etude randomisee des effets analgesiques du saccharose, glucose

1
ETUDE RANDOMISEE DES EFFETS ANALGESIQUES
DU SACCHAROSE, GLUCOSE, ET TETINES CHEZ
LE NOUVEAU-NE A TERME
Par
Ricardo CARBAJAL
Pédiatre HOPITAL DE POISSY
78300 POISSY
Référence :
Carbajal R, Chauvet X, Couderc S, Olivier-Martin M. Randomised trial of analgesisc effects
of sucrose, glucose, and pacifiers in term neonates. BMJ 1999;319:1393-7.
2
INTRODUCTION
Les soins de routine aux nouveau-nés comportent des prises de sang pendant les premiers
jours de vie. Ces actes sont pratiqués même chez les enfants en bonne santé, et bien sûr ils
sont plus fréquents chez les nouveau-nés malades hospitalisés dans les unités de réanimation
néonatale. La capacité des nouveau-nés à percevoir et réagir à la douleur a été récemment
reconnue [1, 2]. Traiter la douleur du nouveau-né est essentiel ; premièrement, pour des
raisons éthiques et, deuxièmement, parce que la douleur peut être responsable d'une
diminution de l'oxygénation, d'une instabilité hémodynamique, ou d'une augmentation de la
pression intracrânienne [2]. Des travaux récents ont montré que même une douleur de courte
durée peut avoir des effets négatifs durables [3]. La connaissance de ces faits a conduit
plusieurs équipes de néonatologie à développer des stratégies pour soulager la douleur causée
par les actes diagnostiques et thérapeutiques subis par les nouveau-nés. Pour les nouveau-nés
qui reçoivent des soins de réanimation néonatale il est largement admis que des analgésiques
centraux, administrées par voie intraveineuse, doivent être utilisés pour soulager la douleur.
Les nouveau-nés qui sont moins malades ou qui ne sont pas dans des unités de réanimation
néonatale habituellement ne reçoivent aucun analgésique pour des actes douloureux. Bien
évidement, les analgésiques centraux ne peuvent pas être utilisés pour des prises de sang
occasionnelles réalisées chez des nouveau-nés qui ne nécessitent pas des soins de réanimation.
Il est donc essentiel de trouver des moyens simples, acceptables et bien tolérés pour soulager
la douleur de ces enfants.
Quelques études récentes ont montré que des interventions simples et bénignes telles que les
solutions orales sucrées [4], le lait [5] ou la succion d'une tétine [4, 6] diminuent la douleur
des nouveau-nés lors des actes médicaux. Les effets analgésiques du saccharose ont été
rapportés chez des nouveau-nés à terme et prématurés [7-11]. Des effets analgésiques ont
également été trouvés pour le glucose et des solutions sucrées ne contenant pas de saccharose
[12-14].
Presque toutes ces études antérieures ont utilisé les pleurs comme critère principal
d'évaluation de la douleur [15]. Mais bien qu'intimement liés, les pleurs ne sont pas exclusifs
à la douleur. Par conséquent, l'utilisation des pleurs comme seul critère d'évaluation de la
douleur comporte des limitations importantes [15, 16]. En réalité, l'évaluation de la douleur
chez les nouveau-nés est difficile, et nous devons nous baser sur des réactions telles que les
changements comportementaux, des modifications des paramètres physiologiques, ou la
libération d'hormones de stress pour inférer la douleur. Les évaluations fondées sur les
variations comportementales semblent les plus fiables pour évaluer la douleur chez le
nouveau-né.
Récemment, une échelle comportementale d'évaluation de la douleur aiguë du nouveau-né,
DAN (Douleur Aiguë du Nouveau-né) a été validée [17]. Cette échelle cote la douleur de 0 à
10 où 0 représente l'absence de douleur et 10 la douleur la plus intense. Cette échelle évalue
trois items : l'expression faciale, les mouvements des membres, et l'expression vocale (table
1). Dans l'étude de validation de cette échelle, deux observateurs indépendants ont évalué des
nouveau-nés pendant des gestes douloureux et pendant une simulation. L'échelle a montré une
bonne sensibilité et spécificité parce que tous les scores possibles ont été obtenus ; ceux-ci ont
été > 3 dans 95% des gestes douloureux et < 2 dans 88% des simulations. Une intercorrelation
élevée entre les items (consistance interne) a été confirmée par un coefficient α de Cronbach
de 0,88, et une bonne concordance inter observateur a été montrée par un r de Krippendorf de
91,2.
La présente étude a été réalisée pour évaluer et comparer les effets analgésiques des
administrations orales de glucose et de saccharose et la succion d'une tétine en utilisant une
échelle comportementale d'évaluation de la douleur aiguë et pour déterminer l'effet
3
analgésique synergique du saccharose et des tétines lors des ponctions veineuses chez le
nouveau-né à terme.
Table I. ECHELLE D’EVALUATION DOULEUR AIGUE
NOUVEAU-NE POISSY
(DAN)
COTATION
REPONSES FACIALES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Calme
Pleurniche avec alternance de fermeture et ouverture douce des yeux.
Déterminer l’intensité d’un ou plusieurs des signes suivants : Contraction des
paupières, froncement des sourcils, ou accentuation des sillons naso-labiaux.
- Légers, intermittents avec retour au calme
- Modérés
- Très marqués, permanents
MOUVEMENTS DES MEMBRES
Calmes ou mouvements doux
Déterminer l’intensité d’un ou plusieurs des signes suivants : pédalage, écartement
des orteils, membres inférieurs raides et surélevés, agitation des bras, réaction de
retrait.
- Légers, intermittents avec retour au calme
- Modérés
- Très marqués, permanents
EXPRESSION VOCALE DE LA DOULEUR
Absence de plainte
Gémit brièvement. Pour l’enfant intubé, semble inquiet.
Cris intermittents. Pour l’enfant intubé, mimique de cris intermittents.
Cris de longue durée, hurlement constant. Pour l’enfant intubé, mimique de cris
constants.
TOTAL
0
1
2
3
4
0
1
2
3
0
1
2
3
è
Terme corrigé = Age gestationnel + âge postnatal
SA = Semaines d’aménorrhée
Référence. Carbajal R, Paupe A, Hoenn E, Lenclen R, Olivier-Martin M. DAN : une échelle
comportementale d’évaluation de la douleur aiguë du nouveau-né.
Arch Pédiatr 1997;4:623-8.
__________________________________________________________________________
METHODES
Protocole
Cette étude clinique prospective et randomisée a été conçue pour inclure des nouveau-nés à
terme en bonne santé séjournant à la maternité de l'Hôpital de Poissy. Le protocole de l'étude
ainsi que la lettre de consentement éclairé des parents ont été approuvés par le Comité
Consultatif de Protection de Personnes dans la Recherche Biomédicale de Saint Germain en
Laye. Le consentement éclairé des parents a été obtenu pour chacun des enfants avant
l'inclusion dans l'étude. Les critères d'inclusion ont été : nouveau-né âgé de > 24 heures
subissant une ponction veineuse dans le cadre de leur prise en charge habituelle (les
principaux motifs ont été dépistage de la phénylcétonurie et de l'hypothyroïdie et un dosage
de la bilirubinémie), absence d'alimentation durant les dernières 30 minutes, un score d'Apgar
4
> 7 à 5 minutes de vie, et la disponibilité d'un des investigateurs (XC) qui a été présent 8
heures par jour, du lundi au vendredi, au moment où la plupart des ponctions veineuses non
urgentes sont réalisées. Les critères d'exclusion ont été une instabilité médicale et
l'administration de naloxone dan les dernières 24 heures. Toutes les ponctions veineuses ont
été pratiquées par deux infirmières expérimentées.
Le critère principal de jugement a été l'évaluation de la douleur induite par la ponction
veineuse chez le nouveau-né en utilisant l'échelle DAN. Le calcul du nombre des sujets
nécessaires à l'étude, en utilisant les moyennes et une déviation standard de 2,5, a montré que
pour obtenir une puissance de 80% et une signification de 5% dans la détection d'une
différence de 2 points dans l'échelle DAN, 25 nouveau-nés étaient nécessaires dans chacun de
6 groupes. Une analyse ultérieure adaptée pour le test non paramétrique de Mann-Whitney a
montré que l'inclusion de 25 nouveau-nés par groupe donnerait une puissance de 80% et une
signification de 1%. Les six groupes ont été : aucun traitement, placebo (2 ml d'eau stérile), 2
ml de glucose à 30%, 2 ml de saccharose à 30%, la succion d'une tétine, et 2 ml de saccharose
à 30% suivie de la succion d'une tétine. Les présentations commerciales d'eau stérile et
glucose à 30% ont été utilisées ; la solution de saccharose à 30% a été préparée à l'avance par
un pharmacien.
Assignation des traitements
Les 150 nouveau-nés prévus pour l'étude ont été assignés d'une façon randomisée à l'un de six
groupes. La randomisation a été réalisée à l'avance à l'aide d'une table des numéros tirés au
hasard par un assistant n'intervenant pas dans l'étude. Les traitements alloués ont été mis dans
des enveloppes opaques numérotées de 1 à 150 ; les investigateurs n'avaient pas connaissance
des traitements assignés. Les codes de randomisation ont été gardés secrets par l'assistant qui
a réalisé la randomisation, et ils n'ont été dévoilés qu'après l'inclusion du dernier nouveau-né.
Aveugle
Pour les ponctions veineuses, tous les nouveau-nés ont été emmenés dans une salle calme.
Etant donné que l'évaluation de la douleur avec l'échelle DAN nécessite l'observation des
jambes et des mouvements des pieds, ceux-ci ont été déshabillés. L'observateur commençait
ses évaluations avec une évaluation de l'état d'éveil en utilisant le système de cotation de
Prechtl [18] : (1) yeux fermés, respiration régulière, pas de mouvements ; (2) yeux fermés,
respiration irregulière, mouvements amples ; (3) yeux ouverts, pas de mouvements amples ;
(4) yeux ouverts, mouvements amples continus, pas de pleurs ; (5) yeux ouverts ou fermés,
agitation ou pleurs. Après l'évaluation de l'état d'éveil, l'observateur quittait la salle et l'enfant
était préparé pour la ponction. Un aide ouvrait alors une enveloppe numérotée
consécutivement contenant le traitement assigné à chaque enfant. Deux minutes avant la
ponction, la solution correspondante était administrée sur 30 secondes par l'intermediare d'une
seringue stérile dans la bouche de l'enfant. Une tétine (tétine standard remplie avec une
compresse pour opposer une résistance) a également été donnée deux minutes avant le geste
et maintenue doucement dans la bouche des enfants assignés à ces groupes. La douleur durant
la ponction veineuse et le prélèvement sanguin a été évaluée par l'observateur (XC). Etant
donnée que l'évaluation était basée sur une échelle comportementale, l'aveugle pour la tétine
n'a pas pu être gardée.
L'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SIMSTAT 3,5. Les scores médians de tous
les groupes ont été comparés avec le test non paramétrique U de Mann-Whiney. Etant donné
que plusieurs comparaisons en paires ont été réalisées une valeur de P = 0,01 a été considérée
comme significative
5
RESULTATS
Entre avril et juin 1997, nous avons étudié 150 nouveau-nés répartis en 6 groupes de 25
enfants chacun. Tous les parents sollicités ont donné leur consentement pour la participation
de leur enfant dans l'étude. Il n'y pas eu de retrait d'enfants de l'étude. Cinquante enfants qui
avaient subi une ponction veineuse et qui étaient potentiellement éligibles pour l'étude n'ont
pas été inclus dans l'étude parce que XC n'était pas disponible ; leurs caractéristiques
périnatales ont été similaires à ceux inclus dans l'étude. La figure 1 montre un profil du
déroulement de l'étude avec le flux des patients. Le poids de naissance, l'âge gestationnel, les
scores d'Apgar, l'âge post-natal, la distribution des sexes, le mode d'accouchement, et l'état
d'éveil pour chaque groupe sont montrés dans le tableau 2. Il n'y a pas eu de différence
substantielle entre les groupes concernant ces caractéristiques périnatales. Les scores de
douleur avec leurs valeurs médianes et les intervalles interquartiles pour chacun des groupes
sont présentés dans la figure 2. Les scores médians (interquartiles) de douleur pendant les
ponctions veineuses ont été 7 (5-10) pour le groupe aucun traitement, 7 (6-10) pour placebo
eau stérile, 5 (3-7) pour glucose à 30%, 5 (2-8) pour saccharose à 30%, 2 (1-4) pour tétine, et
1 (1-2) pour saccharose à 30% plus tétine. La comparaison des scores médians de douleur
entre les groupes est montrée dans la table 3. Aucun enfant n'a présenté d'effet indésirable.
DISCUSSION
Cette étude a trois principaux résultats. Premièrement, lors des ponctions veineuses chez le
nouveau-né les effets analgésiques du glucose à 30%, du saccharose à 30% et de la succion
non nutritive d'une tétine sont suffisamment importants pour être cliniquement significatifs, et
ils peuvent de ce fait être détectés par une échelle comportementale d'évaluation de la douleur
aiguë. Deuxièmement, le glucose à 30%, qui est facilement disponible dans tous les hôpitaux,
a montré au moins la même efficacité que le saccharose à 30% lequel est généralement plus
difficile à obtenir. Troisièmement, la succion non nutritive d'une tétine a été plus efficace que
l'administration orale de glucose à 30% ou de saccharose à 30%. Il est à noter que bien que la
comparaison de saccharose à 30% versus placebo ait montré une valeur de p = 0,01 et une
différence de médianes de 2 points, l'intervalle de confiance 95% de cette dernière incluait le
0. Nous pensons que cette inconsistance est due essentiellement au fait que l'échantillon inclus
était plutôt petit ; le nombre des patients nécessaires avait été calculé en utilisant des données
paramétriques (moyennes et déviations standards) alors que l'analyse a été réalisée avec un
test non paramétrique. Bien que les administrations de 2 ml de glucose à 30% et de saccharose
à 30% aient réduit la douleur chez les nouveau-nés, le score médian de douleur pour chacun
de ces deux groupes a été de 5, valeur qui est relativement encore élevée. Pour cette raison,
nous considérons que malgré le fait que les solutions sucrées soient efficaces pour réduire la
douleur chez le nouveau-né elles ne constituent pas des analgésiques parfaits.
Nous avons trouvé que la succion non nutritive procurait un meilleur effet analgésique que les
solutions sucrées. D'autres auteurs ont rapporté les effets calmants et réconfortants de la
succion non nutritive [19, 20], mais à notre connaissance aucune comparaison entre tétines et
solutions sucrées n'a été réalisée auparavant. Il a aussi été rapporté que le saccharose oral
donné par l'intermédiaire d'une tétine est efficace pour soulager la douleur lors de la
circoncision chez les nouveau-nés [11]. Nous pensons, cependant, que cet effet analgésique
peut être dû essentiellement à la succion de la tétine plus qu'au saccharose lui-même.
En ce qui concerne l'effet synergique du saccharose et des tétines, celui-ci a été clairement
établi lors de la comparaison avec le placebo puisque les scores médians des groupes placebo,
saccharose, et saccharose plus tétine ont été de 7, 5, et 1, respectivement. Une tendance aux
scores plus bas a été observée dans le groupe recevant du saccharose à 30% plus une tétine
6
Nouveau-nés éligibles
(n = 200)
50 n'ont pas été inclus en
raison de la non
disponibilité de l'observateur
150 nouveau-nés
randomisés*
Aucun
traitement
n = 25
Placebo
Eau
stérile
n = 25
Glucose
30%
Saccharose
30%
Tétine
n = 25
n = 25
n = 25
Saccharose
30% +
Tétine
n = 25
Fig 1. Profil de l'étude et flux des patients
* Tous les nouveau-nés randomisés ont complété l'étude.
__________________________________________________________________________
(score médian = 1) par rapport au groupe recevant une tétine seule (score médian = 2). Cette
différence n'a pas atteint la signification statistique (P = 0,06). Il doit être signalé, cependant,
que l'étude a été conçue pour détecter une différence de 2 points entre les groupes et par
conséquent il manquait de puissance pour détecter une différence d'un point. Il a été suggéré
dans la littérature que l'administration d'eau stérile pourrait avoir un certain effet analgésique
[21]. Nous n'avons pas retrouvé de différence entre le groupe recevant de l'eau stérile et celui
n'ayant rien reçu. Une explication possible pourrait être que les auteurs de l'étude citée ont
utilisé seulement la mesure des pleurs comme outil d'évaluation et non pas une échelle
comportementale d'évaluation de la douleur [21].
Le début rapide de l'effet analgésique suggère fortement un mécanisme activé par la présence
de la solution dans la bouche plutôt qu'un effet après l'ingestion. Le soulagement de la douleur
par les solutions sucrées est probablement médié par l'activation des opioïdes endogènes ;
cette hypothèse est appuyée par le fait que l'effet peut être bloqué par l'administration d'un
antagoniste des opioïdes [22].
Le mécanisme précis par lequel les tétines soulagent la douleur reste à identifier. Il a été
suggéré que deux processus puissent jouer un rôle [19]. Le premier est la dominance
sensorielle. Etant donné que la succion est une source puissante d'information de perceptions
pour les jeunes enfants, les sensations qu'elle procure pourraient avoir une priorité dans le
déploiement des ressources d'attention et de cette façon bloquer la douleur. La seconde
hypothèse est que les tétines réduisent les réponses des enfants à la douleur en facilitant
l'auto-régulation. La disponibilité des tétines augmente la capacité des enfants à réguler leur
réponse à la douleur en leur donnant l'opportunité pour sucer. Le déclenchement de la succion
avec une tétine permet aux enfants de contrôler une source de stimulation afférente, la
stimulation orale, à travers leur propre activité. Les tétines sont acceptées par la plupart des
nouveau-nés, si ce n'est pas tous, parce qu'ils associent la succion non nutritive avec une
activité agréable.
TABLE II. Caractéristiques périnatales de 150 nouveau-nés inclus dans l'étude d'effets analgésiques du saccharose, glucose et tétines chez le
nouveau-né à terme.
Age gestationnel age 1 (s)
Poids de naissance 1 (g)
Garçons / filles
Voie basse / Césarienne
Score APGAR 1 (5 min)
Age postnatal 2 (j)
Score d'éveil 1
1
2
Aucun traitement
Placebo
Eau stérile
(n = 25)
39
(37-41)
3320
(2320-4080)
16/9
22/3
10
(7-10)
3
(3-4)
3
(1-5)
(n = 25)
40
(37-41)
3280
(2460-4050)
16/9
22/3
10
(7-10)
4
(3-4)
3
(1-5)
Glucose 30%
Saccharose 30%
Tétine
(n = 25)
(n = 25)
(n = 25)
Saccharose 30%
plus tétine
(n = 25)
40
(37-41)
3340
(2400-3950)
14/11
21/4
10
(9-10)
4
(3-4)
3
(1-5)
40
(37-42)
3420
(2260-4125)
11/14
22/3
10
(9-10)
4
(3-5)
3
(1-5)
40
(37-41)
3370
(2460-4000)
16/9
23/2
10
(10-10)
4
(3-4)
3
(1-5)
39
(37-41)
3320
(2630-3950)
15/10
24/1
10
(8-10)
3
(2-4)
3
(1-3)
Médiane et extrêmes
Interquartiles
7
SCORE DE DOULEUR
Douleur 10
maximum
°°°°°°
°°°°°°°°
°
9
°°
°°
°°°
8
°°°
°°
7
°°°°°
°°°°
6
°
°°°°
°°°
°
°°°°
°°°
°
5
°°
4
°°°
°°
°°°
3
°°
°°°°
°°
°°
°°°
°°°°°°
°
°
°
2
°
°°°
°°
°°°°
°°°°
°
°°°°
°°°°°°°
°°°°°°°°°°°°
°
°°°°°
°°
°°
°
1
Pas de
douleur
0
Aucun
traitement
°
Placebo
Eau stérile
Glucose à 30%
°°°°°
°
Saccharose à
30%
°°
°
Tétine
°°°°°°
Saccharose à 30%
+ tétine (1)
Figure 2. Evaluation de la douleur en utilisant l'échelle DAN (0 à 10) lors des ponctions veineuses réalisées
chez 150 nouveau-nés randomisés dans 6 groupes de 25 enfants chacun. Les cercles représentent les valeurs
individuelles, les lignes horizontales sont les valeurs médianes, et les boites sont les intervalles interquartiles.
(1) l'interquartile inférieur coïncide avec la valeur médiane.
8
9
TABLEAU III. Comparaisons des scores médians de douleur entre les groupes. Sont
montrées les valeurs P pour le test U de Mann-Whitney et les intervalles de confiance 95%
pour les différences entre les médianes.
PLACEBO (SMD= 7)
Valeur P
Différence des
médianes
(IC 95%)
glucose 30%
saccharose 30%
tétine
(SMD = 5)
(SMD = 5)
(SMD = 2)
saccharose
30% + tétine
(SMD = 1)
0.005
2
(1 à 4)
0.01
2
(0 à 4)
<0.0001
5
(4 à 7)
<0.0001
6
(5 à 8)
TETINE (SMD = 2)
Valeur P
0.0001
0.001
NA
0,06
Différence des
3
3
NA
1
médianes
(2 à 5)
(1 à 5)
(0 à 2)
(IC 95%)
SMD: score médian de douleur. NA: non applicable. IC: intervalle de confidence
__________________________________________________________________________
Limitations
L'interprétation de ces résultats doit tenir compte de deux limitations. Premièrement, bien que
l'observateur ignorait le type de solution administrée il n'ignorait pas l'administration d'une
tétine aux nouveau-nés ; il était impossible d'éviter ce biais potentiel car l'étude était basée sur
une échelle comportementale d'évaluation de la douleur. L'objectivité de l'observateur,
cependant, peut être soulignée par le fait que les scores médians de douleur des groupes tétine
seule et tétine plus saccharose ont eu tendance a être différents. Deuxièmement, bien que
l'étude de validation de l'échelle DAN ait montré qu'elle peut détecter la douleur chez le
nouveau-né, aucune étude n'a montré pour l'instant que cette échelle peut graduer la
perception de la douleur. Nous avons assumé que plus les expressions faciales, les
mouvements des membres et les expressions vocales étaient marquées plus la douleur
ressentie par le nouveau-né était intense.
Gestes mineurs
Les gestes mineurs sont fréquents chez le nouveau-né et une analgésie efficace est rarement
utilisée dans ce contexte. La succion non nutritive d'une tétine, l'administration orale des
solutions concentrées de glucose ou saccharose, ou encore mieux, l'association d'une solution
orale sucrée et la succion non nutritive d'une tétine sont des manœuvres simples, non
invasives, et bénignes qui peuvent soulager la douleur des nouveau-nés lors des gestes
mineurs tels qu'une ponction veineuse, une ponction au talon, une ponction lombaire, une
injection intramusculaire de vitamine K, ou une injection sous-cutanée d'érythopoiëtine ; et de
ce fait nous pensons qu'elles doivent être utilisées de façon routinière. Nous insistons sur
"gestes mineurs" car nous considérons que ces interventions simples ne sont pas adaptées
pour des gestes plus agressifs où des analgésiques plus puissants, y compris de type central,
doivent être administrés.
10
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