Rapport annuel 2011

21ème RAPPORT ANNUEL
DU PROJET DE RECHERCHE COLLABORATIVE
SUR
LA FIBRODYSPLASIE OSSIFIANTE PROGRESSIVE (FOP)
Mai 2012
Pr. Frederick S. Kaplan
Pr. Robert J. Pignolo
Dr. Eileen M. Shore
Plan
Introduction
2
Partie I - Les architectes et les constructeurs de la FOP
11
FOP: Un plan d'action pour la métamorphose
11
L'architecte Invisible de la Métamorphose du squelette dans FOP
11
Inflammation et FOP: Le déclenchement de la Métamorphose
12
Le micrœnvironnement de la Métamorphose
12
Les cellules souches et la FOP: les maîtres d'œuvre de la Métamorphose
12
Nouveaux principes de Métamorphose du squelette dans la FOP
13
Des stratégies de traitement de la Métamorphose du squelette dans la FOP
11
Partie II – L’arrêt de la Métamorphose
14
L’atelier d'une cure
14
Enquête complète sur les poussées de la FOP:
Bases essentielles pour la conception d'un essai clinique
18
Une souris avec la FOP
18
Les architectes du sabotage:
Faire faire machine arrière au train et détruire le pont
20
Bloquer l’activité du récepteur FOP (ACVR1/ALK2)
21
La FOP: d'une expédition de pêche à un plan directeur
21
Les contremaîtres sur le site de construction:
Les nerfs et le déclenchement du système immunitaire
dans la construction d'un second squelette
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2
La planche à dessin de l'architecte
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Les artisans du changement et « the Sounds of Silence »
28
L'architecture à l'échelle atomique
30
Ébranle les fondations
31
Le chantier
31
Directives pour le traitement contre la FOP: Révisé et mis à jour
32
FOP: Les articles – 2011
32
FOP: Les conférences – 2011
32
L'équipe FOP: Les architectes et les constructeurs
33
FOP: Tout le monde peut aider
34
Remerciements
35
3
Introduction
Il y a deux mille douze années de cela, sous le règne de l'empereur romain Auguste,
le poète Ovide écrivit:
« Mon esprit me porte à parler des formes changées en corps nouveaux. Ô dieux,
vous qui êtes responsables aussi de ces mutations, inspirez mon entreprise et
accompagnez un chant qui aille sans interruption de la première origine du monde à
nos jours. »
Le professeur sonde les regards perplexes et adresse à la classe.
« La Métamorphose est peut-être un fantasme,» dit-il, «peut-être même un
mensonge. Mais « l'art est le mensonge qui dit la vérité », dit Picasso, et Joseph
Campbell a écrit dans The Power of Myth,« Si vous voulez changer le monde, vous
devez d'abord changer la métaphore. »
« Votre mission ce trimerstre est de changer la métaphore - insuffler une nouvelle vie
dans le livre des changements. Je veux que chacun d'entre vous soit aux prises avec
le sens de la métamorphose dans le monde moderne. Comment façonner La
Métamorphose et modifier notre vision de la réalité? Utiliser des exemples de l'art, de
la littérature et de la vie quotidienne. Tout d'abord, enregistrer vos notes, vos idées et
les sources. Puis, les organiser en un essai cohérent. Il peut être de la longueur que
vous souhaitez. Soyez original et créatif. Pensez globalement et profondément. Le
devoir est attendu pour le 10 Avril. Le cours est terminé. »
Jenny Tang, une étudiante de premier cycle assis dans la première rangée, va voir le
professeur. « Est-ce vrai? » demande-t-elle. Le professeur lui sourit, « Aussi vrai que
vous voulez que cela soit. Vous êtes une fille intelligente Jenny. Utilisez votre
imagination. Rêvez un peu. Vous n'aurez pas à chercher bien loin, mais vous aurez à
plonger profondément. Rappelez-vous ce que Campbell disait: « Les portes
s’ouvriront là où vous ne saviez pas qu'elles allaient être.»
Jenny haussa les épaules. « C’est juste » dit-elle en rangeant son i-Pad dans son
sac à dos, elle enjambe les marches de la même classe qu’Albert Einstein grimpa
quelques décennies plus tôt, s'élance à travers le campus, et entre dans le
Starbucks situé sur Nassau Street.
Elle tape sur Google, «Métamorphoses», et note un commentaire d’Ann Druyan, un
producteur de la télévision et veuve de Carl Sagan: « Pour la plus grande part de
l'histoire de notre espèce, nous étions impuissants à expliquer comment la nature
fonctionnait. Nous avons pris toutes les tempêtes, les sécheresses, les maladies et
les comètes à titre personnel. Nous avons créé des mythes et des esprits dans une
tentative d'expliquer les motifs de la nature. »
« C'est vrai, mais cela va trop loin, » pense Jenny. « Bien sûr, il y a les questions
scientifiques, mais cela va plus loin que la science. Pourquoi avons-nous encore des
mythes? Croyons-nous toujours en eux? Pourquoi continuent-ils d’exercer tant de
pouvoir sur nous? Les maladies, par exemple, ne sont pas seulement des processus
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biologiques, mais des expériences humaines, et ces expériences humaines, quelle
que soit leur forme primitive, sont intemporelles - ancrées dans la mythologie. »
Une citation de D.H. Lawrence, le romancier britannique, lui vient à l'esprit: « Le
mythe est une tentative de raconter une expérience humaine tout entière. »
« Une expérience humaine tout entière ... des corps deviennent d'autres corps »,
Jenny ne cessait de le répéter quand elle quitta le café. Personne ne tourna la tête,
personne, comme si elle avait parlé sur son téléphone portable, parlant à travers
vingt siècles au poète lui-même.
Jenny erra une grande partie de la semaine suivante à travers le campus, s'arrêtant
de temps en temps devant une statue ou face à un étang gelé pour relire et
transcrire les notes écrites à la hâte qu'elle avait griffonnées sur les nappes du café
et des coupons - les notes de toutes les sources imaginables, sans beaucoup de
réflexion sur leurs origines ou leur signification. Elle essayait de donner un sens à
tout cela. . .
La Métamorphose: Comment la façonner et modifier notre vision de la réalité?
• Les Métamorphoses d'Ovide?
• La Femme de Loth?
• Les Captifs de Michel-Ange?
• La Métamorphose de Kafka?
• Qui était Harry Eastlack?
Elle ne pu trouver une réponse claire à ceci. « Très bien; Ovide, Loth, Michel-Ange,
Kafka. Toutes une fiction, un mythe, une œuvre d’art ou de littérature. Je peux tous
les acheter. Mais, qui était Harry Eastlack? Etait-il réel? Et, qu’a-t-il à voir avec la
métamorphose?
« C'est d'une expérience humaine tout entière, » elle n'arrêtait pas de penser, « une
expérience humaine tout entière. » « Aller plus loin. »
Son esprit vagabondait.
The New York Times.
Un Vendredi soir, le 14 Novembre 1851, deux auteurs américains, amis et voisins, se
sont réunis pour le dîner dans une auberge de village près de Pittsfield, dans le
Massachusetts, pour célébrer la publication d'un roman que l’un avait écrit et l'autre
avait relu. L'histoire racontée dans l'aventure est celle d'un marin errant et de son
voyage sur un navire baleinier (« Maintenant, il y a un mythe, » Jenny pensa!).
L'auteur avait pris des dispositions formelles pour le dîner avec son ami et voisin;
leurs épouses veillaient chacune sur leur nouveau-né et ne pouvaient assister au
repas.
A la fin du dîner, l'auteur présenta une copie du livre, publié ce jour-là, à son ami et
voisin. Le livre était paraphé d’une dédicace extraordinaire, et l'ami avait été
profondément honoré par ce geste. L'ami ouvrit le livre au chapitre 32, il s'arrêta un
instant, et souligna une phrase de l'auteur. Bien que tous les autres clients de
l'auberge fussent partis, les deux auteurs restèrent assis pendant des heures à boire,
à fumer et se complaire dans le roman venant d'être publié.
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« Il faudrait plus d'un siècle pour les autres à comprendre ce qu'ils avaient accompli
avec ce livre, » Jenny écrit. « Ils avaient changé la métaphore collective - avec une
telle audace et de façon spectaculaire, et il a été entièrement basé sur une idée, un
mythe, qui était si incroyablement réel, quelque chose qui n'est jamais arrivé, mais
existe toujours. Des générations de lycéens doivent maudire ce jour, mais le monde
a eu une nouvelle métaphore. Un nouveau code à la réalité déchiffrée, et il a été
intégré en une seule phrase dans le chapitre 32 »
Jenny était entrain de rêver. Elle respirait l'odeur du bois verni et de la cire du vieux
plancher, les parfums qui s'attardaient dans toutes les classes dès la première
journée de maternelle. La classe était finie et l'enseignant avertit : « Souvenez-vous;
le devoir est attendu pour le 10 avril. J'espère que vous travaillez tous dessus... Ce
n'est pas celui que vous pouvez faire à la dernière minute » Elle regarda directement
Jenny, « je m'attends à des choses extraordinaires de vous » et ensuite ajouta, citant
son mentor Loren Eiseley du Penn: « Déchiffrez seul les secrets que vous possédez
pour avoir le pouvoir de leur donner un sens. »
« Je suis confus, » Jenny écrit dans son journal. « Déchiffrer seul quels secrets? »
11 février:
« J'ai pris le train de Princeton Junction à Philly’s 30th Street station. Un endroit
impressionnant. Bien plus agréable que le trou à rat d'une station à New York. Je
suis passée devant le bureau de poste à l'University of Pennsylvania Museum of
Archaeology & Anthropology en face de Franklin Field. Je suis entrée dans la cour,
jusqu’à la Rotonde, et je suis descendue dans the lower Egyptian Room and
Archives. J’ai parcouru les notes d’Eiseley et ses Mémoires. »
«La nature enseigne, mais ce qu'elle enseigne est souvent cachée et obscure. Il
serait bien de considérer ce qu'on peut appeler l'enseignant caché, par peur, nous
devenons trop préoccuper des formalités par lesquelles nous apprenons. Nous
pensons que nous apprenons par les enseignants, et nous le faisons parfois. Mais
les enseignants ne sont pas toujours à trouver dans les écoles ou dans les grands
laboratoires. Quelques fois ce que nous apprenons dépend de notre propre
puissance de perspicacité. »
Lauren Eiseley – Anthropologue de l'Université de Pennsylvanie (The Unexpected
Universe).
« Creuser plus profond », pensait Jenny. « Creuser plus profond. Les portes
s’ouvriront là où vous ne saviez pas qu'elles allaient être. »
Elle errait dans la cour, à travers les portes extérieures du musée, sur le pont,
récemment rénové de South Street et de nouveau dans le centre-ville de
Philadelphie. Le Musée Rosenbach sur Delancey Street. Un musée de livres rares
dans un quartier du centre-ville élégant avec des maisons agencées de façon
majestueuses. « Un guide-interprète m'a conduit au deuxième étage, dans une
bibliothèque ancienne, et me tendit une paire de gants de coton blanc, » Jenny écrit.
« Je tremblais quand elle ouvra la porte en verre et me tendit le livre. J'avais besoin
de le voir par moi-même. J'ai ouvert le couvercle. Une première édition.
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MOBY DICK
(OR THE WHALE)
BY
HERMAN MELVILLE
« Mais ce n'était pas une copie personnelle de Melville, » Jenny note : « Il était
beaucoup plus impressionnant que cela. »
« . . . Mon cœur s'est arrêté. J'ai tourné la page. . . »
Friday, 14 Novembre, 1851
En gage de mon admiration pour son génie
Ce livre est dédicacé à Nathaniel Hawthorne, mon ami et voisin
« Mes mains tremblaient, » Jenny écrit. « J'ai ouvert au chapitre 32, et j’ai volé à
travers les paragraphes. Là, dans le milieu d'une classification des baleines, j'ai
trouvé la phrase que je cherchais depuis, dont je rêvais depuis ... "
« Je suis l'architecte, pas le constructeur. »
Dans Every work of genius, Emerson écrit, « nous reconnaissons nos propres
pensées rejetées. Elles reviennent vers nous avec une certaine majesté
inaliénable. »
« Je remis le livre précautionneusement au guide, comme si je transmettais un texte
sacré, j’enleva mes gants et le remercia grandement, j’enjamba les marches de la
maison de ville, je sortit sur Delancey Street et alla droit au Mütter Medical Museum
au College of Physicians sur 20th Street. Tout ce que j'avais fait, tout ce que j'avais
étudié, m’avait signalé à cet endroit. C'était comme si une vague me portait. Je
devais rencontrer Harry Eastlack et trouver qui il était vraiment. »
« C'est un bâtiment imposant, coincé au milieu d'une rue ordinaire. Je suis entré
dans le vestibule, j’ai montré ma carte d'étudiant, j’ai descendu un escalier
impressionnant jusqu’au niveau inférieur, où j'ai rencontré Anna Dhody, le
conservateur du Mütter Museum. Anna m’amena à l'endroit que je ne pouvais
imaginer; utilisa une clé spéciale pour ouvrir le placard de verre dans le coin sudouest du Musée. Je me suis rappelé les paroles de mon professeur sur la puissance
du mythe: « Les portes s’ouvriront là où vous ne saviez pas qu'elles allaient être. »
« La clé de la garde-robe », se souvient Jenny, « est la clé du royaume. » Elle avait
lu ces mots avant. Ils étaient maintenant vifs et éclairants. Jenny regarda ses notes
du musée :
« La réalité a une façon de se cacher même à ses observateurs les plus doués »
Lauren Eiseley
« Dans le placard de verre », Jenny écrivit, « était le squelette d'un homme vraiment
remarquable du nom de Harry Eastlack. Harry avait la fibrodysplasie ossifiante
progressive (FOP). Harry a voulu donner son corps à la médecine afin que les
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générations futures de médecins et les scientifiques puissent apprendre au sujet de
son état et observer les résultats de la métamorphose qui avait ravagé son corps au
cours de sa vie. »
Jenny s’est rappelée les paroles de Eiseley. Elles résonnaient dans son esprit
comme une parabole, elle les répéta encore et encore jusqu'à ce qu'elles soient
inscrites de manière indélébile dans sa mémoire: « On ne peut pas s'empêcher de
s'attarder sur les pouvoirs cachés qui produisent un si délicat équilibre entre la liberté
et la catastrophe » « Un si délicat équilibre entre la liberté et la catastrophe », pensa
Jenny, « C'est vrai, après tout. Ce n'est pas de l'art. Ce n'est pas un mensonge. Ce
n'est pas un mythe. C'est une expérience humaine toute entière. Déchiffrez seul les
secrets que vous possédez pour avoir le pouvoir de leur donner un sens. La clé de la
garde robe est la clé du royaume. Il s'agit de la véritable métamorphose. Celle qui
façonne et altère notre vision de la réalité. Qui sont les architectes? Qui sont les
constructeurs? Peut-on l’arrêter? »
Cher docteurs,
Mon nom est Jennifer Tang. Je suis une étudiante en premier cycle à l’Université de
Princeton, avec une majeure en anthropologie culturelle. J'ai récemment reçu un
devoir fascinant dans ma classe sur les anciens mythes et légendes urbaines. Le
devoir est basé sur les Métamorphoses d'Ovide, mais c'est un peu plus compliqué
que cela.
En faisant des recherches pour mon devoir, j'ai découvert plusieurs documents que
vous avez écrit qui m'intriguent. J'ai quelques idées que je voulais vous dire, et
certaines choses extraordinaires que j'ai vues le long du chemin que je voulais
partager avec vous. Vous savez probablement tous sur ces sujets déjà, mais peutêtre pas sur la manière dont je les ai abordés. Je vous écris pour voir si vous
pourriez avoir le temps de me rencontrer. Je ne peux seulement qu’imaginer
comment vous êtes occupés, mais j'aimerais vous rencontrer tous personnellement
et en apprendre davantage sur ce que vous faites. Votre travail est vraiment
fascinant pour moi et l'intrigue va bien au-delà de ce devoir en classe. Serait-il
possible de visiter le Laboratoire FOP et de rencontrer un malade de la FOP? Vous
ne savez pas à quel point ce serait important pour moi. Je viens de rencontrer Harry
Eastlack - cet un homme vraiment remarquable, enfin il était. Je me réjouis de vous
entendre.
Sincèrement,
Jenny
. . . Trois semaines plus tard. . .
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(Comment la Métamorphose façonne et altère notre vision de la réalité?)
La FOP et la Métamorphose
Les Architectes & les Constructeurs par Jennifer Tang
« Mon esprit me porte à parler des formes changées en corps nouveaux. Ô dieux,
vous qui êtes responsables aussi de ces mutations, inspirez mon entreprise et
accompagnez un chant qui aille sans interruption de la première origine du monde à
nos jours. » Ovide
Dans leurs ouvrages respectifs, Ovide et Kafka révèlent une vérité que nous savons
instinctivement mais qui nous répugnent: la vie peut être transformée rapidement et
tragiquement dans un cauchemar qui redéfinit la réalité. Quiconque a déjà rencontré
un enfant atteint de la Fibrodysplasie Ossifiante Progressive (FOP) sait que ces
histoires ne sont ni une fiction, ni un mythe. Cette maladie est connue depuis des
siècles et ses mystères insaisissables ont raillé les médecins et les scientifiques
depuis aussi longtemps. Les enfants victimes de ce sabotage musculo-squelettiques
semblent normaux à la naissance, sauf pour les malformations révélatrices des gros
orteils. Bientôt, les enfants succombent à des poussées progressives de formations
osseuses renégates qui transforment les tissus mous du corps et les tissus
conjonctifs en une armure semblable à de l'os. Rubans, feuilles et plaques d'os
ectopiques saisissent les articulations du corps, et condamnent ses victimes à un
état d'immobilité permanente et continue. Dr. Jules Rosenstirn écrit en 1918: «Cela
ne m’étonnerait pas à ce qu’une maladie, si déroutante dans sa progression à partir
de ses premiers signes jusqu’à son état ultime, invite le théoricien autant que
l'observateur patient à enquêter pour lever le voile obscurcissant et résoudre cet
embarrassant casse-tête. "
Lundi 24 avril 2006, The Associated Press rapporte: « Le gène FOP (ACVR1/ALK2)
découvert ».
Le mardi 9 mai 2006, the New York Times écrit:
« Enfin, avec la découverte du gène, un espoir pour s'échapper d'une prison d’os. »
. . . Découverte. . . Espoir. . .
ACVR1/ALK2
« Je suis l'architecte, pas le constructeur. »
Cellules souches, microenvironnement
« Je suis le constructeur, et non pas l'architecte. »
Que fut l’année 2011 pour la recherche sur la FOP?
Une année où les plans ont été établis - lorsque les fondations ont été coulées et les
superstructures émergées - lorsque les scientifiques et les ingénieurs ont mesuré les
progrès réalisés dans les histoires construites - lorsque la vue s’améliore, s’élève et
9
permet de mieux distinguer le point à atteindre - lorsque les architectes et les
constructeurs ont utilisé leurs outils et leurs pouvoirs de clairvoyance pour faire la
lumière sur la métamorphose de la FOP et se déplacer à un niveau plus élevé, un
pas de plus pour «résoudre ce casse-tête embarrassant. »
La découverte du gène FOP et les progrès qu'elle a inspirés ont transformé la
pensée et altéré des horizons. Cela fait six ans depuis cette étape capitale, et je vois
maintenant, à partir du point de vue du médecin et celui du patient, que le monde ne
semble plus le même. Ian Cali l'a décrit: « Du désespoir vers l’espérance. » Vous
lirez davantage à ce sujet plus tard!
Les structures distinctes que les médecins vous ont dit sont toujours là - les gènes,
les cellules, les sentiers, les modèles, les déclencheurs, les traitements. Mais, ils ne
sont plus des îlots individuels. Ils sont un horizon cohérent. Un changement
d'éclairage de ces perspectives a eu lieu avec l’amélioration des connaissances sur
la FOP au sein de domaines d'études traditionnels et d’études extérieures. C'est la
différence entre une campagne de châteaux et une ville de gratte-ciels. Comme
l'architecte, Philip Johnson le disait: « Je suis à peu près quatre gratte-ciel derrière. »
L'architecte Frank Gehry répliquait alors, « Tu dois juste aller de l’avant dans
l'inconnu. »
Comme les médecins me l’ont expliqué, la recherche sur la FOP est un voyage
épique, un odyssée. Comme les patients et les familles me l’ont appris, la FOP est
une expérience humaine tout entière. Mythes et épopées ont toujours été fondées
sur les craintes et les aspirations d'un peuple tout comme du temps d'Ovide. Mais,
dans le petit monde de la FOP, ce n'est pas un mythe. L'aspiration la plus convoitée
est un simple mot de six lettres, REMEDE. Il est un mot plein d'espoir et de périls,
espoir dans sa possibilité de rédemption; périls dans les obstacles et les dangers
pour y arriver. Cause et Remède sont ce que la recherche sur la FOP est à peu près
- pour vraiment comprendre la cause de la FOP, et pas seulement d’un point de vue
génétique, cellulaire et moléculaire, mais fondamentalement et profondément d’une
manière interconnectée - comment tout cela fonctionne ensemble dans un individu
de telle sorte que la connaissance peut être transformée en sagesse - et la sagesse
en action. Alors les constructeurs peuvent prendre les plans des architectes et
modifier la ligne d'horizon pour faire une différence - pour une personne à la fois.
C'est une expérience humaine tout entière.
Dans le rapport suivant, je vais retracer les contours fondamentaux de la recherche
sur la FOP depuis que la découverte du gène a été faite. Tout d'abord, je passerai en
revue, en utilisant la métaphore des architectes et des constructeurs, les plans de
base de l'extraordinaire métamorphose de la FOP. Puis je vais vous expliquer ce que
les nouvelles découvertes ont révélé, comment la FOP, le moment venu, pourra être
arrêtée, et bien sûr, ce qui doit encore être fait pour l'arrêter. En fin de compte, vous
lecteur aller comprendre comment la métamorphose FOP façonne et altère notre
vision de la réalité.
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Partie I - Les architectes et les constructeurs de la FOP
Un plan d'action pour la Métamorphose
« Le physicien Erwin Schrödinger confond le programme et le constructeur dans son
livre écrit en 1944 « What is Life? » , dans lequel il voit des chromosomes comme
« le plan de l’architecte et l'artisan du constructeur en un. » Ceci est faux. Le code
script contient seulement une description de la fonction exécutive, et non pas la
fonction elle-même. » Sydney Brenner
La découverte la plus importante dans la compréhension de la FOP a été
l'identification de la mutation causale, l'architecte du second squelette. Toutefois, une
telle connaissance est insuffisante pour comprendre comment le corps construit un
second squelette. Alors que des mutations activatrices du récepteur ACVR1/ALK2
sont nécessaires, l’activité de la maladie et sa progression dépendra aussi de la
cellule altérée et de l'activité des tissus. De récentes découvertes ont permis
d'identifier les facteurs inflammatoires et immunologiques, les cellules souches des
tissus conjonctifs, et un microenvironnement lésionnelle qui déclenche, favorise et
permet la progression épisodique de la FOP dans le cadre de la mutation génétique.
Des traitements efficaces pour la FOP devront tenir compte de ces interactions
séminales.
L'architecte Invisible de la Métamorphose du squelette dans la FOP
« La plus grande part de l’organisme, la plupart du temps, se développe d'un motif
dans un autre. » Alan Turing
D'une manière étrange, la FOP fournit un aperçu des mécanismes de protection que
la nature a élaboré pour assurer la stabilité des tissus et empêcher la métamorphose
d'un tissu ou un organe en un autre. Dans un monde où la FOP est inconnu, ces
mécanismes seraient complètement cachés à notre vue.
La métamorphose du squelette dans la FOP est un processus pathologique
incroyablement complexe dans lequel la structure et la fonction normale d'un tissu
(muscle squelettique, par exemple) sont détruites et remplacées par celles d'un autre
tissu (os) au moyen d'un échafaudage intermédiaire de cartilage. Le processus de la
métamorphose du squelette dans la FOP commence par une étape intense et
destructrice dans laquelle une lésion des tissus mous déclenche une infiltration de
cellules inflammatoires impliquant les lymphocytes, les macrophages et les
mastocytes. Le processus inflammatoire est associé à une lésion des cellules
musculaires et leur mort. Après la phase destructrice, une phase de formation se
produit et se caractérise par une prolifération explosive des cellules souches (lésion
fibroproliférative) qui mûrit à travers un échafaudage cartilagineux (processus
endochondrale) et aboutit à la formation d'un nouvel osselet d’os hétérotopique.
Comme la métamorphose s’étend par le biais de sites contigus et adjacents par
poussées successives, les nouveaux éléments du squelette se ramifient pour former
un second squelette invalidant d’os hétérotopique.
11
L’inflammation et la FOP: Le déclenchement de la Métamorphose
« De là les transformations rapides et innombrables de cette architecture. . . »
Victor Hugo (Notre-Dame de Paris)
Les mutations dans l’ACVR1/ALK2 qui causent la FOP sont nécessaires, mais peutêtre pas suffisants pour déclencher la mise hors service épisodique, les poussées
d'ossification hétérotopique. L’activation des voies inflammatoires par le biais du
système immunitaire inné semble être un déclencheur important pour les poussées
de la FOP. À l'heure actuelle, plusieurs modèles animaux reproduisent diverses
caractéristiques cliniques et pathologiques de la FOP, comme l'ossification
hétérotopique, et dans tous les déclencheurs inflammatoires jouent un rôle clé dans
l'initiation de la lésion et la progression de la maladie.
Le micrœnvironnement de la Métamorphose
« Et non seulement la forme des édifices mais encore l’emplacement qu'ils se
choisissaient révélait la pensée qu'ils representaient. » Victor Hugo (Notre-Dame de
Paris)
La génération d'un microenvironnement faible en oxygène dans le muscle
squelettique blessé semble être une étape importante dans la formation de tissu
osseux hétérotopique. Les scientifiques de la FOP au Penn ont testé l'hypothèse
selon laquelle un microenvironnement faible en oxygène améliore le signal des BMP
par le récepteur mutant ACVR1/ALK2. Les travaux en cours prennent en compte un
rôle englobant des facteurs microenvironnementaux dans la formation et la
maturation des lésions FOP.
Les cellules souches et la FOP: les maîtres d'œuvre de la Métamorphose
« Voulez-vous me dire puisque vous pensez sérieusement à le construire de cette
façon, depuis quand et si vous êtes un architecte? » Ayn Rand (The Fountainhead)
Le signal BMP est un régulateur bien établi du destin des cellules souches. Surtout,
la mutation du gène FOP conduit à une dérégulation du signal BMP et augmente la
formation osseuse dans les cellules progénitrices ciblées. Ces observations
suggèrent que le signal BMP régule le destin des cellules souches engagées,
résultats récemment établis sur des modèles animaux FOP.
Des études récentes ont montré que les cellules progénitrices associées avec un
muscle squelettique peuvent se transformer en des cellules souches multipotentes,
par un mécanisme dépendant de l’ACVR1/ALK2. Dans les lésions des individus
atteints de la FOP, ou provenant de souris transgéniques exprimant la forme
constitutivement active de l’ACVR1/ALK2, le cartilage hétérotopique et les cellules
osseuses semblent être tirées de ces cellules. Pris ensemble, ces études suggèrent
que les cellules progénitrices des tissus conjonctifs qui résident dans le muscle
squelettique et étroitement associées à la micro vascularisation peuvent être maîtres
d'œuvre d'un second squelette.
12
Nouveaux principes de la Métamorphose du squelette dans la FOP
« Des règles? dit Roark. Voici mes règles: ce qui peut être fait avec une substance
ne doit jamais être fait avec une autre. » Ayn Rand (The Fountainhead)
Des études récentes ont permis d'élucider une série de principes qui guident notre
compréhension de la métamorphose des tissus dans la FOP. Les données des
patients atteints de la FOP et de modèles animaux de la FOP soutiennent que les
signaux inflammatoires (en réponse à une lésion des tissus mous) renforcent la
réponse cellulaire aux changements du microenvironnement, mobilisent les cellules
progénitrices des tissus conjonctifs résidents et les différencient à chaque étape
dans le développement de l'os hétérotopique.
Des stratégies de traitement
pour inhiber la Métamorphose du squelette dans la FOP
« Un vrai château dans l'air? Oui, l'un avec une base solide en dessous. »
Ibsen (The Master Builder)
La découverte du gène FOP et des nouveaux aperçus sur l'activité de l’ACVR1/ALK2
dans la médiation de l'ossification hétérotopique révèle au moins quatre approches
plausibles pour un traitement et/ou pour la prévention contre la FOP. Ces approches
comprennent:
1. L'activité de blocage du récepteur mutant FOP (ACVR1/ALK2).
2. Inhibition des facteurs déclencheurs des poussées dans la FOP.
3. Diriger les cellules souches de la FOP vers la formation d’un autre tissu.
4. Modification des signaux microenvironnement qui favorisent la formation des
lésions de la FOP.
À l'heure actuelle, au moins six classes de composés sont des candidats plausibles
pour les essais cliniques sur la FOP lors des prochaines années, et ils sont tous
suivis dans des études pré-cliniques. Comme toujours, il y a la sécurité ardue et les
obstacles réglementaires qui doivent être dépassés avant un essai clinique pour que
le test des médicaments potentiels contre la FOP puissent commencer.
13
Partie II - L'arrêt de la Métamorphose
L’atelier d'une cure
« Les outils les plus utiles d'un architecte sont une gomme, la planche à dessin et un
boulet de démolition sur le site. » Frank Lloyd Wright
« Le simple fait que nous ne sachions pas tout, ne veut pas dire que nous ne
pouvons rien faire. » Un médecin anonyme
Un séminaire sur la FOP qui s'est tenu en août dernier à Philadelphie a consolidé les
nouvelles frontières de la recherche sur la FOP, et a identifié de nouvelles cibles
pour l'intervention thérapeutique. Jamais auparavant, la communauté scientifique et
médicale avait à la fois le répertoire de candidats potentiels et les fondements
scientifiques solides pour tester de nouveaux médicaments dans des modèles
animaux de la FOP. Maintenant, avec autant de thérapies potentielles disponibles, le
centre de recherche sur la FOP et ses collaborateurs ont entrepris une approche
rationnelle pour prioriser les essais pré-cliniques de ces médicaments.
À la mi-Août, 2011, 27 scientifiques (13 de l'Université de Pennsylvanie et 14
d'autres institutions) se sont réunis à Philadelphie pour une réunion informelle, mais
intense ; un atelier de deux jours sur: « Les stratégies pour le traitement de la
FOP » L'atelier a été co-organisée par les Drs. Kaplan, Pignolo, et Shore, avec le
soutien inlassable et gracieux de Mme Amanda Cali.
L'atelier a été parrainé par la généreuse contribution de Mme Diane Weiss, l’IFOPA,
l'Université de Pennsylvanie, et un donateur anonyme. L'objectif principal de l'atelier
était d'établir des priorités pour développer des traitements efficaces et une
éventuelle guérison de la FOP. Un objectif secondaire important de l'atelier était de
stimuler et de renforcer les collaborations scientifiques de base et translationnelles
qui mèneront à l'élaboration d'un remède.
Les participants ont eu de fourni, avec une liste étendue de lecture, les articles
scientifiques les plus à jour dans le domaine de la recherche sur la FOP un mois
avant la réunion, et ont été encouragés à les parcourir en détail avant leur arrivée à
Philadelphie. Tout a été fait au mieux.
Des discussions ont suivi dans une série d'ateliers axés sur les quatre petits
domaines thérapeutiques très plausibles, tous soutenus par les progrès récents de la
recherche sur la FOP.
La réunion était interactive et dynamique, mettant en évidence un ordre du jour qui a
limité les cours magistraux et a favorisé des tables rondes. Les discussions et les
travaux collaboratifs ont continué de façon transparente et au-delà des séances
désignées. Les participants ont discuté des données inédites et des idées nouvelles
dans un forum interdisciplinaire dynamique qui a commencé dans un environnement
de salle de conférence et a évolué dans des regroupements informels.
Après de brèves présentations et mises à jour scientifiques, les scientifiques se sont
eux-mêmes répartis au sein des trois petits groupes de travail (signal BMP; cellules
14
souches lésionnelles, ou le microenvironnement du début des lésions FOP) pour le
« talk shop » et un débat sur les priorités scientifiques et thérapeutiques. Chaque
atelier s’est lui-même désigné un chef des discussions de groupe qui concentra le
débat sur la vaste question générale: « Quel est le plus grand écart entre ce que
nous savons et ce que nous avons besoin de savoir afin de parvenir à la réussite du
traitement et un remède pour la FOP? Comment pouvons-nous y arriver à court
terme (1-3 ans) et dans le long terme (3-5 ans)? »
Après les ateliers d'initiation, les petits groupes de travail se sont réunis de nouveau
pour résumer leurs travaux pour toutes les personnes présentes. Le reste de la
réunion a été consacrée à plusieurs grands ateliers où tous les scientifiques ont
participé à l'ordre du jour de chacun des plus petits groupes de travail.
Les participants à l'atelier représentaient divers domaines scientifiques pertinents à
la compréhension et au traitement de la FOP, y compris la génétique, la biologie
cellulaire et moléculaire, l'immunologie, la neurologie, médecine vasculaire, la
biologie structurale, la biomécanique, l'élaboration du modèle animal, la chimie
médicinale, développement pharmaceutique, microbiologie environnementale et
clinique et de la médecine translationnelle.
Manuel Robert, un jeune homme de 14 ans atteint de la FOP et vivant à Buenos
Aires, en Argentine, a été mandaté pour illustrer le thème de l'atelier et le but de
toute la recherche sur la FOP dans un dessin spécialement conçu pour cette
occasion, une affiche crée par ordinateur. Sélectionnée parmi six interprétations,
l'illustration rejoint le panthéon des travaux des réunions historiques sur la FOP
• 1991: Save the Children FOP (Ashley Kurpiel)
• 1995: Accentuer le positif (Sarah Steele)
• 2001: We are the World (Linker Tiffany)
• 2007: Together We Can Move Mountains (Hugo Fahlberg)
• 2011: Cure FOP (Manuel Robert)
Le thème illustré, un mandat en deux mots « Cure FOP», dit tout ce qui doit être dit
sur les scientifiques qui remettent en place les pièces du puzzle FOP. La réunion a
porté sur des pièces critiques qui pourraient encore être manquantes ainsi que sur
les connaissances actuelles qui pourraient être traduites le plus rapidement dans des
traitements plus efficaces.
Rappelant une époque antérieure, il y a deux décennies (Septembre 1991), lors du
premier symposium sur la FOP à Philadelphie, lorsque la guerre a été déclarée
contre la FOP, les scientifiques recréent une ambiance de salle de guerre alors qu'ils
étaient assis en face-à-face autour d'une grande table de conférence et ont esquissé
les contours pour un assaut final sur un ennemi à long terme – la FOP elle-même.
L'atelier a abouti à une session de travail intense où les options d’un traitement, tel
qu'il est actuellement conçu, ont été priorisés pour la recherche fondamentale et
développement pré-clinique. Les participants à l'atelier ont identifié au moins six
composés disponibles et potentiellement bénéfiques pour la FOP (basée sur leurs
activités moléculaires connues) qui doivent être rigoureusement testés sur des
modèles animaux FOP de haute fidélité. Ce projet, adopté avec beaucoup
d'enthousiasme par tous, est actuellement en cours dans le laboratoire central sur la
FOP.
15
L’atmosphère du groupe de travail était remplie d’une fougue et d’un allant sans
précédent dans l'histoire de la recherche sur la FOP. « Les outils et l'enthousiasme
n'ont jamais été plus présents pour faire bien plus », a déclaré un scientifique
commentant l'échange d'idées lumineuses. « On pouvait presque sentir l'ozone dans
la salle. »
L'atelier a été ponctué par une série de brefs messages inspirants de membres du
Laboratoire central sur la FOP et du centre de recherche sur la FOP ainsi que du
doyen de the Perelman School of Medicine, des membres du bureau de l’IFOPA et
des patients Doerr Patrick et Ian Cali.
Le docteur Jameson, le doyen de the Perelman School of Medicine de l'Université de
Pennsylvanie, a écrit dans sa lettre inaugurale aux anciens: « Au cours de l'été, j'ai
eu l'occasion d'assister à deux événements importants liés à des initiatives de
recherche financées par des donateurs. Un d'entre eux était l'atelier scientifique sur
la Fibrodysplasie Ossifiante Progressive (FOP). Le travail accompli par ce
programme est vraiment innovant, et il fut un instant privilégié pour rencontrer les
familles concernées, et constater de visu les progrès significatifs accomplis contre
cette maladie dévastatrice. Ceci est un exemple de la façon dont les scientifiques du
Penn ont changé notre vision de la maladie et, sur cette base de connaissances,
développent de nouveaux traitements. »
L'atelier, qui s'est tenue dans les salons du the Inn at Penn sur le campus de
l'Université de Pennsylvanie, a commencé par une réception informelle au cours de
laquelle les participants ont été accueillis par les membres de la communauté
universitaire et des représentants de la communauté scientifique du Penn ainsi que
du Conseil d'administration de l’IFOPA. Cette réception a culminé par un instant de
recueillement pour toutes les misères causées par la FOP et le mandat donné pour
trouver un remède. Comme Ian Cali, un patient atteint de la FOP, l’a si justement dit :
nous avons franchi ce pas « du désespoir vers l'espoir. »
Avec la connaissance et l'espoir inspiré par l'atelier, Ian a exprimé ses pensées dans
un discours émouvant et inspirant pour les scientifiques réunis lors de la réunion:
« Après m'avoir demandé de parler à cette conférence médicale, j'ai commencé par
penser que je pourrais en premier lieu exprimer un profond merci pour non
seulement capter toute votre attention, mais aussi garder votre intérêt. Cette
conférence est très intense mais passionnante pour tout les participants. Et d'être
l'un des rares patients de la FOP présents ici, je sens que j'ai une perspective unique
sur le potentiel de ces nouvelles découvertes à venir. C'est la première fois dans ma
vie où une guérison est en fait quelque chose auquel je peux croire et qui peut se
produire dans un avenir prévisible.
Dans le passé, j'étais toujours plein d'espoir qu'un jour il y aurait un traitement pour la
FOP, mais c'était un espoir teinté d'égoïsme parce que je ne pouvais pas vraiment
faire grand-chose pour aider à le découvrir. Après la découverte du gène il y a
quelques années, la recherche sur la FOP est passée du désespoir à l'espoir. Les
scientifiques, les chercheurs, les patients de la FOP, accompagnés de leur famille et
leurs amis ont instantanément tous eu un morceau de réalité sur quoi fonder leur
espoir. Maintenant qu’un composé pour prévenir la formation d’os est à l'étude, c'est
16
comme si vous, scientifiques et chercheurs, aviez peut-être trouvé la clé qui ouvrira
la porte à un traitement.
Une cure ou un traitement contre la FOP réaliserait mon rêve. Pas l'équivalent d'un
petit garçon voulant être un pompier ou une petite fille voulant devenir une ballerine,
mais en apportant à ma vie un rêve auquel je n'ai même pas osé songer. J'ai appris
à vivre ma vie avec la façon dont les choses sont, et même de la façon dont ils
peuvent être une fois que la FOP progresse, mais la possibilité d’un remède ou d’un
traitement pourrait m'aider à atteindre de nouveaux objectifs qui ne seraient pas
possibles autrement, montrer l'amour et l'affection envers ceux qui me tiennent à
cœur et d’une façon je ne pouvais faire avant, permettre à ma compassion et à ma
persévérance de s’étendre dans toutes les parties de ma vie. Encore jeune adulte,
j'ai beaucoup à espérer du reste de ma vie. Lorsque mes objectifs à long terme sont
difficiles ou faciles, plaisants ou stimulants, pratiques ou ardus, mon esprit est ma
ressource quand mon corps est loin de la tâche à accomplir.
Je suis assez chanceux d'avoir des parents qui ont dûment pris en charge mes
désirs de jeunesse avant que la FOP ne les empêchent. Ils m'ont laissé jouer au
soccer et au football américain, jamais dans une équipe, mais toujours avec des
amis et la famille, personnes avec qui je tenais à faire ces choses plus que tout. J'ai
couru autant que je le pouvais, sur une bicyclette aussi vite que mes jambes le
permettaient, raclé mes genoux et obtenu les taches d'herbe sur mes jeans préférés.
Même si je n'ai abandonné toutes ces choses depuis que ma hanche s’est ossifiée
pour mes 8 ans, elles forment un ensemble de bons souvenirs que je ne regretterai
jamais ni n’oublierai.
Depuis lors, je me suis concentré pour véritablement apprécier les petites choses de
la vie, peut-être en donnant par moment à des choses un peu plus d’importance que
la plupart des gens autour de moi, mais à la fin, toujours apprendre à être heureux et
reconnaissant pour ce que j'ai au lieu de faire le deuil ce qui m’a été enlevé.
Comme patient de la FOP, je peux vous assurer pour une grande partie d’entre eux
leurs poussées prennent souvent l’aspect d’un grand jeu pouvant s’intituler « donner,
reprendre ». Quelques fois nous pouvons faire quelque chose pour changer le
résultat, et les autres fois, la seule chose qui vient à l'esprit est la fameuse question:
« Pourquoi moi? » Afin de faire face à cette frustration, j'essaie de ne pas me laisser
trop l'espoir qu’il y aura un moyen de prévenir la progression de la FOP à l'avenir
parce que je ne veux pas que mon bonheur actuel soit entaché par la possibilité
qu'un tel rêve se réalise.
Mettre ce sentiment en mot ne saurait traduire mon exaltation, mais pensez-y
comme ça: être capable de dire honnêtement à un patient de la FOP que la guérison
a été découverte, c'est l'équivalent d’un succès étant capable de montrer un coucher
de soleil à une personne aveugle ne pouvant se le représenter depuis aussi
longtemps qu'il puisse se souvenir.
Je suis vraiment reconnaissant à vous tous qui êtes ici d’essayer de faire la
différence et je serai très reconnaissant pour le reste de ma vie si vos efforts portent
leurs fruits.
Je vous remercie de m’avoir donner cette chance de parler à vous tous aujourd'hui. »
17
Enquête complète sur les poussées de la FOP
Bases essentielles pour la conception d'un essai clinique
« Qu'est-ce donc? Que construirez-vous? Dites-moi tous. »
Ibsen (The Master Builder)
Les poussées de la FOP sont sporadiques et imprévisibles, et il y a une grande
variabilité individuelle du taux de progression de la maladie. Plusieurs études sur
l'histoire naturelle de la FOP ont confirmé qu'il est impossible de prédire l'apparition,
la durée ou la gravité d'une poussée de la FOP, bien des descriptions anatomiques
de progression ont été décrites. Du fait de la rareté de la FOP et la nature
imprévisible de l'état, il est extrêmement difficile d'évaluer toute intervention
thérapeutique, un fait reconnu dès 1916 par Jules Rosenstirn: « La maladie a été
attaquée avec toutes sortes de remèdes et des solutions de rechange pour le
métabolisme défaillant ; chacun d'entre eux avec un succès plus ou moins marqué
observé uniquement par son auteur original mais avec un échec complet pour toute
autre tentative. Dans de nombreux cas, les symptômes de la maladie disparaissent
spontanément alors que l'effet thérapeutique (de tout traitement) ne doit pas être
souscrit sans réserve. »
Comprendre avec les connaissances actuelles l'histoire naturelle de la survenance
des poussées est d'une importance primordiale dans la conception d'un essai
clinique. Les mécanismes d'action, de sécurité, des effets secondaires et les
interactions de médicaments potentiels doivent être compris dans le contexte des
poussées de la FOP spontanées et provoquées.
Afin de faire progresser la conception de véritables essais cliniques sur la FOP, il est
absolument nécessaire pour obtenir une compréhension contemporaine de l'histoire
naturelle de la FOP avec l'état actuel de prise en charge symptomatique. Par
conséquent, le centre de recherche sur la FOP mènera une étude internationale
urgente des poussées de la FOP. Les résultats de cette enquête seront essentiels
pour la conception beaucoup plus attendue des essais cliniques.
Peu importe si oui ou non on peut être intéressé pour participer à une éventuelle
étude clinique, il est essentiel que l'information clinique puisse être obtenue auprès
de tous les patients de la FOP dans le monde entier afin que la meilleure information
possible et complète sur la FOP soit disponible. C'est un moment très excitant de la
recherche sur la FOP, et la communauté de la FOP entendra parler de cette enquête
de manière plus détaillée dans un proche avenir.
Une souris avec la FOP
Devinette: « Je ne suis ni l'architecte, ni le constructeur, mais le produit des deux.
Qui suis-je? » La souris FOP
La percée scientifique la plus importante de cette année écoulée a été l'élaboration
d'une souris génétiquement modifiée qui imite la forme classique de la FOP.
18
L'auteur principal, Salin Chakkalakal, Ph.D., stagiaire postdoctorant, et l’auteur
référent, Eileen M. Shore, Ph.D. ont dévoilé le modèle murin de la FOP dans une
récente édition en ligne du Journal of Bone and Mineral Research.
Jusqu'à présent, les travaux sur les thérapies contre la FOP ont été entravés par
l'absence d'un vrai modèle de souris contenant la mutation FOP pour tester des
médicaments potentiels. Dans ce dernier rapport, les scientifiques ont utilisé une
approche spéciale de ciblage de gène, appelé la technologie knock-in, afin d'élaborer
un modèle précis de la souris FOP. Contrairement à d'autres modèles communs de
souris transgéniques dans lesquelles une ou plusieurs copies d'un gène mutant
d'intérêt sont insérées au hasard dans le génome, la technologie knock-in utilisée par
les scientifiques du Penn échange l'une des deux copies normales du gène
ACVR1/ALK2 de la souris avec une copie mutante du gène FOP dans son
emplacement chromosomique naturel, et, ce faisant préserve la fidélité génétique et
moléculaire exacte de la maladie humaine. Les souris obtenues développent la FOP,
de façon similaire à l’homme.
Les modèles animaux de maladies génétiques humaines sont indispensables pour
valider la cause génétique exacte d'une condition, pour comprendre les mécanismes
cellulaires et moléculaires de la pathologie, pour développer puis tester des
stratégies translationelles afin de prévenir et traiter les personnes infectées.
L'enquête initiale de la FOP a utilisé des implants de protéines BMP pour induire la
formation osseuse extrasquelettique. Des études plus récentes ont utilisé des souris
transgéniques qui surexpriment les BMP ou qui produit un récepteur BMP
artificiellement hyperactif. Cependant, quelque chose de critique manquait dans tous
ces modèles. Bien qu’ils aient tous produits des os hétérotopique, aucun d'eux ne
reproduit les caractéristiques cliniques détaillées et la progression inexorable de la
FOP chez les patients. En revanche, la nouvelle souris knock-in, développée par les
scientifiques du Penn, affiche toutes les caractéristiques cliniques et pathologiques
de la FOP qui sont présentes chez l’être humain, y compris les orteils malformés
caractéristiques et des articulations arthritiques ainsi que la formation osseuse
progressive et épisodique hétérotopique qui est la marque dévastatrice de la
maladie.
Une différence remarquable dans la FOP chez les souris et les humains est que les
souris sont plus sensibles à la mutation, en particulier pendant le développement
embryonnaire, un résultat inhabituel dans un modèle murin d'une maladie humaine.
La présence (à partir de début du développement) de la mutation FOP dans chaque
cellule de la souris a été mortelle, mais les souris qui abritait la mutation de la FOP à
juste 70-90% de leurs cellules avaient encore toutes les caractéristiques d’un patient
de la FOP, mais en plus sévère.
De façon inattendue, les scientifiques ont découvert que les cellules à la fois saines
et mutantes sont présents dans l'os hétérotopique, une conclusion qui indique que,
bien que la mutation soit nécessaire pour induire la formation osseuse
extrasquelettique, la mutation n'est pas requis dans chaque cellule qui devient de l’os
et du cartilage. Cette remarquable découverte offre un éclairage sur les cibles
cellulaires de la mutation FOP, une question qui pourrait être abordée seulement
avec l’étude de chimères viables (souris contenant des cellules à la fois saines et
mutantes).
19
Bien que la FOP soit extrêmement rare, elle touche environ une personne sur deux
millions, elle illustre de nombreuses conditions plus courantes de formation osseuse
extrasquelettique qui affectent des millions de personnes dans le monde, et la FOP
peut être un élément clé de leur compréhension et leur apporter une solution. Ces
conditions comprennent la formation osseuse ectopique causés par des blessures de
la moelle épinière, le cerveau et les blessures sportives, les lésions nerveuses
périphériques, les brûlures, les blessures de guerre, une arthroplastie totale, les
maladies cardiaques valvulaires, et l'athérosclérose.
La souris FOP knock-in développée dans le laboratoire de la FOP au Penn est rare
chez les modèles animaux dans sa fidélité complète à toutes les fonctionnalités
d'une maladie humaine complexe, et fournit ainsi un outil précieux pour aborder les
stratégies thérapeutiques contre la FOP et j'espère pour des formes plus communes
d'ossification hétérotopique.
Les Architectes du sabotage
Faire faire machine arrière au train et détruire le pont
« Chaque assassin sait qu'il est inutile de viser une cible mouvante; le but est d’être
là où la cible sera quand la balle l’atteindra. » Anonyme
« Assurez-vous d'identifier positivement votre cible avant de tirer sur la gâchette. »
Tom Flynn
Dans une récente étude significative, Shimono and al. Ont démontré une nouvelle
approche pour bloquer la FOP – comme pour la formation des os, pas avant
l'induction, mais après que les événements menant à l'inflammation d'une poussée
aient déjà eu lieu. Les auteurs s'inspirent bien des conclusions bien établies sur le
fait que l'acide rétinoïque inhibe l'échafaud du cartilage de la formation osseuse
endochondrale, une fonction cruciale qu'ils exploitent pour faire dérailler la formation
osseuse hétérotopique utilisant un puissant et spécifique récepteur GAMMA de
l'acide rétinoïque (RAR-ɣ) agoniste. Les études chez la souris montrent que les deux
pré-cartilage et les étapes du cartilage de la formation osseuse hétérotopique sont
extrêmement sensibles aux effets inhibiteurs des agonistes RAR- ɣ, qui bloquent la
signalisation BMP et l'os formant le potentiel des cellules souches. Les agonistes
RAR- ɣ inhibent efficacement la formation osseuse hétérotopique dans des modèles
animaux de la FOP au cours d'une fenêtre de traitement large qui commence à la
phase de pré-cartilage et se poursuit jusqu'à (mais non compris) la phase formation
osseuse. Fait Remarquable, quand l’usage des agonistes RAR- ɣ sont interrompues
aucun effet à rebond significatif ne se produit, ce qui indique que l'effet des agonistes
RAR- ɣ peut être irréversible, peut-être à travers des mécanismes qui redirigent les
décisions du destin cellulaire dans le pré-cartilage des cellules du tissu conjonctif.
L'étude menée par Shimono and al. identifie ainsi des agonistes RAR- ɣ comme une
classe de composés qui inhibent profondément l'échafaud cartilagineux de la
formation osseuse hétérotopique. La beauté de cette approche est qu'elle ne se
contente pas de cibler le signal BMP qui est dérégulée dans la FOP, mais plutôt
dans les cellules qui construisent un second squelette. Les agnoistes RAR- ɣ sont
des armes puissantes pour arrêter un train fou - il le fait dérailler avant qu'il n'atteigne
sa destination dangereuse et catastrophique.
20
Au cours de l'année écoulée, un travail intensif a continué sur le développement d'un
agoniste RAR- ɣ pour une utilisation dans un essai clinique sur la FOP. L'un de ces
composés a été testé à travers des essais de contrôle chez les adultes, et des efforts
sont actuellement orientés vers le développement d'un essai clinique avec ce
composé.
Bien qu'il existe de nombreux éléments intangibles dans le développement d'un tel
essai clinique, des plans sont en cours et de nouvelles informations viendront
prochainement sur les progrès réalisés. À l'heure actuelle, c'est notre plus haute
priorité thérapeutique pour la FOP parce que nous pensons qu'il a un potentiel élevé
pour être efficace contre la FOP et parce que nous pouvons être en mesure de le
porter à des essais cliniques plus rapidement que tout autre traitement potentiel. Il
est peu probable qu’un seul médicament puisse atteindre tous nos objectifs, mais
cela ne doit pas nous empêcher de commencer.
Bloquer l’activité du récepteur FOP (ACVR1/ALK2)
« Il n'y avait rien à dire d'eux, sauf que chaque structure était inévitablement ce
qu'elle devait être. » Ayn Rand (The Fountainhead)
Les Inhibiteurs de Transduction du Signal (ITS) sont d'importants outils moléculaires
pour l'étude du signal BMP dans la FOP, et ils ont le potentiel d'être développés en
de puissants médicaments thérapeutiques contre la FOP. Il y a plusieurs années, la
petite molécule ITS Dorsomorphin a été identifiée sur un écran comme un composé
qui perturbe la régulation des BMP dans la formation de l’embryon chez le poisson
zèbre. La Dorsomorphin et ses dérivés inhibent tous les récepteurs BMP-type I
(ALK2, ALK3, et ALK6), et bloquent complètement en aval le signal BMP. Toutefois,
une ITS sûr et efficace pour la FOP doit inhiber préférentiellement ACVR1/ALK2 (le
gène FOP) par rapport à l’ALK3 et l’ALK6, plutôt que de complètement bloquer toute
le signal BMP, et ne doit pas affecter d'autres récepteurs cellulaires cruciaux. Les
ITS, conçus pour bloquer spécifiquement l’ACVR1/ALK2, doivent être sélectifs,
efficaces, résistants, suffisamment non toxiques, et ne présenter aucun effet à
rebond avant de pouvoir entrer dans la phase des essais cliniques.
La FOP: d'une expédition de pêche à un plan directeur
« Chérissez vos exceptions! Gardez-les toujours à découvert et en vue. Les
exceptions sont, comme la maçonnerie brute d'un bâtiment de plus en plus, qui dit
qu'il y a plus à venir et de montrer où la construction suivante consiste à être. »
William Bateson (Généticien, 1908)
Nancy Humphrey, un journaliste de l'Université Vanderbilt, a récemment mis en
évidence le travail du Dr. Charles Hong, le découvreur de la Dorsomorphin dans un
article de fond dans Vanderbilt Medicine, intitulé «La Prison d'os ». Humphrey a
écrit: « Un savant et le poisson zèbre pour offrir le meilleur espoir d'un remède à une
maladie osseuse rare et invalidante. La mythologie grecque est riche en histoires de
dieux et de déesses qui soudainement et tragiquement se transforment en pierre.
Mais, pour moins de 3000 personnes dans le monde, cette métamorphose
mythologique en os n'est pas une légende. Maladie rare et invalidante, la FOP
21
remplace des tissus mous, comme les muscles et les tissus conjonctifs, en os. Les
gens atteints de la FOP ont progressivement un second squelette qui emprisonne le
squelette initial. »
Humphrey décrit le travail de pionnier du Dr. Charles Hong, MD, Ph.D., professeur
adjoint de médecine, de pharmacologie et de biologie cellulaire, dont la recherche
sur les médicaments a permis de découvrir un composé qui pourrait prévenir la
progression de la FOP. Humphrey a écrit: « En 2006, le gène FOP a été découvert
par Kaplan, Shore et leurs collègues à l'Université de Pennsylvanie. Les scientifiques
ont découvert que la même mutation s'est produite dans le récepteur de protéine
morphogénétique osseuse ACVR1/ALK2 chez tous les patients affectés de la forme
classique de la FOP. La même année, Hong (alors à Harvard Medical School) et ses
collègues ont découvert un composé qu'ils ont nommé Dorsomorphin et qui pourrait
inhiber tous les récepteurs BMP.
« Nous sommes tombés dessus un peu par hasard, et grâce à notre découverte
nous sommes devenus amis et travaillons avec ceux qui traitent des patients atteints
de la FOP depuis des années», a expliqué Hong. « Je suis nouveau dans ce
domaine, mais nos amis de l'Université de Pennsylvanie ont consacré leur carrière
entière à essayer de trouver la cause et un remède. »
Laboratoire de Hong à Vanderbilt a ses réservoirs de poisson zèbre, un modèle
génétique animal important qui a été initialement récupéré à partir du Gange en Inde.
Les embryons de poisson zèbre sont utilisés dans la compréhension du processus à
travers lequel tous les vertébrés, y compris les personnes, se développent à partir du
moment où un spermatozoïde féconde un ovule. Les œufs du poisson zèbre sont
claires et se développent en dehors du corps de la mère permettant aux scientifiques
de les regarder grandir en poisson nouvellement formé.
Cardiologue du Vanderbilt and Vascular Institute, le professeur Hong étudie des
produits chimiques qui contrôlent comment se forment de différentes parties du corps
dans des zones précisément spécifiées. Quand il a constaté que la Dorsomorphin
inhibait le gène impliqué dans la FOP, sa recherche est soudainement allée dans
une direction très différente.
« Nous pourrions attendre les compagnies pharmaceutiques pour le faire, mais ils ne
vont pas à dépenser une centaine de millions de dollars sur une maladie qui touche
moins de 3000 personnes. Elle n'est pas rentable pour eux. Mais c’est un des grands
projets de Vanderbilt. Nous avons des ressources que d'autres universités n'ont tout
simplement pas. Nous pouvons profiter pleinement de l'expertise des découvertes de
médicaments du The Vanderbilt Institute Chemical Biology, de faire des versions
améliorées de la Dorsomorphin et de les tester sur des souris FOP avec nos
collègues du Penn, avec l'espoir ultime de déboucher dans les prochaines années
sur les premiers essais cliniques pour les personnes atteintes de cette maladie. » Le
Pr. Kaplan affirme que, « si nous pouvions effectivement et de manière sélective
bloquer ce signal, nous pourrions faire en sorte que la FOP bascule d'une situation
catastrophique à quelque chose qui ne serait qu'un inconvénient mineur. »
En 2011, le NIH a annoncé que les composés du type Dorsomorphin découverts par
le Pr. Hong et développés par ses anciens collègues de Harvard ont été sélectionnés
22
pour affiner le programme des Thérapies des Maladies Rares et Négligées (TMRN
ou TRND en anglais). Le programme TMRN du NIH fait partie des projets financés
par le Congrès et visant à encourager et à accélérer le développement de nouveaux
médicaments pour les maladies rares et délaissées. Comme le décrit le NIH, « Le
programme TMRN permettra de combler le fossé dans le temps et les ressources qui
existent souvent entre la recherche fondamentale et les essais sur l'homme pour les
nouveaux médicaments. L’effort est basé sur cette thématique mais vise également
à améliorer les processus existants utilisés pour le développement de médicaments
dans l'industrie pharmaceutique. Le programme TMRN va concentrer ses efforts sur
la phase pré-clinique du développement de médicaments. L’objectif du TMRN sera
de passer les médicaments candidats de demain dans un pipeline de développement
de médicaments jusqu'à ce qu'ils répondent aux exigences de la FDA pour un
nouveau médicament expérimental (IND). Une fois que le TMRN aura généré
suffisamment de données pour appuyer une demande d'IND pour un médicament
candidat, le médicament sera ensuite transmis à une organisation expérimentée en
dehors du NIH, comme une société pharmaceutique, pour des essais sur l’homme.
En règle générale, le développement de médicaments commence lorsque les
chercheurs universitaires qui étudient la cause sous-jacente d'une maladie
découvrent une nouvelle cible moléculaire. Trop souvent, le processus est bloqué au
point de la découverte parce que les chercheurs universitaires ne peuvent pas
effectuer tous les types d'études nécessaires pour développer un nouveau
médicament. Si une société pharmaceutique, avec les ressources nécessaires pour
faire avancer la recherche, s'implique, un travail pré-clinique substantiel commence
pour optimiser la chimie du médicament potentiel. Cela implique un processus
itératif, une série de modifications chimiques et des essais des systèmes de plus en
plus complexes. Ce n'est que si ces étapes sont couronnées de succès, qu’on peut
faire passer un traitement potentiel à la phase des essais cliniques chez les patients.
Malheureusement, le taux de réussite dans ce processus pré-clinique est faible, avec
80-90% des projets qui échouent dans la phase pré-clinique et ne vont jamais faire la
phase d’essais cliniques. Les développeurs de médicaments appellent familièrement
cela: « La Vallée de la Mort ».
Le programme TMRN travaille en étroite collaboration avec des experts des
maladies spécifiques sur les projets sélectionnés en utilisant les deux capacités
scientifiques internes nécessaires pour mener à bien des travaux de développement
pré-clinique. Si un composé survit à ce stade pré-clinique, les scientifiques du
programme TMRN du NIH s'efforceront de trouver une entreprise prête à tester la
thérapie chez les patients. L'objectif du NIH est d'obtenir de nouveaux médicaments
pour les personnes actuellement sans traitement et donc sans espoir. »
Les scientifiques et les cliniciens du Penn travaillent à la fois avec l’université de
Vanderbilt et les groupes de Harvard pour apporter le meilleur des IST (inhibiteurs de
la transduction du signal) aux essais cliniques.
23
Les contremaîtres sur le site de construction: Les nerfs et le déclenchement du
système immunitaire dans la construction d'un second squelette.
« Tout le nécessaire pour résoudre le problème est dans la salle. »
Edwin Land (inventeur de l'appareil photo Polaroid)
Dans les troubles de la FOP et d’autres plus communs d'ossification hétérotopique,
les nerfs sensitifs régulent le système immunitaire inné et d'amplifient la formation de
l’os hétérotopique. C'est vrai, le système nerveux et le système immunitaire sont de
mèche! La substance P, un neurotransmetteur de 11 acides aminés et une protéine
neuro-inflammatoire puissante, joue un rôle clé dans cette métamorphose, et fournit
un lien essentiel entre la branche sensitive du système nerveux et le système
immunitaire inné dans l'induction et l'amplification de l'ossification hétérotopique.
L'innervation sensorielle dysfonctionnelle du système immunitaire inné est
dépendante du signal BMP voie, et dévoile une myriade de nouvelles cibles
imprévues pour le traitement contre la FOP et des troubles connexes d’ossification
hétérotopique. Ce travail établit un mécanisme commun sous jacent d’induction de la
lésion pour presque toutes les formes d’ossification hétérotopique y compris pour
cerveau, la moelle épinière, une lésion du nerf périphérique, une blessure sportive,
une prothèse totale de hanche et la FOP. Ces nouvelles découvertes qui inaugurent
une nouvelle ère dans la compréhension de l'ossification hétérotopique, ont été
explorées dans deux articles complémentaires publiés dans l’édition en ligne de
juillet 2011 du Journal of Cellular Biochemistry.
L’Ossification Hétérotopique (OH), la formation osseuse extra squelettique, est
couramment associée à des lésions des nerfs périphériques, de la moelle épinière
ou du cerveau. Et pourtant, une nette relation de causalité entre l’OH et le système
nerveux avait échappé à la recherche médicale (1) jusqu'à aujourd’hui. Une nouvelle
étude scientifique collaborative entre l'Université Northwestern et l’Université de
Pennsylvanie (2), et une étude complémentaire de l'Université Baylor (3) – toutes
deux publiées dans l'édition en ligne de Juillet 2011 du Journal of Cellular
Biochemistry – lèvent le voile noir qui frappaient les médecins et les scientifiques
depuis plus d'un siècle, et place la FOP dans le focus de cette découverte étonnante.
Tous ceux qui souffrent de la FOP savent que la progression de la maladie peut être
déclenchée par une lésion mineure des tissus et que ces poussées peuvent être
douloureuses. Ce qui n'était pas connue, jusqu'à présent, est que les mêmes nerfs
sensoriels qui transportent les signaux de douleur au cerveau, amplifient également
la réponse inflammatoire qui conduit à des « explosions » catastrophiques de
nouvelles formations osseuses.
Les études de deux groupes indépendants de chercheurs brossent un tableau large
et complet de l'image d'un système nerveux périphérique hors de contrôle, attisant
les flammes de l'inflammation et amplifiant la réponse de l'organisme à une lésion
dans les formes ordinaires d’OH ainsi que dans le cas de la FOP. Les études
établissent un mécanisme commun de formation de la lésion pour les formes
sporadiques d’OH y compris pour un traumatisme crânien et de la moelle épinière,
pour une lésion du nerf périphérique, pour une blessure sportive, pour une prothèse
totale de la hanche et dans le cas de la FOP.
24
Ensemble, les deux études ont utilisé quatre modèles de souris avec des formes
différentes d’OH et ont également étudié les débuts d’une lésion provoquée par une
biopsie sur des spécimens atteints de la FOP. L'immense pouvoir scientifique de ces
études découle de l’utilisation d'organismes génétiquement modifiés, des souris
knock-out, conçus pour étudier les points de relais critiques dans la voie neuroinflammatoire.
L'histoire commence avec le nom mystérieux et original d’un récepteur des canaux
cationiques TRPV1 (Transient Receptor Potentiel Vanilloid 1) situé sur les
terminaisons nerveuses sensorielles des muscles blessés et d'autres tissus
conjonctifs mous. La réponse de ce récepteur dérape très tôt quand des blessure sur
des tissus mous produisent des prostaglandines et des bradykinines qui déclenchent
la protéine morphogénétique osseuse (BMP), qui elle-même sensibilise le récepteur
de canal cationique pour libérer un flot d'ions de calcium et de magnésium qui se
déplacent dans le nerf sensitif comme un signal électrochimique. Une partie de ce
signal entre la moelle épinière et se poursuit jusqu'au cerveau, provoquant la
sensation de douleur. Toutefois, l’OH est induite quand l’autre partie du signal atteint
le noyau des cellules nerveuses sensorielles dans les ganglions de la racine dorsale
près de la moelle épinière et déclenche les neurones sensoriels pour fabriquer et
libérer la substance P, une puissante protéine neuro-inflammatoire. Un flot de la
substance P se déplace ensuite vers le bas du nerf et est libéré à la terminaison
nerveuse dans le muscle touché où il se lie à des récepteurs de la substances P
(NK1R) sur les mastocytes des tissus. Une fois lié aux mastocytes, la substance P
provoque la libération de l'inflammation induite et de l’oedème générant les réactions
chimiques qui causent l’emballement de la réponse inflammatoire innée attisant les
flammes de l’OH.
Les expériences pharmacologique et en génie génétique sur les souris OH montrent
que le blocage de n’importe quel point de contrôle majeur de la voie du nerf sensitif
(le canal ionique TRPV1, les cellules ganglionnaires de la racine dorsale, le gène de
la préprotachykinine (PPTA) codant la substance P, le récepteur neurokinine 1
(NK1R; le récepteur de la substance P), les mastocytes des tissus où s’expriment le
NK1R, ou le gène c-kit requis pour le développement des mastocytes) restreint ou
abolit l’OH. Ainsi, lorsque la porte coupe-feu du système nerveux sensoriel système
est fermée, la réponse immunitaire innée est éteinte et l’OH cesse.
L'innervation neurologique du système immunitaire inné est un système complexe de
rétroaction qui permet au corps de faire monter en puissance une réponse
inflammatoire en cas de besoin, mais il vérifie aussi qu’elle ne devienne pas folle.
Dans un article récent intitulé «Ancient Neurons Regulate Immunity», Kevin J.
Tracey écrit: « Un principe général est que le contrôle neurologique d'un système
fournit un cadre réglementaire qui peut-être affiné au fil du temps et l'espace (5). »
Un tel mécanisme permet probablement de réglementer l'équilibre entre la lutte
contre l'infection ou la cicatrisation des plaies d'une part, et de contrôler un
emballement du système immunitaire inné qui pourrait tuer l'hôte d'autre part.
Toutefois, la complexité a un prix. Quand un tel système se dérègle, des processus
pathologiques comme l’OH et la FOP surviennent. Dans un corps en bonne santé, le
système fonctionne et régule à la baisse l'inflammation plutôt que de l'amplifier. Bien
25
que les détails sur le contrôle neurologique du système immunitaire inné soient
encore à établir, il est clair que l'hyperactivité du signal BMP transforme une fonction
normale de « porte coupe-feu » en une porte qui ne se ferme pas et permet la
propagation de l’incendie, sabotant l'intégrité de l'organisme d’une souris ou d’un
homme.
Pris dans leur ensemble avec d'autres découvertes récentes, ces deux études
élargissent le répertoire des récepteurs cellulaires qui peuvent être ciblés pour le
traitement d’OH en général et pour la FOP en particulier. Pour les personnes ayant
une forme classique de FOP, la mutation responsable dans le gène ACVR1 est en
amont de toutes les manifestations de la FOP. Loin en aval se situe le gène du
récepteur de l’acide rétinoïque gamma (RAR-ɣ), un récepteur nucléaire qui régule le
sort des cellules progénitrices chondro osseuses vraisemblablement impliquées dans
le processus inflammatoire. Ces deux récepteurs sont des cibles pour un traitement
de l’OH, et un travail intense est en cours pour ces deux scénarios. A ces objectifs
déjà identifiés, nous pouvons maintenant ajouter TRPV1, un récepteur des canaux
cationiques qui s’expriment dans les neurones sensoriels primaires, et NK1R, un
récepteur couplé aux protéines G et exprimé dans les mastocytes des tissus. Cette
liste croissante de récepteurs fournit un répertoire tangible de cibles pour le
traitement de la FOP et d'autres formes sporadiques d’OH. Il y en aura certainement
d’autres.
Ces deux nouvelles études ont des implications énormes pour toutes les formes
d’OH. Que signifient-elles concrètement pour les personnes atteintes de la FOP?
Bien que déclanchée par une mutation de nucléotide simple dans un seul gène
(ACVR1), la FOP est un trouble extrêmement complexe de métamorphose des tissus
qui implique des déclencheurs environnementaux, un dérèglement du système
neuro-immunitaire et une réponse vasculaire des cellules souches qui conduit à la
désactivation de l’OH. La solution à la FOP, et probablement à toutes les formes
communes d’OH, impliquera une approche « multi-facettes » qui tiendra compte des
objectifs multiples qui régulent les événements critiques dans l'évolution d'une lésion.
Les dernières études donnent un aperçu novateur d’un système neuro-immunitaire
détraqué, et quelques pistes très excitantes sur la façon de le restaurer.
La planche à dessin de l'architecte
« Je suis l'architecte, pas le constructeur. » Melville (Moby Dick)
Si l'on voulait savoir comment un organisme ancien (un de ceux présents depuis
près d'un milliard d'années) peut nous aider à comprendre la FOP, la pièce A pourrait
être les « mouches des fruits » de Kristi Wharton. Bien que les « mouches des
fruits » n'aient pas d’os et les gens atteints de la FOP n'ont pas d'ailes, la similitude
de la métamorphose qui se produit chez les mouches et chez les humains atteints de
la FOP est vraiment remarquable.
Et, pas étonnant! La protéine morphogénétique osseuse (BMP) induisant le signal
impliqué dans le développement de la mouche et dans la FOP est demeurée
essentiellement inchangée depuis 800 millions d'années, la dernière fois que les
« mouches des fruits » et les êtres humains ont partagé un ancêtre commun.
26
Pour paraphraser Michael Crichton (Jurassic Park). « Les gens ne peuvent pas
imaginer le temps géologique. La vie humaine est véritablement vécue sur une autre
échelle de temps. Une pomme brunit en quelques minutes, de l'argenterie vire au
noir en quelques jours, un tas de compost se décompose en une saison, un enfant
grandit en une décennie. Aucune de ces expériences quotidiennes de l'homme ne
prépare les gens à imaginer le sens de 80 millions d'années. »
Maintenant, prenez ce laps de temps et multiplier le par dix : 800 millions d'années!
Le signal BMP est présent depuis si longtemps, et le signal BMP dans les « mouches
des fruits » est presque identique à celui de l'homme. En fait, bricoler le gène
ACVR1/ALK2 de la mouche (appelé Saxophone, ou Sax) de la bonne façon et vous
obtenez une mouche avec la FOP.
Récemment, les scientifiques ont appris qu'une seule ou une double dose du
récepteur mutant ACVR1/ALK2 qui provoque la FOP, peut conduire à des
augmentations extraordinaires du signal BMP, et finalement à la formation d'os
hétérotopique chez les humains. Mais, que se passe-t-il si l’on compare l’action
d’une simple ou d’une double dose du récepteur originel ACVR1/ALK2 ? Eh bien, les
résultats sont, pour le moins, étonnants et inattendus. Dans un article récent, dans
Developmental Dynamics, le Dr Kristi Wharton, et son stagiaire postdoctoral, le Dr
Viet Le (soutenu par The Ian Cali Developmental Grants Program du Centre de
recherche sur la FOP du Penn), ont montré que dans les « mouches des fruits » une
dose unique d’ACVR1/ALK2 originel agit comme un stimulant léger, mais que une
double dose agit comme un inhibiteur puissant. En d'autres termes, une dose du
récepteur originel ACVR1/ALK2 donne aux cellules une longueur d'avance; une
double dose les jette contre un mur de briques.
S'il est endommagé d'une manière très spécifique (comme dans la mutation du gène
FOP), le récepteur ACVR1/ALK2 n’agit plus comme un inhibiteur, mais comme un
puissant stimulant. Chez les mouches, la forme mutante du récepteur provoque le
développement d’un motif tout à fait anormal; chez l'homme il provoque une
formation osseuse supplémentaire qui verrouille les articulations. Ces résultats
inattendus soulèvent la possibilité que l’ACVR1/ALK2 a évolué non pas pour stimuler
ou inhiber les processus de développement, mais pour faire les deux - agissant
comme un modulateur en fonction du contexte de développement.
Il n'est pas facile de penser à un système dans la nature où une chose normale
facilite un processus et deux l’inhibent considérablement. Mais, pour l'instant, cela
semble être ce que nous avons ici. Le papier de Wharton-Le nous montre que la
forme originelle de l’ACVR1/ALK2 peut s'opposer ainsi à l’amplification du signal
BMP selon qu'il est associé avec lui-même (double dose d’inhibiteur) ou à un autre
type de récepteur BMP de type I (une dose unique de stimulant). Plus important
encore, ces résultats ont de vitales implications thérapeutiques - si seulement nous
pouvions faire taire la copie endommagée du gène et abolir la possibilité d’une
suractivité du signal.
27
Les artisans du changement et « the Sounds of Silence »
« Et la vision qui a été plantée dans mon cerveau reste encore, dans les sons du
silence. » Simon & Garfunkel (The Sounds of Silence)
Dans une approche encore plus directe d’un traitement contre la FOP, les
scientifiques du Centre de recherche sur la FOP à l'Université de Pennsylvanie et les
scientifiques travaillant indépendamment au Japon ont développé une nouvelle
approche génétique à l'aide de petites séquences d'acide ribonucléique (ARN) afin
de faire taire la copie endommagée du gène dans les cellules de la FOP tout en
laissant la copie normale intacte.
Chaque être humain possède deux copies du gène ACVR1/ALK2 dans chaque
cellule du corps. Les individus atteints de la FOP ont une copie normale et une copie
du gène endommagée dans chaque cellule - un événement dangereux qui provoque
la suractivité de l’ACVR1 et favorise la formation osseuse renégate, conséquence
redoutée de la FOP.
En utilisant l'ARN interférent, conçu et fabriqué spécifiquement pour réduire au
silence la copie endommagée du gène et non pas la copie normale (un processus
connu sous le nom d’interférence ARN ou RNAi), les scientifiques restaurent la
fonction cellulaire qui a été dérangée par la mutation FOP en se débarrassant
quasiment des cellules endommagées, mutantes et dangereuses de l’ACVR1/ALK2
ARNm. Les cellules sont essentiellement laissées avec des copies normales de
l'ARNm ACVR1/ALK2, ajustant ainsi l'activité cellulaire vers la normale. Un des
énormes avantages de cette approche est que l'activité ACVR1/ALK2 n'est pas
abolie dans la cellule, mais portée à des niveaux plus normaux, semblables à celle
des cellules sans la mutation FOP.
Imaginez des jumeaux aux commandes d'un avion commercial à réaction. Les
jumeaux sont tous les deux dans le cockpit. En apparence, ils semblent identiques et
se comportent de façon identique. Cependant, l'un des jumeaux est un bon pilote et
l'autre est un terroriste. Ce qui les distingue c'est un mot donnant une simple
instruction sur la façon de piloter l'avion, tatouée sur chacun de leurs poignets.
Et, comme pour tous dans la génétique, les instructions sont écrites en mots de code
de trois lettres chacun. Le tatouage du bon jumeau dit: «Faire voler le jet
maintenant. » Le tatouage du jumeau terroriste dit: « Détruire le jet maintenant.»
Juste une lettre de différence, mais le sort de l'avion se bloque sur cette lettre-ci. La
nouvelle approche développée par les membres de l'équipe de recherche sur la FOP
du Penn utilise l’inhibiteur d’allèle spécifique (twin spécific) d'ARN visant à
reconnaître la différence d'une lettre dans les tatouages, et faire taire le double
maléfique de sorte que le bon jumeau puisse piloter l'avion en toute sécurité. Après
l'attaque furtive péremptoire par les allèles spécifiques inhibitrices d’ARN (qui
identifient et neutralisent le pilote jumeau maléfique), l'avion part avec un seul pilote,
mais un bon pilote responsable. Tout va bien!
Dans un document de référence publié dans l’édition en ligne du jeudi 20 octobre
2011 de Gene Therapy (de la revue Nature), le Dr. Josef Kaplan, le Dr. Frederick
Kaplan et le Dr. Eileen Shore, tous issus du Laboratoire de recherche sur la FOP de
28
The Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, décrivent en
détail cette nouvelle voie thérapeutique pour soigner la FOP.
Dans leur étude, les auteurs ont tout d’abord élaboré un ARN interférent double brin
(ARNi) capables de faire taire l'expression de la copie mutante du gène dans les
cellules souches de tissu conjonctif chez des patients atteints de la FOP (tout en
laissant la copie normale intacte) et, surtout, montrent que cette approche réduit le
niveau élevé du signal BMP dans les cellules FOP à des niveaux observés dans les
cellules de référence. Les cellules utilisées dans les expériences étaient cellules
souches adultes (ou progénitrices) obtenues directement à partir de dents de lait des
patients atteints de la FOP et contenant donc la combinaison exacte des récepteurs
ACVR1/ALK2 endommagés et normaux trouvés chez tous les malades de la FOP
affectés dans le monde. Les dents de lait ont été collectées auprès des enfants sains
et/ou atteints dans le cadre du programme « FOP Tooth Fairy ».
Bien que cette approche ouvre une nouvelle voie thérapeutique prometteuse, des
études complémentaires chez le modèle murin de la FOP sont indispensables avant
de pouvoir considérer son application sur l’homme. Par ailleurs, de nombreux
obstacles demeurent dont celui de pouvoir livrer un petit ARN double brin aux
cellules humaines sans risque. « La route qui mène au traitement est encore
longue, », reconnaissent les chercheurs, « mais nous avons franchi une étape
importante. »
La rapidité des avancées réalisées dans le développement de la technologie
permettra d’améliorer la stabilité, l’efficacité, et la spécificité de l’ARN interférent pour
les études in vitro et in vivo à venir. D’ores et déjà applicable aux nouveaux modèles
murins de la FOP, cette approche offre l'espoir d’une stratégie thérapeutique qui
permettrait de limiter voire de stopper la formation osseuse hétérotopique chez les
patients atteints de la FOP.
Dans un article paru dans Gene Therapy, les Drs. Lowery et Rosen, de the
Department of Development Biology, Harvard School of Dental Medicine, écrivent:
«La découverte du mécanisme génétique de la FOP en 2006 était un
accomplissement extraordinaire et a fait renaître l'espoir de trouver un remède. Dans
deux rapports distincts, publiés dans Gene Therapy, Kaplan and al. et Takahashi
and al. fournissent les preuves préliminaires de la capacité de supprimer
sélectivement la forme constitutivement active (ca)ACVR1/ALK2. Les deux études
utilisent l’interférence ARN d’allèle spécifique (ASP-ARNi) pour cibler (ca)
ACVR1/ALK2 ARNm dégradée. Surtout, une forme spécifique des siRNAs
permettent aux auteurs de discriminer les ARNm mutants et normaux, préservant
ainsi l'expression normale de l’ACVR1 / ALK2. Ce faisant, le signal BMP dans les
cellules obtenues à partir de patients atteints de la FOP, qui est largement plus élevé
que dans les cellules témoins, peut être réduits à des niveaux normaux. Ces études
sont les exemples les plus récents de l'applicabilité dans l'utilisation de l'ASP-ARNi
pour le traitement de maladies humaines. L’ASP-ARNi a été préalablement
appliquée à l'étude de plusieurs maladies, le plus souvent de nature neuro
dégénérative et un essai clinique de Phase I déterminant la sécurité et la toxicité de
l'ASP ARNi pour le traitement d'une autre maladie rare a été récemment achevé. La
FOP est une maladie candidate idéale pour l’ASP-ARNi en raison de la mutation
caractéristique commune de nucléotides (c.617G> A) chez les patients atteints de la
29
FOP. Cette piste importante a clairement l'avantage de la translation, même sur de
nombreux autres maladies mono génétiques autosomiques dominantes associées à
des mutations hétérozygotes, car elle permettrait la validation minutieuse et l’essai
clinique d'un ensemble unique de petits ARN inhibiteurs (siRNA) qui pourraient traiter
tous les malades de la FOP .
Bien que les résultats de Kaplan and al. et Takahashi and al. Fournissent une preuve
de principe prometteuse pour l’interférence ARN double brin (ARNi) capables de
faire taire l'expression de la copie mutante du gène ACVR1/ALK2 dans le traitement
de la FOP, il y a des questions en suspens auxquelles il faut répondre avant que
cette technologie puisse être traduite chez l'homme. Par exemple, il est actuellement
difficile de savoir comment une légère activation constitutive de l’ACVR1 conduit à
une ossification hétérotopique sévère. Il est à noter que la frome (ca)ACVR1/ALK2
est probablement exprimée dans toutes les cellules qui expriment également
l’ACVR1 normale. Toutefois, l'ossification hétérotopique ne se produit que dans un
domaine beaucoup restreint chez les malades de la FOP. Collectivement, ces
résultats suggèrent fortement que les réponses spécifiques en aval de l’ACVR1
pourrait être régulées dans un cellule type et/ou dépendent de l’environnement. Tout
ceci souligne l'importance d'identifier les types de cellules responsables de
l'ossification hétérotopique dans la FOP. L’identification de la totalité du répertoire
des types de cellules impliqués dans l'ossification hétérotopique aidera également à
résoudre une préoccupation générale pour l'utilisation de l'ASP-ARNi in vivo, qui est
de savoir comment cibler préférentiellement les ARN messagers pour faire taire les
sites d’apparition de la maladie. Les approches précédentes ont inclus l'utilisation de
virus à tropisme important pour les cellules et des tissus d'intérêt, et l'on pourrait
envisager l'utilisation de cellules spécifiques au type de promoteurs pour diriger
l'expression de siRNA in vivo. Avec ces considérations à l'esprit, la thérapie sur la
FOP a franchie une étape supplémentaire pour sa mise oeuvre. »
Sheryl Hadley, présidente de FOP action au Royaume-Uni écrit: « Nous sommes
généralement encouragés par les récentes étapes importantes et significatives vers
la découverte d’un traitement contre la FOP, mais nous devons être prudents. Le
nouveau travail appliquant cette approche (ARNi) pour la FOP est à un stade très
précoce et il est une autre épée dans l'arsenal des stratégies de recherche visant à
empêcher la formation osseuse extra squelettique. Espérons maintenant qu’avec les
différentes idées majeures pour le développement de médicaments, y compris la
technologie présentement décrite, nous puissions atteindre notre but. Nous sommes
tous déterminés à trouver le traitement le plus rapide, le plus efficace et le plus sûre
contre la FOP. »
L'architecture à l'échelle atomique
« La forme suit la fonction » Louis Sullivan (architecte)
La Travaux réalisés aux États-Unis et au Royaume-Uni en 2011 ont mis en évidence
la microstructure atomique et l'activité du récepteur FOP. L’analyse
cristallographique au rayon X à l'Université d'Oxford sous la direction du Dr. Alex
Bullock a élucidé la façon dont la Dorsomorphin s'adapte à l'intérieur de la partie
active du récepteur ACVR1/ALK2 pour l'éteindre. Malheureusement, la molécule
Dorsomorphin et ses nouveaux dérivés entrent également dans la partie active des
30
autres récepteurs BMP de type I et les éteignent trop, ce qui limite à ce jour
l'efficacité potentielle et la sécurité d'une telle approche dans le traitement des
malades atteints de la FOP. Néanmoins, une telle connaissance moléculaire et
atomique stimule la conception d’inhibiteurs de plus en plus spécifiques pour une
utilisation éventuelle chez les patients atteints de la FOP. Le Dr. Jay Groppe et ses
collègues du Baylor College of Dentistry examinent la fonction de la forme originelle
et mutante du récepteur ACVR1/ALK2 et son activité moléculaire à l'échelle
atomique. Les publications en ligne et manuscrites des deux groupes ont permis
d'élucider le fonctionnement de ce récepteur le plus inhabituel qui est l'architecte
ultime de la FOP. Des études approfondies dans ce domaine paraîtront en 2012.
Ébranler les fondations
Ce fut un tremblement de terre et une expérience mémorable pour les étudiants en
médecine quand les malades Pullano Holly et Laura Rossano rencontrèrent les
étudiants de première année de The Perelmann School of Medicine de l'Université
de Pennsylvanie et leur présentèrent la FOP.
Au moment exact où un séisme rare et historique d’une magnitude de 5,8 frappait la
côte Est des États-Unis, Holly Pullano et Laura Rossano réunissaient les étudiants
en médecine et commençaient à partager avec eux leurs expériences de vie
transformées par la FOP.
Danielle Graham, une étudiante en première année de médecine au Penn a écrit:
« Je voulais juste vous faire savoir que la conférence de mardi était magnifique. Elle
était très émouvante, et je sais que beaucoup de mes camarades de classe ont
ressenti la même chose. Un grand merci à Laura et Holly, leurs amis et famille d’être
venu nous parler. C'était une expérience formidable pour nous tous. Leur volonté de
partager leur histoire fut à la fois touchante et inspirante. »
Laura Rossano a écrit sur cette expérience: « C'était la plus incroyable expérience et
j'ai été très honorée de le faire. Dire que j'ai passé un très bon moment, serait faux. Il
était absolument incroyable! Je vous remercie de m'avoir donné cette occasion de
m'adresser à des étudiants en médecine. C’était quelque chose que je n’imaginais
pas et que je n’oublierai jamais. Ce fut l’expérience d'une vie! "
Le chantier
« Pourquoi, je vais construire moi-même. » Ibsen (The Master Builder)
Après 20 années bien remplies et passionnantes, le laboratoire du centre de
recherche sur la FOP est en cours de rénovation. Les architectes ont achevé leurs
plans et les constructeurs sont au travail. Les rénovations permettront de fournir un
laboratoire de pointe pour toutes les activités essentielles de recherche sur la FOP.
Les magnifiques photos qui rendent le laboratoire sur la FOP unique sont stockées
en toute sécurité pendant la rénovation et seront affichées pour l’inauguration du
nouveau laboratoire au plus tard cet été.
La recherche sur la FOP se poursuit à vive allure dans l'espace de laboratoire
temporaire du département de génétique du Penn’s Perelman School of Medicine.
31
L'équipe de recherche sur la FOP du Penn remercie le président, Steve Liebhaber, et
toute la faculté de génétique pour leur hospitalité et leur soutien pour maintenir la
continuité de leurs travaux. L'équipe espère revenir dans le laboratoire pour la fin du
printemps 2012, et vous apportera des photos de l’inauguration plus tard dans
l'année.
Directives pour le traitement contre la FOP: Révisé et Mise à jour
La découverte du gène FOP a établi un jalon essentiel dans la compréhension de la
FOP et a propulsé les recherches pour le développement de nouvelles thérapies
contre cette maladie invalidante de la métamorphose des tissus.
Bien que des traitements efficaces contre la FOP seront probablement basés sur des
interventions qui moduleront l'hyperactivité du signal ACVR1/ALK2 ou bloqueront
spécifiquement l'ossification hétérotopique, la gestion actuelle est axée sur le
diagnostic précoce, la prévention assidue des blessures et des dommages
iatrogènes, l'amélioration symptomatique des poussées douloureuses, et
l'optimisation de la fonction résiduelle. Ces principes de gestion complets sont décrits
dans The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva:
Current Treatment Considerations (FOP Treatment Guidelines) par le consortium
clinique internationale sur la FOP (mai 2011). Les lignes directrices révisées sont
disponibles pour tous les patients, les familles et médecins du monde entier sur le
site: IFOPA www.ifopa.org.
FOP: Les articles – 2011
En 2011, les principales publications sur la FOP parues dans des revues évaluées
par les pairs, y compris les revues Nature Medicine; Gene Therapy ; Cells ; Tissus
and Organs; Journal of Cellular Biochemistry; The Journal of Bone & Mineral
Research; Annals of the New York Academy of sciences; Current Osteoporosis
Research; Orphanet Journal of Rare Diseases; Pediatric Bone Biology &
Diseases ; Cell Stem Cell ; and Kidney International. A la date du 1er janvier 2012,
le papier original de la revue Nature Genetics (Avril 2006) décrivant la découverte
du gène FOP a été cité dans plus de 250 publications scientifiques importantes dans
le monde entier. La très attendue quatrième édition révisée et mise à jour du The
Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current
Treatment Considerations (FOP Treatment Guidelines) a été achevée et est
disponible sur le site de l’IFOPA.
FOP: Les conférences – 2011
En 2011, des conférences majeures sur la FOP ont été présentées à:
• Advances in Mineral Metabolism Annual Meeting; Snowmass, Colorado
• American College of Rheumatology; Chicago, Illinois
• American Society for Bone & Mineral Research Annual Meeting; San Diego,
California
• Children’s Hospital of Philadelphia; Philadelphia, Pennsylvania
• FOP Italia Annual Meeting; Rome, Italy
• Gordon Research Conference on Bone and Teeth; Les Diablerets, Switzerland
• Harvard School of Dental Medicine; Boston, Massachusetts
32
• Heritable Disorders of Connective Tissue Translational Research Conference;
Portland, Oregon
• International Workshop on FOP; Philadelphia, Pennsylvania
• Latin American FOP Meeting; Buenos Aires, Argentina
• Mercy Medical Center; Sioux City, Iowa
• Mutter Museum at the Philadelphia College of Physicians; Philadelphia,
Pennsylvania
• New York Skeletal Biology and Medical Conference; New York City,
• New York
• Odense University; Odense, Denmark
• Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania; Philadelphia,
Pennsylvania
• Thomas Jefferson University; Philadelphia, Pennsylvania
• University of Delaware; Newark, Delaware
En 2011, les efforts de recherche sur la FOP ont été présentés aux niveaux local,
régional, national, et international, dans des réunions de famille de la communauté
FOP et dans des rassemblements à:
• Allentown, Pennsylvania
• Buenos Aires, Argentina
• Mountainside, New Jersey
• Orlando, Florida
• Philadelphia, Pennsylvania
• Rome, Italy
• Sioux City, Iowa
L'équipe FOP: Les architectes et les constructeurs
« Le sort de l'architecte est le plus étrange de tous. Combien de fois il dépense toute
son âme, tout son cœur et sa passion, pour produire des bâtiments dans lesquels il
ne peut jamais entrer. » Goethe
Une équipe de collègues, collaborateurs incroyablement dévoués, consultants,
chercheurs, médecins, boursiers postdoctoraux, étudiants candidats au doctorat, les
étudiants de premier cycle, les étudiants du secondaire, des techniciens, des
assistants de recherche, les adjoints administratifs et les bénévoles contribuent
chaque jour à la mission qui consiste à prendre soin des patients atteints de la FOP,
de déchiffrer les causes de la FOP et d’appliquer cette connaissance à l'élaboration
de préventions, de traitements, et éventuellement d’un traitement curatif pour la FOP.
Ce sont les architectes et les batisseurs de la recherche sur la FOP. Ce sont les
individus qui ont la vision, dessinent les plans, construisent les fondations et
définisse la ligne d’horizon sur l'avenir de la FOP. Ils sont la source et l'épine dorsale
de la recherche sur la FOP ici et dans le monde entier. Les photos de quelques-uns
sont sur ces pages et les noms de tous sont inscrits de manière indélébile dans les
annales de la science avec d'importantes réalisations et découvertes. Nous leur
rendons hommage pour leur service et leur engagement à la cause FOP, et nous
sommes fiers de chacun d’entre eux.
33
FOP: Tout le monde peut aider
Les patients, les familles, les amis, même les visiteurs occasionnels au laboratoire
sur la FOP demandent souvent: « Qu'est-ce que je peux faire pour vous aider » La
réponse est simple. « Tout ce que vous pouvez. »
La recherche est laborieuse, prend du temps, est souvent frustrante et coûteuse,
remplie de faux départs, d’impasses, de lueurs d'espoir et du brouillard de la
frustration, mais c'est aussi le cas de la FOP que nous essayons de guérir. Les
redoutables ennemis nécessitent des adversaires déterminés, et le travail d'équipe
nécessite des ressources. Lorsque des découvertes majeures sont faites et
l'ignorance est éteinte, le brouillard se lève, les sommets et les chemins entre eux
deviennent clairs. Lorsque l'avancée des connaissances éclaire avec succès la voie
à suivre vers l'horizon prochain, il n'y a rien de tel. Il s'agit d'un puissant phare qui
change le monde et qui ne ressemble à rien d'autre. Le sentiment d'accomplissement
pour tous ceux qui contribuent d’une façon ou d’une autre à cet effort, allume un feu
d'épanouissement personnel avec la certitude qu'ils ont contribué à quelque chose
d'important et durable pour d’autres êtres humains et pour les générations à venir.
Où serions-nous sans les vaccins, les antibiotiques, la tomodensitométrie, l’IRM, des
protéines recombinantes comme l'insuline, l'érythropoïétine, l'hormone de
croissance, les médicaments pour augmenter notre taux de globule rouge et
diminuer notre pression artérielle, les inhibiteurs de petites molécules pour lutter
contre certaines leucémies? Où serions-nous sans la recherche fondamentale qui a
rendu tout cela possible? Tous ces efforts ont commencé à une petite échelle parce
que quelque chose devait être fait, et avec de l'engagement et des ressources ils ont
abouti.
Lorsque la recherche moderne sur la FOP a commencé il y a 20 ans dans un petit
laboratoire à l'Université de Pennsylvanie, il y avait peu de connaissances de base
sur cette terrible maladie et peu d'espoir en dehors d'un cercle infiniment petit de
croyants qui savaient dans leur cœur que quelque chose pourrait être fait pour le
changer. L’espoir a prévalu – l’espoir alimenté par la foi et l'engagement de
quelques-uns dévoués et persévérants qui, année après année, ont financé des
études pour créer et maintenir une équipe dédiée à faire une différence. Au fil des
ans, cette équipe a grandi, s'est développée et sa portée s'étend maintenant à
travers le monde.
Grâce à un effort soutenu du laboratoire central sur la FOP, la recherche éradique
l'ignorance étouffante qui régnait à peine deux décennies plus tôt. Les barrières sont
tombées les unes après les autres et des objectifs réalisables sont à portée de main.
La recherche sur la FOP est porteuse d’une réelle prévention, d’un traitement, et de
la guérison de la FOP. Ce n'est plus un rêve imaginaire. Nous avons besoin de votre
aide maintenant plus que jamais à en faire une réalité. Le commentaire souvent
entendu, «Appelez-nous quand vous aurez un traitement ou un remède, » est une
option, mais pas celui qui nous y mènera. Tout le monde a un rôle à jouer dans cet
effort. Nous avons besoin de votre aide pour y arriver: des ventes de pâtisseries, des
soirées dansantes et de loterie; barbecues et dîners spaghetti, vides greniers et
ventes aux enchères, foires et concerts de bienfaisance, tombolas et des rodéos,
cartes de vacances et plaids brodés, cross et concours de pêche sur glace,
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prestations de musique de chambre et concerts de hard rock, concours de chevaux
et tournois de natation, tournois de golf et parties de quilles, dégustations de vin et
de la limonade au coin de rues animées. Aucune idée ou entreprise n’est trop petite
ou trop bizarre pour nous aider. La polio a été guérie avec des dîmes et des dollars
et il en ira de même pour la FOP.
Tout le monde peut aider.
Remerciements
Les membres du laboratoire central sur la FOP à Philadelphie, et les collaborateurs
des laboratoires partout dans le monde sont extrêmement fiers de faire partie de
cette mission, et sommes très reconnaissants à ceux qui soutiennent cet effort
indispensable de recherche :
• The International FOP Association (IFOPA)
• The Center for Research in FOP & Related Disorders
• The National Institutes of Health (The People of the United States of America)
• The Cali Family Endowment for FOP Research
• The Weldon Family Endowment for FOP Research
• The Isaac and Rose Nassau Professorship of Orthopaedic Molecular Medicine
• The Roemex & Grampian Fellowships in FOP Research
• The Canadian FOP Families & Friends Network
• FOP Italia
• The FOPeV (Germany)
• FOP France
• Un généreux donateur anonyme du Caldwell, New Jersey
• The People of Santa Maria (18 years of extraordinary service)
• Et les nombreuses personnes, familles, amis et communautés à travers le monde
qui contribuent généreusement et sans relâche à l'effort de lutte contre la FOP.
Je vous remercie, comme toujours, pour votre soutien généreux, sincère et continue
pour cette mission vitale et urgente.
10 avril 2012
Cher Docteurs,
Je tiens à vous remercier à nouveau pour cette expérience extraordinaire et pour
votre aide incroyable pour remplir cette mission. Je viens de soumettre le présent
mémoire à ma classe de Princeton. J'espère que j'ai été en mesure de lui donner
autant de sens à vos yeux qu’il en a eu pour moi. Des portes se sont véritablement
ouvertes là où je ne m'attendais pas qu'elles seraient.
Sincèrement,
Jenny
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