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CHAPITRE 9 : ÉLÉMENTS DE GÉNÉTIQUE HUMAINE 2.2. Deuxième loi de Mendel : loi de disjonction des caractères en F2 2.2.1. Croisement 1. Les bases structurales de l’hérédité 1.1. Définitions Un gène correspond à une séquence ordonnée de nucléotides qui occupe une position précise sur un chromosome déterminé et qui comporte une information génétique dont la transmission est héréditaire. Un allèle correspond une forme possible d’un gène. Un locus correspond à l’emplacement qu’occupe un gène ou un allèle sur un chromosome. Le génotype est l’ensemble du matériel génétique porté par un individu et qui constitue son patrimoine héréditaire. Le phénotype est l’ensemble des caractères observés pour un individu. Homozygote pour un gène : ce qui lorsque les deux allèles sont identiques (normaux ou pathologiques) sur un locus déterminé de la même paire de chromosomes Hétérozygote pour un gène : ce qui lorsque les deux allèles sont identiques (normaux ou pathologiques) sur un locus déterminé de la même paire de chromosomes 1.2. Rappel sur la méiose Diploïde : qualifie une cellule ou un organisme qui possède deux lots de chromosomes (paires) ; caractéristique des cellules somatiques. Haploïde : qualifie une cellule ou un organisme qui ne possède qu’un lot de chromosomes ; caractéristique des cellules germinales ou gamètes. La méiose est un processus de division cellulaire en deux étapes qui, d’une cellule diploïde (à 46 chromosomes à 2 chromatides), aboutit à la formation de quatre cellules haploïdes (à 23 chromosomes à 1 chromatide). Au cours de la division réductionnelle, on observe une réduction du nombre de chromosomes. Au cours de la division équationnelle, on observe une réduction du nombre de chromatides. 2. Lois de Mendel 2.1. Première loi de Mendel : loi d’homogénéité de la génération F1 2.1.1. Croisement Un croisement correspond à la reproduction d'individus génétiquement différents, pour produire des hybrides. Transmission de la couleur du pelage chez les souris 2 souches pures : l’une à pelage gris, l’autre à pelage blanc. Croisement des générations F1 et obtention de générations F2. 2.2.2. Résultats Portée Souriceaux Phénotype [blanc] Phénotype [GRIS] 1 12 2 10 2 10 3 7 3 8 2 6 4 11 3 8 5 12 4 8 Total 53 14 39 Pourcentage 100 26,4 % 73,6 % La proportion des souriceaux blancs avoisine 25 % alors que celle des souriceaux gris avoisine 75 %. 2.2.3. Conclusion La génération F2 obtenue par croisement de F1 sur elle-même donne des individus de phénotype parental 1, des individus de phénotype parental 2 et des individus de phénotype F1 (ici, identique au phénotype de l’un des parents). La génétique est une science statistique qui indique des probabilités : on ne peut pas prédire la répartition des phénotypes dans la génération F2 mais on peut dire que la probabilité d’avoir des souriceaux blancs en F2 est de 25 %. 2.2.4. Échiquier de croisement Les souris de la génération F1 sont de phénotype gris et de génotype GRIS // blanc. Elles peuvent donner deux types de gamètes ayant le chromosome portant l’allèle « GRIS » ou l’allèle « blanc ». Pour prévoir les différentes possibilités en F2, on établit un échiquier de croisement en plaçant les différentes possibilités pour les gamètes paternels et les gamètes maternels. L’intersection d’une ligne et d’une colonne donne le génotype et le phénotype d’un individu F2. 2.1.2. Résultats Tous les individus issus du croisement d’une souris grise avec une souris blanche sont gris. 2.1.3. Conclusion Lors du croisement de 2 sujets parentaux de races pures ne différent que par un seul caractère, la génération F1 est homogène : tous les individus ont le même phénotype. Dans l’exemple, le phénotype F1 correspond au phénotype de l’un des parents : on parle de dominance. Le caractère gris est dominant sur le caractère blanc. Si le phénotype de la génération F1 avait été intermédiaire (gris clair), on aurait parlé de codominance. Phénotype entre [ ] Génotype : les deux allèles séparés par deux traits C. LARCHER Représentation d’un échiquier de croisement 9- Éléments de génétique – Page 1 / 8 – C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 2 / 8 – 2.3. Troisième loi de Mendel : loi d’indépendance des caractères 2.3.1. Croisement On considère deux caractères : la couleur du pelage et la couleur des yeux. On croise des souris à pelage blanc et aux yeux rouges avec des souris à pelage gris avec des yeux noirs. On obtient la génération F1. On croise ensuite des individus de la génération F1 et on obtient la génération F2. 3. Hérédité humaine L’hérédité humaine est particulière car il n’y a pas de race pure (les individus sont tous différents) et les études portent sur un faible nombre d’individus. De plus, les générations se succèdent à un rythme relativement lent (25-30 ans). Ainsi, on s’intéresse à la transmission de pathologies héréditaires (hémophilie, mucoviscidose,…) et à la transmission de particularités anatomiques (hypertrichose auriculaire,..). 3.1. Arbre généalogique 2.3.2. Résultats La génération F1 est homogène : toutes les souris sont à pelage gris avec des yeux noirs. La génération F2 est constituée de 4 types de phénotypes : • souris à pelage blanc aux yeux rouges • souris à pelage blanc aux yeux noirs • souris à pelage gris aux yeux rouges • souris à pelage gris aux yeux noirs. 2.3.3. Conclusion Lors d’un croisement avec des parents différant par plus d’un caractère, ces caractères se retrouvent associés au hasard en génération F2. Les caractères associés chez les parents ne le sont pas nécessairement dans la descendance. 2.3.4. Échiquier de croisement Un arbre généalogique correspond à un tableau présentant sous forme de ramifications, les liens de parenté unissant les membres d'une famille. • Les femmes sont schématisées par un rond ; les hommes sont schématisés par un carré. • Les individus d’une même génération appartiennent à la même ligne. • La génération est numérotée en chiffres romains (I, II, …) • Les individus mariés sont unis par un trait horizontal. • Les enfants sont reliés aux parents par un trait vertical. • Les individus malades sont schématisés par un symbole noirci. • Un enfant à naître de sexe inconnu est symbolisé par un losange. • Un individu décédé est représenté par un symbole barré en diagonale. I Les souris de la génération F1 sont de phénotype [pelage gris], [yeux noirs] et de génotype GRIS // blanc ; NOIR // rouge Elles peuvent donner 4 types de gamètes : (GRIS ; NOIR), (GRIS ; rouge), (blanc ; NOIR) ; (blanc ; rouge) II 1 2 Victoria III Albert de Saxe Cobourg 1 1 2 Victoria 3 Edouard VII 3 Elisabeth IV 4 Irène 1 Henri de Prusse 2 Waldemar de Prusse 4 Alice 5 Louis IV de Hesse 5 6 3 Henri de Prusse Hélène 7 8 Frédéric 4 5 7 Alfred 6 Ernest Victoria, reine 2 9 7 9 Arthur 8 Alexis (Tzarevitch) 11 Alexandre 9 10 12 10 14 Alphonse XII (Espagne) 11 12 Alphonse d’Espagne 12 Béatrice 13 Alice Ruprecht 11 Hélène de Waldeck Léopold 10 Nicolas II (tsar) Alice 6 8 Louise 13 Henri de Battenberg 15 Victoria Béatrice 14 16 Léopold 15 Maurice 16 Gonzalo Hémophile Arbre généalogique de la descendance de la reine Victoria (1819-1901) 3.2. Hérédité autosomique Cela signifie que le locus du caractère étudié se situe sur un autosome c’est-à-dire sur un chromosome non sexuel. L’allèle du caractère étudié peut être dominant ou récessif. 3.2.1. Hérédité autosomique dominante ou codominante Un allèle dominant est un allèle qui s’exprime dès qu’il est présent et à chaque génération. a. Généralités Représentation d’un échiquier de croisement On obtient : des homozygotes doubles, des homozygotes simples et des hétérozygotes. Remarque : la troisième loi de Mendel n’est valable que si les deux gènes étudiés se trouvent sur des chromosomes distincts et peuvent se répartir dans les gamètes de façon totalement indépendantes. C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 3 / 8 – C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 4 / 8 – • La maladie touche aussi bien les hommes que les femmes donc le gène responsable est situé sur un autosome. • La maladie apparaît dans toutes les générations, le gène étudié est donc dominant. • Un individu atteint a 50 % de risque de transmettre la maladie à ses enfants (50% à chaque grossesse). • Un individu atteint a forcément un parent atteint. • Un individu sain n’a pas de risque de transmettre la maladie. • La transmission s’effectue sans saut de génération. • La transmission est indépendante du sexe de l’enfant et du parent atteint du génotype du parent non atteint. b. Exemples • Chorée de Huntington : http://www.vulgaris-medical.com/encyclopedie/choree-de-huntington-de-l-adulte-1055.html • Transmission des groupes sanguins ABO et du Rhésus 3.2.2. Hérédité autosomique récessive • La maladie touche aussi bien les hommes que les femmes donc le gène responsable est situé sur un autosome. • La maladie apparaît que dans certaines générations. Un enfant peut être malade sans que ces parents le soient. Les parents sont hétérozygotes pour le gène défectueux. L’enfant est homozygote pour ce même gène. a. Albinisme http://fr.wikipedia.org/wiki/Albinisme L’albinisme est une maladie génétique présente sous plusieurs formes : l’albinisme partiel ou total. L’affection se caractérise par une absence de pigmentation de la peau, des poils, des cheveux, des yeux, due à l’absence de mélanine. Elle peut toucher les Humains et donc les Mammifères, les Oiseaux et les Reptiles. Les albinos ont une vision déficiente et sont sujets à des cancers de la peau s’ils ne sont pas protégés du soleil. Le système ABO se caractérise par deux sucres possibles à la surface de l’érythrocyte, soit un galactose (antigène B) soit une N-acétyl-galactosamine (antigène A). Ces sucres sont fixés sur une substance de base, appelée substance H, elle-même osidique. La présence de chacun de ces sucres est due à une enzyme spécifique codée par un allèle lui-même spécifique, allèle A pour l’antigène A, allèle B pour l’antigène B. La présence d’un allèle inactif au locus ABO ne permet pas l’ajout d’un sucre à cette substance de base H qui reste donc en l’état. Cet allèle inactif est appelé allèle O. Il existe 4 groupes sanguins possibles : A, B, AB et O. On dit que les allèles A et B sont codominants, que les allèles A et B sont dominants sur l’allèle O. Un individu du groupe O a reçu de ses deux parents un allèle O. Un individu du groupe AB a un parent du groupe A et l’autre du groupe B ; I 1 homme de groupe rhésus positif 2 femme de groupe rhésus positif II 1 2 3 homme de groupe rhésus négatif femme de groupe rhésus négatif Transmission du caractère Rhésus Les hommes et les femmes sont de rhésus positif donc le gène codant le Rhésus est sur un autosome. Il y a des individus de Rhésus positif dans les deux générations, donc le caractère positif est dominant. I-1 : +//– et I-2 : +//– Probabilité d’avoir un enfant de Rhésus + : 3/4 (75 %) Probabilité d’avoir un enfant de Rhésus – : 1/4 (25 %) II-1 : +//+ ou +//–, II-2 : +//+ ou +//– et II-3 : –//– C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 5 / 8 – Arbre généalogique d’une famille touchée par l’albinisme II-2 et III-1 sont atteints et sont homme et femme : donc gène défectueux (d) porté par un autosome. III-1 malade alors que ces parents II-3 et II-4 sont sains de même pour II-2 dont les parents I-1 et I-2 sont sains. Les parents sont en fait porteurs (S//d). b. Mucoviscidose http://fr.wikipedia.org/wiki/Mucoviscidose La mucoviscidose (mucus + viscosité) est une maladie génétique touchant l'ensemble des organes revêtus d’un épithélium glandulaire. C’est la maladie génétique létale à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations de type europoïde. En France, elle touche un nouveau-né sur 3 500 environ. La fréquence des porteurs sains du gène muté est de 1 sur 25 soit deux millions de personnes en France. Les symptômes de la maladie sont des anomalies digestives et respiratoires ainsi qu’une infertilité chez l’homme. Ses manifestations sont invalidantes et la moitié des malades traités décèdent avant l’âge de 30 ans. La mucoviscidose fait partie des 5 maladies dépistées 3 jours après la naissance. La seule thérapie possible est très lourde (greffe cœur/poumon ou poumons seule) repose sur la disponibilité d’un donneur d’organes. Vous pouvez demander une carte de donneur d’organes sur ces 2 sites : http://www.france-adot.org/demande-carte-donneur.php http://greffedevie.publicis-technology.com/passeport/passeport.php C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 6 / 8 – L’arbre généalogique suivant est celui d’une famille dans laquelle la mucoviscidose s’exprime. 3.3. Hérédité gonosomique ou liée au sexe 3.3.1. Liée au chromosome X Un gène défectueux peut aussi être lié au chromosome X. Il existe entre 200 et 300 maladies connues liées au chromosome X. Le gène responsable de la maladie est transmis par le chromosome X de manière récessive par une porteuse phénotypiquement saine. Les maladies liées au chromosome X et transmise de manière dominante sont le plus souvent létales. a. Rachitisme non vitaminodépendant Voir exercice 1 de génétique humaine Mode de transmission de la maladie : hommes et femmes touchées donc hérédité autosomique ; B4 atteint alors que les parents A3 et A4 sont sains, donc allèle défectueux récessif. c. Phénylcétonurie http://fr.wikipedia.org/wiki/Phénylcétonurie La phénylcétonurie est une maladie héréditaire grave due à un déficit enzymatique, entraînant chez l’enfant des troubles nerveux par accumulation de phénylalanine dans le sang. Une mutation génique en est la cause. La mutation affecte le gène responsable de la synthèse d’une enzyme, la phénylalanine-hydroxylase, permettant normalement la transformation de la phénylalanine en tyrosine. Bien que la maladie se déclare rarement (1 cas sur 16 000 naissances), on estime qu’un individu sur 63 est porteur de la mutation dans la population européenne. Mode de transmission de la maladie : hommes et femmes touchées donc hérédité autosomique ; II-3 atteint alors que les parents I-1 et I-2 sont sains, donc allèle défectueux récessif. I b. Hémophilie Revoir le chapitre 3.4. sur l’hémostase Déficit en facteur VIII : hémophilie A Déficit en facteur IX : hémophilie B Voir exercice 2 de génétique humaine c. Myopathie de Duchenne Voir exercice 3 de génétique humaine 3.3.2. Liée au chromosome Y Dans ce cas, il n’y a pas à considérer le caractère dominant ou récessif, puisqu’il n’y a qu’un seul chromosome Y : dès que l’allèle est présent, il s’exprime. Ces caractères sont transmis de génération en génération et affectent tous les hommes à chaque génération. Un garçon malade a forcément son père malade. Ce type de transmission est peu fréquent. Il s’agit le plus souvent de caractères dermatologiques, comme par exemple l’hypertrichose auriculaire (présence de longs poils sur le bord externe de l’oreille). II III IV Arbre généalogique d’une famille atteinte de phénylcétonurie Bibliographie : Manuel de Biologie Humaine de O.d’Andria, C. Daniel, J. Figarella (Ed. Foucher). Calculer le risque pour les couples III 2-3 et III 5-6 de mettre au monde un enfant atteint ? • III-2 et III-3 sont S//m car ils ont deux enfants m//m Probabilité que IV-3 soit m//m : 1/4 • II-4 et II-5 sont S//m Probabilité que III-5 soit S//m : 1/2 Probabilité que III-6 soit porteur : 1/63 Probabilité que IV-4 soit m//m : 1/4 ! 1/2 ! 1/63 = 1/504 C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 7 / 8 – C. LARCHER 9- Éléments de génétique – Page 8 / 8 –