unité 13 la physiopathologie des troubles du metabolisme lipidique

DEPARTEMENT DES SCIENCES FONCTIONNELLES
PHYSIOPATHOLOGIE
Rue Tudor Vladimirescu, 14
300173 Timisoara,
Tel/Fax: +40 256 493085
CURS 5
Année universitaire 2014-2015
UNITÉ 13
LA PHYSIOPATHOLOGIE DES TROUBLES DU METABOLISME
LIPIDIQUE
Plan de cours
I. Les lipoproteines (LP): définition, structure, classes, métabolisme
II. Les hyperlipoprotéinemies (HLP) primaires et secondaires
I. LES LIPOPROTEINES (LP)
1. Définition les LP sont la forme de transport plasmatique des molécules insolubles des lipides:
• Le cholestérol estérifié
• Les triglycérides
2. Structure (Fig. 1):
La coque externe amphotère:
• Les apoprotéines
• Les phospholipides
• Le cholestérol libre (non estérifiée)
Le noyau central hydrophobe:
• Le cholestérol estérifié
• Les triglycérides
Figure 1. La structure des lipoprotéines.
Les apoproteines (Apo)
Fonctions:
Rôle structural maintenir l'intégrité et assurer la solubilité plasmatique des lipides
Ex.: Apo B48 AII, CI, CIII
1
Rôle de ligands pour les récepteurs membranaires spécifiques (fournit des lipides
aux cellules):
• Apo (IDL) pour les récepteurs hépatiques des IDL
• Apo B100 (LDL) pour les récepteurs hépatiques des LDL
Rôle d’activateurs enzymatiques cofacteurs des enzymes impliqués dans la
métabolisation des LP:
• Apo CII (sur CHY et VLDL) pour la lipoprotéine lipase (LPL)
• Apo AI, AII (sur HDL) pour la lécithine-cholestérol-acyltransférase (LCAT)
3. Les classes de LP
Les LP se distinguent les unes des autres par leur taille, leur densité (qui leur donne leur noms, voir cidessous), leur composition en lipides, leur site de formation ainsi que leurs apoliprotéines. Il
classes des lipoprotéines identifiables par un contenu et un taille spécifiques
les chylomicrons contenant les triglycérides exogènes (d'origine alimentaire)
les VLDL (« very low density lipoproteins ») qui transportent les triglycérides endogènes
(d'origine hépatique)
les IDL (« intermediate density lipoproteins ou reliquats », en Anglais
remnants »,) qui
sont pauvres en triglycérides mais riches en cholestérol
les LDL (« low density lipoproteins ») qui proviennent de l'hydrolyse des VLDL et qui
transportent le cholestérol sous forme estérifiée (2/3 vers le foie et 1/3 vers les tissus
extrahépatiques). Quand le cholestérol est en excès, il vient de s’infiltrer au niveau des parois
artérielles: ainsi, le LDL le principal rôle athérogène
les HDL (« high density lipoproteins ») qui captent le cholestérol non-estérifiée en excès la
périphérie et au niveau des parois artérielles et le ramène au foie ayant ainsi le principal rôle
anti-athérogène
4. Le transport plasmatique de LP
Il existe schématiquement
voies principales de transport des triglycérides (TG) et du
cholestérol (C) dans l’organisme humain (i) la voie exogène qui comporte le transport de lipides
d’origine alimentaire, (ii) la voie endogène qui comporte le transport de lipides synthétisés par le foie.
La dénomination de la voie reverse représente le retour du cholestérol excédentaire vers le foie.
4.1 La voie exogène
Au sein des cellules intestinales, les lipides alimentaires sont incorporés dans les
chylomicrons qui contient surtout des TG exogènes et les transportent vers les lieux de stockage
(tissu adipeux) ou d'utilisation (tissu musculaire). Après le passage dans la circulation générale, les
chylomicrons vont adhérer la surface des capillaires des ces tissus ce niveau, les triglycérides vont
être hydrolysés sous l'influence d'une enzyme appelée la lipoprotéine lipase (LPL) activée par
l'apoprotéine CII (ApoCII) présente la surface des chylomicrons, pour libérer des acides gras libres.
Les résidus de chylomicrons pauvres en triglycérides mais riches en cholestérol, vont gagner le foie où
ils vont être captés par des récepteurs spécifiques (L-RP) grâce
leur apoprotéine E. Après
dégradation, une partie du cholestérol est éliminé dans la bile, le reste servant la voie endogène (Fig.
2).
4.2 La voie endogène
Le foie synthétise de TG endogènes qui sont sécrétés dans le sang sous forme de VLDL qui vont
être catabolisés par la même LPL activée par l'ApoCII. Les résidus de VLDL appelées les IDL (ou en
Anglais, remnants ») vont alors en partie regagner le foie pour être catabolisées par l'intermédiaire
d'un récepteur spécifique. La majorité des IDL va être transformée dans le plasma en LDL qui
transport seulement des esters de cholestérol (représentant 3/4 du cholestérol total circulant).
La fonction principale des LDL est de fournir du cholestérol aux cellules hépatiques et
extrahépatiques (Fig. 3).
ces niveaux, les LDL se fixent ces cellules par l'intermédiaire des
2
récepteurs aux LDL (LDL-R). Elles pénètrent ainsi dans les cellules où elles sont dégradées et où elles
délivrent leur cholestérol. L'augmentation de la concentration intracellulaire de cholestérol libre dans
la cellule permet l'autorégulation de son métabolisme par:
(i) l’inhibition de l’enzyme clé de la synthèse cellulaire du cholestérol, appelée la
hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase (HMGCoA réductase) cellulaire (feed-back négative);
(ii) l'activation de l'acyl-cholestérol-acyl-transférase (ACAT) assurant la ré-estérification du
cholestérol libre intracellulaire sous sa forme de stockage (qui sera incorporé dans les
membranes cellulaires);
(iii) l’inhibition de la synthèse des nouveaux récepteurs aux LDL (LDL-R).
Figure 2. La voie exogène de transport des LP.
Figure 3. La voie endogène de transport des LP.
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Lors du cycle cellulaire, le cholestérol libre est relargué dans le plasma où il va être capté par les
HDL Le cholestérol va ensuite subir une estérification grâce une enzyme plasmatique, la lecithincholestérol-acyl-transférase (LCAT). Le cholestérol ester, hydrophobe, pénètre alors au cœur de la
particule, libérant en surface des sites permettant la captation de nouvelles molécules de cholestérol
libre.
II. LES HYPERLIPOPROTEINEMIES (HLP)
Les anomalies du métabolisme lipidique sont en grande partie responsables du développement
des pathologies cardio-vasculaires, notamment coronarienne qui représentent actuellement la
première cause de mortalité dans le monde.
Définition: le terme HLP est un terme générique qui décrit une augmentation des taux plasmatiques
de:
Cholestérol (C, hypercholestérolémie)
Triglycérides (TG, hypertriglycéridémie)
Cholestérol et TG (hyperlipidémies combinées)
Classification:
I. Classification classique de (Fredrickson
Tab. 1:
Tableau 1. La classification FREDRICKSON des HLP.
Type
Maladie
Classe de LP
Lipides
(mg/dL)
Risque de la
maladie
coronarienne
Risque de
pancréatite
Hyperchylomicronémie
familiale
Chylomicrons
(CHY)
TG >1000
IIa
Hypercholestérolémie
familiale
LDL
IIb
Hyperlipidémie
familiale combinée
LDL +
VLDL
260
TG >300
+
-
III
Dysbêtalipoprotéinémie
familiale
IDL
Remnantes CHY
260
TG >300
+
-
IV
Hypertriglycéridémie
familiale
VLDL
TG >300
+
-
Hypertriglycéridémie
mixte
CHY
260
VLDL
TG >1000
II. Classification actuelle:
A. HLP PRIMAIRES:
Hypercholestérolémies
Hypertriglycéridémies
HLP combinées
B. HLP SECONDAIRES
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A. LES HLP PRIMAIRES
1. LES HYPERCHOLESTEROLEMIES
a) L'hypercholestérolémie familiale (HLP de type IIa)
b) Le déficit familial en APO B100
c) L'hypercholestérolémie polygénique
2. LES HYPERTRIGLICERIDEMIES
a) L'hypertriglycéridémie familiale (HLP de type IV)
b) Le déficit familial en lipoprotéine lipase (HLP de type I)
c) Le déficit familial en apoprotéine CII
3. LES HYPERLIPOPROTEINEMIES MIXTES (COMBINEES)
a) L'hyperlipidémie familiale combinée (HLP de type IIb)
b) La dysbêtalipoprotéinémie familiale (HLP de type III)
1. LES HYPERCHOLESTEROLEMIES
a) Hypercholestérolémie familiale (HLP de type IIa) les caractéristiques biologiques suivantes :
Cholestérol très augmenté
Triglycérides normaux
ELFO: hyper bêta
Ultracentrifugation: l’augmentation de la fraction LDL
L’aspect du plasma: clair
Etiopathogénese: altérations génétiques des récepteurs de LDL qui empêchent la capture cellulaire des
LDL avec augmentation des LDL circulantes.
Manifestations:
L’hypercholestérolémie est un facteur majeur du risque athéromateux, entraînant des troubles
coronariens, cérébraux, artériels (notamment des membres inférieurs. Le décès survient souvent
pendant la troisième décade de la vie, par infarctus du myocarde, dans la forme homozygote.
b) Déficit familial en APO B100
Définition: défaut génétique autosomal dominant qui détermine la diminution du métabolisme du LDL
LDL plasmatique
Etiopathogénese: déficit de ligand B100 (avec nombre normal des LDL–récepteurs)
du clairance
des LDL plasmatiques
Manifestations:
• Hypercholestérolémie (2x similaire la forme hétérozygote de HLP type IIa)
• Xanthomes tendineuses
• ATS accélérée
c) Hypercholestérolémie polygénique
Définition: la plus fréquente des HLP (25%) avec détermination multifactorielle, impliquant:
Les facteurs génétiques: l'agrégation familiale
Les facteurs environnementaux: la diète hypercalorique et l’obésité
Les niveaux plasmatiques des LDL
Etiopathogénese:
Les facteurs génétiques: la diminution de l' activité des LDL récepteurs
Les facteurs environnementaux l'alimentation hypercalorique/riche en acides gras
saturés
synthèse hépatique du cholestérol qui provoque:
densité membranaire activité des LDL récepteurs
clairance des LDL plasmatiques hypercholestérolémie
Manifestations:
Hypercholestérolémie modérée
Risque d’ATS accélérée maladie coronarienne (20% des cases avec début précoce)
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2. LES HYPERTRIGLYCERIDEMIES
a) L`hypertriglycéridémie familiale (HLP de type IV)
Définition : défaut génétique inconnu
Etiopathogénie : augmentation de la production hépatique des VLDL ou diminution de leur
catabolisme (par déficit en lipoprotéine lipase ou apo CII). Le risque athérogène est peu probable.
Cholestérol normal un peu augmenté
TG très augmentées
ELFO hyper-préUltracentrifugation VLDL
L’aspect du plasma 4°C d’opalescent au lactescent
b) Déficit familial en lipoprotéine lipase (HLP de type I)
Définition : défaut génétique qui détermine l’augmentation des chylomicrons
Etiopathogénese: diminution/absence de la lipoprotéine lipase (LPL)
Manifestations:
TG très augmentées
Cholestérol dans les limites (à peu près) normales
Xanthomes éruptifs
Hépatomégalie/splénomégalie
Pancréatite aiguë
Lipémia rétinalis
Diagnostic positif:
Le niveau sérique de la lipoprotéine lipase n’augmente pas après l’administration de l’
héparine
L’aspect du plasma 4°C collet crémeux (CHY), infranatant clair
c) Déficit familiale en apoprotéine CII
Définition: défaut génétique qui détermine l’augmentation du taux plasmatique de CHY
Etiopathogénese: déficit en Apo CII, cofacteur de la lipoprotéine lipase déficit fonctionnel de la LPL
Manifestations:
les attaques récurrentes de pancréatite aiguë
l`hypertriglycéridémie diminue après l'administration de plasma (contenant Apo CII)
3. LES HYPERLIPOPROTEINEMIES MIXTES (COMBINEES)
a) Hyperlipidémie familiale combinée (HLFC)
Définition: défaut génétique inconnu qui provoque l’augmentation de VLDL LDL
Etiopathogénese: l'augmentation de la synthèse de LP comprenant Apo B100 (VLDL et LDL) la
diminution de HDL
Les manifestations:
Cholestérol très augmenté
TG augmentées
HDL
ATS accélérée début précoce de la maladie coronarienne aux parents de I-er degré
association avec d'autres facteurs de risque coronarien: l'hypertension, le diabète, l'obésité,
l'hyperuricémie
antécédents familiaux de la maladie coronarienne
Diagnostic positif:
ELFO hyperaugmentation préL’aspect du plasma 4°C opalescent
b) Disbêtalipoprotéinemie familiale (HLP tip III)
Définition: Défaut génétique autosomal récessif qui détermine l'augmentation des concentrations
plasmatiques des IDL et l’aspect du plasma: opalescent.
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Etiopathogénese: défaut de la synthèse de l’Apo avec un rôle d'élimination de la circulation des
débris CHY, l'IDL et VLDL
Il
isoformes d’Apo (E2, E3, E4) qui sont reconnues par des récepteurs de LDL
Apo E2 l`affinité la plus diminuée pour les récepteurs hépatiques
La prédominance du phénotype Apo E2/2 détermine
• la diminution du captage hépatique des reliquats (IDL Chylomicrons)
• la réduction de la conversion IDL LDL
Les manifestations:
hypertriglycéridémie hypercholestérolémie (enrichissement par cholestérol de l’IDL)
les xanthomes palmaires et tubéreux
les patients présentent un processus accéléré d’athérosclérose des vaisseaux
coronariens et de quelques grands vaisseaux
B. LES HYPERLIPOPROTEINEMIES (HLP) SECONDAIRES
Sont les plus fréquentes dans la pratique médicale. Selon la maladie subjacente, il s’agit soit des
hypercholestérolémies soit des hypertriglycéridémies Les principales causes sont présentées
dans le Tableau et les types d’hyperlipoprotéinémies correspondantes selon Fredrickson dans le
Tableau 3.
Tableau 2. Principales causes des hyperlipidémies secondaires.
Hypercholestérolémies
Hypertriglycéridémies
régime riche en acides gras saturés
régimes riches en glucides
- hypothyroïdie
- alcoolisme chronique
- cholestase
- obésité (androïde)
- syndrome de Cushing
- diabète sucré
- contraception orale
- syndrome néphrotique
bétabloquants, diurétiques thiazidiques
glucocorticoïdes
contraception orale
Tableau 3 Principales types (selon Fredrickson) des hyperlipidémies secondaires.
Hyperlipidémies secondaires
Types selon
Fredrickson
Cholestérol
Diabète (type ou II)
Insuffisance rénale
Syndrome néphrotique
IV ou IIb
IV ou IIb
IIb ou IV
ou
ou
Hypothyroïdie
IIa ou IIb
++
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TG
ou ++
Hyperlipoprotéinemies iatrogènes:
Contraceptifs œstrogéniques
Bétabloquants
Diurétiques thiazidiques
Corticoïdes
IIb ou IV
IV
IIb
IV ou IIb
ou
ou
Hyperlipoprotéinémie secondaire du diabète
L'insuline active la lipoprotéine-lipase et inhibe la lipolyse au niveau adipocytaire. La pathogenèse
de l'hypertriglycéridémie diffère dans les diabètes insulinodépendant (diabète type 1) et non
insulinodépendant (diabète type 2):
Chez le diabétique insulinodépendant, l'hypertriglycéridémie résulte surtout d'un défaut
d'activation de la lipoprotéinelipase (LPL) lié la carence en insuline.
Chez le diabétique non insulinodépendant, l'hyperinsulinisme associée l'insulinorésistance
conduit augmenter la synthèse hépatique de triglycérides et la sécrétion de VLDL.
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