Intérêts et limites des formules permettant d`estimer la fonction rénale

Méthodes d’explorations de la fonction
rénale
Intérêt et limites des formules permettant
d’estimer la fonction rénale
Bertrand DUSSOL
Faculté de Médecine - Marseille
Septembre 2010
Moyens pour évaluer la fonction rénale
• Dosages sanguins de molécules éliminées par le rein :
–
–
–
–
urée sanguine
créatininémie
cystatine C
β2 microglobuline
• Mesure de la clairance de la créatinine endogène
• Formule permettant d’estimer la clairance de la créatinine
endogène (= formule de Cockcroft)
• Formules permettant d’estimer le DFG (MDRD et CKDEPI)
[eGFR]
• Mesures de référence isotopiques ou non isotopiques
Quelques rappels…
• Fonction rénale = débit de filtration glomérulaire = quantité de sang filtré
par les reins par unité de temps
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) = 120 ml/min/1,73m2
• Le DFG reste assez stable dans le temps…
• Conditions nécessaires pour qu’une molécule circulant dans le sang soit
un bon marqueur de la fonction rénale
– production constante et non influencée par des paramètres exogènes ou
endogènes
– Élimination exclusive par filtration glomérulaire
• élimination extrarénale
• élimination rénale influencée par une sécrétion tubulaire ou une réabsorption
tubulaire
• Aucune des molécules utilisées pour évaluer la fonction rénale (urée,
créatinine, cystatine C, β2 microglobuline) ne remplit ces conditions
Urée sanguine
• Très mauvais marqueur de la fonction rénale
• Production n’est pas constante
– la production augmente en cas :
• alimentation riche en protéines animales
• catabolisme musculaire (infection, chirurgie, corticoïdes,
hémorragie digestive…)
– à l’inverse, la production diminue si dénutrition, régime
végétarien…
• Elimination se fait par filtration glomérulaire mais il existe une
réabsorption tubulaire très variable
– diurèse de faible volume ↑ réabsorption
– polyurie ↓ réabsorption
• A ABANDONNER +++
La créatininémie
• Production : pas constante
– catabolisme de la créatine du muscle squelettique ++++
• ↑ chez les bodybuilders, sportifs…
• ↓ myopathies, amputation…
– alimentation (protéines animales)
*peu de variations de production chez le même sujet à l’état stable
*variations de production bien moindre que celles de l’urée
• Elimination (chez le sujet sain à fonction rénale normale) :
– filtration glomérulaire +++++
– très faible sécrétion tubulaire
– très faible élimination par voie digestive
Facteurs modifiant la production de créatinine
Facteur
Âge
Sexe féminin
Race (référence : race blanche)
Noire
Hispanique
Jaune
Mode de vie
Musculation
Amputation, myopathies
Obésité
Affections chroniques
Malnutrition, inflammation (cancer, maladies
cardiovasculaires, hospitalisation)
Maladies neuromusculaires
Régime alimentaire
Type végétarien
Type carné
Type protéine végétale ou poisson ou œuf
Effet sur la créatinine sérique
Diminution (sarcopénie du sujet âgé)
Diminution
Augmentation
Diminution
Diminution
Augmentation
Diminution
Pas de modification
Masse
musculaire
Diminution
Diminution
Diminution
Augmentation
Pas de modification
Les variations de la masse musculaire (+++) sont le principal facteur de la variation de génération de la créatinine.
La créatininémie
Influence de la masse musculaire
• Créatinémie à 115 µmol/l (= 13 mg/l)
– Cockcroft à 75 ml/min/1.73m2 chez un homme de 40
ans pesant 80kg/180cm
– Cockcroft 39 ml/min/1.73m2 chez une femme de 40
ans pesant 55 kg/155 cm
Facteurs modifiant l’élimination de la créatinine
Facteurs
Effet sur la créatinine sérique
Insuffisance rénale
Augmentation de la sécrétion tubulaire
baisse de la créatinine sérique
Insuffisance rénale
Augmentation de la sécrétion digestive
baisse de la créatinine sérique
Médicaments (cimétidine,
ranitidine et triméthoprime)
Diminution de la sécrétion tubulaire
augmentation de la créatinine
sérique
Créatininémie : méthodes de dosages et standardisation
• Méthodes de dosage
– méthode de Jaffé mais interférences avec des chromogènes
(protéines, corps cétoniques, bilirubine…)
– méthode enzymatique :
• plus spécifique (moins d’interférences)
• valeurs < Jaffé
– spectrométrie de masse
• Spectrométrie de masse
– limitation des biais de mesure
– standardisation par rapport à des échantillons de référence
conservés au National Institute of Standards and Technology
(NIST)
– Les labos américains utilisent la spectrométrie de masse avec
des automates calibrés sur les échantillons du NIST
Au total… sur la créatininémie
• Créatinine n’est pas un marqueur idéal de la fonction rénale
– sa production dépend de la masse musculaire +++ et de l’alimentation
– son élimination n’est pas strictement par filtration glomérulaire
• Créatininémie
– à interpréter en fonction de la masse musculaire (sur-estimation de la
fonction rénale chez le sujet peu musclé)
– mauvais marqueur de l’insuffisance rénale débutante
• Facilité de dosage +++ et standardisation
• Elle permet :
• le calcul de la clairance de Cockcroft
• le calcul du DFG estimé par MDRD et CKD-EPI
Cystatine C
• Initialement :
– production de cystatine C constante par toutes les cellules nucléées
– élimination par filtration glomérulaire exclusive
• Mais :
– production est influencée par :
•
•
•
•
•
IMC élevé
tabagisme
sdr inflammatoire (CRP élevée)
dysthyroïdie
traitement corticoïdes
– élimination rénale n’est pas exclusive
• Dosages non standardisés
• Dosages couteux
β2 micro-globuline
• Production de β2 micro-globuline très variable
influencée par :
– les infections
– les cancers
• Elimination par filtration glomérulaire exclusive
et aucune élimination extra-rénale
• Dosages non standardisés
• Dosages immunologiques couteux
Clairance de la créatinine endogène
• Intérêt théorique : mesure quantitative de la quantité de sang
épuré de créatinine en dosant la créatininurie par unité de temps
• Clairance calculée (U.V/P) :
– U = [créatinine u] V = vol des urines/j
– U.V = la créatinurie sur 24 heures
P = [créatinine sg]
3 problèmes :
• le recueil complet des urines (+++)
• les fluctuations physiologiques de la créatinurie d’un
jour à l’autre
• problèmes déjà évoqués concernant la production et
l’élimination extra-rénale de la créatinine
EXAMEN à ABANDONNER
Formule de Cockcroft (1)
• Formule de Cockcroft : estimation de la
clairance de la créatinine endogène
• Elle donne une estimation plus précise de la
fonction rénale que la créatinémie car elle
introduit 2 éléments qui permettent d’approcher
la masse musculaire :
– le poids corporel
– l’âge
Formule de Cockcroft (2)
• Chez la femme =
(140 - âge) x Poids/créatinine (µmol/L) x 1.04
• Chez l’homme =
(140 - âge) x Poids/créatinine (µmol/L) x 1.23
Influence de l’âge….
Formule de Cockcroft (3)
• Etude de Cockcroft :
– 250 malades hospitalisés (en situation instable)
– 4% de femmes (le coefficient de correction est arbitraire)
– âgés de 18 à 92 ans (mais peu de sujets jeunes et de > 70 ans)
• Bonne corrélation globale entre la clairance de la
créatinine endogène et la clairance estimée par la
formule
Clairance calculée avec la formule de
Cockcroft
Bonne corrélation entre la clairance de la
créatinine endogène et la créatininémie
pour l’ensemble de la population mais…
dispersion des valeurs à l’échelon individuel
Clairance de la
créatinine endogène
Formule de Cockcroft (4)
• Il faut rapporter la valeur à la surface
corporelle
• Formule de la surface corporelle :
√Poids x Taille/3600
• Clairance : Cockcroft x Surface/1.73 m2
• Valeur Normale : 120 ml/min/1.73 m2
Quand utiliser la formule de Cockcroft ?
Chez l’adulte entre 25 et 75 ans +++
formule mal évaluée chez
le vieillard
l’enfant et l’adolescent
la femme enceinte
Dont le poids reflète la masse musculaire
non oedémateux
valeur inconnue pour un indice de masse corporelle > 30
ou < 20 (obèse, anorexique)
pas de maladie musculaire ou neuromusculaire
non amputé
Clairance de Cockcroft (5)
• Sous estimation de la fonction rénale chez le
sujet âgé permet d’éviter le piège
classique de la surestimation de la fonction
rénale
• Surestimation chez le sujet jeune et l’obèse
Au total : formule de Cockcroft (6)
• Elle a plein de défauts…
– estimation de la clairance de la créatinine endogène
– mise au point chez des hommes d’âge moyen
– elle fait 2 paris :
• le poids corporel reflète la masse musculaire
• le vieillissement est associé à une diminution de la masse musculaire
– dispersion des valeurs à l’échelon individuel
• Malgré ces défauts, il faut UTILISER la FORMULE
de COCKCROFT +++ car elle gomme une partie
des défauts (encore plus grands) de la créatininémie
Estimation du DFG par la formule MDRD
MDRD : Modification of Diet in Renal Disease*
Essai ayant comparé un régime pauvre en protéine à un
régime normal en protéine sur l’évolution du DFG
chez 840 malades ayant une insuffisance rénale
chronique
Mise au point de la formule à partir des DFG mesurés
(Iothalamate–I125) et des caractéristiques cliniques et
biologiques (IMC, âge, sexe, créatinémie, urée,
albuminémie)
* N Engl J Med 1994
Estimation du DFG par la formule MDRD
avant standardisation du dosage de la créatinine
Formule MDRD complète initiale :
170 x créatinineser-0,999 x age -0,176 x 0,762 (♀) x 1.18
(race noire) x BUNser-0,170 x Albser+0,318
Formule MDRD abrégée initiale :
186,3 x créatinineser-1,154 x age-0,203 x 0,742 (♀) x 1.212
(race noire)
• La créatinine sérique est en mg/dl
• MDRD n’a pas à être corrigée pour la surface corporelle +++
Estimation du DFG par la formule MDRD
après standardisation du dosage de la créatinine
Formule MDRD complète avec dosage créat standardisée :
161,5 x créatinineser stand-0,999 x age -0,176 x 0,762 (♀) x 1.18
(race noire) x BUNser-0,170 x Albser+0,318
Formule MDRD abrégée avec dosage créat standardisée :
175 x créatinineser stand-1,154 x age-0,203 x 0,742 (♀) x 1.212
(race noire)
MDRD : avantages et défauts
• Avantages :
– estimation du DFG et non pas de la clairance de la
créatinine endogène +++
– large panel de patients (homme/femme, âge varié) ayant
une insuffisance rénale chronique suivi longitudinalement
– nombreux paramètres (masse corporelle, race..) pris en
compte
• Défauts :
– toujours basée sur la créatininémie (avec ses défauts…
impossible à gommer totalement)
– applicabilité incertaine en l’absence d’insuffisance rénale
– défaut technique : complexité…
r2 = 0.88
r2 = 0.83
Comparaison MDRD versus Cockcroft
• Plusieurs grandes études comparent les 2 formules par
rapport à une mesure de référence (inuline)
• Chez le sujet avec fonction rénale normale : MDRD et
Cockcroft font match nul
• Chez le sujet avec DFG < 60 ml/min/1.73m2 : les
résultats sont discordants mais discrète supériorité de
MDRD
Limites du Cockcroft et de MDRD
•
•
•
•
Fonction rénale normale
Valeurs extrêmes de l’âge
Valeurs extrêmes de poids
Diminution de la production de créatinine :
–
–
–
–
–
maladies du muscle squelettique
paraplégie, quadriplégie
régime végétarien
cirrhose hépatique
dénutrition
• Insuffisance rénale aiguë
Estimation du DFG par la formule CKD-EPI
2009; 150: 604-612
CKD-EPI : Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration
26 études au cours desquelles le DFG avait été mesuré par
une méthode de référence (iothalamate-I125 et autres…)
chez plus de 11.000 participants
Mise au point de la formule à partir des DFG mesurés et
des caractéristiques cliniques et biologiques (âge, sexe,
race, et créatinémie standardisée)
Comparaison MDRD versus CKD-EPI
• Peu d’études qui comparent les 2 formules par rapport
à une mesure de référence (iothalamate)
• Chez le sujet avec DFG < 60 ml/min/1.73m2 : MDRD
et CKD-EPI font match nul
• Chez le sujet avec fonction rénale normale : CKD-EPI
plus précise que MDRD quelque soit le type de malade
(âge, sexe, diabète, transplanté rénal, IMC)
– à confirmer par d’autres études
Mesures de référence
isotopiques et non isotopiques
• Ces techniques sont le Gold standard d’évaluation du
DFG (clairance de l’inuline, iohexol, iothalamate-I151,
clairance de l’EDTA-Cr51)
• Réalisation difficile, coûteux
• Réservé aux protocoles dans des laboratoires
spécialisés maîtrisant les techniques
Conclusions
• L’évaluation de la fonction rénale reste un challenge
en 2010
• Créatininémie et les formules qui l’utilisent
(Cockcroft, MDRD et CKD-EPI) sont les seuls
moyens utilisables en pratique courante
• Il faut connaître les limites des formules ++++
• La fonction rénale doit toujours être intégrée dans
un contexte clinique