Comment prescrire les corticoïdes inhalés à la lumière des

Comment prescrire
les corticoïdes inhalés
chez les nourrissons
à la lumière
des publications récentes ?
Christophe Marguet
Asthme du nourrisson ou siffleur
récurrent : un syndrome
Phénotypes sont essentiels
Intermittents
Viro-induit
Léger ou sévère ( ≥ 4 épisodes)
Facteurs déclenchant multiples
En dehors virus
Effort, allergie, bactéries (?), pollution
Place Asthma predicitve index ?
Mais phénotypes variables dans le temps
Quel schéma thérapeutique ?
Asthme du nourrisson
ou siffleur
EFFICACITE
TOLERANCE
Fréquent (≥ 4)
ET
Risque d’asthme
Traitement intermittent
à dose élevée CSI
ou MLK
Traitement quotidien
CSI
Fréquent
ET/OU ATCD
familiaux asthme
ET/OU
atopie
Traitement
quotidien CSI
Fréquent
Traitement quotidien
CSI
+ MLK
Doses CSI
Association BDLA
Bacharier Guilbert ; JACI 2012
Boluyt ; Pediatrics 2012
HAS
LE TRAITEMENT CONTINU
EST EFFICACE
Efficacité CSI chez le nourrisson et jeune
enfant : Une analyse systématique
Castro-Rodriguez Pediatrics 2009
Traitement à long terme
chez le jeune enfant
TW . Guilbert NEJM 2006
Etude randomisée double aveugle
n = 285
Fluticasone 200µg/j vs Placebo
Durée 24 mois
Suivi clinique et téléphonique
Exacerbations (Plan d’action)
Résistance et réactance 5Hz par oscillation forcées.
Pas d’amélioration dans le délai
d’apparition de la 1ère exacerbation
ttt additionnel pendant la première année
Valeur du critère exacerbation ? Rôle infectieux +++
TW . Guilbert NEJM 2006
Une efficacité à 2 ans
du traitement actif
• 1 an
Non significatif
• 2 ans
Effet significatif
ns
Réactance améliorée
TW . Guilbert NEJM 2006
MAIS…..
FP et symptômes récurrent en
médecine générale
Score symptomatique
(0-18)
Symptômes récurrents
Âge 1-5 ans, n=94
Randomisée vs.Placebo
FP: 100µg x 2 6 mois
Score bas 2,7/18
JSS: 27%(FP) et 15% (P)
Aucune différence sur
score, JSS, % recours,
fonctions respiratoires
Schokker, Pharm Pulmonol Ther 2008
Facteurs associés
à efficacité CSI
Guilbert NEJM 2006
Bacharier JACI 2009
Les formes sévères
Recours aux urgences
Recours hospitalisation
Les plus symptomatiques
Sensibilisés > 1
pneumallergène
Garçons
blancs
Enfants 2-3 ans : 200µg FLU vs Placebo 24 mois
Efficacité CSI chez le nourrisson et
jeune enfant : Une analyse
systématique
Asthma Predictive Index
Castro-Rodriguez ; JACI 2010
Critères majeurs
Critères mineurs
• Rhinite allergique âge 2-3 ans
Asthme des parents
• Sifflement en dehors des
Dermatite atopique à 2-3 ans
rhumes
• Eosinophilie > 40%
Index faible : sifflements précoces + 1 des 2 critères majeurs
Index fort : sifflements précoces récurrent s + 1 des 2 critères
majeurs + 2 des 3 critères mineurs
VPP = 71% risque asthme entre 6 et 13 ans
VPN = 90% entre 6 et 8 ans, 68 % entre 6 et 13 ans
Valeurs prédictives de l’atopie sur l’asthme ?
Comparaison de 2 cohortes à 7 et 10 ans
Index predictif API
( < 3 ans)
> 3 épisodes de sibilances
et
soit un critère majeur
parent avec asthme
eczéma diagnostiqué par
le MT
soit deux critères mineurs
wheezing en dehors
d ’un rhume
éosinophilie >= 4%
Rhinite allergique
diagnostiquée par MT
Pour API faible
Avec sibilants sans notion
de fréquence
VPP: 26%
VPN: 94%
Pour API fort
VPP : 40%-48%
VPN: 93%
Même valeur pour sifflements
fréquents avant 3 ans
Si nombreux critères
VPP : 50%
Leonardi JACI 2011
Biodisponibilté
Taille particule : hypothèse déposition x 2 si petites particules
Mode d’administration (de Blic JACI 1996)
Effet doses (Mellon JACI 1999)
FACTEURS PROPRES AUX
TRAITEMENTS
Biodisponibilité FP chez le nourrisson
Aerochamber plus / Babyhaler
Etude CROSS Over, n = 17, 1 à 4 ans
FP 100 µg x2/jour Prélèvement sang à J8 (toutes les 30 minutes -3 groupes
patients-)
Aerochamber plus/ 149 ml Ø4.5 cm. L 14.9 cm. 71.7 g masque : espace mort 24
à 46 ml en fonction pression application, 1 seule valve
Babyhaler 350 ml espace mort (masque + valve) = L 30 cm, 190.7 g
Doses élevées délivrées identiques pour les 2 chambres (in vitro) = 17-24%
Babyhaler
AUC 0-12 h = 51.55
pg.h/ml (34.4-64.7)
Taux détectable
8 h pour AC
5 h pour BBH
(Taux détectabilité 2.5 pg)
Aerochamber
AUC 0-12 h = 97.45
pg.h/ml (85.5-113.3)
OR BBH : 0.53 (0.30-0.75)
֠ changement de chambre
d ’inhalation = modification
de la biodisponibilité
֠ Impact sur la dose réponse ?
Blake. ERJ 2012
Ciclésonide dans l’asthme du nourrisson
= intérêts des fines particules ?
Brand P ;Resp Med 2011
Etude randomisée
contrôlés vs placebo, 24 s,
2-6 ans, n = 994
Index prédictif asthme +
Ciclésonide 40, 80, 160 µg
par Aerochamber plus, 1
prise le soir
Critère principal : temps
nécessaire à 1ère
exacerbation sévère
Critères secondaires =
jours sans sibilant, score
symptômes, EFR (4-60)
Taux très faible d’exacerbations !
10,2% P; 4,4% C40µg; 7,3% C80µg; 6,7% C160µg
Diminution des exacerbations sévères dans le groupe
poolé de C vs Placebo (10% vs 16%, p=0.03)
Amélioration clinique significative
dans les 4 groupes!
TRAITEMENTS INTERMITTENTS
POUR
SIFFLEURS INTERMITTENTS
Siffleurs intermittents
modérés –sévères 1-6 ans
N = 238, stratifié en fonction
âge < 2ans , API
3 groupes, traitement 7j
•
•
•
BUD 1mg x 2 n=97
MLK 4ou 5mg n=94
P + Salbutamol n=47
Critère principal : % jours
sans épisodes
Critère secondaire : sévérité
épisodes ( dyspnée, activité,
toux, sifflements) score 0-3
Durée 12 mois
Score moyen
Traitement à la demande :
BUD neb vs. MLK vs Placebo
chez les siffleurs intermittents
Jours
Sévérité des épisodes : BUD vs. Salb (p=0,01),
MLK vs. Salb (p=0,003), BUD vs. MLK (NS)
Uniquement chez API+
Pas de différences pour le critère principal:
BUD: 76% (n=3,4), MLK: 73% (n=3,7); Salb: 74%(n=3,6)
Bacharier, JACI 2008
Budesonide vs. montelukast 4 mg
chez des enfants de 2 à 5 ans
Szefler JACI 2007
Critère principal : Délai de la
première prise d’un autre traitement
de l’asthme pour exacerbation légère
à sévère
- Pas de supériorité démontrée du
budésonide vs Singulair
- Les 2 traitements ont entrainé un
contrôle
satisfaisant
des
symptômes de l’asthme dans
cette population
- Profil de tolérance favorable pour
les 2 traitements
Temps après randomisation (semaines)
Fluticasone à forte dose chez le nourrisson
ayant un asthme intermittent
FM Ducharme NEJM 2009 ; 360:339-53
Hypothèse :
Traitement intermittent par 750µg x 2 Flu /j pendant 10
jours efficace sur épisodes viraux
Population non allergique, ayant fait au moins 3
épisodes de sifflement liés à un rhume, sans
antécédent de maladies respiratoires associées, sans
symptôme intercurrent.
Ayant reçu des CSO dans les 6 mois.
n = 129 (62 + 67), de 1 à 6 ans suivi 12 mois.
Résultats
FLU
(n=62)
P
(n=67)
521
526
43 (8%)
93 (18%)
Exacerbation (n)
466
488
≥ 1 visite urgente
107
146
≥ 1 hospitalisation
10
15
≥ 1 cure CO
24(39%)
43 (64%)
0,35[0,17-0,72]
Arrêt étude prématurée
12 (19%)
23 (34%)
0,46[0,2-1,03]
5,66
4
6,88
5
0,82[0,71-0,95]
0,85[0,72-1,01]
5
6
0,85[0,74-0,98]
5,77
5,23
0,49[0,10-0,89]*
IVAI (n)
Cures CO (n)
Durée des symptômes (J)
Oral
Journal quotidien
Utilisation beta-2 (nb de
jours)
Qualité de vie (score)
OR
pour Flu
0,49[0,3-0;83]
Pas de modification de recours médicaux ou hospitaliers
Conclusion
Efficacité de ce traitement
750µg X 2 /j pendant 10 jours
Moins de cures de CO, de journées de beta-2
Pas de modification de recours médicaux ou
hospitaliers
Limitation d’application de ce protocole
Gain de taille et de poids plus faible dans le groupe FLU
que placebo
Réserves liées à l’étude
Protocole thérapeutique arbitraire (doses moindres ?)
Peu de patients.
Budesonide intermittent versus en traitement
de fond chez le jeune enfant avec sifflements
récurrents.
Zeiger et al, NEJM 2011
Etude randomisée en double aveugle
Nourrissons 12-53 mois avec index atopie +
Deux bras de traitement
Traitement quotidien BUD Neb 0,5mg n =100
Traitement BUD neb 1mg x 2 pdt 7 jours des
épisodes viraux ; n =113
Objectif primaire
Le nombre exacerbations avec prednisone
Résultats
Effets comparables sur les
Nombres d’infections
respiratoires
Le délai de survenue de la
première infection respiratoire
Pas de différence :
Le nombre de jours sans
symptôme
sur la croissance
Conclusion
Efficacité identique
Zeiger, NEJM 2011
Béclométhasone nébulisé :
traitement quotidien
vs traitement intermittent
N = 276, stratifié en fonction
API ou non
Asthme nourrisson sévère
1-4 ans
3 groupes :
Papi, Allergy 2009
• 400 µg x 2 BDP + 2.5 mg Salb
• P x 2 (800 µg BDP/1.6 mg Salb)
• P x 2 + 2.5 mg Salb
Critère principal : jours sans
symptôme
Durée 3 mois
Efficacité semaines 9-12
Pas de différence en fonction atopie
Délai 1ère exacerbation retardé dans le groupe BDP quotidien
(p = 0.03)
Efficacité sur les 7 premiers jours
Jours sans symptômes
Score de la toux (0-5)
BDP
SALB
SALB
BDP
Papi, Ital Pediatr J 2011
Conclusion
Traitement de fond est efficace avec niveaux de preuve
Peu d’effets secondaires en pédiatrie
Action sur les exacerbations
Profil des patients ? Les sévères certainement
Beaucoup interrogations sur mode d’administration, les
molécules etc…
Action des formes combinées ?
Traitements intermittents
Résultats interrogent: niveaux de preuves encore insuffisants
Populations très hétérogènes, souvent peu malades
Profil des patients : asthme léger possible
Rôle sur exacerbations, sur qualité de vie, sur recours aux soins.
Prévention asthme par FP
administré précocement
Critère principal : persistance
des symptômes non modifiée
Efficacité sur les symptômes
en faveur pour FP
Inclusion : 1 épisode de sifflement > 1 mois ou 2 épisodes ( hors bronchiolite)
FP 100µg x 2 vs Placebo
Si non contrôlé : ajout de FP en ouvert
Si contrôlé : diminution des posologies jusqu’à la dose minimale
Durée : jusqu’au 5ème anniversaire (69%< 12 m, 15% 13-24 m, 10% 25-36 m
Murray, Lancet 2006
Traitement à la demande
BUD vs MLK vs Salb :
plus efficace chez les API+
Gêne
respiratoire
Activité
Wheezing
Toux
BUD -38%
MLK -37%
-32%
-40%
-24,5%
-33,4%
NS
-17,3%
BUD -48%
MLK - 40%
-43,6%
-53,6%
NS
- 33%
NS
NS
NS
NS
NS
Tous
API+
API-
NS
Les % représentés sont significatifs par rapport au groupe Salbutamol avec p< 0,02
Les % en gris montrent une tendance p<0,1
Bacharier, JACI 2008
Fluticasone ou montélukast
chez l’enfant pré-scolaire
63 enfants, symptômes asthme, 2 – 6 ans
Montélukast 4 mg/j (n=15), ou fluticasone 100 µg x 2/j (n=20)
ou placebo (n=25) pendant 3 mois
Kooi et al. Pulmonol Pharm Therapeutics 2008 ; 21:798
Fluticasone ou montélukast
chez l’enfant pré-scolaire
63 enfants, symptômes asthme, 2 – 6 ans
Montélukast 4 mg/j (n=15), ou fluticasone 100 µg x 2/j (n=20)
ou placebo (n=25) pendant 3 mois
Kooi et al. Pulmonol Pharm Therapeutics 2008;21:798
Role de l’atopie dans la réponse aux CSI
chez le nourrisson asthmatique
(≥ 3 épisodes)
Campusano. Allergol Immunopath 2009
108 nourrissons, âge 1.58 +/- 0.9 ans
BUD : 200 µg x 2 + chambre inhalation 450 ml ;
3 mois
Observance > 70% des doses
Atopique (Eos 40% ) 26 ; NA = 59
Pas de différence en exacerbation, et ED visible
(1.7% NA vs 0% A) - 0 hospitalisation
Formes combinées chez le
jeune enfant siffleur de 4-7 ans
FP, n=35
SAL/FP, n=35
SAL, n=32
Contrôle : NS
Etude courte : 8 semaines
Recours beta-2 : NS
Amélioration des Rrs-5Hz avec léger avantage SAL/FP et du FeNO
FP=SAL/FP
Mäkelä MJ Ann Allergy Asthma Immunol 2012
Sévérité asthme nourrisson
symptômes
intermittent
Persistant
léger-modéré
Persistant
sévère
diurnes
< 1 j /semaine
1 ou 2 j /semaine
> 2 j /semaine
nocturnes
< 1 nuit /mois
1 ou 2 nuits/mois
> 2 nuits / mois
Avec
retentissement vie
quotidienne
aucun
Léger
important
BDCA
<1 jour/semaine
1 ou 2 j /semaine
> 4 j /mois
exacerbations
0 – 1 / an
≥ 4 épisodes /an
= Intermittent
sévère
≥ 2 sur les 2 derniers mois