Pheochromocytoma Phéochromocytome

Pheochromocytoma
Phéochromocytome
Mathew P. Estey, Moderateur1, Eleftherios P. Diamandis, Moderateur1,2,3,*, Graeme
Eisenhofer, Expert4,5, Karel Pacak, Expert6, Eamonn R. Maher, Expert7, William F. Young,
Expert8 et Ronald R. de Krijger, Expert9
Affiliations des auteurs
1
Département de médecine de laboratoire et de biopathologie, Université de Toronto,
Toronto, Ontario, Canada ;
2
Département de biochimie clinique, Réseau de santé universitaire, Toronto, Ontario,
Canada ;
3
Département de pathologie et de médecine de laboratoire, Hôpital Mount Sinai, Toronto,
Ontario, Canada ;
4
Institut de chimie clinique et de médecine de laboratoire et
5
Département de médecine, Hôpital universitaire à l’Université technique de Dresden,
Dresden, Allemagne ;
6
Programme de reproduction et d’endocrinologie adulte, Eunice Kennedy Shriver NICHD,
NIH, Bethesda, MD, USA ;
7
Centre des maladies rares et de médecine personnalisée, Faculté de médecine, Institut de
recherche biomédicale de l’Ouest, Université de Birmingham, Edgbaston, Birmingham, GB ;
8
Division d’endocrinologie, Clinique Mayo, Rochester, MN, USA ;
9
Département de pathologie, Institut Josephine Nefkens, Université Erasmus MC, Centre
médical de Rotterdam, Rotterdam, Hollande.
* Adresse de correspondance pour cet auteur : Mount Sinai Hospital, Joseph and Wolf
Lebovic Centre, 60 Murray St. (Box 32), Flr. 6, Rm. L6-201, Toronto, Ontario, M5T 3L9
Canada. Fax 416-619-5521 ; e-mail [email protected].
Les phéochromocytomes (PCC)10 sont des tumeurs sécrétant des catécholamines provenant de
tissus chromaffines de la médullosurrénale. Des tumeurs étroitement apparentées, appelées
paragangliomes extrasurrénaliens (PGL), peuvent survenir sur les sites extrasurrénaliens. La
sécrétion de catécholamines par ces tumeurs est souvent épisodique, causant maux de tête,
transpiration, palpitations et hypertension. S’ils ne sont pas reconnus et traités, les PCC et PGL
(PPGL) peuvent conduire à une arythmie, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire
cérébral et la mort.
Le diagnostic des PPGL s’appuie sur des preuves biochimiques d’un excès de sécrétion de
catécholamines et la confirmation de la présence de la tumeur par des études d’imagerie. Bien
que de nombreux tests biochimiques différents aient été historiquement utilisés pour le dépistage
des PPGL, les mesures des produits de dégradation des catécholamines, les métanéphrines et les
normétanéphrines, dans le plasma et l’urine sont maintenant considérés comme des tests de
première ligne. Une forte augmentation de l’un de ces métabolites est associée à une probabilité
de PPGL de près de 100 %. Cependant, il peut être difficile de distinguer entre des résultats vrais
positifs et faux positifs quand les concentrations en métanéphrines ou normétanéphrines sont
légèrement au-dessus de la limite supérieure de l’intervalle de référence respectif.
Il n’y a pas si longtemps encore, on pensait qu’environ 90 % des PPGL se produisaient
sporadiquement. Cependant, il a été montré que des mutations germinales dans 10 gènes
différents provoquent les PPGL, et au moins 30 % de ces tumeurs sont maintenant connues pour
être héréditaires. Surtout, les corrélations génotype-phénotype ont été élucidées : différentes
mutations sont associées à des caractéristiques cliniques et des sites de la maladie spécifiques, la
production de certaines catécholamines et la fréquence variable de malignités.
Dans cet article de Q&R, 5 experts discutent de l’état de l’art dans le diagnostic, la localisation et
le traitement des PPGL. Ils donnent également leurs opinions sur le rôle des tests génétiques dans
le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de ces tumeurs.
Qu’elle est votre estimation de la prévalence des PPGL ? Certaines populations présententelles un risque accru de développement de ces tumeurs ?
Graeme Eisenhofer : Les premières séries d’autopsies indiquaient des prévalences de PCC de 1
pour 1000, et des séries plus récentes indiquent une plus faible prévalence de 1 pour 2000, ce qui
suggère que les taux de détection chez les personnes vivantes se sont améliorés. Néanmoins,
pour les taux de détection annuels rapportés de 2-5 par million, correspondant à une prévalence
de 1,5-4 pour 10 000, il semble que la plupart des cas restent non diagnostiqués au cours de la
vie. Cela est probablement également vrai pour les paragangliomes extrasurrénaliens, qui ont une
prévalence d’environ 15 % par rapport à celle des tumeurs surrénaliennes.
Les populations à risque accru de PPGL sont celles présentant des mutations germinales des 10
gènes de susceptibilité tumorale maintenant identifiés. Les autres populations à risque accru qui
devraient être examinées pour des éventuelles tumeurs comprennent les personnes ayant des
antécédents de la maladie ou des lésions surrénales observées ailleurs lors d’études d’imagerie.
Karel Pacak : Les PPGL sont des tumeurs neuroendocrines très rares et leur prévalence est
estimée à environ 0,05 % de la population générale. Étant donné qu’environ 50 % de ces tumeurs
sont diagnostiqués uniquement lors de l’autopsie, la prévalence de ces tumeurs pourrait être plus
élevée, peut-être même atteindre 0,1 %. La prévalence est plus élevée dans la population de
patients souffrant d’hypertension et dans les familles présentant un risque de développer ces
tumeurs (par exemple, les porteurs d’une mutation génétique particulière).
Eamonn R. Maher : Nous n’avons pas de données précises sur la prévalence pour la population
locale. Cependant, en termes de prévalence de la prédisposition héréditaire vis-à-vis des PPGL
dans différentes populations, il est important de considérer que la présence de mutations
fondatrices, par exemple, la mutation « Forêt Noire » dans le suppresseur de tumeur von HippelLindau, E3 ubiquitine protéine ligase (VHL)11, gène (p.Tyr98His) qui est commun dans le sudouest de l’Allemagne et est associé à un risque élevé de PCC, peut entraîner des variations
géographiques dans la fréquence des formes héréditaires spécifiques de PPGL.
William F. Young : Les tumeurs sécrétant des catécholamines sont rares, avec une incidence
annuelle de 2-8 cas par million de personnes. Basée sur les études de dépistage pour des causes
secondaires de l’hypertension chez des patients ambulatoires, la prévalence du PCC a été estimée
à 0,1 % à 0,6 %. Néanmoins, il est important de soupçonner, confirmer, localiser, et réséquer ces
tumeurs, car (a) l’hypertension associée est traitable par ablation chirurgicale de la tumeur, (b)
un risque de paroxysme létal existe, (c) au moins 10 % des tumeurs sont malignes, et (d) environ
20 % sont familiales, et la détection de la tumeur dans le propositus peut conduire à un
diagnostic précoce chez d’autres membres de la famille.
Les tests de détection des cas de ces tumeurs rares sont indiqués dans les milieux cliniques où la
prévalence est accrue, et ceux-ci comprennent : des épisodes hyperadrénergiques (par exemple,
des épisodes de palpitations, sueurs, maux de tête, tremblements, pâleur) ; une hypertension
résistante au traitement, un syndrome familial prédisposant au PCC ou paragangliome (par
exemple, la néoplasie endocrinienne multiple de type 2, la neurofibromatose de type 1, le
syndrome de von Hippel Lindau, ou les mutations de la succinate déshydrogénase), un
antécédent familial de PCC ; une découverte fortuite d’une masse surrénalienne ; une réponse
vasopressive à une anesthésie, chirurgie ou angiographie ; l’apparition d’hypertension à un jeune
âge (<20 ans) ; la cardiomyopathie dilatée idiopathique ; et un antécédent de tumeurs stromales
gastro-intestinales ou de chondromes pulmonaires.
Ronald R. de Krijger : Je ne connais pas la prévalence des PPGL dans la population
néerlandaise (17 millions d’habitants) ou à travers le monde. Aux Pays-Bas, j’estime qu’il y a
une incidence annuelle de 0,5-1,0 pour 100 000 pour le PCC, dont environ un dixième concerne
un PGL abdominal. Pour le PGL de la tête et du cou, l’incidence annuelle est probablement de
l’ordre de 0,2-0,3 pour 100 000. Dans les populations avec des mutations fondatrices dans
certains gènes, le risque est plus élevé. C’est le cas pour le PGL de la tête et du cou aux PaysBas, en raison de mutations fondatrices dans le complexe succinate déshydrogénase, sous-unité
D, protéine membranaire intégrale (SDHD).
Les métanéphrines fractionnées plasmatiques libres et urinaires sont considérées comme les
tests de première ligne dans le dépistage des PPGL. Pensez-vous que l’un de ces deux tests est
supérieur ? Y a-t-il des situations particulières où l’un est préférable par rapport à l’autre ?
Graeme Eisenhofer : À ce jour, il y a eu 4 études comparant directement la performance de
diagnostic des métanéphrines fractionnées plasmatiques libres vs urinaires, toutes indiquant
systématiquement une sensibilité de diagnostic et une spécificité plus élevées du test plasma par
rapport à celui d’urine. Néanmoins, toutes avaient des limites et les différences relevées étaient
relativement minimes par rapport à d’autres tests de détection d’excès de catécholamines. Par
conséquent, jusqu’à preuve du contraire, les deux tests restent appropriés pour le dépistage de
première ligne.
Le test de plasma est plus approprié que le test d’urine chez les enfants et chez les patients
atteints d’insuffisance rénale. Certaines études ont suggéré la même chose pour les populations à
risque accru de PPGL, mais c’est vraiment une question d’intervalles de référence. Aux seuils
supérieurs appropriés pour la sensibilité de diagnostic optimale pour la détection des tumeurs, la
spécificité de diagnostic est plus élevée pour le test de plasma que celui d’urine. Par conséquent,
le test de plasma peut également être préférable dans les populations à faible risque.
Ce qui a le plus d’importance pour le choix du test est la méthode de mesure et l’expérience et
l’expertise des cliniciens et du personnel de laboratoire avec chaque test. Les métanéphrines
urinaires mesurées par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse
(LC-MS/MS) sont, par exemple, préférables à des mesures de métanéphrines plasmatiques par
dosages immunologiques, en particulier lorsque le personnel n’est pas expérimenté dans la
préparation correcte des patients pour le prélèvement de sang.
Karel Pacak : Notre expérience au NIH, basée sur un très grand nombre de patients, suggère
que les métanéphrines plasmatiques sont supérieures aux métanéphrines urinaires comme
premier test biochimique. Il convient de noter que ces tumeurs produisent des catécholamines qui
sont métabolisées à l’intérieur de la tumeur en métanéphrines libres, qui sont libérées de façon
continue à partir du tissu de la tumeur dans la circulation. L’évaluation des métanéphrines dans
l’urine comprend la mesure des métanéphrines conjuguées (mesurées sous forme libre après leur
déconjugaison). Les métanéphrines conjuguées sont également produites dans les différents
organes. Par conséquent, la mesure des métanéphrines plasmatiques libres fournit un meilleur
marqueur de diagnostic que les métanéphrines conjuguées à l’urine dans le diagnostic
biochimique de ces tumeurs. Toutefois, la preuve de cela en termes d’utilité pratique n’a pas
encore été établie.
William F. Young : À la Mayo Clinic, la stratégie de détection des cas la plus fiable est la
mesure des métanéphrines et des catécholamines fractionnées dans un prélèvement d’urine sur
24 h. Si la suspicion clinique est élevée, alors les métanéphrines fractionnées devraient
également être mesurées. Certains groupes ont préconisé que les métanéphrines fractionnées
plasmiques doivent être un test de première ligne pour le PCC. La valeur prédictive d’un test
négatif est extrêmement élevée, et un résultat de métanéphrines fractionnées plasmatiques
normal exclut le PCC sauf chez les patients atteints d’une maladie préclinique précoce et ceux
avec des néoplasmes sécrétant strictement de la dopamine. Un test de plasma est également
attrayant en raison de sa simplicité. Bien que la mesure des métanéphrines fractionnées
plasmatiques a une sensibilité de diagnostic de 96 % à 100 %, la spécificité du diagnostic est
optimale à 85 % à 89 %. La spécificité de diagnostic tombe à 77 % chez les patients âgés de plus
de 60 ans. On a estimé que 97 % des patients souffrant d’hypertension vus dans une clinique de
soins tertiaires qui ont des mesures de métanéphrines fractionnées plasmatiques au-dessus de la
plage de référence n’auront pas de PCC, ce qui entraîne des dépenses de santé excessives en
raison d’imageries ultérieures et de chirurgie potentiellement inappropriée. Ainsi, les
métanéphrines fractionnées plasmatiques n’ont pas la spécificité de diagnostic nécessaire pour
être recommandées comme test de première ligne, et cette mesure devrait être réservée aux cas
pour lesquels l’indice de suspicion est élevé.
Dans les cas où les métanéphrines fractionnées plastiques libres ou urinaires sont légèrement
ou modérément élevées, quels tests additionnels sont utiles dans la vérification biochimique
d’un cas potentiel de PPGL ?
Graeme Eisenhofer : Pour des résultats de limites, il est important que les tests de suivi aient
une sensibilité de diagnostic au moins égale et, idéalement, une spécificité de diagnostic
supérieure au test de dépistage initial. En cas d’augmentations marginales des métanéphrines
fractionnées urinaires, il est donc approprié de poursuivre avec des mesures de métanéphrines
plasmatiques. Pour des augmentations marginales de normétanéphrines plasmatiques, le test de
suppression à la clonidine, avec des mesures de normétanéphrine avant et 3 heures après
l’administration du médicament, fournit une méthode précise pour distinguer les résultats vrais et
faux positifs.
Cependant, habituellement, la plupart des résultats faux positifs pour les métanéphrines
plasmatiques reflètent simplement une préparation insuffisante des patients, facilement résolue
en répétant le prélèvement de sang après au moins 30 minutes de repos en position couchée, en
mettant à l’aise les patients autant que possible. Une approche d’attente et de retest pour évaluer
de nouvelles augmentations de valeurs 6 mois ou plus après le test initial permet une autre
approche dans les cas les plus difficiles à résoudre.
Karel Pacak : Environ 20 % à 30 % des patients atteints de ces tumeurs présentent des valeurs
qui sont équivoques (par exemple, pour des métanéphrines plasmatiques inférieures à 4× audessus de la limite supérieure de référence), et un test supplémentaire est nécessaire pour
confirmer ou infirmer la présence de PPGL avant qu’une localisation soit initiée. Le test de
suppression à la clonidine associé à la mesure de normétanéphrines plasmatiques est le meilleur
test à utiliser. La sensibilité de ce test de diagnostic est d’environ 97 %, avec 100 % de
spécificité de diagnostic. Toutefois, il convient de noter que ce test ne peut pas être utilisé pour
des tumeurs sécrétant seulement des métanéphrines, mais parce que presque 99 % des
métanéphrines sont dérivées de la glande surrénale, le diagnostic et la localisation de ces tumeurs
produisant de l'épinéphrine ne sont généralement pas une tâche difficile. Je dois aussi mentionner
que chez de nombreux patients ayant des concentrations en métanéphrines élevées, cela peut être
dû à divers médicaments (y compris les antihypertenseurs) et, par conséquent, toute interférence
médicamenteuse avec les résultats biochimiques doit être considérée en premier lieu.
William F. Young : La réponse à cette question dépend du contexte clinique. Si le contexte
clinique est une découverte fortuite d’une masse surrénalienne vasculaire de 2 cm, on devrait
suspecter un PCC, même si les mesures de métanéphrines et de catécholamines fractionnées sont
normales. Tous les PPGL sont « prébiochimiques » aux stades précoces. Alors que, si le contexte
clinique est un patient avec des paroxysmes marqués, alors si un CCP est responsable des
paroxysmes, les augmentations des métanéphrines et des catécholamines fractionnées devraient
être toutes aussi impressionnantes. Dans ce contexte clinique, des augmentations minimes de
métanéphrines et de catécholamines fractionnées ne sont pas compatibles avec un PCC.
Quelles modalités d’imagerie sont utilisées dans votre établissement pour localiser un PPGL ?
Graeme Eisenhofer : À Dresde, comme dans la plupart des centres, nous utilisons
principalement la tomodensitométrie (TDM) pour la localisation initiale, avec l’IRM également
disponible sur demande. Dans la plupart des cas, nous employons également la scintigraphie à la
123
I-metaiodobenzylguanidine (MIBG), mais nous avons également accès à la 18F-FDG (FDG) et
68
Ga-DOTATATE pour la tomographie par émission de positons (TEP)/CT.
Karel Pacak : Des études d’imagerie anatomiques, scanner ou IRM, sont utilisées pour les
premières tentatives pour localiser un PPGL. La préférence pour l’utilisation d’études d’imagerie
anatomiques par rapport à l’imagerie fonctionnelle est que les procédures chirurgicales sont
rarement réalisées sans une bonne localisation anatomique de la tumeur. Au NIH, nous préférons
le scanner par rapport à l’IRM. Cependant, l’IRM devrait être utilisée chez les femmes enceintes,
les enfants et les personnes souffrant d’une allergie au colorant de contraste, et dans les situations
où l’exposition aux rayonnements doit être minimisée. Un scanner de l’abdomen doit être
effectué en premier, puisque la plupart de ces tumeurs sont situées dans cette zone. Des études
d’imagerie fonctionnelle, y compris la TEP FDG, la TEP à la 18F-fluorodopamine ou 18Ffluorodopa, ou la scintigraphie à 123I-MIBG, sont également utilisées pour la localisation de ces
tumeurs, pour plusieurs raisons. Tout d’abord, la PET à la 18F-fluorodopamine et la scintigraphie
à 123I-MIBG, par exemple, sont des modalités d’imagerie spécifiques pour le PPGL qui
confirment une tumeur avec une spécificité de diagnostic de près de 100 % chez un patient avec
une preuve biochimique de tumeur. Deuxièmement, il existe une imagerie phénotype spécifique
au génotype qui est très utile dans l’évaluation de ces tumeurs, y compris leurs lésions
métastatiques. Ainsi, pour les PPGL liés à SDHB, la TEP-FDG est l’imagerie la plus sensible,
pour les PPGL de la tête et du cou, la TEP à la 18F-fluorodopa doit être utilisée, et pour les
tumeurs primaires ou métastatiques en général (par exemple, lorsque la génétique de ces tumeurs
est inconnue), la 18F-fluorodopamine est la modalité d’imagerie fonctionnelle préférée. À
l’avenir, une approche rentable pour les modalités d’imagerie fonctionnelle spécifiques à une
tumeur doit encore être mise en place, en particulier le rôle de la 18F-fluorodopa dans
l’évaluation des PPGL métastatiques ou l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle dans les PPGL
nouvellement découverts associés au facteur X associé à MYC (MAX) et à la protéine
transmembranaire 127 (TMEM127).
Eamonn R. Maher : Notre modalité de dépistage standard pour détecter les PPGL chez les
personnes à risque génétique accru est l’IRM. Pour les anomalies détectées par IRM qui
nécessitent un examen plus approfondi, une tomodensitométrie ou la MIBG pourrait être
réalisée.
William F. Young : Les études de localisation ne doivent pas être initiées tant que les études
biochimiques n’ont pas confirmé le diagnostic d’une tumeur sécrétant des catécholamines.
L’imagerie assistée par ordinateur des glandes surrénales et de l’abdomen par scanner ou IRM
devrait être le premier test de localisation. Environ 85 % de ces tumeurs sont trouvées dans les
glandes surrénales, et 95 % se trouvent dans l’abdomen et le pelvis. Les endroits les plus
communs de paragangliomes sécrétant de catécholamines (en ordre d’importance) comprennent
la région lombo-aortique abdominale supérieure, la région lombo-aortique abdominale
inférieure, la vessie, le thorax, la base du crâne et le cou, et le pelvis.
Un scanner avec contraste de l’abdomen et du pelvis est notre premier test de localisation. Si un
PPGL n’est pas détecté lors de cette étude, le clinicien devrait réévaluer le diagnostic. Par
exemple, le clinicien n’a-t-il oublié de prendre en compte un traitement avec un antidépresseur
tricyclique (la cause la plus fréquente de tests biochimiques faux positifs) ? Si le diagnostic
biochimique est sûr et le scanner de l’abdomen et du pelvis est négatif, nous procédons à une
scintigraphie à 123I-MIBG, qui a une sensibilité de diagnostic de l’ordre de 80 % et une
spécificité de diagnostic de 99 %. Les procédures de localisation qui peuvent aussi être utilisées,
mais sont rarement nécessaires, comprennent l’imagerie assistée par ordinateur de la poitrine, du
cou et de la base du crâne. La taille moyenne d’un PCC symptomatique ou d’un paragangliome
est de 4,5 cm, donc ils ne sont pas difficiles à trouver.
Existe-t-il des moyens efficaces de faire la différence entre des PPGL bénins et malins ?
Graeme Eisenhofer : Pour l’instant, il n’existe pas de méthodes histopathologiques fiables pour
distinguer les PPGL bénins des PPGL malins. La seule méthode acceptée pour diagnostiquer une
tumeur maligne reste la démonstration de lésions métastatiques, ce qui, cependant, ne signifie
pas que l’absence de métastases dénote une classification bénigne puisque ces lésions ne
deviennent apparentes souvent que de nombreuses années après la résection chirurgicale. Ainsi,
jusqu’à ce qu’il y ait une méthode fiable pour prédire la malignité, aucun PPGL ne devrait être
considéré comme bénin.
Malgré ces lacunes dans l’identification des PPGL malins, il existe de nombreux facteurs de
risque connus pour la maladie métastatique. Les tumeurs avec une localisation extrasurrénalienne ont un risque 3,4 fois plus élevé de malignité que ceux avec une localisation
surrénalienne. La grande taille est également un facteur de risque et avec la localisation
extrasurrénalienne, il représente le risque élevé de malignité associée à des mutations du gène
SDHB.
De fortes concentrations en méthoxytyramine plasmatique libre, le métabolite de la dopamine,
semblent pouvoir également être un nouveau biomarqueur prometteur des PPGL métastatiques,
avec des données récentes suggérant que lorsque déterminées avec précision par LC-MS/MS, ces
mesures peuvent détecter plus de 80 % des patients atteints de maladie métastatique à une
spécificité de diagnostic de plus de 90 %.
Karel Pacak : À l’heure actuelle, il n’existe pas de méthodes efficaces, incluant un examen
histopathologique, pour faire la différence entre des PPGL bénins et malins. La carboxypeptidase
E est un marqueur prometteur, mais son rôle doit être établi sur une grande série de PPGL, et il
peut être utile uniquement pour certains PPGL particuliers (par exemple les PPGL apparenté à
SDH). Cependant, sur la base des observations antérieures et récentes et d’importantes études
cliniques, il est clair que les patients présentant des PPGL associés à SDHB, avec des tumeurs
primaires de plus de 5 cm de diamètre et une augmentation de méthoxytyramine plasmique, ont
un risque beaucoup plus élevé de développer une maladie métastatique.
Eamonn R. Maher : En l’absence de métastases à distance, la présence d’une mutation
germinale sur SDHB augmente considérablement le risque de malignité, mais ne peut pas
indiquer avec certitude si un individu présente un PPGL malin ou non. Comme le Dr Eisenhofer
a indiqué ci-dessus, la méthoxytyramine plasmatique peut être un moyen prédictif utile de la
probabilité de dissémination métastatique.
William F. Young : La distinction entre les tumeurs sécrétant des catécholamines bégnines et
malignes est difficile sur la base des caractéristiques cliniques, biochimiques ou
histopathologiques. Le diagnostic de PPGL malin nécessite de trouver cette tumeur dans des sites
qui ne contiennent pas normalement de tissus chromaffines (par exemple, le foie, les os, les
poumons, l’épiploon ou les ganglions lymphatiques). La malignité est rare chez les patients
présentant une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou un syndrome de von Hippel
Lindau, mais est fréquente chez ceux présentant un paragangliome familial causé par des
mutations dans SDHB. Les patients présentant des mutations dans SDHB sont plus susceptibles
de développer une maladie maligne et des tumeurs non paragangliomes (par exemple un
carcinome de cellules rénales). Bien que le taux de survie à 5 ans pour les patients atteints d’un
PCC malin est <50 %, le pronostic est variable. Environ 50 % des patients ont une forme
indolente de la maladie, avec une espérance de vie de plus de 20 ans, et les autres 50 % des
patients ont une maladie à progression rapide, le décès survenant 1 à 3 ans après le diagnostic.
Ronald R. de Krijger : C’est une question très difficile. La réponse courte est toujours pas.
Quand il y a des métastases évidentes ou une croissance interne dans les structures environnantes
détectée(s) par radiologie ou imagerie nucléaire ou lors d’une intervention chirurgicale, on peut
en toute confiance faire un diagnostic de malignité, surtout si ces conclusions sont étayées par les
résultats histologiques. Cependant, ce cas est rare. La grande majorité des PPGL est présente
sous forme de lésion unique dans un organe, sans autre évidence de maladie. Les critères
histologiques ont montré qu’ils étaient peu utiles dans l’évaluation du comportement futur des
tumeurs endocrines en général. De même, l’étiquetage MIB-1 pour l’identification de la fraction
proliférative ne pourrait pas distinguer suffisamment les PCC et PGL métastasés des non
métastasés. Le score PASS (score gradué de phéochromocytome de la glande surrénale) a été
proposé en 2002, mais a ensuite souffert de la forte variabilité inter-observateurs. Aucun
marqueur immunohistochimique ou moléculaire avec une sensibilité et une spécificité de
diagnostic suffisantes n’a été proposé jusqu’à présent.
Quelles sont les options de traitement pour un individu diagnostiqué avec un PPGL ?
Graeme Eisenhofer : La résection chirurgicale après la préparation préopératoire appropriée
fournit un traitement efficace pour la plupart des patients, mais pour environ un quart des
patients, on peut observer une maladie ultérieure récurrente ou métastatique. Par conséquent, le
dépistage périodique postopératoire s’impose chez tous les patients.
Chez les patients avec une maladie métastatique, il n’existe encore aucun traitement efficace.
Une radiothérapie avec 131I-MIBG est la plus couramment utilisée, mais n’est efficace que chez
les patients occasionnels. Il existe plusieurs autres options de traitement palliatif ou
expérimental. Pour l’instant, aucune n’a démontré son efficacité. Des associations thérapeutiques
ou des thérapies personnalisées qui ciblent les voies spécifiques selon le sous-type génétique de
PPGL offrent le meilleur espoir.
Karel Pacak : Chez tous les patients, une approche chirurgicale, si possible, est le premier
choix. Pour les patients atteints d’une maladie métastatique, les options sont limitées. Si les
patients présentent une maladie progressant lentement, mais vaste et sont positifs par
scintigraphie à 123I-MIBG, une radiothérapie utilisant 131I-MIBG est généralement recommandée.
Chez les patients atteints d’une maladie à évolution rapide, une chimiothérapie à base de
cyclophosphamide, vincristine et dacarbazine (CVD) est généralement utilisée. Toutefois, ni 131IMIBG, ni une chimiothérapie CVD n’entraînent une guérison chez la plupart des patients (les
patients guéris ont rarement été décrits), et seulement environ un tiers des patients vont répondre.
Néanmoins, de nouveaux résultats montrent que près de 70 %-80 % des PPGL métastatiques
apparentés à SDHB répondent à la chimiothérapie CVD. Pour les PPGL métastatiques apparentés
à SDHB, je ne recommande pas l’utilisation de Sunitinib ou Affinitor. Notre expérience n’a pas
montré de réponse à ces agents chimiothérapeutiques chez ces patients. Les inhibiteurs mTOR1
et 2 (cible mammalienne de la rapamycine 1 et 2) combinés, le facteur induit par l’hypoxie
(HIF), la protéine de choc thermique 90 (HSP90), AKT ou d’autres inhibiteurs (ou leurs
associations) sont plus susceptibles de devenir des traitements avec un certain succès chez ces
patients dans un avenir proche.
William F. Young : Le traitement de choix pour les PCC et PGL est la résection chirurgicale
complète. Les taux de survie chirurgicale sont de 98 % à 100 % et sont très dépendant de la
compétence de l’équipe endocrinologue-chirurgien endocrinien-anesthésiste. L’effet indésirable
le plus fréquent après l’opération est une hypertension soutenue. Une préparation
pharmacologique préopératoire minutieuse est cruciale pour la réussite du traitement. La plupart
des tumeurs sécrétant des catécholamines sont bénignes et peuvent être totalement excisées.
L’excision de la tumeur guérit en général l’hypertension.
Quel rôle devrait jouer le dépistage génétique dans le diagnostic et la prise en charge des
PPGL ? Recommanderiez-vous un dépistage génétique généralisé pour tous les patients
présentant un PPGL ?
Graeme Eisenhofer : Le dépistage génétique a déjà un impact considérable dans le diagnostic et
la prise en charge des patients atteints de PPGL. Ces patients et les membres de leur famille avec
des mutations identifiées représentent des groupes importants qui doivent être examinés
périodiquement pour les PPGL et chez qui le choix de tests spécifiques, l’interprétation des tests
et la prise en charge de la maladie, y compris d’autres manifestations, devraient être
individualisés en fonction du gène affecté.
Par exemple, un dépistage biochimique périodique chez les patients présentant des mutations du
gène SDHB devrait inclure des mesures de méthoxytyramine plasmatique, avec l’interprétation
du test se concentrant sur cette substance et la normétanéphrine. Le risque élevé de malignité
chez ces patients impose une prise en charge rigoureuse, avec l’anticipation que la détection
précoce et la résection des tumeurs, lorsqu’elles sont petites, permettra de réduire le risque et les
taux de malignité.
Malgré l’importance de la génétique, je ne recommande pas un dépistage généralisé jusqu’à ce
qu’il existe des méthodes moins coûteuses disponibles pour tester avec précision les panels de
gènes de susceptibilité tumorale. En même temps, le dépistage génétique est recommandé pour
des gènes spécifiques chez des patients sélectionnés chez qui les antécédents familiaux ou la
présentation clinique sont/est compatible(s) avec un risque de mutation de ces gènes.
Karel Pacak : Comme je l’ai décrit ci-dessus, le dépistage génétique est très important pour le
diagnostic, la prise en charge et les options thérapeutiques de chaque patient. Les phénotypes
biochimiques et d’imagerie spécifiques de gènes ont déjà été bien décrits. Les phénotypes
thérapeutiques spécifiques de gènes sont susceptibles d’être introduits dans un avenir très proche.
Cependant, cela ne justifie pas de proposer un dépistage génétique pour chaque patient. Les
patients qui n’ont pas d’antécédents familiaux de PPGL, ont un très petit PCC sécrétant de
l’épinéphrine et ont 50 ans ou plus présentent probablement une tumeur sporadique et n’ont pas
besoin de tests génétiques, du moins pas au début. Tout test génétique spécifique doit être guidé
par la présence d’antécédents familiaux, le phénotype biochimique, la localisation de la tumeur,
la présence ou la multiplicité d’une maladie métastatique et l’âge au moment du diagnostic.
Lorsque le test génétique deviendra moins coûteux par l’utilisation de méthodes à haut débit, il y
aura une bonne chance que le dépistage génétique soit proposé à tous les patients.
Eamonn R. Maher : Je pense que, à l’avenir, on proposera à tous les patients atteints de PPGL
un diagnostic génétique pour les informer du risque, pour eux et leurs familles, d’autres tumeurs
primaires et de la malignité. Au cours des dernières années, le nombre croissant de gènes des
PPGL et le coût élevé des tests génétiques par séquençage classique (Sanger) a provoqué un
basculement des tests universels vers les tests ciblés. Toutefois, si l’examen des caractéristiques
cliniques (antécédents familiaux, âge au moment du diagnostic, emplacement de la tumeur) et
l’immunohistochimie [par exemple, SDHB, complexe succinate déshydrogénase, sous-unité A,
flavoprotéine (Fp) (SDHA)] peut fournir un ciblage plus rentable, je pense que le test universel
est nécessaire pour détecter l’ensemble des patients hébergeant des mutations germinales.
L’avènement des technologies de séquençage à haut débit de deuxième génération permet de
tester plusieurs gènes à peu de frais, et nous avons mis au point un test de panel de gènes des
PPGL qui séquence 9 gènes des PPGL simultanément et fournit ainsi un test génétique complet
et plus rapide pour le coût approximatif de l’analyse d’un seul gène par des méthodes de test
classiques. Je m’attends à ce que la disponibilité de ce test et des stratégies de tests génétiques
similaires se traduisent par une expansion des tests génétiques.
William F. Young : Le dépistage génétique devrait être considéré si un patient présente une ou
plusieurs des caractéristiques suivantes : (a) PGL ; (b) PCC surrénalien bilatéral ; (c) PCC
surrénalien unilatéral et antécédents familiaux de PCC/PGL ; (d) début d’un PCC surrénalien
unilatéral à un jeune âge (<45 ans) ; ou (e) d’autres découvertes cliniques suggérant l’une des
maladies syndromiques associées. Les médecins peuvent obtenir une liste de laboratoires de
diagnostic génétique moléculaire cliniquement agréés (www.genetests.org). Étant donné le coût
considérable d’un dépistage génétique, il est prudent d’utiliser une approche par étape basée sur
le scénario clinique de chaque patient.
Une personne asymptomatique connue pour être à risque de maladie en raison d’antécédents
familiaux de PCC/PGL devrait subir un dépistage génétique uniquement si un membre de sa
famille concernée présente une mutation connue. Les tests génétiques peuvent être complexes.
Dépister un membre de la famille a des implications pour les autres personnes de la famille
proche. Des conseils en génétique sont recommandés pour aider les familles à comprendre les
implications des résultats de tests génétiques, coordonner les tests des individus à risque et aider
les familles à faire face aux problèmes psychosociaux qui peuvent survenir avant, pendant et
après le processus de dépistage. Si le dépistage de mutation chez un patient est positif, on devrait
proposer aux parents au premier degré (parents, frères, sœurs et enfants du patient) un dépistage
génétique.
En outre, parce que certaines causes génétiques des PPGL n’ont pas encore été identifiées, tous
les parents au premier degré d’un patient atteint de PCC ou PGL devraient subir des tests
biochimiques (par exemple, urines sur 24 h pour les métanéphrines et les catécholamines
fractionnées).
Ronald R. de Krijger : Les chiffres actuels pour le taux cumulé de mutations germinales et
d’autres anomalies génétiques germinales dans les PPGL sont entre 30 % et 40 %. C’est assez
élevé pour recommander un dépistage génétique chez tout individu avec PPGL. Cette
vérification doit être effectuée de préférence par étapes, sur la base d’un tableau clinique
complémentaire (emplacement de la tumeur, présence d’autres lésions), du profil biochimique et
d’un test immunohistochimique pour SDHB (et SDHA) si du tissu tumoral est disponible.
L’identification d’une anomalie génétique germinale dirigera le suivi futur pour le patient de
référence et permettra un examen plus poussé des membres de la famille.
Prévoyez-vous que d’autres gènes de susceptibilité pour les PPGL vont être identifiés ?
Graeme Eisenhofer : Il existe, sans aucun doute, d’autres gènes de susceptibilité des PPGL qui
seront identifiés. Je m’attends aussi à ce que le jour vienne où il sera à la fois techniquement et
économiquement réalisable de proposer des tests précis et efficaces de tous les gènes de
susceptibilité tumorale chez tous les patients avec PPGL.
Karel Pacak : Oui, je le pense, en particulier des gènes qui pourraient être impliqués dans la
pathogenèse de PPGL malins/métastatiques ou multiples.
Eamonn R. Maher : Oui je pense. Il y a une proportion importante (jusqu’à 30 %) des cas
familiaux et des cas de tumeurs multiples dans lesquels nous ne pouvons pas détecter une lignée
germinale dans un gène des PPGL hérité connu. Bien que certains de ces cas puissent en fin de
compte avoir une mutation dans un gène déjà connu qui ne peut pas être détecté par les méthodes
de détection de mutation classiques, je soupçonne fortement que d’autres gènes des PPGL hérités
seront identifiés dans les prochaines années.
William F. Young : Oui. Nous avons des familles à la Mayo Clinic présentant un PCC et un
PGL familiaux qui n’ont pas de mutations germinales dans l’un des gènes de susceptibilité
connus.
Ronald R. de Krijger : Étant donné le nombre de gènes identifiés à ce jour, et le fait que 2
autres gènes de susceptibilité ont été récemment identifiés, je m’attends à ce que d’autres gènes
soient découverts. Il y a encore des cas familiaux dans lesquels il semble n’y avoir aucune
anomalie des gènes connus. Ainsi, il semble y avoir de la place pour d’autres gènes,
éventuellement dans des voies dans lesquelles des gènes connus jouent un rôle.
Remarques
10
Abréviations non standardisées :
PCC,
Phéochromocytome ;
PGL,
Paragangliome surrénalien ;
PPGL,
PCC et PGL ;
LC-MS/MS,
Chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse ;
CT,
tomographie assistée par ordinateur ;
MIGB,
métaiodobenzylguanidine ;
FDG,
fluorodésoxyglucose ;
TEP,
tomographie par émission de positons ;
CVD,
cyclophosphamide, vincristine et dacarbazine.
↵11 Gènes humains :
VHL,
suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau, E3 ubiquitine protéine ligase ;
SDHD,
complexe succinate déshydrogénase, sous unité D, protéine membranaire intégrale ;
MAX,
Facteur X associé à MYC ;
TMEM127,
protéine transmembranaire 127 ;
SDHA,
complexe succinate déshydrogénase, sous unité A, flavoprotéine (Fp).
Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont confirmé qu’ils ont contribué au contenu
intellectuel de ce document et ont répondu aux 3 exigences suivantes : (a) contributions
significatives à la conception et au format, à l’acquisition de données, ou à l’analyse et
l’interprétation des données ; (b) élaboration ou révision de l’article et de son contenu
intellectuel ; et (c) approbation finale de l’article publié.
Divulgations des auteurs ou potentiels conflits d’intérêts : Lors de la soumission du
manuscrit, les auteurs ont rempli le formulaire de non-divulgation. Divulgations et/ou
potentiels conflits d’intérêts :
Recrutement ou Leadership : E.R. Maher, Université de Birmingham ; W.F. Young, the
Endocrine Society.
Consultant ou fonction consultative : Non déclaré.
Actionnariat : Non Déclaré.
Honoraires : W.F. Young, Massachusetts General Hospital–Harvard Medical School,
American Association of Clinical Endocrinologists, UCLA, Cleveland Clinic, the Endocrine
Society, and Beth Israel Deaconess Medical Center–Harvard Medical School.
Financement de la recherche : Non déclaré.
Témoignage d’expert : Non déclaré
Brevets : Non déclaré.
Reçu pour publication le 10 aout 2012.
Accepté pour publication le 13 aout 2012.
© 2013 The American Association for Clinical Chemistry
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The
views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the journal. Reprinted from Clin.Chem, 2013;
v. 59, p.466-472, by permission of AACC. Original copyright © 2013 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When
citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry”
Cet article a été traduit avec la permission de l’AACC. L’AACC n’est pas responsable de la qualité de la traduction. Les opinions
formulées sont celles des auteurs et ne sont pas nécessairement celles de l’AACC ou du journal. Réimprimé de Clin.Chem, 2013;
v. 59, p. 466-472, avec la permission de l’AACC. Copyright original©2013 American Association for Clinical Chemistry, Inc.
Lorsque cet article est cité, la publication originale du journal en anglais doit servir de référence.