Rheumatoid Arthritis: The Role of Cytokines

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Rheumatoid Arthritis: The Role of Cytokines
1
L’implication des lymphocytes auxiliaires
Th17 et des lymphocytes T régulateurs dans
la pathogénèse des maladies auto-immunes
Alexandra Albert
R5 rhumatologie
1er juin 2011
CD54
LFA-3
CMH II
CD86
CD40
LFA-1
CD2
CD3
TCR
CD4
CD28
CD154
2
Objectifs
• Comprendre la place des cellules T effectrices Th17 et
Treg dans l’immunité normale
• Connaître le rôle des cellules T effectrices Th17 et Treg
et leur implication dans les maladies autoimmunes
• Connaître les nouvelles hypothèses concernant la
pathogénèse de la PAR
• Connaître les impacts de quelques agents biologiques et
non biologiques sur la physiologie des Th17 et Treg
• Comprendre l’implication des Th17 et des Treg (cellules
et cytokines) comme futures cibles thérapeutiques
GÉNÉRALITÉS
4
Les systèmes immunitaires inné et adaptatif
Système immunitaire inné
Neutrophile
Système immunitaire adaptatif
Éosinophile Basophile
Lymphocyte
B
Macrophage
Cellule
dendritique
Lymphocyte
T
Mastocyte
Lymphocyte
NKT
CD4+
CD8+
Anticorps
Lymphocyte
NK
Protéines du complément
 Reconnaissance/élimination des
agents pathogènes
 Réponse rapide et générale
 Première ligne de défense
 Activation de la réponse
immunitaire adaptative
 Reconnaissance/élimination des
agents pathogènes
 Réponse lente et spécifique
 Production d’anticorps
 Constitution de la mémoire
immunitaire
1. Dranoff G. Nature Reviews Cancer. 2004;4:11-22. 2. Haynes BF, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2008;2019-2045.
5
Les lymphocytes T
• Cytotoxiques
• Auxiliaires (effecteurs)
– CD8+
– CD4+
– CMH de classe I
– CMH de classe II
– Tue cellules infectés par
virus
– TH1 sécrètent IFN- et IL-2
qui activent les macrophages
et les lymphocytes T
cytotoxiques. Contre
pathogènes intracellulaires.
– Sécrète cytokines qui
stimule la défense des
autres cellules non
infectées
– TH2 stimule les lymphocytes
B à produire des Ac en
sécrétant de l’IL-4, de l’IL-5 et
de l’IL-6. Contre pathogènes
extracellulaires.
Le rôle des cellules dans la réponse immunitaire
adaptative
Résistance virale
Cellule infectée Virus
Cellule dendritique
folliculaire
Destruction d’une
cellule infectée
IFN-α
IFN-β
CMH de classe I
avec peptide
viral
Antigène
TCR
IFN-
Lymphocyte T
cytotoxique
Anticorps
sécrété
Récepteur
Fcγ
IFN-
IL-2
Lymphocyte
B
IL-4, IL-5 et IL-6
CD4
Lymphocyte
TH 1
CMH de
classe II
Lymphocyte
TH 2
IFN-
IL-2
CD interdigitée
Macrophage
Virus
Captage d’un microbe ou de
composants microbiens
IFN = interféron; CMH = complexe majeur d’histocompatibilité; TCR = récepteur des lymphocytes T; IL = interleukine.
D’après Delves PJ, et al. N Engl J Med. 2000;343:108-117.
Activation et différenciation des lymphocytes TH1-7
CPA activée
Lymphocyte T CD4+ naïf
LFA-1
CD54
LFA-3
CMH II
CD86
CD40
CD2
CD3
TCR
CD4
CD28
CD154
TH1
IL-12
IFN-γ
Autres cytokines
inflammatoires
1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 3. Mosmann TR, et al.
Semin Immunol. 1997;9:87-92. 4. Miossec P. Arthritis Res Ther. 2008;10(suppl 1):S2-S7. 5. Sad S, et al. Immunity. 1995;2:271-279.
6. Cerwenka A, et al. J Immunol. 1998;161:97-105. 7. Croft M, et al. J Exp Med. 1994;180:1715-1728.
IFN-γ
TNF
Activation et différenciation des lymphocytes TH1-6
CPA activée
Lymphocyte T CD4+
LFA-1
CD54
LFA-3
CD2
CD3
TCR
CD4
CD28
CD154
CMH II
CD86
CD40
TH2
IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. Mosmann TR, et al. Semin Immunol. 1997;9:87-92. 3. Janeway CA Jr, et al. Immunobiology:
The Immune System in Health and Disease. 2005:1-35, 409-459. 4. Sad S, et al. Immunity. 1995;2:271-279.
5. Cerwenka A, et al. J Immunol. 1998;161:97-105. 6. Croft M, et al. J Exp Med. 1994;180:1715-1728.
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Physiologiques
TH1
TH2
Lymphocyte
T naïf
Défense contre les
agents pathogènes
intracellulaires,
surveillance du cancer
Défense contre les
agents pathogènes
extracellulaires
Pathologiques
↑ Réponse des TH1 
Inflammation
chronique (p.ex., PR,
psoriasis, sclérose en
plaques, etc.)
↑ Réponse des TH2 
Allergie et asthme
↓ Réponse des TH1
 Incapacité à
combattre les
agents pathogènes
intracellulaires et le
cancer
↓ Cytokines des TH2
 Incapacité à
éliminer les agents
pathogènes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 2. Tato CM, et al. Nature. 2006;441:166-168. 3. Deenick EK, et al. Immunol Cell Biol.
2007;85:503-505. 4. Moss RB, et al. Expert Opin Biol Ther. 2004;4:1887-1896. 5. Romagnani S. Arthritis Res Ther. 2008;10:206.
6. Cools N, et al. Clin Dev Immunol. 2007;2007:89195.
10
3ième Classe de Lymphocytes T auxiliaires
• Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rôle inflammatoire1
• Non sécrétée par TH1 ni TH2
• En 2005, nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommée TH17
(pas IL-4 ni d’IFN-gamma) 2, 3, 4
• Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21, IL-22, IL17) mais aussi IL-6, TNF-alpha.
• Th17, par opposition aux Th1, reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1. Yao et al. 1995. Immunity. 2. Park et al. 2005. Nat Immunol. 3. Harrington LE et al. 2005. Nat Immunol. 4. Bettelli et al. 2007 Curr Opin
Immunol.
11
Activation et différenciation des lymphocytes T1-5
CPA activée
Lymphocyte CD4+ naïf
CD54
LFA-3
CMH II
CD86
CD40
LFA-1
CD2
CD3
TCR
CD4
CD28
CD154
IL-17
TH17
IL-22
IL-21
IL-6
IL-6
IL-1
TGF-β
IL-23
Rétroaction positive
Autres
cytokines
inflammatoires
1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 3. Miossec P. Arthritis Res Ther.
2008;10(suppl 1):S2-S6. 4. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 5. Ouyang W, et al. Immunity. 2008;28:454-667.
12
Modèle chez l’humain
Pernis AB. J Intern Med. 2009 Jun;265(6):644-52.
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Ex: TB, candida , Klebsiella,
borrelia, bacteroides
Figure 1. Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions.
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R), the effector cell type that is activated, and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup.
Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98.
14
IL-17
• La famille comprend 6 membres chez l’humain (IL-17A à
IL-17F)1
• L’IL-17A est la cytokine caractéristique sécrétée par les lymphocytes
TH172
• Stimule l’ostéoclastogenèse, ce qui mène à la résorption osseuse3
• Ses récepteurs retrouvés sur : ostéoblastes, fibroblastes, cellules
endothéliales et cellules epithéliales7
• La neutralisation de l’IL-17A chez des souris a diminué la gravité de
l’arthrite provoquée par un antigène4
• Elle est exprimée dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
• Retrouvée les sérums et tissus de LED, sclérose en plaques et
autres
1. Kolls JK, et al. Immunity. 2004;21:467-476. 2. Brennan FM, et al. J Clin Invest. 2008;118:3537-3545. 3. Kotake S, et al. J Clin Invest.
1999;103:1345-1352. 4. Koenders MI, et al. Am J Pathol. 2005;167:141-149. 5. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970.
6. Šenolt L, et al. Autoimmun Rev. 2009. 7. Yao et al. Immunity 1995; 3:811-21.
Effets de l’IL-17 sur la fonction des cellules et rôle dans
la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98.
15
16
Fonctions de l’IL-171-3
L’IL-17 est une cytokine récemment décrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies à médiation immunitaire.
Agit sur
Résultat
Cellules synoviales (FLS)
IL-6, IL-8, LIF, IL-18
PGE2, MIP3-, GM-CSF
Macrophages
Cellules dendritiques
IL-17
Chondrocytes
Ostéoblastes
IL-1, IL-6, TNF
MMP, COX-2, PEG2
TNF, IL-1, IL-6
MMP
IL-6, NO,
COX-2
RANKL
LIF = facteur d’inhibition des leucocytes.
1. Stamp LK, et al. Immunol Cell Biol. 2004;82:1-9. 2. Šenolt L, et al. Autoimmun Rev. 2009. Sous presse. 3. Miossec P. Arthritis Rheum. 2007;
56:2111-2115.
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules
Th17 seraient impliquées
Clin Transl Sci. 2010 Dec;3(6):319-26.
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis?
Kato H, Fox DA.
17
18
Les autres cytokines par Th17
• IL-21
– Produit par Th17
• IL-22
– Induit par IL-6
– Produit par cellule T activées
et NK
– Impliqué dans la polarisation
des Th17
– Hauts niveaux d’IL-22 dans
la membrane synoviale
– Les souris KO pour IL-21
sont totalement réfractaire à
l’induction d’arthrite et ne
développent pas de
lymphocytes B mémoire ni
d’autoanticorps (IgG1)
– Blocage par anti-IL-21
retarde l’apparition et la
progression de l’arthrite chez
la souris
• Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
– Stimule prolifération des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
– Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
– Stimule l’ostéoclastogénèse
– Par Th22 aussi
Activation et différenciation des lymphocytes
19
T1-3
Les lymphocytes Treg
CPA activée
Lymphocyte T CD4+ naïf
LFA-1
CD54
LFA-3
CD2
CD3
TCR
CD4
CD28
CD154
CMH II
CD86
CD40
IL-10
TGF-β
IL-10
TGF-β
Treg
TNF-alpha
IL-1
Autres cytokines
inflammatoires
1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 3. Miossec P. Arthritis Res Ther.
2008;10(suppl 1):S2-S6.
Régulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
• Rôle critique dans le maintien de l’homéostasie immune
• Maintien de la tolérance au soi via balance entre Th17 et
Treg
• Différentiation des Th0 (naïfs) en Treg par présence de
TGF-beta seul
• Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto. Eur. J. Immunol. 2010. 40: 1830–1835
22
Concept de plasticité entre Th17, Treg et Th1
• Chez l’homme et la souris, différentiation possible du Th17 au Treg, Th17 en Th1, du Treg en Th1, etc… selon le
bain de cytokines présentes
• Danger de manipuler inadéquatement les cytokines
– Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL1)
23
ÉVIDENCES DANS LA PAR
24
Évidence dans la PAR
• Considérée comme une pathologie de déséquilibre entre les Th17
et les Treg
– Treg sont présents en plus grande quantité dans les
articulations des PAR moins sévères par rapport aux PAR
sévères
– Ratio Th17\Treg corrèle positivement avec les taux sériques
de cytokines Th1 et Th171
• IL-17 élevée dans le liquide synovial2
• TH17 identifiées dans le liquide synovial2
• Souris CIA KO pour IL-17 ne développent pas d’arthrite
• Anticorps neutralisant l’IL-17 réduit l’inflammation et les érosions
chez la souris CIA
1. Wang et al. 2011. Rheumatol Int. Jan 11 Epub ehead. 2. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970.
25
Évidence dans la PAR
• L’épitope partagé (shared epitope) stimulerait différentiation et la
prolifération des Th naïfs en Th172
• IL-17 impliquée dans l’activation des fibroblastes synoviaux des
PARs, de pair avec le TNF-alpha
• Chez les PAR précoces et traitement-naifs, le blocage du TNFalpha ET de l’IL-17 est nécessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP, non publié).
1. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 2. Almeida et al. 2011. FEBS letters.
26
CONCEPT ÉVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept évolutif de la PAR
• IL-17 est retrouvé tôt dans les articulations après
induction de la PAR chez la souris, absence d’IFN-  1
• Aux stades plus avancés de la PAR, IFN- augmenté
dans les articulations, déclin de l’IL-172
• IFN- serait protecteur (étude prédictive de 2 ans).
Inhibition bénéfique précocément mais exacerbation si
inhibition de l’IFN-  aux stades plus avancés.3
Th17
Cellules
IL17+IFN-+
Th1
1. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 2. Bush KA et al. 2001 Clin Exp Immunol 123:487-495. 3. Kirkham BW et al. 2006.
Arthritis Rheum 54:1122-1131
28
Concept évolutif de la PAR (suite)
• Anti-IL-6R au J=0 chez la souris prévient l’arthrite mais pas si administré au
J=14
– Donc IL-6 nécessaire pour induction mais pas pour prolifération des Th17
– Tocilizumab devrait-il être une première ligne?
• Anti-TNF
– Jours 0 à 14 chez la souris ne prévient pas la différentiation des Th17 ni
l’apparition de l’arthrite.
– Jour 21 à 35 : Améliore l’arthrite si traité de sans inhiber les Th17.
– Donc TNF-alpha jouent un rôle dans l’amplification de la phase effectrice
• L’anti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations!!!!
– Explique l’effet rebond à l’arrêt de l’anti-TNF?
• Cette prolifération est bloquée par l’anti-p40 (IL-12\23)
(ustekinumab).
1. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 2. Bush KA et al. 2001 Clin Exp Immunol 123:487-495. 3. Kirkham BW et al. 2006.
Arthritis Rheum 54:1122-1131
ET LES AUTRES MALADIES
AUTOIMMUNES?
30
31
Psoriasis
Sclérose en plaques
• Th17 sont les cellules T
prédominantes dans les
lésions cutanées
• IL-17 élevée dans sérum et
dans LCR
• Rôle pathogénique connu de
l’IL-22 produit par les cellules
Th17
• IL-17 et IL-6 hautement
exprimés dans les lésions du
cerveau
32
Behçet
Vasculites à ANCA
• Th17 présents et augmentés
en périphérie en phase active
• Fonction des Treg nettement
diminuée, surtout durant les
poussées
(Hamzaoui K et al. 2011. Med Sci Monit. Apr
1;17(4))
–
PLoS One. 2011 Apr 8;6(4):e18734.Rimbert M, et al.
CHU Nantes, Laboratoire d'Immunologie, Nantes,
France
• Rôle de l’IL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
– Gan PY, et al. J Am Soc Nephrol. 2010
Jun;21(6):925-31. Epub 2010 Mar .
33
• LED
– IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8– Concentration sérique élevée chez les LED
– Organes cibles dans le LED produisent de l’IL-17 (reins, peau,
poumons, présent dans sédiment urinaire)
– Polymorphisme IL-21 associé à LED
– Blocage de IL-21 retarde l’arthrite dans la LED
– Action synergique de l’IL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
– Débalancement entre les Treg et les Th17 est aussi considéré
comme à la base de la pathogénèse
• Article sur les néphrites lupiques (Xing Q et al. 2011. Rheumatol
Int. Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA
FONCTIONNENT-ILS?
35
Effet des anti-TNF-alpha
• Etanercept et
MTX
– Amélioration
de l’activité par
la ↓des Th17 et
↑ des Treg et
leurs cytokines
– Diminution de
l’IL-1beta,
TNF-alpha, IL6, IL-17 et IL23
Th1
Th2
Th17
Treg
– Élévation du
TGF-beta
J Clin Immunol. 2011 May 12. [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1/Th2, Th17/Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis.
Lina C, Conghua W, Nan L, Ping Z.
36
Avenues thérapeutiques
• Adalimumab vs MTX vs placebo
– Étude de 20 pts avec 10 contrôles sains
– Prélèvement à 12 semaines
– Th17 et IL-6 diminués significativement dans le
sérum après Tx pour les 2 traitements
Rheumatol Int. 2010 Nov;30(12):1553-7.
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients.
Yue C, You X, Zhao L, Wang H, Tang F, Zhang F, Zhang X, He W.
• Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
– Diminue le nombre de Treg
– Mais augmente la fonction des Treg
AVENUES THÉRAPEUTIQUES
38
Avenues thérapeutiques
• Anti-IL-17A humanisés (AIN457 phase 2, LY2439821 phase 1)
– Diminution significative du DAS-28 p\r au placebo (LY2439821)
– Récepteur d’IL-17 soluble chez le rat atténue les manifestations
histologiques, radiologiques et cliniques
• Blocage de l’IL-21
– Efficace chez la souris
• Tocilizumab
– Empêcher la différentiation des Th17? Utiliser plus précocément?
• Ustekinumab
– Anti-p40 (commune à IL-12 et IL-23).
– Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
• KO pour IL-23 ne développe pas l’arthrite, mais la KO pour IL-12 oui
• Abatacept
• Anti-TNF
39
Avenues thérapeutiques
40
Avenues thérapeutiques
• Rituximab
– Néphrite lupique (Vigna-Perez M et al. 2006. Arthritis Res Ther.)
• Réponse dans 20\22 pts
• Augmentation des Treg soutenue et de l’apoptose des
cellules T
– Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al. 2011. Arthritis
Rheum.)
• Diminution des Th17, de l’IL-22 et de RORt
• Aucun impact sur la réponse Treg, Th1 et TNF-alpha
41
Avenues thérapeutiques
• Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4, IL-25 sur modèle de
souris)
• Atorvastatin, simvastatin
– Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
– Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
– Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls
(Tang et al. 2011. J Lipid
Res)
• Treg augmentés
• Baisse de PCR et de la VS et du DAS
– RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al. 2004. Lancet.)
• amélioration significative du DAS-28 sur 6 mois
• Diminution de la PCR et de la VS
– Diminution du risque de développer une PAR si sous statines
42
Avenues thérapeutiques
• Vit D (1,25-OH)
– Chez les PAR précoces non traitées : réduit niveau d’IL-17A et
d’IFN- et augmente l’IL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
– Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
l’IL-17A/F, TNF-alpha, et IL-22.
– Donc switch global de Th1\Th17 vers Treg\Th2
– Associations entre le déficit et la PAR, LED, MII, DB type 1, maladie
de Behçet, infections, cancers, rejet de greffe, maladies
cardiovasculaires
• Artemisinin (SM934) améliore le lupus chez les souris
– Inhibe la réponse Th1 et Th17
• Digoxine (Huh
JR et al. 2011. Nature. 472(7344):486)
– Inhibe le facteur de transcription RORt et la différentiation des Th17
murins
– Dérivés synthétiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues thérapeutiques (suite)
• Concept de plasticité des Th
• Concept futur : usage séquentiel ou parallèle des agents
biologiques
44
Conclusions
• Plusieurs études suggèrent Th17 contribuent à la pathogénèse de
différentes arthropathies et maladies auto-immunes
• Rôle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies autoimmunes est encore incertain
• Le rôle des Th17 pourrait dépendre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site d’expression de la maladie
• Concept de la balance\équilibre entre les Th1 et Th17 d’une part,
et les Th17 et Treg d’autre part est central dans la compréhension
de la pathogénèse et l’approche thérapeutique….
• Données préliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
• Ingénierie immunologique
– Blocage séquentiel ou combinée des cytokines du Th17 (IL-17, IL23, TNF-alpha) reste à élucider
45
46
IL-23
• Hétérodimère composé d’une sous-unité p19 qui lui est
propre et de la sous-unité p40 de l’IL-121
• Elle est sécrétée par les cellules dendritiques et les
macrophages activés1
• Elle active les lymphocytes T à mémoire1
• Elle maintient la réponse des lymphocytes TH172-4
• Une délétion dans le gène de la sous-unité p19 de l’IL-23
protège les souris de l’arthrite au collagène5
• Abondante expression de l’ARN messager et de la protéine
p19 de l’IL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR6,7
1. Oppmann B, et al. Immunity. 2000;13:715-725. 2. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 3. Ouyang W, et al. Immunity.
2008;28:454-667. 4. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 5. Murphy CA, et al. J Exp Med. 2003;198:1951-1957. 6. Brentano F, et al.
Ann Rheum Dis. 2009;68:143-150. 7. Kim H-R, et al. Rheumatology. 2007;46:57-64.
47
Fonctions de l’IL-231-3
Agit sur
Activation
des lymphocytes T
à mémoire
IL-23
Résultat
Production de cytokines et
prolifération; défense contre
les infections bactériennes
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et défense
contre les infections bactériennes
Activation des
macrophages
Production de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiques
Production de cytokines
inflammatoires
1. Frucht DM. Sci STKE. 2002;114:PE1. 2. Langrish CL, et al. J Exp Med. 2005;201:233-240. 3. Iwakura Y, et al. J Clin Invest. 2006;
116:1218-1222.
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Rôle de l’IL-23 dans la PR1-4
Agit sur
Lymphocytes
T
IL-23
Macrophages
Résultat
Maintient la réponse
des lymphocytes TH17
 IL-6, IL-17, IL-22, TNF-,
GM-CSF
 IL-1, IL-6, TNF
1. Brennan FM, et al. J Clin Invest. 2008;118:3537-3545. 2. Iwakura Y, et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-1222. 3. Tesmer LA, et al. Immunol Rev.
2008;223:87-113. 4. Ouyang W, et al. Immunity. 2008;28:454-667.
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Fonctions physiologiques et pathologiques de l’IL-171-4
Effets de l’IL-17
Fonctions physiologiques
TNF-, IL-1, IL-6, IL-8
PGE2, RANKL, MIP3-,
LIF, MMP, GM-CSF,
COX-2, NO
Défense contre les
bactéries extracellulaires
et les champignons*
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Lésions cartilagineuses
Érosion osseuse
*Données animales.
1. Miossec P. Arthritis Rheum 2007;56:2111-2115. 2. Stamp LK, et al. Immunol Cell Biol. 2004;82:1-9. 3. Tato CM, et al. Nature. 2006;441:166168. 4. Huang W, et al. J Infect Dis. 2004;190:624-631.
Figure 2. Differentiation of Mouse Th17 Cells.
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups. Each pathway is under
the control of a different set of cytokines. The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23. This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4. The transcription factor (T-bet, ROR-γt, or GATA3) characteristic of each
pathway is shown. R denotes receptor.
Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98.
Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98.
Résumé du déclenchement de l’inflammation synoviale
par l’intermédiaire des cytokines*
Macrophage
CD myéloïde
IL-1, TNF,
M-CSF
IL-1, IL-6
IL-23, IL-6
IL-6, IL-15,
TNF, IL-18
IL-21
Chondrocyte
TH17
TH0
IL-17,
IL-21
Lésion
cartilagineuse
Ostéoblaste
Hyperplasie
Fibroblaste synovial
TGF-β
IL-2, IL-12,
IL-27, IFNs
Inflammation
Mastocytes et neutrophiles
*Seules les voies des principales cytokines sont décrites, l’accent étant mis sur la différenciation des
lymphocytes TH0 en TH17.
D’après Paunović V, et al. Rheumatology. 2008;47:771-776.
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