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synthèse
Bicarbonate de sodium pour
ralentir la progression de la maladie
rénale chronique
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 478-82
A. Rossier
R. Bullani
M. Burnier
D. Teta
Drs Alain Rossier, Roberto Bullani
et Daniel Teta, PD
Pr Michel Burnier
Service de néphrologie
et consultation d’hypertension
Département de médecine interne
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
Sodium bicarbonate to slow the progres­
sion of chronic kidney disease
Metabolic acidosis is a prevalent complication
in moderate and late stages of chronic kidney
disease (CKD). It is established that the correction of metabolic acidosis may improve
metabolic bone disorders and protein degradation in the skeletal muscle, two characteristic complications of patients with advan­ced
CKD. In the last 18 months, three randomized
controlled trials have drawn the attention on
a novel indication to correct metabolic acidosis
in these patients, i.e. halting CKD progres­sion.
These data show that sodium bicarbonate, a
cheap and easily manageable treatment,
may delay the progression of CKD and the
need of a renal replacement therapy such as
dialysis or kidney transplantation.
L’acidose métabolique est une complication inéluctable de la
maladie rénale chronique (MRC) avancée. Il est bien connu que
la correction de l’acidose métabolique améliore l’ostéodystro­
phie rénale et la dégradation protéique du muscle squelet­
tique, deux complications caractéristiques de la MRC avancée.
Trois essais randomisés contrôlés récents montrent que sa cor­
rection pourrait en outre ralentir la progression de la MRC et
ainsi représenter un nouveau traitement néphroprotecteur. Ces
données démontrent que le bicarbonate de sodium (NaHCO3),
un traitement simple et peu coûteux, prolonge la survie rénale
en ralentissant le déclin de la filtration glomérulaire, repous­
sant ainsi la nécessité d’un traitement substitutif comme la
dialyse ou la transplantation rénale.
introduction
La maladie rénale chronique (MRC) touche environ 10% de la
population adulte dans les pays industrialisés. La classification des stades de gravité de la MRC et leur prévalence sont
résumées dans le tableau 1. Bien que moins fréquents que les
stades précoces, les stades 4 et 5 (MRC sévère et terminale)
représentent un problème majeur de santé publique en raison de leur impact néfaste aussi bien pour le patient que sur
les coûts de la santé.1,2 Selon cette prévalence, la MRC intéresserait en Suisse
environ 700 000 individus, dont 28 000 avec une atteinte sévère et 7000 nécessitant
un traitement de dialyse et/ou une transplantation rénale.
La diminution progressive de la fonction rénale est responsable, au-delà d’une
certaine limite, d’un cortège de complications telles que désordres électrolytiques, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, anémie, perturbations du
métabolisme phosphocalcique et acidose métabolique qui prédisposent le patient rénal à une morbidité et une mortalité très élevées. Une fois le diagnostic
de MRC posé, le rôle du médecin consiste à ralentir sa progression et à prévenir
ou corriger ses complications.
Les conséquences délétères de l’accumulation de protons H+ dans la MRC
avancée sont bien connues. En particulier, de nombreux travaux ont montré aussi
bien chez l’animal que chez l’homme, que la correction de l’acidose métabolique
permet d’augmenter la synthèse protéique au niveau des muscles squelettiques
et de diminuer la résorption osseuse exagérée.3 Récemment, la description d’un
effet néphroprotecteur de cette correction a renouvelé l’intérêt pour le sujet. La pré­
sente revue a pour objectif de rappeler les causes et conséquences de l’acidose
métabolique au cours de la néphropathie chronique de l’adulte. L’accent sera porté
sur quelques publications récentes démontrant un rôle favorable de la correction
de l’acidose métabolique chez les patients présentant une MRC évolutive.
reconnaître l’acidose métabolique
Chez l’humain, le pH du liquide extracellulaire est de 7,4 w 0,04. L’équilibre
acido-basique est étroitement régulé par deux organes effecteurs : le poumon et
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Tableau 1. Stades de la maladie rénale chronique (MRC) selon la NHANES
NHANES : National health and nutrition examination survey ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; ND : non disponible.
Stade de la MRC
DFG (ml/min/1,73 m2)
Prévalence dans la population
norvégienne (1995 à 1997) (%)
Prévalence dans la population
américaine (1999 à 2004) (%)
1
M 90 avec albuminurie
2,7
1,78
2
60-89
3,2
3,24
3
30-59
4,2
7,69
4
15-29
0,16
0,35
5
l 15 et/ou dialyse
ND
ND
10,2
13,07
Total stades
le rein, capables de modifier la concentration de H+ en
agissant sur les paramètres de la formule suivante :
H+ + HCO - ↔ H CO ↔ H O + CO
3
2
3
2
2
L’acidémie est définie par un pH inférieur à 7,36 et des
bicarbonates (HCO3-) plasmatiques inférieurs à 23 mmol/l.
Dans la pratique clinique, le terme d’acidose est souvent
utilisé en lieu et place de l’acidémie ; mais au sens strict,
l’acidose représente le processus physiopathologique à la
base de l’acidémie. En cas d’acidémie, une augmentation
de la ventilation pulmonaire fait chuter la concentration de
CO2 pour éliminer de l’acidité, alors que le rein est capable
d’excréter une charge acide et de réabsorber des HCO3-.
Dans la pratique courante, face à un patient avec une insuffisance rénale chronique qui n’a pas d’insuffisance respi­
ratoire, une diminution de la concentration plasmatique
veineuse en HCO3- est suffisante pour poser le diagnostic
d’acidose métabolique.
physiopathologie de l’acidose métabolique dans la maladie rénale chronique
Chez le sujet en bonne santé, une alimentation normale
et sa métabolisation génèrent une charge acide quotidienne
équivalente à 50 à 100 mmol de protons, que l’organisme
doit éliminer pour maintenir le pH du liquide extracellulaire à 7,4. Les reins éliminent cette charge en acidifiant les
urines à un pH habituellement compris entre 5 et 6. L’excrétion acide dans les urines est principalement réalisée
sous forme d’ammonium (NH4+). A cela s’ajoute l’excrétion
rénale d’acides organiques tels que le phosphate, le sulfate, l’urate et l’hippurate qui constituent l’acidité titrable.
Le HCO3- filtré par les glomérules est, quant à lui, réabsorbé
presque complètement au niveau tubulaire.
Lorsque la MRC est légère (stade 2), la réduction du
nombre de néphrons fonctionnels est compensée par une
augmentation de l’excrétion des H+ par néphron, ce qui
permet de maintenir l’équilibre acido-basique. Lorsque la
MRC progresse jusqu’à un DFG (débit de filtration glomérulaire) l 50 ml/min, la réduction de la masse néphronique
dépasse les capacités d’adaptation tubulaires. La diminution de l’excrétion de l’acidité titrable s’ajoute à la chute
de l’excrétion de NH4+. L’excès de H+ accumulé consomme
des HCO3- dont la concentration s’abaisse et se stabilise
généralement entre 12 et 20 mmol/l dans le stade 5.
trois conséquences principales
de l’acidose métabolique dans la maladie
rénale chronique
Déminéralisation osseuse
L’atteinte osseuse par l’acidose métabolique chronique
implique plusieurs mécanismes physiopathologiques illus­
trés dans la figure 1. L’acidose provoque une ostéolyse phy­
sicochimique. L’os agissant comme tampon en fixant des
H+ et libérant du calcium et du phosphore. Elle induit une
résorption osseuse en activant les ostéoclastes et en inhibant des ostéoblastes. Elle diminue la sensibilité des glan­
des parathyroïdiennes au calcium, ce qui favorise l’hyperparathyroïdie. L’élévation de l’hormone parathyroïdienne
(PTH) est responsable d’une déminéralisation et d’une accélération du renouvellement de l’os qui aboutissent à l’os­
téite fibreuse, composante majeure de l’ostéodystrophie
rénale. Enfin, l’acidose semble diminuer indirectement la
production de vitamine D active.
Dénutrition et perte de masse maigre
La plupart des études ayant investigué l’effet de l’acidose métabolique chronique sur la balance protéique ont
démontré que l’acidose tendait à diminuer la synthèse pro­
téique 5 et favorisait la protéolyse.6-8 La conséquence est
une perte de masse et une faiblesse musculaires. Dans l’in­
suffisance rénale terminale, l’acidose métabolique se cou­
ple à l’urémie pour accélérer la dénutrition et le catabolisme musculaire. Au stade 5 de la MRC, la dénutrition est
une des indications à commencer un traitement substitutif
tel que la dialyse.
La correction de l’acidose métabolique par des alcalis
permet une diminution de la dégradation protéique et une
amélioration subséquente de la fonction musculaire. Ceci
a été démontré aussi bien chez l’animal 9 que chez les patients dialysés ou en prédialyse.10-12
Accélération du déclin de la fonction rénale
D’anciennes études réalisées sur des rats ont démontré
que l’acidose métabolique générée par une néphropathie
chronique était associée à une aggravation de la protéinurie, une fibrose tubulo-interstitielle et une accélération du
déclin du DFG.13 Chez l’humain, une étude de cohorte présentée en 2005 suggérait également une accélération de
l’insuffisance rénale chronique en présence d’une acidose
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Acidose métabolique
Effets osseux directs
Inhibition
des ostéoblastes
Dissolution osseuse
Effets indirects sur l’hormone
parathyroïdienne (PTH)
Activation
des ostéoclastes
Augmentation
des taux circulants
Augmentation
de l’expression
des récepteurs
Augmentation
de l’affinité pour
le récepteur
Maladie osseuse
Figure 1. Effets de l’acidose métabolique sur le tissu osseux
(D’après Mehrotra 4).
métabolique.14 Cette observation est maintenant confirmée
par trois études prospectives randomisées contrôlées : dans
un essai portant sur 134 patients souffrant d’une MRC de
stade 4 associée à une acidose métabolique, de Brito-Ashurst
a démontré que la correction de l’acidose par NaHCO3, avec
une concentration cible de L 23 mmol/l, ralentissait le déclin annuel du DFG à 1,88 ml/min dans le groupe interventionnel par rapport à 5,93 ml/min dans le groupe con­trôle
dont l’acidose n’était pas corrigée.15 Au cours du suivi de
deux ans, quatre patients traités par NaHCO3 contre 22 du
groupe contrôle ont dû entreprendre un traitement de dialyse (p l 0,001) (figure 2). Le groupe traité atteignait la bicarbonatémie cible avec, en moyenne, 1,82 g de NaHCO3
par jour et ce, sans présenter davantage d’hypertension artérielle ou de rétention hydrosodée que le groupe contrôle.
Dans une étude prospective portant sur 59 patients atteints d’une néphropathie hypertensive de stade 3-4, Phisitkul a montré que la préservation de la fonction rénale
par le traitement antihypertenseur pouvait être renforcée
si l’acidose métabolique était corrigée. Après une période
de run-in au cours de laquelle l’hypertension était contrôlée, 30 patients sous citrate de sodium et 29 sans traitement ont été suivis sur deux ans. Le déclin annuel du DFG
estimé par dosage de la cystatine était significativement
plus lent dans le groupe traité (perte de 1,8 ml/min) que
dans le groupe contrôle (perte de 4,35 ml/min). L’étude a
également exploré les mécanismes physiopathologiques
du déclin du DFG lié à l’acidose métabolique. L’acidose induit la sécrétion d’endothéline 1 (ET-1) par l’endothélium
vasculaire et l’épithélium tubulaire du rein. L’ET-1 favorise
l’élimination de la charge acide mais provoque parallèlement, via l’activation du complément, une fibrose tubulointerstitielle (figure 3). Les auteurs ont pu mettre en évidence chez les patients traités par citrate de sodium une
réduction de la production d’ET-1 ainsi qu’une diminution
d’un marqueur urinaire de l’atteinte tubulaire, la N-acétylb-D-glucosaminidases (b-NAG).16
Acidose métabolique
Alcalis
1
Intervention
Survie sans dialyse
0,75
Contrôle
Activation
du complément
0,50
Elimination de
la charge acide
Fibrose tubulointerstitielle
0,25
0
0
6
12
18
24
Suivi mensuel
Figure 2. Courbes Kaplan-Meier illustrant la survie
rénale au sein des deux groupes15
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q de la production
d’endothéline 1 (ET-1)
Déclin de
la fonction rénale
Figure 3. Physiopathologie présumée du déclin de
la fonction rénale associé à l’acidose métabolique
Flèches discontinues : action inhibitrice.
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Enfin, Mahajanet a étudié 120 patients porteurs d’une
MRC hypertensive légère (stade 2) qui n’avaient pas encore d’acidose métabolique. Les patients randomisés en
trois groupes – NaHCO3, placebo et NaCl – étaient suivis sur
cinq ans. Le DFG déclinait significativement moins rapidement dans le groupe NaHCO3 que dans les autres groupes.
Cette étude intéressante démontre que l’administration
d’alcalis améliore le pronostic rénal avant même que l’acidose n’apparaisse, lorsque les mécanismes d’adaptation
du rein maintiennent encore la concentration de HCO3dans la norme. Les auteurs concluent que ce sont les mécanismes d’adaptation tubulaires, activés dès le début de
la réduction de la masse néphronique, qui sont à la base
du déclin accéléré de la fonction rénale.17
comment corriger l’acidose métabolique
chronique et chez quel patient ?
Il faut tout d’abord détecter l’acidose métabolique chez
tout patient connu pour une MRC, même à un stade précoce. Pour ce faire, il est recommandé de doser annuellement les HCO3- plasmatiques en cas de MRC légère. Lors­que
le DFG passe en dessous du seuil de 60 ml/min, c’est-àdire à partir du stade 3, il est indiqué d’effectuer un dosage
2 x/an et, en dessous du seuil de 30 ml/min, 4 x/an.
Quels patients ?
Dans les premiers stades de la MRC, les données sur la
néphroprotection par les alcalis sont limitées à la néphropathie hypertensive et ne reposent que sur une seule étu­
de clinique. Avant de proposer une prescription d’alcalis
généralisée dans cette situation, d’autres essais cliniques
devraient confirmer cet effet chez d’autres patients avec
une fonction rénale légèrement altérée, sans acidose métabolique. Dans la MRC stades 3 à 5, une correction de
l’acidose métabolique se justifie si la concentration de
HCO3- est l 22 mmol/l. La seule véritable contre-indication
à l’introduction d’alcalis est l’hypercapnie chez le patient
souffrant d’une pneumopathie obstructive chronique, dont
la stimulation du centre respiratoire dépend de l’acidémie
et chez qui l’administration d’alcalis risque de précipiter
une carbonarcose. Il est donc nécessaire d’obtenir une gazométrie artérielle complète chez tout patient avec une
maladie respiratoire connue ou suspectée.
Quel traitement ?
Les études ont utilisé soit le citrate de sodium, soit le
bicarbonate de sodium. Le citrate étant rapidement métabolisé par le foie en bicarbonate, les deux alcalis sont équi­
valents.
Effets indésirables
Le HCO3- ou le citrate de sodium sont bien tolérés, la
rétention hydrosodée étant même moins marquée chez
les patients sous NaHCO3 que chez les patients prenant
une quantité équimolaire de NaCl.18 Cependant, la correction de l’acidose peut être responsable d’une diminution
symptomatique du calcium ionisé. Il est donc important de
corriger préalablement l’hypocalcémie, souvent présente
dans la MRC avancée. Enfin, de possibles désagréments
bénins liés au goût ou à la survenue de symptômes digestifs tels que les ballonnements sont jugulés par des changements de galénique ou de posologie.
Coût et prise en charge du traitement
Par rapport aux traitements classiques de néphroprotection comme les sartans ou les inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, la correction de l’acidose métabolique est
peu onéreuse. Néphrotrans 500 mg : 100 capsules coûtent
CHF 40.65 soit, pour une posologie de 2 g par jour, CHF
593.50 par année. Le Néphrotrans ne figurant pas sur la
liste des spécialités, il n’est pas pris en charge par les cais­
ses-maladie. Il est donc avantageux de prescrire une préparation magistrale de NaHCO3 sous forme de gélules d’un
gramme. Le coût d’environ CHF 219.– par année est, com­me
pour toutes les préparations magistrales, pris en charge par
l’assurance de base. Le citrate de sodium, non disponible
sur le marché des médicaments suisses, ne peut être obtenu que sous forme de préparation magistrale. Son prix
annuel d’environ CHF 475.– est moins avantageux que celui
du NaHCO3.
Implications pratiques
> Le déclin progressif du débit de filtration glomérulaire (DFG)
dépend, entre autres, de la présence ou non d’une acidose
métabolique associée
> Le dépistage de l’acidose métabolique doit faire partie du bilan
complémentaire de toute insuffisance rénale chronique, dès
le stade précoce
> La correction de l’acidose est justifiée si la concentration
plasmatique du bicarbonate est inférieure à 22 mmol/l
> La correction de l’acidose métabolique par supplémentation
orale en bicarbonate ralentit la progression de l’insuffisance
rénale chronique, réduit la déminéralisation osseuse et améliore le bilan nutritionnel
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