randomisation dynamique

AcaDM 2012
LA RANDOMISATION
plus concrètement ?
Quân TRAN
Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique
12 juin 2012
La randomisation, plus concrètement ?
Bref rappel des différentes méthodes
Les moyens disponibles
Expériences à l’IFCT
La minimisation démystifiée
Des déséquilibres malgré tout ?
Exemple d’un essai en double aveugle
Echange d’expériences
Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 – 12 et 13 juin 2012
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La randomisation, plus concrètement ?
Bref rappel des différentes méthodes
Simple
Par bloc
Stratifiée
AABB ABAB ABBA BAAB BABA BBAA
par bloc (4 en général)
Minimisation : randomisation dynamique
Particulières
Des essais comparatifs (groupe de contrôle, groupe(s)
expérimental)
Ouverts
En simple aveugle (le patient ne connaît pas le produit)
En double aveugle (ni le patient, ni le médecin ne connaissent le
produit)
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La randomisation, plus concrètement ?
Tirage au sort (random = hasard)
« L’allocation aléatoire des traitements ne s’effectue pas à l’aide de dés,
ni en tirant un papier d’un chapeau au moment d’inclure un patient. »
(http://www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/randomisation.htm)
Mais qu’en est-il de la réalité ?
Sait-on vraiment programmer le hasard ?
La seconde temporelle au moment de l’action :
Seconde paire : traitement A
Seconde impaire : traitement B
Tirage aléatoire d’un nombre k entre 0 et 9
k pair : traitement A
k impair : traitement B
Exemples avec 2 traitements A/B et schéma 1:1
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La randomisation, plus concrètement ?
Les moyens disponibles
Dé, pièce de monnaie, papiers dans chapeau
Minitel (France)
Téléphone, serveur vocal IVRS (Interactive Voice Response System)
Fax. Intervention humaine
Internet, IWRS (Interactive Web Response System)
Autres ?
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La randomisation, plus concrètement ?
Expériences IFCT (études multicentriques)
Dé, pièce de monnaie, papiers dans chapeau
pas encore…
Minitel
trop tard
Téléphone, serveur vocal
1 étude : IFCT-0302 Surveillance des opérés (phase III, en cours, 1650/1744 patients)
Randomisation par minimisation (Société Ascopharm)
2004
Fax
1 étude : IFCT-0301 PS 2/3 (phase II, terminée, 128 patients)
Randomisation stratifiée par blocs.
Réalisation en interne d’un programme (en VBA) d’attribution du traitement A ou B.
2005
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La randomisation, plus concrètement ?
Expériences IFCT (études multicentriques)
Internet
Toutes les études à promotion IFCT depuis 2006 :
3 études terminées (2 phase II, 1 phase III : IFCT-0501 Sujets âgés)
8 études en cours (2 phase III, 5 phase II, 1 bio observatoire)
études prochaines
(1 STIC Soutien aux Techniques Innovantes et Coûteuse, 1 phase III)
Randomisation stratifiée par minimisation : 9 essais « ouverts »
Randomisation stratifiée par blocs : 1 essai en double aveugle
Développement en 2006 en interne d’une plateforme extranet
d’inclusion/randomisation « Extranet IFCT »
Adaptation aux besoins et contraintes des investigateurs du réseau IFCT
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La randomisation, plus concrètement ?
La minimisation démystifiée
Exemple avec une étude phase III en cours
Minimisation 1:1 selon 3 caractéristiques :
– Type histologique (épi versus adc)
– Performans Status (0 ou 1 versus 2)
– Centre
Choix des strates ?
Comité Directeur : prévisibilité de l’attribution du traitement ? (à 111 patients)
Deux mesures prises :
– Ajout d’une caractéristique supplémentaire : Tabagisme (Oui versus Non)
– Introduction d’un facteur aléatoire, f = 0.80
Objectif : Même nombre de patients A et B dans chaque strate (et au global)
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La randomisation, plus concrètement ?
Algorithme
Alimentation des compteurs
iHisto_A : Nb de A dans base avec histo = histo du patient à inclure
iHisto_B : Nb de B dans base avec histo = histo du patient à inclure
iPS_A : Nb de A dans base avec PS = PS du patient à inclure
iPS_B : Nb de B dans base avec PS = PS du patient à inclure
iCentre_A : Nb de A dans base dans le centre du patient à inclure
iCentre_B : Nb de B dans base dans le centre du patient à inclure
iTabagisme_A = Nb de A dans base avec statut tabagisme = statut
tabagisme du patient à inclure
iTabagisme_B = Nb de A dans base avec statut tabagisme = statut
tabagisme du patient à inclure
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La randomisation, plus concrètement ?
Algorithme
Evaluation du déséquilibre
SommeDiff =
(iHisto_A - iHisto_B) + (iPS_A - iPS_B) + (iCentre_A - iCentre_B) +
(iTabagisme_A - iTabagisme_B)
3 cas possibles :
1) SommeDiff = 0 : Autant de A que de B dans la base, ou 1ère rando
2) SommeDiff > 0 : Déséquilibre, plus de A que de B dans la base
3) SommeDiff < 0 : Déséquilibre, plus de B que de A dans la base
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La randomisation, plus concrètement ?
Egalité A-B. Quelle heure est-il ?
Si la seconde est paire, bras = A
Si la seconde est impaire, bras = B
Ou Seconde entre 1 et 30, bras = A. Seconde entre 31 et 60, bras = B
Plus de A que de B
Le système doit tendre vers l’équilibre et va donc compenser par un B.
MAIS on se donne 80% (et pas 100%) de chance de le faire (f = 0.80). Il
ne faut pas être trop prévisible…
Génération de r = un nombre aléatoire entre 0.0 et 1.0
Si r <= f, bras = B
; Sinon, bras = A
En utilisant le temps,
Seconde entre 1 et 48s, bras = B, entre 49 et 60s, bras = A
Dans la minute, il y a 80% de chance que la seconde se trouve entre 1 et 48s
Plus de B que de A
Même principe
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La randomisation, plus concrètement ?
Exemple IFCT-0501 Sujets âgés :
Stratification
Centre
Stade : IIIa ou IIIb vs IV
PS : 0 ou 1 vs 2
70 <= âge < 81 vs 81 <= âge <= 89
Vérifications à une fréquence
prédéfinie
Document daté et signé
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La randomisation, plus concrètement ?
Des déséquilibres malgré tout ?
Causes possibles de déséquilibre à la fin de l’étude
Monitoring, changement d’une données de strate (ex. PS)
Randomisation par blocs, la strate Centre non adaptée
Exemple d’une étude
Phase III, 520 patients
60 centres
4 traitements A B C D
Randomisation stratifiée par blocs, pas = 1
3 critères de stratification :
Centre
Sexe
Histologie : Adénocarcinome vs Autre
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La randomisation, plus concrètement ?
H
adk
Ctr 1 :
5 incl.
autre
F
H
F
H
Ctr 2 :
4 incl.
adk
BCDA B…
CDAB C…
60 X 2 X 2 = 240 listes
1/3 centres : 2/3 inclusions
1/3 centres : 1 à 5 inclusions
1/3 centres : 0 inclusion
DABC D…
DCBA A…
F
Equilibre assuré seulement quand
tout le bloc est consommé
ADCB B…
autre
n
ABCD A…
H
BADC C…
F
CBAD D…
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9 inclusions :
A
3
B
3
C
3
D
0
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La randomisation, plus concrètement ?
Retard dans un des bras
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La randomisation, plus concrètement ?
Essai en double aveugle
Attribution d’un n° de coffret correspondant au traitement A ou B
Logistique plus importante à mettre en place
Distribution traitement
Mise en place n° téléphone pour levée d’aveugle en urgence
Assurer permanence
Procédure
Levée d’aveugle
Le promoteur connaît-il le traitement ?
Analyse intermédiaire, qui doit avoir connaissance du traitement ?
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La randomisation, plus concrètement ?
Comment nous voyons les choses à l’IFCT
Internet
Randomisation dynamique par minimisation, avec introduction d’un
facteur aléatoire
LA référence. Stratification sur le centre OK
Système d’inclusion plus astringent pour minimiser les risques
d’erreur (recueil de 50 données environ)
Rapprocher le système de randomisation et la base de données
cliniques.
Pas de saisie des données de randomisation en double : sources
d’erreur
Mieux : intégrer dans un même système. Existe-t-il une solution
commerciale actuellement ?
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La randomisation, plus concrètement ?
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La randomisation, plus concrètement ?
CTMS
PV
Rando
Clinique
Autre Ex. collaborations internationales
BioMol
1
BioMol
2
Multiplication des sources d’erreurs potentielles
Le Data Manager doit maîtriser ce qui rentre…
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La randomisation, plus concrètement ?
Echanges d’expérience
A qui « appartient » le domaine de la randomisation ?
Statisticien
Data Manager
Informaticien
Que faire lorsqu’un même patient est inclus (randomisé) 2 fois ?
Que faire lorsque l’investigateur appelle pour indiquer que la donnée
(de strate) n’est pas correcte ?
Que faire lorsqu’un double aveugle est levé accidentellement ?
Remplacement d’un patient possible ? ITT (Intent To Treat)
Randomisation schéma 2:1 : donner plus de chance à un traitement par
rapport à un autre. Vos expériences ?
D’autres points ?
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