Pharmacocinétique Selon les voies d`administration I. Introduction II

20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
Pharmacocinétique
Selon les voies d’administration
I.
Introduction
 Choix de la voie d’administration d’un médicament dépend de plusieurs facteurs:
o Type d’action recherchée (locale/générale)
o Facilitée avec laquelle le médicament est administré/ patient
o Rapidité de l’effet
o Nature des substances médicamenteuses (propriétés physicochimiques)
II.
Voie orale
 Voie la plus couramment employée
 Substances solides ou liquides
 VO peut être utilisée pour un traitement local ou général
o Local: médicament peu ou non absorbé
o Général: voie habituelle d’administration des médicaments; l’absorption
digestive est suivie de leur diffusion dans l’organisme.
Absorption le long du tube digestif, avec différences importantes en fonction du lieu
considéré
1. Œsophage:
Pas d’absorption car épithélium très épais et peu perméable et tps de contact réduit.
2. Estomac:
 Absorption très limitée car épithélium très épais, riche en cholestérol et mucus
 Epithélium très vascularisé
 Surface d’échange réduite mais temps de contact important
 Pas de pores hydrophiles
 pH = 1-3
3. Intestin grêle:
 Forte absorption
 Duodénum: absorption faible, car tps de contact faible (~10 min)
 Jéjunum: absorption+ importante, car tps de contact + long (2h)
 Iléon:
o Absorption très importante, car tps de contact = 3-6h
o Epithélium mince, franchissable facilement
o Villosités et µvillosités -> ↑ surface d’échange
o pH neutre (peu d’ionisation)
o Pénétration des grosses molécules par phagocytose
 Côlon: absorption faible, car épithélium épais.
Mécanismes d’absorption
 Transport passif
o Gradient de concentration entre le contenu stomacal et contenu plasmatique
o PA doit passer la phase lipidique de la mb cellulaire, donc être lipophile, sous
forme moléculaire
1
20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
o Si molécule ionisée, absorption impossible -> la molécule reste dans le
contenu stomacal => effet local.
o Pores hydrophiles: diffusion de substances hydrophiles et de faible PM.
 Transport actif – diffusion facilitée
o Absorption de substances endogènes: sucres, bases puriques, pyrimidiques
o Transport de médicaments si analogues molécules endogènes.
 Pinocytose
o Protéines alimentaires macromolécules
Facteurs influençant l’absorption gastro-intestinale
 2 paramètres:
o Vitesse d’absorption
o Quantité de substances résorbées
 Facteurs liés à l’organisme
o Physiologie
 À jeun, accès à la paroi facilitée
 Composition de l’alimentation, repas riche en graisse favorise
l’absorption des substances lipophiles
 Boissons chaudes ↑ l’absorption car ↑ vitesse de dissolution et
vasodilatation (=meilleur drainage du compartiment gastrique ->
compartiment sanguin)
 Laitages: complexassions des médicaments
o Pathologies
 Diarrhées: ↓ temps de contact
 IH et résorption biliaire
 Facteurs liés aux médicaments
o Médicaments lui-même: gastro-résistant
o Prise concomitante d’autres médicaments
 Alcalinisant -> ↑ du pH -> modification de forme du médicament
 Substance modifiant le transit intestinal
 Antisécrétoire, inhibe sécrétion acide -> ↑ du pH
o Médicament absorbé au niveau digestif passe par le foie avant d’être distribué
à tout l’organisme = EPP
 Coefficient d’extraction hépatique: EH
o Déf: fraction de médicament extraite par le foie lors de son passage et
soustraite ainsi à la circulation générale
o E = fraction de la dose, toujours une valeur comprise entre 0 et 1


EH> 0,7: médicament fortement extrait par le foie
EH< 0,3: médicament faiblement extrait par le foie
o F (biodisponibilité)= 1- EH
o Courbe PK
2
20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
 Avantage:
o Facilité d’administration
o Peu dangereuse, généralement peu de risque de surdosage
o Modulation de la cinétique en modifiant la forme galénique
 Inconvénient:
o Biodisponibilité variable d’un individu à un autre
o N’évite pas l’effet de premier passage hépatique
o Pas d’administration de substances sensible à l’hydrolyse des protéases ou
l’hydrolyse acide
o Inutilisable chez patients inconscients ou jeune enfant
o Cinétique d’apparition d’effet retardé.
III. Voie perlinguale
 Préparation galénique laissée dans la cavité buccale
 Absorption par diffusion passive
 Forme solide:
o Dissolution dans sécrétion salivaire
o Absorption à travers les différentes muqueuses (muqueuse des joues,
muqueuse, linguale, plancher buccal)
 Diffusion faible, car surface d’échange limitée
 Médicament passe dans la voie générale par veine jugulaire interne
 puis passe dans la grande circulation par artère sous-clavière
 Pas d’effet de 1er passage hépatique
 Pas d’action du suc gastrique, ni d’enz intestinales
 Cinétique rapide
IV. Voies parentérales
A.
Voie intraveineuse (IV)
 Biodisponibilité de 100%
o Apport de quantité de médicament totalement défini, car la totalité du
médicament est introduit dans le compartiment vasculaire
o Pas de 1er passage hépatique
o Délai d’action très bref
 Cas d’un bolus IV
tps
 on arrête l’injection, on stoppe les effets
Contrôle de l’effet
 Effet prolongé dans le temps = perfusion continue, lente -> taux plasmatique stable
3
20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
 Seule la t1/2 influence le temps nécessaire pour atteindre la Css (concentration a
l’état d’équilibre) pour atteindre l’équilibre il faut 5T1/2
 Rôle essentiel de la vitesse d’injection
 Cas d’une perf continu IV
Concentration plasmatique
Csteady state
B.
Voie intra musculaire (IM)
 Tissu musculaire strié
o Très vascularisé
o Surface d’échange très importante
o Vitesse d’absorption rapide
 Mécanisme de résorption
o Diffusion
o Passage de paroi capillaire
o Absorption par voie passive
 Evite l’effet de 1er passage hépatique
 Permet l’injection de forme retard
 Le PA se libère progressivement à partir du site d’injection
 Exemples
o Neuroleptique
o Hormone sexuelle
Concentration plasmatique
C.
Voie sous-cutané (SC)
 Tissu sous-cutané très vascularisé
 Mécanisme:
o Libération à partir de la forme galénique
o Diffusion passive
o Passage dans le compartiment sanguin, lymphe
 Absorption par diffusion passive
 Met en jeu la balance hydroliposolubilité du médicament
4
20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
 Pouvoir d’absorption de la muqueuse rectale faible mais > voie orale
 Absorption par veines hémorroïdaires inférieures et moyennes qui aboutissent dans
l’oreillette droite
 Absorption essentielle dans la veine hémorroïdaire supérieure qui débouche sur la
veine porte passage hépatique.
D.
Voie rectale
 Evite l’hydrolyse liée à présence d’enz et du pH gastrique
 Applications:
o Effets locaux = anti-hémorroïdaires, laxatifs, anti-infl
o Effets généraux = sulfamides antibactériens, BZD
 Administration de gd vol réflexe de défécation
E.
Voie pulmonaire
 Absorption
o Forte vascularisation
o Surface d’échange importante
 Condition de pénétration
o Balance hydroliposolubilité
o Absorption par diffusion passive
o Gaz: diffusion passive mettant en jeu les pressions partielles
 3 facteurs conditionnent l’absorption par voie pulmonaire
o Ventilation pulmonaire : si vol ventilatoire imp, il entraîne mieux le
médicament vers la paroi
o Perméabilité: met en jeu la balance hydroliposolubilité du médicament et
l’état des alvéoles (tabac)
o Circulatoire: fonction du débit sanguin pulm, il entraîne la substce dans la
circulation générale afin de maintenir le gradient
 Administration de différents types de substances:
o Gaz: O2, N2, NO2, NO
o Composés volatils pour les anesthésiques
o Suspension liquides / solides: taille des gouttelettes
 1–2µ: diffusion jusqu’aux alvéoles (aérosols vrais)
 3-10µ: progression stoppée au niveau des bronchioles
 10-20µ: progression stoppée au niveau des bronches I et II (effets
locaux)
 >20µ:particules arrêtées au niveau des fosses nasales (nébulisats)
 Action locale importante et rapide
 Action générale
 Evite l’effet de 1er passage hépatique
 Effet de 1er passage pulmonaire
o Bonne vascularisation
o Équipement enzymatique important
o Réactions: oxydation, hydrolyse, réduction, acétylation, méthylation,
sulfoconjugaison
5
20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
F.





G.
Voie nasale
Absorption par diffusion passive
Effet local important (vasoconstricteurs, antiallergiques)
Effet général (antidiurétique, stupéfiants)
Irritation locale
Phénomène de tolérance
Voie oculaire
 2 parties:
o Cornée où absorption très limitée
o Conjonctive: très vascularisée
 Absorption par diffusion passive
 Formes liquides : dilution
 Formes pommades ophtalmiques: temps de contact plus important
 Effets locaux: anesthésiques, mydriatiques, …
 Effets généraux: diffusion par le canal lacrymal
pression du canal lacrymal afin
d’éviter la diffusion.
H.
Voie percutané
 Structure de la peau:
3 couches + structures annexes
1. Épiderme: 2 phénomènes concourent à limiter l’absorption: la kératinisation
et l’imprégnation graisseuse
2. Derme: vascularisation importante
3. Hypoderme
Structures annexes: gl sudoripares
follicule pileux
 Peau structure peu perméable
o 3 barrières:
 Couche cornée
 Lipidique ( gl sébacées)
 Electrostatique (couche cornée chargée Θ)
 Absorption par diffusion passive
 Une peau hydratée absorbe mieux
 Absorption au niveau de la peau:
o Absorption transdermique pour les molécules lipophiles
o Absorption au niveau des structures annexes: absorption de molécules
lipophiles par diffusion facilitée au niveau de la gaine lipophile
o Gl sudoripare: absorption de molécules hydrophiles (dissolution dans la
sueur)
 Facteurs réglant la perméabilité
1. Facteurs propre à la peau
 Age
 État d’hydratation
 État de la peau:
 T°C vasodilatation
 Peau lésée, eczéma, grands brûlés
6
20 octobre 2009 S1
UE 2.11 C3
 ↑ de l’absorption
2. Facteurs liés au médicament
 Balance hydroliposolubilité :
traversée de l’épithélium - liposoluble
Dans le compartiment sanguin – hydrosoluble
 Propriétés pharmacologiques
Substances vasodilatatrices: ↑ drainage de substances du
compartiment cutané au compartiment sanguin ↑
absorption
Substances vasoconstrictives
3. Facteurs liés aux conditions d’application
 Rôle important de l’excipient
 Agents favorisant solubilisation des PA et donc favorisant leur
absorption
 Agents induisant une désorganisation de la couche cornée (action
réversible)
 Dispositif transdermique
Réservoir de substance médicamenteuse
Application longue durée  concentration plasmatique stable
dans le temps
 Avantages / inconvénients
o Voie facile à utiliser
o Effet locaux ++
o Effet généraux
o Evite l’effet de 1er passage hépatique
o A utiliser avec précaution chez les personnes ayant un peau lésée, le
nourrisson.
V.
Conclusion
 PK différentes selon la voie d’administration:
o Mécanismes d’absorption
o Biodisponibilité: EPPH, EPPP, EPPI
 Différents d’effets:
o Local
o Systémique
 Avantages et inconvénients des différentes voies.
7