Nicolas Levy Une lueur d`espoir dans la progéria

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M. Nicolas Levy, directeur
de l’unité 910 « Génétique
médicale et génomique
fonctionnelle ».
(FM/Laurent Audinet)
Nicolas Levy
Une lueur d’espoir dans la progéria
Localisées à Marseille à la faculté de médecine Timone (Université de la
Méditerranée), les équipes de l'unité Inserm UMR_S 910 « Génétique
médicale et génomique fonctionnelle », dirigée par Nicolas Levy, se
consacrent à l’étude de certaines maladies rares. Au sein de l'équipe «
maladies neuromusculaires et laminopathies », la progéria, maladie du
vieillissement des enfants, est une des affections rarissimes étudiées. Des
travaux réalisés par cette équipe, à partir de cellules d'enfants malades mais
aussi chez la souris, en collaboration avec des chercheurs espagnols,
apportent une lueur d’espoir dans la lutte la lutte contre diverses formes de
progéria. Les résultats de ces recherches ont débouché sur un projet d’essai
clinique, qui devrait être mené dans les semaines à venir chez 15 enfants
atteints par cette maladie.
En 2003, Nicolas Lévy et son équipe ont réussi à identifier le gène
responsable de la progéria et d’autres maladies apparentées. Ces affections
rares sont dues à une mutation du gène LMNA, situé sur le chromosome 1,
qui code pour les lamines A et C, des protéines structurales de la matrice
nucléaire. Sous sa forme de prélamine A, la protéine se trouve dans
l'enveloppe nucléaire des cellules, Elle est normalement clivée pour former la
lamine A et se propager dans le noyau cellulaire et en particulier à la lamina.
Sous sa forme mutée, la lamine A perd une cinquantaine d'acides aminés
pour devenir la progérine. Cette protéine mutée, en fixant le farnésyl, un
acide gras ancré à la membrane nucléaire et normalement éliminé, ne peut
migrer dans le noyau cellulaire Elle reste ancrée à la membrane nucléaire,
s’accumule et entraîne la déformation du noyau de la cellule.
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On entend par progéria un ensemble de maladies génétiques rares,
caractérisées par un vieillissement accéléré. Les enfants atteints ont une
espérance de vie extrêmement courte, de l’ordre de 13 ans. Les principaux
symptômes sont un retard de croissance majeur, une ostéolyte, une
chevelure éparse, des raideurs articulaires et des troubles cardiovasculaires
importants avec notamment un risque d'infarctus du myocarde généralement
responsable du décès de ces enfants. Cette maladie, qui touche aussi bien
les filles que les garçons, concerne 1 naissance sur 4 millions. Trois cas sont
connus en France, et 25 en Europe.
En collaboration avec des chercheurs de l’université d’Oviedo, dirigés par
Carlos Lopez−Otin, Nicolas Levy et Pierre Cau, de l’Hôpital de la Timone
(Inserm, APHM), sont partis à la recherche de molécules, déjà existantes,
capables d’inhiber ou de bloquer la toxicité de la progérine en empêchant
notamment la fixation du farnésyl et d'autres groupements prényls
potentiellement toxiques. Des essais réalisés sur des cultures cellulaires ont
montré qu’une association entre la pravastatine (statine, molécule utilisée
pour traiter et prévenir les dépôts graisseux dans les vaisseaux) et le
zolédronate (amino−bisphosphonate, médicament largement utilisé pour
prévenir, ralentir et corriger le processus d’ostéoporose) avait des effets
bénéfiques sur les cellules malades. Des tests ont ensuite été réalisés chez
des souris dont l'anomalie génétique entraîne une accumulation toxique de
prélamine A, selon un mécanisme et avec des conséquences similaires à ce
qui est observé dans la progéria. Les résultats obtenus ont montré que le
traitement diminuait/prévenait les signes cliniques et augmentait
considérablement l’espérance de vie (179 jours contre 101). Ces résultats
prometteurs font l’objet d’une publication dans la revue Nature Medicine paru
en juillet 2008.
Sur la base de ces données encourageantes, Nicolas Lévy et son équipe ont
mis en place un protocole clinique pharmacologique reposant sur cette
bithérapie. Ce protocole, développé avec l'aide de l'AFM et du Généthon, va
démarrer à Marseille, durer 3 ans et inclure 15 enfants atteints de progéria en
Europe. Les patients seront régulièrement reçus à Marseille, centre
névralgique et unique de ces travaux. « Toutefois, souligne Nicolas Lévy, ce
protocole clinique ne permet pas d'espérer une guérison de la maladie, mais
a pour objectifs majeurs d’améliorer les conditions de vie de ces jeunes
malades, en diminuant ou en prévenant notamment les risques
cardiovasculaires, et d’augmenter leur espérance de vie. »
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L'équipe Progéria autour du professeur Levy. (Unité
Inserm 901)
Les 5 équipes composant l’unité mixte Inserm 910, associée à l’Université de
Méditerranée
Equipe I : Génétique des retards mentaux et des malformations corticales,
Responsable Laurent Villard
Equipe II : Génétique des maladies neuromusculaires et laminopathies,
Responsable Nicolas Lévy
Equipe III : Génétique moléculaire de la spermatogenèse, Responsable Mike
Mitchell
Equipe IV : Génétique des épilepsies, Responsable Pierre
Szepetowski/Pierre Cau
Equipe V : Génomique fonctionnelle, comportements et pathologies,
Responsable Marc Jamon
Sélection de publications Equipe 1
De Sandre−Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I,
Lyonnet S, Stewart CL, Munnich A, Le Merrer M, Levy N. Lamin A truncation
in Hutchinson−Gilford progeria. Science. 2003 Jun 27 ; 300(5628) : 2055.
Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suárez MF, Cau P, Cadiñanos J,
Osorio FG, Foray N, Cobo J, de Carlos F, Lévy N, Freije JM, López−Otín C.
Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends
longevity in a mouse model of human premature aging. Nat Med. 2008 Jul ;
14(7) : 767−72.
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Delague V, Jacquier A, Hamadouche T, Poitelon Y, Baudot C, Boccaccio I,
Chouery E, Chaouch M, Kassouri N, Jabbour R, Grid D, Mégarbané A, Haase
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FRABIN Cause Autosomal Recessive Charcot−Marie−Tooth Type 4H. Am. J.
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Mol Genet. 2006 Oct 15 ; 15 Spec No 2 : R151−61.
Bernard R, De Sandre−Giovannoli A, Delague V, Levy N. Molecular genetics
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Neuromolecular Med. 2006 ; 8(1−2) : 87−106.
Krahn M, Lopez de Munain A, Streichenberger N, Bernard R, Pécheux C,
Testard H, Pena−Segura JL, Yoldi E, Cabello A, Romero NB, Poza JJ,
Bouillot−Eimer S, Ferrer X, Goicoechea M, Garcia−Bragado F, Leturcq F,
Urtizberea JA, Lévy N. CAPN3 mutations in patients with idiopathic
eosinophilic myositis. Ann Neurol. 2006 Jun ; 59(6) : 905−11.
Navarro CL, Cadiñanos J, De Sandre−Giovannoli A, Bernard R, Courrier S,
Boccaccio I, Boyer A, Kleijer WJ, Wagner A, Giuliano F, Beemer FA, Freije
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ZMPSTE24 (FACE−1) causes autosomal recessive restrictive dermopathy
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14(11) : 1503−13.
Navarro CL, De Sandre−Giovannoli A, Bernard R, Boccaccio I, Boyer A,
Genevieve D, Hadj−Rabia S, Gaudy−Marqueste C, Smitt HS, Vabres P,
Faivre L, Verloes A, Van Essen T, Flori E, Hennekam R, Beemer FA, Laurent
N, Le Merrer M, Cau P, Levy N. Lamin A and ZMPSTE24 (FACE−1) defects
cause nuclear disorganization and identify restrictive dermopathy as a lethal
neonatal laminopathy. Hum Mol Genet. 2004 Oct 15 ; 13(20) : 2493−503.
Brune T, Bonne G, Denecke J, Elcioglu N, Hennekam RC, Marquardt T,
Ozgen H, Stamsnijder M, Steichen E, Steinmann B, Wehnert M, Levy N.
Progeria: a new kind of Laminopathy−− report of the First European
Symposium on Progeria and creation of EURO−Progeria, a European
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Sep;2(1) : 39−45.
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2003 Nov 8 ; 362(9395) : 1585−6.
De Sandre−Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, Vallat JM, Tazir M, Kassouri
N, Szepetowski P, Hammadouche T, Vandenberghe A, Stewart CL, Grid D,
Levy N. Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C
nuclear−envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in
human (Charcot−Marie−Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet.
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2002 Apr ; 70(4) : 1075.
Ses dates clés
1963 Naissance
1987 Interne des Hôpitaux de Marseille
1992 Assistant Hospitalier Universitaire au département de Génétique
Médicale, Marseille
1996 Maître de Conférence−Praticien Hospitalier, Marseille
2002 Responsable de l'équipe Génétiques des maladies neuromusculaires,
Unité Mixte Inserm 910, Marseille
2003 Découverte du gène responsable de différentes formes de progéria
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