Utilisation du citrate de caféine pour le traitement des apnées

Archives de pédiatrie 13 (2006) 1305–1308
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Mémoire original
Utilisation du citrate de caféine pour le traitement des apnées idiopathiques
du prématuré dans les équipes françaises de médecine néonatale
Caffeine citrate utilization for treatment of apnea
in french neonatal units
S. Ducrocq*, V. Biran-Mucignat, F. Lebas, J.-J. Baudon, F. Gold
Assistance publique-Hôpitaux de Paris, hôpital d’enfants Armand-Trousseau,
Service de néonatologie, 26, avenue du Dr-Arnold-Netter, 75771 Paris cedex 12, France
Reçu le 3 septembre 2005 ; accepté le 21 juin 2006
Disponible sur internet le 26 juillet 2006
Résumé
Le citrate de caféine est utilisé dans le traitement des apnées idiopathiques du prématuré.
Objectif. – Évaluer les « habitudes » de prescription de ce médicament en France.
Population et méthodes. – Enquête postale auprès de 100 services de néonatologie français.
Résultats. – Quatre-vingt-une équipes ont répondu. Soixante-trois pour cent prescrivent le citrate de caféine de façon systématique et le seuil
retenu par la majorité des équipes est un âge gestationnel inférieur à 32 semaines d’aménorrhée. La posologie est de 20 mg/kg en dose de charge
et 5 mg/kg en dose d’entretien pour 95 % des équipes. L’arrêt du traitement est envisagé entre 33 et 35 semaines d’âge postmenstruel (APM)
pour 37 % des unités, entre 35 et 37 semaines d’APM pour 53 %. Deux tiers des équipes sont amenées à poursuivre le traitement après
37 semaines d’APM : l’arrêt définitif a alors lieu entre 38 et 41 semaines d’APM. Quatorze équipes ont déjà prescrit un traitement ambulatoire
et l’arrêtent définitivement entre 42 et 46 semaines d’APM. La durée moyenne de surveillance après l’arrêt est de 5 jours.
Conclusion. – Les habitudes françaises sont conformes aux recommandations en termes de posologie et durée de surveillance à l’arrêt du
traitement. Cette enquête et les données de la littérature nous ont permis de faire quelques « propositions » sur les indications en fonction de l’âge
gestationnel initial, des modalités et de la durée de surveillance, du recours au traitement ambulatoire, qui sont très variables d’une équipe à
l’autre et pour lesquels il n’existe pas de recommandations.
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Caffeine citrate is commonly used for prophylaxis and treatment of apnea in preterm babies.
Objective. – To evaluate the use of caffeine citrate in french neonatal units.
Materials and methods. – Postal survey in 100 neonatal units.
Results. – Answers were obtained from 81 units. Sixty-three units use systematic prophylactic treatment and the threshold of gestationnal age
(weeks gestation) for this systematic treatment is 32 weeks. Caffeine citrate is administered as a loading dose of 20 mg/kg followed by a maintenance dose of 5 mg/kg in 95% of the units. Discontinuing the treatment occurs between 33 and 35 weeks in 37% of the units and between 35
and 37 weeks in 53%. Two third of neonatologits describe recurrent apnea beyond 37 weeks, with the need to continue treatment. Fourteen units
sometimes discharge babies at home with ambulatory caffeine citrate treatment and discontinue treatment by 42 to 46 weeks’gestation. A mean
duration of 5 days without apnea is required before discharge.
Conclusion. – French teams respect “recommendations” concerning doses and duration without apnea before discharge. Indication of treatment, threshold for systematic treatment, duration of treatment and ambulatory treatment differ among teams.
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
* Auteur
correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (S. Ducrocq).
0929-693X/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.arcped.2006.06.007
1306
S. Ducrocq et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 1305–1308
Mots clés : Prématurés ; Apnées ; Caféine
Keywords: Caffeine, therapeutic use; Infant, premature; Apnea, drug therapy
Le citrate de caféine est un médicament de la classe des
méthylxanthines qui agit comme stimulant des centres respiratoires bulbaires. Ce médicament est actuellement utilisé en première intention dans le traitement médicamenteux des apnées
idiopathiques du prématuré [1,2]. Si sa posologie est bien
connue [3], les indications, les modalités d’administration, de
surveillance et d’arrêt sont moins bien codifiées. Après une
étude personnelle sur le traitement ambulatoire par citrate de
caféine chez des prématurés ayant dépassé le terme, et au vu
des controverses récentes sur l’intérêt ou les risques liés à ce
traitement, nous avons voulu connaître les « habitudes » de
prescription de ce médicament en France dans cette indication.
1. Matériel et méthode
Entre le 15 et 28 février 2005, nous avons adressé par courrier un questionnaire intitulé « l’utilisation du citrate de caféine
pour les apnées idiopathiques du prématuré » dans 100 services
français de néonatologie. Entre le 1er et 15 juin 2005, nous
avons renvoyé le même questionnaire dans tous les services
qui n’avaient pas répondu au premier envoi. Les questions
posées concernaient : les indications du traitement (curatif–systématique–âge gestationnel en semaines d’aménorrhée [SA]),
la posologie et le rythme d’administration, les modalités de
surveillance (clinique, taux de caféinémie), le moment de l’arrêt du traitement et la surveillance au décours, les raisons de le
poursuivre au-delà de 37 semaines d’âge postmenstruel
(APM), la possibilité de sortie au domicile sous traitement.
Les résultats ont été analysés de façon descriptive avec le logiciel Excel.
2. Résultats
Le nombre de réponses reçues après le premier envoi était
de 58 % ; après « relance », nous avons pu obtenir 81 % de
réponses. Toutes les équipes interrogées utilisaient le citrate de
caféine dans le traitement des apnées « idiopathiques » du prématuré. L’indication du traitement était : uniquement curatif
dans 30 centres (37 %), systématique à l’entrée dans le service
dans 7 centres (8,6 %), curatif et systématique en dessous d’un
âge gestationnel (AG) bien défini dans 44 centres (54,4 %).
Cinquante et un centres sur les 81, prescrivaient donc le traitement de façon systématique (63 %). Un centre a déclaré utiliser
également le citrate de caféine systématiquement en postopératoire chez les prématurés de moins de 42 semaines d’APM, un
autre l’utilise chez les anciens prématurés hospitalisés pour
bronchiolite. Parmi ceux déclarant ne pas administrer de traitement « systématique », 8 étaient des unités comportant un secteur de réanimation néonatale. L’AG en dessous duquel le traitement était systématiquement prescrit, est très variable d’une
équipe à l’autre : allant d’inférieur à 29 SA à inférieur à 36 SA,
avec 21 équipes sur 50 qui ont un seuil inférieur à 32 SA et 13
équipes sur 50 un seuil inférieur à 33 SA. Pour 4 équipes (8 %)
le seuil était un AG inférieur à 30 SA.
Le citrate de caféine était administré initialement en dose de
charge pour 80 équipes sur les 81, (1 équipe ne faisait pas
systématiquement de dose de charge), la posologie étant de
20 mg/kg dans 95 % des cas et de 10 mg/kg dans 5 % des
cas (4 équipes). La dose d’entretien était de 5 mg/kg par jour
dans 95 % des cas, 2 équipes utilisaient la dose de 4 mg/kg par
jour et 2 équipes la dose de 2,5 à 5 mg/kg par jour. L’administration se faisait en 1 prise quotidienne dans 81 % des cas. Les
raisons d’administration en 2 prises (15 équipes) étaient : pour
6 équipes, la persistance d’apnées/bradycardies, pour 3, l’existence d’un taux de caféinémie trop bas, pour 4, un APM supérieur à 37 semaines, pour 1 équipe, l’existence d’une mauvaise
tolérance digestive, enfin, 1 équipe l’administrait systématiquement en 2 prises. Pour une équipe le médicament était dilué
dans la poche de nutrition parentérale sur 24 heures.
La surveillance de l’efficacité du traitement reposait sur des
dosages systématiques et répétés du taux de caféinémie dans
11 unités (13,6 %), un dosage occasionnel (en cas de bradycardies persistantes ou de tachycardie) dans 33 unités (40,7 %), et
une simple surveillance clinique dans 37 unités (45,7 %). Des
dosages systématiques (11 unités) étaient réalisés tous les 7 à
15 jours. Les taux souhaités étaient très variables, avec des
extrêmes de 5 mg/l pour la limite inférieure et 25 mg/l pour
la limite supérieure. La valeur maximale acceptée était de
20 mg/l dans 50 % des cas, de 15 mg/l dans 25 % des cas, et
de 25 mg/l dans 5 % des cas. Deux équipes considéraient le
taux thérapeutique entre 20 à 25 mg/l. La valeur minimale de
5 mg/l était acceptée dans 14 % des équipes, de 10 mg/l dans
30 %, et de 15 mg/l dans 9 %.
L’APM d’arrêt du traitement était variable selon les équipes,
allant de 32 à 40 semaines. Il apparaissait que 37 % des équipes arrêtaient le traitement entre 33 et 35 semaines d’APM et
53 % entre 35 et 37 semaines d’APM. Deux équipes (2,5 %)
l’arrêtaient avant 33 semaines d’APM, 5 équipes (6 %) après
37 semaines d’APM, 2 n’ont pas précisé le moment d’arrêt. Le
moment d’arrêt était dépendant de l’AG initial pour 16 équipes
(20 %), avec un arrêt d’autant plus tardif que l’AG initial est
faible.
La nécessité de devoir parfois poursuivre le traitement audelà de 37 semaines d’APM était signalée par 60 équipes
(74 %). Toutes rapportaient alors des cas de persistance
d’apnées ne permettant pas l’arrêt du traitement à 37 semaines ;
43 sur les 60 (71 %) rapportaient des cas de récidive d’apnées à
l’arrêt du traitement, ayant obligé à le reprendre. Enfin, 7 unités disaient poursuivre le traitement au-delà de 37 semaines
lorsqu’une intervention chirurgicale était programmée, le traitement étant arrêté plus à distance.
Lorsque le traitement devait être poursuivi au-delà de
37 semaines d’APM, le moment d’arrêt définitif du traitement
était là aussi variable : entre 38 et 45 semaines d’APM. On a
S. Ducrocq et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 1305–1308
Tableau 1
Nombre de jours sans apnée après l’arrêt du traitement permettant le retour au
domicile dans les différentes équipes interrogées
Durée (jours)
Nombre
d'équipe
1
1
2
14
3
10
4
7
5
12
6
5
7
20
8
3
10
1
15
2
?
6
constaté que 23 équipes sur les 60 (38 %) l’arrêtaient entre 38
et 41 semaines d’APM, et 13 (22 %) l’arrêtaient en fonction de
la clinique.
Quatorze unités (17 %) étaient parfois amenées à prescrire
un traitement ambulatoire. Trois rapportaient que la sortie était
organisée en hospitalisation à domicile, et 3 associaient une
surveillance par moniteur cardiorespiratoire. Les raisons de
poursuivre le traitement en ambulatoire étaient pour toutes les
équipes des récidives d’apnées au décours de l’arrêt du traitement, et pour 3 la persistance d’apnées ne permettant pas l’arrêt. La surveillance du traitement ambulatoire reposait sur des
consultations pendant la durée du traitement et 1 équipe réalisait une surveillance ambulatoire du taux de caféinémie.
L’APM d’arrêt définitif du traitement était compris entre 42
et 46 semaines d’APM ; pour 11 équipes, l’arrêt était réalisé
lors d’une réhospitalisation.
Pour qu’un ancien prématuré puisse rentrer au domicile, la
durée moyenne de surveillance cardiorespiratoire après l’arrêt
du traitement était de 5 ± 2,6 jours (1–15 jours). La durée de
surveillance en fonction des équipes est représentée sur le
Tableau 1 : 40 % des équipes réalisaient une surveillance
d’au moins 5 jours, 46 % une surveillance de 5 à 7 jours et
7,5 % une surveillance de 8 à 15 jours.
3. Discussion
Toutes les équipes interrogées utilisent le citrate de caféine
dans le traitement des apnées idiopathiques du prématuré ; les
habitudes de prescription sont « conformes » aux recommandations en termes de posologie et de durée de surveillance
après l’arrêt du traitement ; en revanche, les habitudes diffèrent
en termes d’indication, de surveillance du traitement, de durée
du traitement (APM à l’arrêt), et pour le recours au traitement
ambulatoire, et aucune recommandation n’existe vraiment pour
ces données.
Aranda et al. en 1979, ont recommandé une dose de charge
de 10 mg/kg de caféine base (soit 20 mg/kg de citrate de
caféine) par voie veineuse ou orale, une dose d’entretien quotidienne de 2,5 mg/kg (soit 5 mg/kg de citrate de caféine) [4].
Depuis, plusieurs études ont montré l’efficacité du traitement à
ces doses en termes de diminution du nombre d’apnées et de
taux de caféinémie. Cette recommandation est suivie par 95 %
des équipes interrogées ; 5 % des équipes administrent des
doses plus faibles : moitié de la dose recommandée. Erenberg
et al. en 1998 ont montré l’efficacité d’une dose de charge de
10 mg/kg et d’une dose d’entretien de 2,5 mg/kg dans une
étude randomisée en double insu chez 82 prématurés nés
avant 30 SA [3]. Aucune étude n’a rapporté d’effet délétère
d’une dose de charge de 20 mg/kg ; la seule étude rapportant
un effet néfaste sur l’hémodynamique cérébrale ou intestinale a
1307
été réalisée avec une dose de charge de 25 mg/kg de caféine
pure (= 50 mg/kg de citrate de caféine) [5].
Les recommandations en termes de durée de surveillance
après l’arrêt du traitement varient entre 4–5 jours et 7–
10 jours [3,6,7]. Dans notre enquête, la durée varie entre 1 et
15 jours : 40 % des équipes exercent une surveillance de moins
de 5 jours et 46 % de 5 à 7 jours.
En 1981, Henderson-Smart a rapporté que dans les 2 premiers jours de vie, 77 à 100 % des prématurés de moins de
34 SA font des apnées [8]. En 1999, Winchester et Secory
ont formulé l’idée que la corticothérapie anténatale agirait sur
l’immaturité de la commande respiratoire, entraînant une diminution significative des apnées du prématuré [9]. Depuis cette
étude, aucune équipe n’a réévalué l’incidence des apnées chez
les enfants ayant bénéficié d’une corticothérapie anténatale, et
bien que les équipes de néonatologie prennent en charge des
enfants d’AG plus faible, il n’existe pas de données sur l’AG
minimum justifiant un traitement préventif « systématique »
par citrate de caféine. Les résultats de notre enquête montrent
que 37 % des équipes ne l’utilisent pas de façon préventive,
mais uniquement de façon curative. Ce chiffre semble élevé
et est probablement lié au fait qu’un certain nombre des unités
interrogées, étaient des unités de néonatologie et non de réanimation néonatale, recevant donc des enfants soit déjà traités,
soit à un AG ne nécessitant pas un traitement systématique.
Quelques unités de réanimation néonatale ont cependant
déclaré ne pas administrer de traitement systématique. Le traitement est administré de façon systématique dans 63 % des
équipes, avec une limite d’AG à 32 SA pour 42 % des équipes.
Quelques équipes ont un seuil inférieur à 30 SA, et 22 % prescrivent systématiquement le traitement chez des enfants nés audelà de 33 SA. Les données de la littérature concernant les
effets délétères non connus du traitement, en particulier sur le
développement neurologique [10,11], la plus grande utilisation
des corticoïdes en période anténatale, et les résultats de notre
enquête font penser qu’un AG inférieur à 32 SA est probablement le seuil acceptable pour décider d’un traitement systématique.
La surveillance du traitement peut être clinique et/ou biologique. Pour ajuster la posologie, il est recommandé de surveiller le taux de caféinémie 4 à 5 jours après le début du traitement, puis 1 fois par semaine ou chaque fois qu’un surdosage
est suspecté ou qu’un échec du traitement est constaté [12]. Le
dosage sanguin systématique reste une pratique moins usuelle
(14 % des équipes), en partie parce qu’un certain nombre de
laboratoires ne le font pas en routine et que le délai d’obtention
du résultat est trop long pour pouvoir en tenir compte dans
l’adaptation du traitement. Les effets délétères à long terme
de ce traitement étant mal connus, il semblerait cependant « raisonnable » de pouvoir surveiller ce taux régulièrement chez
tous les enfants traités, un taux sanguin dans les limites supérieures n’ayant pas toujours un retentissement clinique.
Les apnées idiopathiques sont attribuées à l’immaturité neurologique et cardiorespiratoire et se résolvent avec la « maturation » aux environs de 36–37 semaines d’APM [13]. Plusieurs
études ont rapporté que l’APM de disparition des apnées était
inversement proportionnel à l’AG. Tauman et Sivan en 2000
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S. Ducrocq et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 1305–1308
ont montré que 81 % des enfants nés entre 26 et 28 SA et 46 %
de ceux nés entre 29 et 34 SA faisaient des apnées après
40 semaines d’APM [14] ; Eichenwald et al. ont rapporté une
persistance des apnées au-delà de 40 semaines d’APM dans
22 % des cas chez les prématurés nés avant 24 SA et dans
6,5 % des cas chez ceux nés à 28 SA [15]. Seulement 20 %
des équipes interrogées tiennent compte de l’AG initialement
faible pour décider d’un arrêt plus tardif du traitement, 37 %
des équipes l’arrêtent entre 33 et 35 semaines d’APM et 53 %
entre 35 et 37 semaines d’APM. Deux tiers des équipes disent
être amenées à reprendre ou poursuivre le traitement au-delà de
37 semaines d’APM. Il est probable, au vu de la littérature, que
ces échecs d’arrêt du traitement ou de persistance d’apnées à
37 semaines d’APM concernent plutôt les enfants d’AG initial
très faible. Les données de la littérature, les résultats de notre
étude sur les facteurs de risque des apnées tardives et les résultats de cette enquête pourraient inciter à poursuivre systématiquement plus longtemps le traitement chez les prématurés de
très faible AG (< 28 SA) ou ceux ayant 1 ou plusieurs des
facteurs de risque que nous avons décrits. Dans notre équipe,
nous pratiquons un arrêt du traitement à 35 semaines d’APM
chez les enfants nés après 28 SA et sans facteurs de risque, et à
37 SA chez ceux nés avant 28 SA.
Pour ce qui concerne la prolongation ou la récidive d’accidents au-delà des termes habituels où l’immaturité initiale est
principalement en cause (> 37 semaines d’APM), il est indispensable de réaliser une enquête étiologique visant à documenter puis éventuellement traiter de façon appropriée une autre
affection (anémie, reflux, hypertonie vagale). Si cette enquête
est négative et que l’on conclut à des apnées tardives, la plupart
des équipes réussissent à arrêter finalement le traitement entre
38 et 41 semaines d’APM, c’est-à-dire au moment où l’enfant
est prêt à sortir de l’hôpital. Hascoet et Boutroy dans une « stratégie de prise en charge » proposent en cas de rechute lors de
l’arrêt du traitement de le reprendre et de « réévaluer » toutes
les 4 semaines [12].
Des apnées ont été décrites tardivement dans l’évolution
hospitalière de certains enfants dans les 48 à 72 heures suivant
une première injection vaccinale, mais il ne s’agit plus alors
véritablement d’apnées idiopathiques [16]. Aussi n’avonsnous pas interrogé les équipes sur leurs pratiques en termes
de prescription de citrate de caféine dans ce cas précis.
Le traitement ambulatoire est parfois proposé par 14 unités
sur les 81 ayant répondu. Dans les études américaines, bien
qu’aucune série n’ait prouvé une relation avec le risque de
mort subite, il est préconisé d’associer une surveillance cardiorespiratoire au traitement médicamenteux [17]. Seulement 3
équipes parmi les 14 de notre étude associent ce monitorage.
Le moment d’arrêt définitif du traitement ambulatoire a lieu
entre 42 et 46 semaines d’APM. Les différentes études
publiées rapportent que les apnées tardives disparaissent habituellement vers 44–45 semaines d’APM ; plusieurs études en
anesthésiologie montrent que les prématurés restent « immatures » en cas de « stress » jusqu’à 44–46 semaines d’APM [13,
18,19]. Il semble donc licite de poursuivre le traitement jusqu’à
45 semaines d’APM chez les enfants sortis sous traitement.
4. Conclusion
Le citrate de caféine est utilisé par toutes les équipes françaises pour le traitement des apnées idiopathiques du prématuré. Après revue de la littérature et analyse de notre enquête
nationale, nous formulons les propositions suivantes : pas de
traitement systématique chez les enfants nés au-delà de
31 SA + 6 jours ; essai d’arrêt du traitement vers 34–35 semaines d’APM chez les enfants nés après 28 SA et vers 37 semaines d’APM chez ceux nés avant 28 SA ou ayant des « facteurs
de risque » d’apnées tardives comme nous les avons décrits ;
durée minimum de surveillance après l’arrêt du traitement de
5 jours ; poursuivre le traitement jusqu’à 45 semaines d’APM
chez ceux faisant des apnées tardives en proposant éventuellement un traitement ambulatoire.
Références
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