, les bases du traitement de la récidive après transplantation sont de renforcer le traitement immunosuppresseur, et de proposer de
retirer le facteur par la réalisation d’échanges plasmatiques (techniques consistant
à enlever du plasma chez un patient et à le remplacer par du plasma normal).
Le syndrome néphrotique corticorésistant
18
La recherche doit nous permettre d’identifier dans un futur proche les différents mécanismes regroupés sous la présentation clinique du syndrome néphrotique corticorésistant. De cette identification viendront les traitements de demain.
Des traitements nouveaux commencent à être proposés et testés, en particulier
pour certaines anomalies génétiques du podocyte. Il est certain que les syndromes néphrotiques répondant à d’autres mécanismes prendront le même chemin.
•
Adresses utiles
ITERT Uro-Néphrologie
Hôtel Dieu
Immeuble Jean Monnet
30, Bd Jean Monnet
44093 Nantes Cedex 1
http://www.ifr26.nantes.inserm.fr/ITERT/
Centre de Référence du Syndrome Néphrotique idiopathique
Hôpital Henri Mondor
51, av. Du Maréchal de Lattre de Tassigny
94000 Créteil
http://chu-mondor.aphp.fr/usagers/2/consult.php?id_service=19
Association des Malades d’un Syndrome Néphrotique idiopathique (AMSN)
Siège social 11, av. de la roseraie
91440 Bures sur Yvette
http://asso.orpha.net/AMSN/
Le syndrome néphrotique corticorésistant
Association des Malades d'un
Syndrome Néphrotique primitif ou idiopathique
A.M.S.N. (Association loi 1901 à but non lucratif et reconnue d'intérêt

général)
•
Mission n°1 : Informer et favoriser les communications entre les
malades
- Réunions de rencontre avec les experts du SN:
Depuis 2005, la réunion à l’hôpital Necker avec les Prs Niaudet et Lesavre a instauré la mise en place
de réunions nationales. Un système de réunions régionales existe à Nantes, Lyon, Paris,
Toulouse…avec beaucoup de succès. Elles permettent une information transparente et claire sur la
maladie. Des comptes rendus sont disponibles sur le site de l’AMSN.
- Fêtes, évènements sportifs :
Initiées avec les fêtes de Cardesse : Rire pour Gagner, différentes occasions de faire la fête, de se
rencontrer et de collecter des fonds pour la recherche s’organisent régulièrement. Elles sont de
teneurs diverses allant de matchs de rugby, de chorales aux repas festifs… Elles permettent de se
rencontrer et de partager nos compréhensions et inquiétudes.
- Site Internet et forum
L’association est née de rencontres sur les forums et nous a amenés à créer et animer le site Internet
de l’AMSN, http://asso.orpha.net/AMSN/ véritable pont d’information continu entre nous. C’est aussi la
partie la plus visible de nos actions. Nous remercions Orphanet de nous héberger gratuitement.
Le forum, administré par un adhérent, permet des réactions plus interactives et ouvertes. L’AMSN
s’est ainsi inscrite dans un réseau international sur le Syndrome Néphrotique.
- Mails, téléphone…
Les mails sont un des moyens les plus économiques pour correspondre entre nous. Par
l’intermédiaire de la boite mail [email protected] chacun peut s’adresser à
l’ensemble du Conseil d’administration et des délégués régionaux. Une liste d’adhérents acceptant de
dialoguer est aussi envoyée régulièrement à tous les adhérents, permettant ainsi de correspondre
directement par mail ou téléphone entre nous.
- Publications sur le Syndrome Néphrotique :
L’AMSN publie sur son site et sous forme d’imprimé des livrets spécifiques sur la maladie, le SN chez
l’enfant, le SN chez l’adulte … Ceci est rendu possible grâce aux auteurs et aux financements
comme celui du Ministère de la Santé ou de la Fondation MACSF.
• Mission n°2 : Représenter et défendre les patients et leurs familles
- L’AMSN adhère aux principales organisations de patients atteints de maladies rares afin
que la lutte contre la maladie soit plus visible et que ses actions soient informées et donc plus
efficaces.
aux actions menées sur ces sujets par
l’EMEA, médicaments orphelins, informations des patients via EURORDIS, l’HAS, mise à jour les
ALD, le LEEM, membre du comité permanent des médicaments orphelins, l’INSERM, membre du
Comité d’orientation stratégique PNRNU, ou encore des projets européens (Nephrored)...
- Le bureau de l’AMSN participe activement
•
Mission n°3 : Stimuler et aider la recherche expérimentale et
clinique
- Réunions des adhérents avec les chercheurs,
Sous forme de rencontres informelles de plusieurs adhérents face à un chercheur ou de réunions
nationales rassemblant les chercheurs spécialisés dans le Syndrome Néphrotique présentant leurs
travaux aux patients venus pour mieux comprendre et soutenir la recherche par des appels à
participation à des essais cliniques, nationaux ou internationaux.
- Prix de l’AMSN
C’est un prix de 10 000€ cofinancé par la FMO. Créé sous le double parrainage de la Société de
Néphrologie et de la Fondation du Rein, le Prix de l'AMSN 2007 est attribué à un(e) candidat(e) dont
les travaux sur Syndrome Néphrotique Idiopathique ou Primitif ont été reconnus et publiés, ou
acceptés pour publication, en 2006–2007 dans un journal scientifique international.
- Dons pour la recherche
L’AMSN s’est fixé comme objectif de verser 100% des dons faits spontanément à la recherche. Il est
à noter que les dons sont fiscalement déductibles à 66% du fait du statut d’intérêt général attribué à
l’AMSN.
Rejoignez, soutenez l’AMSN
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Ce livret a été réalisé avec le soutien
de la Fondation d’Entreprise MACSF