Potentialisation des effets vasculaires de la thérapie

Potentialisation des effets vasculaires de la thérapie photodynamique interstitielle
appliquée aux tumeurs cérébrales
Avec une incidence de 2400 nouveaux cas par an en France, le glioblastome est la
3ème cause de décès par cancer chez l’adulte. Le traitement de référence s’appuie sur
l’exérèse chirurgicale suivie d’une radiothérapie cérébrale associée à une chimiothérapie
concomitante et adjuvante. L’objectif de la chirurgie est d’obtenir une cytoréduction
maximale sans altérer le pronostic fonctionnel des patients compte tenu de leur pronostic vital
péjoratif. Même en cas d’exérèse satisfaisante, le caractère invasif du glioblastome ne permet
pas son contrôle par les approches thérapeutiques conventionnelles.
La thérapie photodynamique interstitielle (iPDT) appliquée aux tumeurs cérébrales de
haut-grade se présente comme une alternative thérapeutique innovante1. Notre équipe a
démontré le rôle majeur de l'effet vasculaire induit par la PDT dans l'éradication tumorale2.
Pour la iPDT guidée par IRM en temps réel appliquée aux tumeurs astrocytaires, des
nanoparticules multifonctionnelles ont été optimisées et validées3-6. L’amélioration de
l’oxygénation tumorale via la normalisation transitoire de la vascularisation, concept décrit
dans l’action des anti-angiogéniques, nous permet d’envisager de potentialiser les effets
obtenus7.
L'expérience acquise et les données de la littérature ont mis en exergue que l'une des
stratégies les plus pertinentes en PDT reposait sur la modification directe ou indirecte du
réseau vasculaire tumoral, conditionnant elle-même l'état d'oxygénation des tumeurs. La
finalité de ce projet sera double, (i) mener des explorations dynamiques et fonctionnelles de la
vascularisation tumorale pré- et post-traitement (ii) optimiser notre stratégie thérapeutique
locorégionale anti-vasculaire par rayonnement dont l’efficacité anti-tumorale est obtenue par
des altérations du réseau vasculaire.
Du point de vue morphologique, un réseau vasculaire peut être caractérisé par des
paramètres tels que la longueur des vaisseaux entre deux ramifications vasculaires, le nombre
de bourgeonnements de ces vaisseaux ou la densité vasculaire. Néanmoins, ces informations
souvent théoriques ne suffisent pas à caractériser et à comprendre l’évolution de
l’arborescence vasculaire dans son intégralité8. Des méthodes et outils de traitement du signal
et d'identification des systèmes dynamiques développés dans le département SBS du CRAN,
seront utilisés afin de nous permettre de proposer des réponses en dynamique.
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Bechet, D., Mordon, S. R., Guillemin, F. & Barberi-Heyob, M. A. Photodynamic therapy of malignant brain tumours: A
complementary approach to conventional therapies. Cancer Treat Rev, doi:10.1016/j.ctrv.2012.07.004 (2012).
Bechet, D. et al. Neuropilin-1 targeting photosensitization-induced early stages of thrombosis via tissue factor release.
Pharmaceutical Research 27, 468-479 (2010).
Couleaud, P. et al. Functionalized silica-based nanoparticles for photodynamic therapy. Nanomedicine 6, 995-1009,
doi:10.2217/nnm.11.31 (2011).
Benachour, H. et al. Real-time monitoring of photocytotoxicity in nanoparticles-based photodynamic therapy: a model-based
approach. PLoS ONE 7, e48617, doi:10.1371/journal.pone.0048617 (2012).
Benachour, H. et al. Multifunctional Peptide-conjugated hybrid silica nanoparticles for photodynamic therapy and MRI.
Theranostics 2, 889-904, doi:10.7150/thno.4754 (2012).
Marty, E., Mordon, S. R., Bechet, D. & Barberi-Heyob, M. Cranial Anchor. (2012).
Mriouah, J. et al. Tumor vascular responses to antivascular and antiangiogenic strategies: looking for suitable models. Trends
Biotechnol. 30, 649-658, doi:10.1016/j.tibtech.2012.08.006 (2012).
Fokas, E. et al. Dual Inhibition of the PI3K/mTOR Pathway Increases Tumor Radiosensitivity by Normalizing Tumor
Vasculature. Cancer Research 72, 239-248, doi:10.1158/0008-5472.can-11-2263 (2012).