Apport de la Biologie Cellulaire et Moléculaire aux innovations

 PARCOURS :
BIOLOGIE, GENETIQUE, IMMUNOLOGIE,
MICROBIOLOGIE
ENSEIGNEMENT (SEMESTRE 1)
Apport de la Biologie Cellulaire et Moléculaire aux innovations médicales (bases et prérequis de biologie cellulaire et moléculaire 1) Responsable : Prof Patrizia Paterlini Bréchot SYNOPSIS Cet enseignement innovant va renforcer les connaissances en biologie cellulaire et moléculaire en montrant les nouvelles avancées scientifiques et leur impact en médecine et en pratique clinique. L’enseignement est interactif, ludique, basé sur l’apprentissage « spontané » des concepts innovants qui vont être à la base de la Médecine de demain. Les Enseignants sont tous passionnés et experts reconnus au niveau international du domaine enseigné. Au cœur du vivant : la biophotonique au service de la recherche en biologie et en biomédecine. Pr Philippe Girard L’imagerie photonique est une méthode permettant de visualiser de manière non invasive des processus biologiques qui ont lieu à l’intérieur de cellules vivantes qu’elles soient en culture ou qu’elles fassent partie d’organismes vivants comme des embryons de drosophile, de poisson zèbre ou de vers nématodes. Elle est également devenue un outil indispensable en recherche biomédicale pour comprendre certaines maladies comme le cancer et offre de nouvelles voies de traitement et de recherche thérapeutique. Ce cours vous présentera les différentes techniques modernes et leurs applications en biomédecine Plasticité cellulaire et contrôle moléculaire de la prolifération/différentiation cellulaire Dr Jamila Faivre L’homéostasie tissulaire normale est maintenue grâce à un équilibre étroitement contrôlé entre la mort et le renouvellement des cellules. Le maintien de cette balance repose sur l’existence dans les tissus de cellules capables d’auto-­‐renouvellement, de différenciation voire de trans-­‐
différenciation (transformation d’une cellule différenciée en un autre type cellulaire différencié sans qu’elle ait à se convertir par un intermédiaire de cellule souche) en réponse à de nombreux stimuli intra-­‐ et extra-­‐cellulaires. Nous aborderons dans ce cours (i) les propriétés remarquables de plasticité cellulaire d’un grand nombre de cellules somatiques en réponse à un stress inflammatoire ou infectieux ; et (ii) les notions de niche biologique qui constitue le microenvironnement complexe de maintien de l’état (in)différencié. Physiopathologie des processus de morts cellulaires et de l'autophagie Dr Patrick Gonzalez Les processus de mort cellulaire et de destruction par autophagie sont hautement régulés et œuvrent en permanence à l'homéostasie des organismes biologiques. Leur dysfonctionnement est impliqué dans de nombreuses pathologies telles que les maladies infectieuses, les syndromes métaboliques, les maladies neurodégénératives ou le cancer. Dans ce cours, nous décrirons le fonctionnement de ces processus au niveau moléculaire et cellulaire, nous illustrerons les pathologies associées à leurs dysfonctionnements, et introduirons les stratégies et les moyens d’intervention thérapeutiques en cours de développement. Cytosquelette et dynamique cellulaire : physiologie et ciblage thérapeutique Pr Christian Poüs Ce cours abordera principalement les notions de dynamique du cytosquelette de microtubules et de microfilaments en lien avec les événements de la vie cellulaire: organisation du cytoplasme en interphase, mitose, contacts intercellulaires et cellules-­‐matrice, migration et domiciliation cellulaires. Il abordera aussi la notion de ciblage et d'innovation thérapeutique concernant la dynamique microtubulaire dans les cancers. Le complexe monde de la communication cellulaire. Dr Jacinta Bustamante Chez l’homme, les cellules sont en communication constante les unes avec les autres. Cette fonction permet d’une part gouverner le comportement propre cellulaire et d’autre part influencer le comportement des unes et des autres cellules. Pour cela, diverses protéines de signalisation intracellulaire et extracellulaire engendrent des signaux. Nous aborderons les principes généraux de la communication cellulaire, les principales familles de récepteurs cellulaires de surface ainsi que les voies de signalisation intracellulaire qu’elles activent. Nous aborderons particulièrement les récepteurs des cytokines, plus précisément des récepteurs associés à une classe de tyrosine-­‐kinases cytoplasmiques, les Jak qui activent des protéines régulatrices, STAT. Finalement, nous verrons les rôles des récepteurs associés aux tyrosine-­‐kinases dans les maladies infectieuses mycobactériennes et fongiques chez l’homme. Signalisation calcique : la musique qui contrôle le fonctionnement de nos cellules. Pr Patrizia Paterlini Bréchot La signalisation calcique est un système de contrôle des fonctions cellulaires les plus variées (prolifération et mort cellulaire, sécrétion, contraction musculaire, transmission nerveuse, mémoire etc..). Elle agit par une complexe régulation des élévations calciques intracellulaires qui varient en amplitude, durée, élévation et localisation subcellulaire (jusqu’à créer des « vagues ») en partie comme les notes musicales. Le cours expliquera comment des génomes viraux et des protéines virales arrivent à dérégler cette « musique » et déterminer l’apparition de certains cancers. Découverte et évaluation de biomarqueurs de pathologies par des méthodes protéomiques Dr Christophe Masselon Au cours de vingt dernières années, les approches –omiques (protéomique, transcriptomique) ont révolutionné les biosciences en permettant une approche systémique du monde vivant. La protéomique a pour objet la caractérisation des protéines (fonction, localisation) d’un système biologique à un moment donné, dans un contexte donné. En médecine, elle permet notamment de découvrir et quantifier les altérations fonctionnelles impliquées dans les pathologies étudiées. Contrairement au génome qui est statique, le protéome est en perpétuel flux sous l’impulsion de changements dus à l’environnement et aux réponses physiologiques du système. Ceci implique d’importantes contraintes expérimentales et des précautions dans l’interprétation des données. A travers des exemples tirés de la recherche clinique, ce cours exposera les concepts de base de la protéomique et son application à la médecine. Le séquençage d’ADN à très haut débit (next-­‐generation sequencing, NGS) révolutionne la médecine : applications du séquençage illumina présentées par son co-­‐inventeur Dr Laurent Farinelli Ce cours exposera l’histoire du développement du séquençage d’ADN massivement parallèle, plus connu sous le nom de NGS, next-­‐generation sequencing. Le cours présentera ensuite des exemples de ses applications pour l’analyse des transcriptomes ; l’étude des petits ARNs impliqués dans les mécanismes de silencing ; l’identification des sites de liaison à l’ADN des protéines modulant l’expression des gènes (ChIP-­‐SEQ) ; ou l’assemblage de novo de génomes complets. L’importance de ces implications pour la recherche médicale et pharmaceutique sera discutée. Finalement, des exemples d’applications pouvant changer la pratique médicale seront présentés, comme par exemple le diagnostiqua prénatal non-­‐invasif. Cellules Rares Circulant dans le sang, un outil pour la médecine de demain : personnalisée, prédictive, non invasive. Dr Patrizia Paterlini Bréchot Les cellules rares circulant dans le sang ne sont pas détectées par l’examen classique « numération et formule sanguine » car elles sont rarissimes : une ou quelque cellule par millilitre de sang. Elles sont de différent type (tumorales, fœtales, endothéliales et souches) et ouvrent des voies inattendues pour la médecine moderne, non-­‐invasive et prédictive dans les domaines de l’oncologie, le diagnostic prénatal non-­‐invasif, la cardiologie et la médecine régénérative. Bases génétiques des maladies infectieuses chez l'homme : Sommes-­‐nous capables de répondre à une attaque par un microbe? Dr Jacinta Bustamante Le développement d’une maladie infectieuse (par un microbe opportuniste rare ou une maladie infectieuse commune) est le résultat de l’interaction entre l’agent pathogène et l’hôte. L’avancée de la génétique moléculaire et le développement des outils immunologiques permettent l'identification et la caractérisation de mutations responsables de maladies infectieuses chez l’homme. Elle s'appuie sur des études de cas sporadiques ou familiaux provenant de nombreux pays, notamment des pays développés. Il s'agit le plus souvent d'une génétique Mendélienne, faisant appel à la contribution d'un seul gène morbide. La compréhension de la physiopathologie de la maladie peut nous donner de nouvelles stratégies de traitement et de diagnostic. Nous aborderons les généralités sur les différents types d’organismes qui provoquent une maladie. Nous verrons ensuite la biologie cellulaire de l’infection et l’immunité pour finir ensuite par les nouvelles stratégies d’identification et caractérisation de ces maladies génétiques. Le microbiote intestinal : un organe à part entière dont les dysfonctionnements sont générateurs de maladie Dr Jamila Faivre Les avancées récentes dans les technologies de séquençage haut débit et de métagénomique ont révélé un très vaste catalogue génomique issu de la flore commensale bactérienne du tube digestif. Celui-­‐ci est constitué de millions de gènes bactériens (100 fois plus nombreux que l’ensemble des gènes humains). De très nombreuses pathologies aussi diverses que le diabète, l’obésité, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les maladies cardio-­‐vasculaires, les maladies du foie, l’asthme, l’eczéma et même l’autisme ont été associées à des perturbations quantitative et qualitative du microbiote intestinal. Ce dernier semble donc occuper une position centrale non seulement dans les processus de régulation physiologique mais aussi dans le développement de maladies inflammatoires, métaboliques, immuno-­‐allergiques ou encore tumorales. Nous allons montrer dans ce cours combien l’analyse de l’activité du microbiote intestinal représente un axe majeur de la recherche biomédicale et constitue un vaste domaine de développement de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques. Biologie du globule rouge et innovation transfusionnelle Dr Pierre Buffet Le globule rouge est essentiel à la survie des vertébrés. La compréhension de sa structure et de son fonctionnement sont essentiels pour optimiser la transfusion sanguine et le traitement de certaines maladies comme le paludisme. Chez les mammifères, cette cellule anucléée et dépourvue d’organelles, est incapable de synthèse protéique ou lipidique, de phosphorylation oxydative et de multiplication. Pour remplir sa fonction de transport, le globule rouge doit se déplacer en permanence. Cette cellule « passive », n’ayant pas l’appareillage moléculaire pour émettre des protrusions et se déplacer par elle-­‐même suit le mouvement de son environnement : le sang circulant, et subit les contraintes mécaniques transmises par le réseau microcirculatoire. Nous aborderons dans ce cours : (i) les interactions biomécaniques intercellulaires impliquant le globule rouge, différentes des interactions ligand-­‐récepteurs conventionnelles, (ii) la structure très spécialisée du cytosquelette qui détermine la forme discoïde du globule et l’essentiel de sa déformabilité (iii) le rôle des fentes inter-­‐
endothéliales spléniques dans la rétention de globules rouges altérés par le vieillissement, ou des maladies héréditaires ou acquises, (iv) le développement d’outils biomimétiques permettant la recherche de médicaments visant à optimiser la transfusion sanguine et le traitement du paludisme.