Le dépistage néonatal de la mucoviscidose en France et dans le

Journal de pédiatrie et de puériculture 20 (2007) 185–194
a v a i l a b l e a t w w w. s c i e n c e d i r e c t . c o m
j o u r n a l h o m e p a g e : h t t p : / / f r a n c e . e l s e v i e r. c o m / d i r e c t / P E D P U E /
ARTICLE ORIGINAL
Le dépistage néonatal de la mucoviscidose en France
et dans le monde. Organisation, bénéfices, difficultés.
État des lieux en 2007
Neonatal screening of cystic fibrosis in France
and in the world. Organization, advantages
and difficulties. 2007 Update
M. Rousseya,b,*, E. Deneuvillea, A. Munckb
a
Département de médecine de l’enfant et de l’adolescent, centre de référence et de compétence de la mucoviscidose
(CRCM pédiatrique), CHU Anne-de-Bretagne, 16, boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes cedex, France
b
Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant, Paris, France
MOTS CLÉS
Mucoviscidose ;
Dépistage néonatal ;
Centres de soins ;
Trypsine
immunoréactive ;
CFTR mutation modérée
Résumé Cela fait plus de 40 ans que le dépistage de la mucoviscidose en période néonatale a
débuté. Après la possibilité d’un test de dépistage par dosage de l’albumine méconiale, le
dosage de la trypsine immunoréactive sanguine sur papier buvard couplé à la recherche des
principales mutations du gène CFTR est utilisé de façon courante avec une bonne sensibilité
et spécificité du test. Ce dépistage a longtemps fait l’objet de controverses, mais ses avantages au moins à moyen terme et notamment sur le plan nutritionnel, sont bien démontrés.
L’intérêt d’un tel dépistage est rappelé au vu des expériences françaises et étrangères. Ces
résultats sont étroitement liés avec la qualité du suivi de l’enfant dépisté dans des centres
spécialisés. Dès lors, ce dépistage néonatal n’a de sens que s’il est assorti de ce type de
suivi. C’est la raison pour laquelle la généralisation du dépistage néonatal sur l’ensemble de
la France en 2002 s’est accompagnée de recommandations de suivi de l’enfant dépisté dans
des centres de soins que les autorités de santé ont officialisé et dénommé centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose. La France est ainsi devenue le premier pays au
monde à effectuer ce dépistage sur l’ensemble de son territoire, dont l’organisation a été
confiée à l’Association française de dépistage et de prévention des handicaps de l’enfant.
Depuis le début du programme, 621 nouveau-nés ont été ainsi repérés, soit une incidence de
1/4376, avec de fortes variabilités régionales. Le problème actuel, qui se produit dans 14 %
des cas, est celui de la révélation de formes cliniques ou paucisymptomatiques avec des tests
de la sueur intermédiaires ou normaux et au moins une mutation dite modérée et dont on
* Auteur
correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (M. Roussey).
0987-7983/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.jpp.2007.06.001
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M. Roussey et al.
ignore le pronostic. Néanmoins, en évaluant les bénéfices et les risques d’un tel dépistage, le
CDC estime maintenant que ce dépistage est justifié.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS
Cystic fibrosis;
Neonatal screening;
CF centre;
Immunoreactive
trypsine;
CFTR;
Mild Mutation
Abstract Newborn screening (NBS) for cystic fibrosis (CF) began more than 40 years ago. After
using a screening test with meconium albumin, a twin test (rate of blood immunoreactive
trypsin on blotting paper and search for main mutations of CFTR gene) is now performed routinely with good sensibility and specificity. This screening has been debatable for a long time,
but it benefits, at least in the medium-term, particularly on nutritional status, are now well
proved. The interest of this screening is reminded through the French and foreign experiences. Its results depend on the quality of children follow-up by specialized centres. From
then on, this neonatal screening makes sense only when backed up with this kind of followup. That is why the spread of CF neonatal screening for the whole France in 2002 has been
accompanied by recommendations for screened children to be follow-up in specialized centres: “centres de resources et de compétences de la mucoviscidose” (CRCM: resources and
competences centres for CF). Two million seven hundred seventeen thousand nine hundred
(and) ninety-two screened neonates (2002-Dec 31, 2005): 621 CF patients were diagnosed;
the incidence of CF diagnosed through NBS was lower than expected 1/4376 with important
regional variations. Fourteen percentage of the NBS CF patients resulted from dilemma cases
either with a borderline sweat test plus 1 or 0 mutation or a borderline/normal sweat test
with 2 mutations. A longer follow-up is needed to establish the clinical long-term outcome of
these non-classical CF. Evaluating benefits and risks of this newborn screening for CF, the CDC
believe that is now justified.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction
Pour qu’une maladie puisse bénéficier d’un programme de
dépistage systématique à l’ensemble des nouveau-nés, elle
doit en théorie répondre aux dix critères de l’OMS (Organisation mondiale de la santé) définis par Wilson et Jungner
en 1968 [1] :
● la maladie doit être un problème important de santé ;
● on doit disposer d’un traitement ;
● il faut organiser le diagnostic et le traitement des
malades ;
● la maladie doit être reconnue à un stade
présymptomatique ;
● la confirmation du dépistage par des méthodes de certitude est obligatoire ;
● le test doit être accepté par la population ;
● l’histoire naturelle (évolution) de la maladie doit être
comprise ;
● le protocole de traitement doit être défini ;
● le rapport économique coût/bénéfice doit être
apprécié ;
● la pérennité du programme doit être assurée.
Le dépistage néonatal de la mucoviscidose (DNM) constitue une entorse relative à ces critères, à savoir une pathologie conduisant à un traitement efficace, laissant sousentendre que le traitement permettrait au nouveau-né
d’être normal. Or, s’il n’y a pas de traitement spécifique
de la mucoviscidose, l’utilité d’un dépistage s’appuie de
plus en plus sur de solides arguments médicaux.
Cela fait plus de 40 ans que le DNM a débuté avec
d’abord le dosage de l’albumine méconiale, puis celui de
la trypsine immunoréactive (TIR) sanguine sur papier
buvard qui s’est imposé à partir de 1979. Après un dépistage en deux temps (contrôle du dosage de TIR trois semaines après un premier dosage élevé), l’analyse du gène CFTR
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) et
de ses mutations, réalisable depuis 1989, a permis d’effectuer le dépistage en un temps, en associant une analyse des
principales mutations du gène CFTR au dosage de la TIR
lorsque le taux de cette dernière dépasse un certain seuil.
Cette analyse du gène nécessite au préalable le consentement écrit et éclairé des parents comme le spécifie la loi
qui traite de l’analyse de l’ADN à des fins médicales (décret
no 2000-570 du 23 juin 2000). Cette nouvelle procédure a
permis de diminuer de façon importante le nombre de
familles qui étaient appelées à tort après un premier
dosage de TIR trop élevé (faux-positif) ; ce test seul avait
effectivement une bonne sensibilité, mais sa spécificité
n’était pas suffisamment importante. Celle-ci s’est améliorée avec la biologie moléculaire couplée, et seuls 0,5 % des
nouveau-nés sont concernés. C’est donc ce test couplé TIR–
ADN qui s’est imposé dans tous les programmes de dépistage, la recherche des mutations du gène CFTR se limitant
au minimum à la mutation ΔF508 la plus fréquemment rencontrée, mais le plus souvent en utilisant des kits de 20, 30,
voire 50 mutations recouvrant plus de 90 % des mutations
les plus fréquemment représentées et variables selon les
pays [2–5].
Après des expériences régionales ayant démarré dès
1980 en Normandie, en 1989 en Bretagne, puis dans les
régions Centre et Pays-de-Loire durant les années 1990, la
Dépistage néonatal de la mucoviscidose
France a généralisé le DNM à partir de 2002, devenant ainsi
le premier pays au monde à réaliser ce dépistage pour
l’ensemble de sa population. D’autres expériences de ce
type existent dans plusieurs pays (Autriche, Belgique, Brésil, Espagne, Italie, Pays-Bas, Pologne, République tchèque,
Royaume-Uni) depuis plus ou moins longtemps mais à des
niveaux différents (régions, états, provinces, voire villes)
[6]. L’Australie et la Nouvelle-Zélande dépistent toutefois
92 % de leurs nouveau-nés. À la suite des expériences du
Wisconsin et du Colorado, ce sont maintenant 12 états américains qui proposent des programmes de DNM à des degrés
divers correspondant à environ 800 000 naissances, et le
CDC vient de prendre clairement position en sa faveur
pour l’étendre à tous les états américains [2,7].
Le DNM a toujours fait l’objet de nombreux débats partagés entre les bénéfices et les inconvénients, mais la question actuelle n’est plus de savoir si l’on doit faire ce dépistage mais comment le faire [8–10]. De nombreuses études
ont été réalisées pour démontrer l’utilité du DNM, mais il
s’agit le plus souvent d’études observationnelles qui sont
critiquables sur le plan méthodologique : soit parce que
les comparaisons ont lieu à des périodes différentes (avant
et après dépistage), même si les années sont proches, les
traitements pouvant évoluer, soit parce que les enfants ne
sont pas suivis dans le même centre, même si les protocoles
de prise en charge sont communs. Elles sont généralement
en faveur du DNM, certaines montrant un avantage nutritionnel et/ou respiratoire. Seules deux études sont randomisées, et c’est notamment celle de l’équipe de Farrell qui
fait référence [2]. Il s’agit d’une étude prospective randomisée, menée dans le Wisconsin chez tous les enfants nés
entre 1985 et 1994 ; tous ont eu un dépistage néonatal
(DNN) mais seule la moitié d’entre eux a été prise en
charge tout de suite (12 semaines de vie) ; l’autre moitié
ne l’a été qu’après un diagnostic sur symptômes (72 semaines). Cinquante-six enfants dépistés ont dès lors été suivis
et comparés à 40 enfants diagnostiqués classiquement, hors
iléus méconial. Cette étude pose des problèmes éthiques,
mais elle a pu être réalisée car le DNM n’était toujours
pas validé et que cela paraissait la seule façon d’essayer
de répondre à la question de son utilité à long terme. Elle
va ainsi permettre de valider certains avantages liés au
DNN, même si cela se révèle plus difficile pour d’autres
aspects, notamment respiratoires.
Arguments pour un dépistage néonatal
de la mucoviscidose
Les arguments en faveur d’un diagnostic précoce pour une
intervention précoce sont donc avancés depuis plusieurs
années et ont été démontrés.
Retard au diagnostic
Il est reconnu qu’en l’absence de DNN, le retard au diagnostic est important (à l’âge de 1,8 an en moyenne en NouvelleZélande, avec 39 % des patients CF non diagnostiqués à l’âge
de 12 mois), malgré la présence de symptômes précoces
dans la majorité des cas repérés par le dépistage : 70 à
85 % des enfants dépistés [4]. Aux États-Unis, l’âge moyen
au diagnostic est de trois ans alors que 44 % des patients
187
ont déjà une malnutrition sévère avec retard de croissance
[11] ; l’âge médian du diagnostic sur symptômes cliniques
hors iléus méconial est de 14,5 mois comparé à 0,2 mois
sur iléus méconial et à 0,5 mois sur DNN [2] ; or, il y a deux
fois plus de risque de voir survenir des complications médicales avec un diagnostic sur symptômes qu’avec un DNN [12].
En France, l’âge moyen des 164 nouveaux cas CF diagnostiqués en 2001 et recensés par l’Observatoire national de la
mucoviscidose [13] est de 69,7 mois avec un âge médian de
huit mois alors que 18,6 % avaient déjà bénéficié d’un DNN.
La généralisation du DNN fait qu’en 2004 l’âge moyen des
260 nouveaux cas est de 60,1 mois, l’âge médian de deux
mois, alors que c’est maintenant 58 % des patients qui ont
été dépistés en période néonatale [13]. Or, il est important
d’intervenir tôt car il est établi, depuis plus de dix ans, que
l’inflammation et l’infection des voies aériennes sont précocement retrouvées chez les enfants dépistés en période néonatale [14,15], ce qui peut conduire à une mise en route plus
précoce de thérapeutiques adaptées.
Bénéfices nutritionnels
Les troubles nutritionnels sont très précoces et peuvent
bénéficier d’une thérapeutique efficace, avec une normalisation du statut nutritionnel. Les bénéfices nutritionnels du
DNN sont clairement démontrés, notamment grâce à
l’étude du Wisconsin. L’évaluation longitudinale montre
que les enfants dépistés sont plus gros et plus grands, non
seulement à la naissance, mais aussi durant les dix ans du
suivi ; les différences ont tendance à s’atténuer avec le
temps mais il n’y a jamais de chevauchement des valeurs
pour la taille, quel que soit l’âge pendant toute l’étude.
Les différences sont surtout nettes pour les patients homozygotes ΔF508 insuffisants pancréatiques. Or, de tels
patients sont connus comme ayant une forme plus sévère.
Ces bénéfices nutritionnels se maintiennent après 13 ans de
recul : l’odd ratio du risque d’avoir un poids inférieur au
dixième percentile dans le groupe témoin est de 4,12 comparé au groupe diagnostique précoce et de 4,62 pour une
taille inférieure au dixième percentile [16]. Il en est de
même après 16 ans de suivi [10].
Ce bénéfice nutritionnel est capital, car il conditionne en
partie le pronostic ultérieur [17]. À partir de sa cohorte
d’origine, l’équipe du Wisconsin [18] montre aussi que les
enfants dépistés ont une meilleure fonction cognitive, sans
doute en rapport avec la correction plus rapide du déficit
nutritionnel et d’un déficit en vitamine E, diagnostiqués tôt
grâce au dépistage. L’hypothèse est qu’un déficit prolongé
sévère en alphatocophérol (< 300 μg/dl) est associé à une
insuffisance biologique en antioxydant, une anémie hémolytique et des anomalies du système nerveux. Les principaux
facteurs de confusion tels que le sexe, le statut pancréatique,
le milieu socioéconomique, le niveau éducationnel, le statut
marital de la famille étaient bien sûr contrôlés. Ainsi, les
enfants qui avaient été dépistés en moyenne à 7,6 semaines
de vie avec un taux faible d’alphatocophérol (< 300 μg/dl)
ont un score cognitif normal de 101,2 comparé au 91,5 des
enfants « témoin » qui avaient été diagnostiqués en moyenne
à 37 semaines de vie (p = 0,013) ; la différence est encore
plus nette lorsqu’on ne retient que les scores cognitifs plus
faibles, inférieurs à 84 : 17,7 versus 41,2 % (p < 0,0001) [18].
188
Ces avantages nutritionnels sont retrouvés dans plusieurs
études observationnelles :
● celle de la Nouvelle Galles du Sud [19] montrait d’abord
que 60 enfants dépistés en période néonatale pendant
trois ans, comparés à 57 autres patients suivis dans le
même centre et nés dans les trois années précédant la
mise en place du DNN, avaient une meilleure croissance
staturopondérale de la naissance à dix ans avec un gain
spirométrique de l’ordre de 8 % pour la capacité vitale forcée (CVF) et de 9 % pour le volume expiratoire maximal
par seconde (VEMS) à l’âge de dix ans. Chez les patients
ayant atteint l’âge de 15 ans, il n’y a plus de différence
quant à la croissance staturopondérale. Les enfants dépistés sont plus grands (162,7 ± 1,3 cm, z-score –0,47 ± 0,19)
et plus gros (52,5 ± 1,5 kg, z-score –0,54 ± 0,15), mais la
différence n’est pas statistiquement significative avec le
groupe des enfants non dépistés (159,3 ± 1,33 cm,
z-score –0,83 ± 0,17 ; 48,6 ± 1,5 kg, z-score –0,87 ± 0,16) ;
● les z-scores pour le poids et la taille sont significativement meilleurs durant les dix années de suivi de l’étude
française que nous avons coordonnée [20] comparant
77 nouveau-nés dépistés en Bretagne à 36 de LoireAtlantique diagnostiqués sur symptômes durant la
même période, 1989–1998 ;
● en Grande-Bretagne, 23 % des mucoviscidoses ont été
diagnostiquées à partir d’un DNN. L’étude faite à
Leeds [21] est intéressante car le suivi des 43 enfants
a eu un DNN est plus long, 16 ans, et a été comparé à
64 patients diagnostiqués sur symptômes et appariés
par sexe, âge et génotype. La croissance est toujours
meilleure chez les patients dépistés, quel que soit
l’âge du suivi. Chez les dépistés, le z-score pour le
poids s’améliore jusqu’à l’âge de huit ans, puis baisse
légèrement ensuite pour être à –0,8 à 16 ans ; il est peu
différent jusqu’à l’âge de sept ans chez les nondépistés, mais il s’éloigne significativement après,
pour être à –1,6 à 16 ans. Le z-score pour la taille
s’améliore constamment chez les dépistés, de –1 à un
an à –0,4 à 16 ans, alors qu’il est identique jusqu’à
l’âge de huit ans chez les non-dépistés, pour baisser à
–1,2 à 16 ans. Il en est de même pour l’index de masse
corporelle qui baisse à partir de dix ans chez les dépistés et atteint –0,6 au terme du suivi, alors qu’il diminue
deux ans plutôt chez les non-dépistés, atteignant –1 à
16 ans ;
● dans le registre anglais de la mucoviscidose, les 184 patients dépistés en période néonatale ont un meilleur
z-score pour la taille à neuf ans comparés aux 950 patients diagnostiqués sur symptômes, mais la différence
n’est pas significative pour le poids [22] ;
● deux études italiennes de l’équipe de Mastella, et al.
[23,24] confirment les bons résultats sur un suivi à long
terme, même si, là encore, les patients sont suivis dans
des centres différents. Avec un suivi de 26 ans, les
patients dépistés en période néonatale gardent un
z-score pour le poids supérieur à ceux diagnostiqués sur
symptômes avec insuffisance pancréatique, au moins
jusqu’à l’âge de 20 ans et pour la taille jusqu’à l’âge
de 16 ans. Il en est de même dans une étude effectuée
en Toscane où le DNM a débuté en 1982 [25].
M. Roussey et al.
Bénéfices respiratoires
La mortalité précoce et la morbidité sont diminuées et la
survenue de l’atteinte respiratoire peut être prévenue ou
retardée [26]. En fait, les bénéfices respiratoires sont plus
difficiles à démontrer.
● Dans la deuxième étude randomisée de la littérature
[27], antérieure à celle du Wisconsin et effectuée au
Pays de Galles et à Birmingham entre 1985 et 1990, le
DNN a été réalisé une semaine sur deux ; on a ainsi comparé 58 enfants dépistés à 44 enfants diagnostiqués sur
symptômes. Les auteurs ne trouvaient pas de différence
significative pour le poids et la taille, les scores clinique
et radiologique avec un recul d’un à quatre ans, mais
moins d’hospitalisations (19,2 versus 27 jours ;
p < 0,01). Le suivi de cette même étude a également
montré qu’il n’y avait pas de mort précoce (hors iléus
méconial) dans la population ayant eu un DNN, contrairement à celle randomisée n’en bénéficiant pas [28] ;
● dans l’étude australienne [19], la différence de mortalité n’est pas significativement différente entre les
deux groupes (6,7 versus 12 %), mais l’âge du décès est
en moyenne plus précoce chez les non-dépistés :
110 ± 11 mois versus 158 ± 11 mois (p ≤ 0,05). Les avantages respiratoires sont par ailleurs nettement en faveur
du groupe des enfants dépistés ;
● dans l’étude anglaise de Leeds [21], il n’y a pas de différence quant au VEMS à l’âge de 14 ans, mais cela peut
s’expliquer par le fait qu’il y a eu deux décès et une
transplantation dans le groupe de diagnostic sur symptômes et aucun dans le groupe dépisté ;
● dans la première étude de Mastella, et al. [23], les résultats sont nettement en faveur du dépistage pour la mortalité, la colonisation à Pseudomonas aeruginosa
(P. aeruginosa ), à Burkholderia cepacia, le VEMS (87 versus 76 %) et la CVF (93 versus 86 %) ; dans sa seconde [24],
il en est de même, excepté les patients diagnostiqués sur
symptômes mais suffisants pancréatiques, mais on sait
que dans ce cas-là les mutations du gène CFTR sont des
mutations dites modérées, au pronostic meilleur ;
● néanmoins, une autre étude italienne [29], effectuée
dans le centre de soins spécialisés de Vérone, contredit
en partie la précédente au moins sur l’item courbe de
survie ; ainsi, celle-ci est peu différente et non statistiquement significative que le patient ait été dépisté en
période néonatale ou sur symptômes. À partir de 1973,
un DNN a été mis en place ; les 190 patients dépistés
entre 1973 et 1992 à un âge médian de 0,09 an ont été
comparés aux 113 patients diagnostiqués sur symptômes
à un âge médian de 1,3 an. À 20 ans, la survie est de 80 %
dans le premier groupe alors qu’elle est de 76 % dans le
deuxième. Les auteurs sont les premiers à reconnaître
qu’il est difficile de conclure, car beaucoup de paramètres interfèrent dans ce type d’étude : analyse rétrospective, cohorte non randomisée, évolution de la prise
en charge et des traitements sur une longue période,
groupes de patients non comparables pour le génotype
(génotype avec deux mutations dites sévères plus fréquent dans le groupe des dépistés) et le phénotype
Dépistage néonatal de la mucoviscidose
●
●
●
●
(plus d’insuffisance pancréatique dans la cohorte des
dépistés) ;
l’étude de Toscane [25] ne trouve pas de différence sur
le plan respiratoire à l’âge de 15 ans, mais la mortalité
est plus faible dans le groupe dépistage : 5,5 contre
14,1 % dans le groupe de diagnostic sur symptômes.
Cette étude est cependant critiquable car les périodes
de recrutement des deux groupes sont relativement éloignées, jusqu’à 12 ans d’écart, l’effectif des dépistés est
faible (17) et que les sujets décédés, c’est-à-dire qui
avaient une fonction respiratoire plus sévère, ne sont
plus comptabilisés dans les valeurs des épreuves fonctionnelles respiratoires, augmentant artificiellement les
valeurs du groupe de diagnostic sur symptômes ;
le registre américain de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF)
montre clairement que morbidité et mortalité sont améliorées lorsque le diagnostic et donc la prise en charge
sont faits précocement, avant l’âge d’un mois [11,30] ;
le registre britannique [22,31] révèle aussi une morbidité plus faible avec, notamment un nombre de cures
antibiotiques intraveineuses moindre dans le groupe du
DNN, un diagnostic effectué après l’âge de deux mois
réclamant une intensification du suivi et des traitements
[32]. Il en est de même dans l’étude française [20] avec
moins d’hospitalisations et de meilleurs scores clinicoradiologiques à dix ans ;
en revanche, dans l’étude de référence du Wisconsin [33],
il n’y a aucune différence significative entre les deux
groupes en ce qui concerne les paramètres ventilatoires
usuels (VEMS, VEMS/CVF, DEM25-75) à partir de sept ans,
âge à partir duquel les valeurs deviennent fiables. Les
auteurs estiment que la dégradation respiratoire est
modérée (VEMS à 95 % de la valeur prédite à sept ans)
quel que soit le groupe, et que les explorations fonctionnelles respiratoires ne sont pas suffisamment discriminantes dans ce cas. Les scores radiologiques seraient plus à
même de repérer des anomalies respiratoires modérées
[34,35]. Ainsi, au moment du diagnostic, les scores radiologiques (Brasfield et Wisconsin Chest Radiograph Scoring –
WCXR) sont bien sûr meilleurs chez les 49 enfants dépistés
à 14,3 semaines de vie comparés aux 40 enfants du groupe
témoin diagnostiqués à 108 semaines ; les différences restent significatives en ajustant l’âge, le génotype et le statut pancréatique. En prenant des valeurs de scores radiologiques témoignant d’une atteinte plus grave (Brasfield
inférieur ou égal à 21 et WCXR supérieur ou égal à 5), les
différences sont encore plus nettes et, à deux ans, la moitié du groupe témoin a déjà développé des anomalies
bronchopulmonaires permanentes, soit deux fois plus que
dans le groupe dépisté. Néanmoins, ces différences s’atténuent avec l’âge et même s’inversent après l’âge de cinq
ans pour devenir significatif à l’âge de 12 ans. Il apparaît
dès lors, qu’il y a plusieurs facteurs confondants rendant
difficiles l’analyse. Ce sont, d’une part, les différences
génotypiques et même phénotypiques qui, dès le départ,
existaient dans les deux groupes même avec la randomisation. Il y avait en effet plus d’homozygotes ΔF508 (57 versus 45 %, p = 0,003) et moins de suffisants pancréatiques
parmi les enfants dépistés que parmi ceux du groupe
témoin (9 versus 28 %) ; or, le génotype et le statut pancréatique sont clairement des facteurs intrinsèques
189
d’aggravation pulmonaire [34] ; les valeurs du VEMS/CVF
sont ainsi moins bonnes lorsqu’il s’agit de ce génotype,
quel que soit le groupe, dépisté ou non (p < 0,001).
D’autre part, il y a plus d’enfants colonisés par
P. aeruginosa dans le groupe des dépistés (80 versus 60 %,
p = 0,021), avec un âge d’acquisition du germe plus précoce (3,01 versus 6,04 ans, p = 0,007) encore plus nette
chez les homozygotes ΔF508 (2,64 versus 6,02 ans,
p = 0,033) ; or, la détérioration respiratoire dépend en
partie de la colonisation à ce germe [36]. On connaît
depuis longtemps les effets délétères du P. aeruginosa,
confirmés ces dernières années par plusieurs études [17]
et notamment celle d’Emerson, et al. [37] qui rapportent
un risque 2,6 fois plus élevé de décès et une valeur plus
basse de VEMS chez les patients colonisés chroniques. Une
autre étude réalisée dans le Colorado [38] montre que le
risque de colonisation précoce est plus important en cas
d’homozygotie ΔF508 (RR = 2,23), de colonisation à Staphylococcus aureus (RR = 1,30) et de sexe féminin
(RR = 1,85). De plus, les enfants de l’étude du Wisconsin
sont suivis dans deux centres dont la contamination à
P. aeruginosa n’est pas identique, avec des consultations
différenciées ou non selon le statut bactériologique vis-àvis de ce germe [36]. En fait, on pourrait craindre qu’une
prise en charge précoce dans un centre spécialisé expose
plus précocement les enfants au P. aeruginosa à partir du
moment où les jeunes enfants sont vus en même temps
que d’autres patients plus âgés et déjà colonisés. Le
risque de contamination croisée lors des consultations
externes est toujours controversé, mais les Danois ont
montré depuis plusieurs années que leur nombre de
patients colonisés avait sensiblement diminué avec la
ségrégation des consultations [39]. Ce risque de contamination précoce au P. aeruginosa n’est pas prouvé et n’est
pas retrouvé dans d’autres études [20,21,23–25,40,41] sur
le suivi des enfants dépistés en période néonatale, et on
peut dire que ce risque n’est pas lié au dépistage luimême, mais à la gestion des consultations au sein des centres de soins [42].
On voit ainsi que même avec une étude prospective randomisée, l’interprétation des données peut être difficile
avec des facteurs confondants qui n’étaient pas envisagés
au début de l’étude.
Meilleure compliance des familles
Grâce au DNN, les familles sont aidées en leur évitant des
errements diagnostiques et en leur permettant d’avoir une
prise en charge précoce par un centre de soins spécialisé et
un conseil génétique précoce [43]. On peut y ajouter
l’impression d’une meilleure compliance des familles et
une plus grande confiance envers le milieu médical lorsque
le diagnostic est précoce [44].
Suivi dans des centres spécialisés
Le DNM ne peut constituer une fin en soi. Il n’a de sens que si
les enfants dépistés sont pris en charge de façon régulière par
un centre de soins de référence, travaillant en réseau avec
190
les médecins de ville et les services hospitaliers de proximité.
En effet, pour être pleinement efficace, le DNM systématique
se doit de répondre à des critères rigoureux concernant la
qualité et les modalités du suivi des patients identifiés ainsi
que des traitements qui leur sont proposés [2,4].
L’efficacité de la prise en charge des enfants atteints de
mucoviscidose dans des centres spécialisés a été démontrée
depuis longtemps avec plusieurs études comparatives mettant en évidence des pentes de déclin du VEMS plus rapides
dans les petits centres (inférieurs à 50 patients) que dans
les centres plus importants (supérieurs à 100 patients) [45]
ou bien encore un meilleur taux de survie à 18 ans dans les
centres spécialisés (84 versus 60 % à 18 ans), des indices
nutritionnels supérieurs et enfin une moindre altération de
la fonction pulmonaire au-delà de 12 ans d’âge [46].
Mérelle, et al. [47] montrent bien que les bons résultats
du DNN sont étroitement intriqués avec ceux du suivi dans
des centres spécialisés. Ces arguments plaident donc en
faveur d’une action coordonnée, appuyée sur des protocoles émanant des centres spécialisés pour assurer au mieux
aux patients dépistés un bénéfice clinique optimal. En
effet, ceux-ci disposent alors d’une masse critique suffisante pour obéir à l’abord multidisciplinaire qu’implique
la prise en charge de la maladie [48].
L’importance de ce suivi est encore accentuée par
l’observation des performances très inégales obtenues d’un
pays à l’autre en termes d’espérance de vie ou de ralentissement du déclin de la fonction respiratoire. À cet égard, les
équipes scandinaves qui ne pratiquent pas le DNM obtiennent
d’excellents résultats grâce à une thérapeutique centralisée,
coordonnée et relativement agressive [49]. L’espérance de
vie et sa qualité ne cessent de s’améliorer depuis plusieurs
années et devraient encore s’améliorer, que ce soit par
l’approche pharmacologique ou/et par la thérapie génique.
Il est dès lors primordial que les patients soient pris en
charge précocement afin de pouvoir ralentir l’évolution
vers des lésions définitives, notamment respiratoires et pouvoir bénéficier ainsi des futurs traitements [22]. Lorsque la
décision d’étendre le DNM à l’ensemble de la France a été
prise par la Caisse nationale d’assurance maladie (CNAM) et
l’Association française de dépistage et de prévention des
handicaps de l’enfant (AFDPHE), elle était assortie de
recommandations de prise en charge du patient dépisté
dans des centres spécialisés dans la mucoviscidose, dénommés et définis dans une circulaire n° 502 du 22 octobre 2001
de la Direction hospitalière de l’organisation des soins
(DHOS) du ministère de la Santé « centre de références et
de compétences de la mucoviscidose (CRCM) ». Le DNN ne
s’est alors mis en place dans une région que lorsque a été
désigné au moins un CRCM dans ladite région par un arrêté
du 12 avril 2002. Des recommandations de prise en charge du
patient atteint de mucoviscidose ont également été émises
par le comité médical de l’association « Vaincre la
mucoviscidose » [50] et lors d’une conférence de consensus
de l’Anaes organisée en 2002 [51].
Résultats du DNM en France depuis
sa généralisation [52,53]
Le programme national de DNM de l’AFDPHE a donc été mis
en place progressivement en 2002 et toutes les régions le
M. Roussey et al.
pratiquent depuis le deuxième trimestre 2003. Jusqu’à la
fin de l’année 2005, ce sont 2 717 992 nouveau-nés qui ont
bénéficié de ce programme. L’organigramme est complexe
et est résumé sur la Fig. 1.
Les résultats sont les suivants :
● 18 610 (0,7 %) ont une TIR élevée faisant demander une
recherche des principales mutations du gène CFTR ;
● 18 054 (98 % d’entre eux) ont cette recherche ;
● le nombre de nouveau-nés n’ayant pas de mutation avec
le kit CF30 mutations mais devant avoir un contrôle de
TIR à j21 a notablement baissé, de 6,9 à 1 ‰, avec la
modification intervenue en 2004, à savoir que ne sont
recontrôlés dorénavant que ceux qui ont une TIR supérieure ou égale à 100 μg/l à j3 ;
● 3469 enfants sont adressés à un CRCM, soit 1,3/1000
nouveau-nés testés : 2003 d’entre eux parce qu’ils ont
d’emblée une ou deux mutations, 1466 parce qu’ils ont
une hypertrypsinémie persistante à j21 ;
● 621 mucoviscidoses sont ainsi diagnostiquées, soit une
incidence de 1/4376 naissances ;
● fin 2006, il y avait plus de 23 mucoviscidoses diagnostiquées sur symptômes constituant ainsi les 3,8 % de fauxnégatifs du DNM ; avec ces patients, l’incidence est
ramenée à 1/4220 naissances. Cette incidence est
variable selon les régions, de 1/2749 en Bretagne pour
la plus forte à 1/7077 en Midi–Pyrénées et 1/6309 en
Île-de-France pour les plus faibles ;
● le kit CF30 détecte 87 % des mutations ; 85 % des mucoviscidoses ont au moins une mutation ΔF508 ; 43 % sont
homozygotes à cette mutation ; avec une étude exhaustive du gène CFTR, 115 mutations différentes sont
identifiées : 29 contenues dans le kit, dix retrouvées
plus de dix fois, 66 retrouvées qu’une seule fois ;
● sur les 621 mucoviscidoses, 469 ont d’emblée deux
mutations du kit CF30 ; 137 ont une mutation du kit ;
11 n’ont pas les mutations du kit mais sont diagnostiquées sur l’hypertrypsinémie persistante à j21, de
même que quatre enfants dont les parents avaient
refusé l’étude du gène CFTR mais accepté le contrôle
de TIR à j21. Le risque qu’il y ait une mucoviscidose
lorsqu’il y a une mutation au kit CF30 est de 1/20 en
cas de TIR inférieure à 100 μg/l à j3, mais il est d’un
tiers si cette TIR est supérieure ou égale à 100. Le risque
de trouver une mucoviscidose lorsqu’il n’y a pas de
mutation identifiée par le kit et que la TIR reste élevée
au contrôle de j21 n’est que de 1 %. Si le nombre de
faux-négatifs reste dans un pourcentage acceptable
(inférieur à 5 %), à l’avenir, la question se posera de
maintenir ce contrôle à j21, ce qui permettra de diminuer encore le nombre de faux-positifs du DNM et
d’éviter ainsi un éventuel impact psychologique négatif
chez les parents. Un iléus méconial est présent chez 66
enfants, soit 10,6 % de la population des nouveau-nés. Le
diagnostic de mucoviscidose était déjà posé en anténatal
pour 19 enfants ;
● 52 % des enfants CF sont déjà symptomatiques cliniquement lorsqu’ils sont appelés par le CRCM, en moyenne à
l’âge de 34 jours : 32 % d’entre eux ont des signes digestifs, 20 % une hypotrophie pondérale isolée, 18 % une
hypotrophie pondérale associée à des signes digestifs,
Dépistage néonatal de la mucoviscidose
191
Figure 1 Organigramme du dépistage de la mucoviscidose en France. NB : l’étude du gène CFTR n’est réalisée que s’il y a un
consentement signé des parents. En l’absence de consentement, la procédure à suivre est le rappel pour contrôle de TIR à partir
de j21 et le seuil utilisé est 65 μg/l.
* Mutations recherchées par le kit Elucigen CF30 dans le cadre du dépistage néonatal de la mucoviscidose (Kit CF30) :
ΔF508 ; ΔI 507 ; 1078 del T ; 1717–1 G > A ; 2183 AA > G ; 3659 del C ; 3849 + 10 kbC > T ; 621 + 1G > T ; A455E ; E60X ; G542X ;
G551D ; N1303K ; R1162X ; R117H ; R334W ; R347P ; R553X ; S1251N ; W1282X ; 1811 + 1,6 kb A > G ; 2789 + 5 G > A ; 3120 + 1
G > A ; 3272 – 26 A > G ; 394 del T ; 711 + 1 G>T ; G85E ; Y1092X ; Y122X ; W846X.
3 % à des signes respiratoires et 7 % à des signes digestifs
et respiratoires, 12 % ont des signes respiratoires isolés
et 8 % associés à des signes digestifs. Un DNN positif
concerne donc 48 % des mucoviscidoses alors que les
enfants sont asymptomatiques lors de la réalisation du
test de la sueur (TS).
Difficultés engendrées par les formes
frontières de mucoviscidose
La situation n’est pas toujours évidente lors d’un DNM, et
des difficultés diagnostiques apparaissent lorsqu’il est mis
en évidence une mutation dite modérée (mild variant), a
priori dominante par rapport à une mutation classique de
la maladie, lors de l’étude exhaustive du gène qui complète
un TS intermédiaire, après la découverte d’une mutation au
kit CF30 ou après une hypertrypsinémie persistante [3]. Le
problème est donc de savoir s’il s’agit vraiment d’une
mucoviscidose qui aura une évolution classique ou d’une
anomalie de CFTR qui sera éventuellement pathogène plusieurs années plus tard. Dans le premier cas, il s’agit de
médecine préventive afin d’éviter ou au moins retarder
les complications classiques de la maladie grâce à une
prise en charge précoce adaptée. Dans le second cas, il
s’agit plutôt de médecine prédictive, dont on ne sait pas
s’il est bien licite d’en faire le diagnostic chez le nouveauné.
Cette situation n’est pas rare puisqu’elle a été retrouvée
pour 8,9 % des mucoviscidoses diagnostiquées en Bretagne
depuis la mise en place du DNN dans cette région en 1989
[54]. Dans le bilan de l’AFDPHE [52,53], cela est arrivé
87 fois, soit dans 14 % des DNN positifs : c’est la mutation
R117H, contenue dans le kit CF30 qui est la plus concernée.
Sur les 137 CF ayant une mutation du kit CF30, 24 ont un TS
avec des valeurs jugées intermédiaires par le CRCM et neuf
ont des valeurs normales. Sur les 11 CF sans mutation du kit
CF30, un a un TS intermédiaire. Sur les 469 CF avec
d’emblée deux mutations du kit, 30 ont un TS intermédiaire
dont 24 R117H et 23 un TS normal, toutes avec la R117H. La
192
question est donc posée de son maintien dans le kit CF30 et
de sa recherche systématique [55], en sachant que la simple recherche de cette mutation n’est pas suffisante,
puisque son expression phénotypique est associée au
variant polyT (thymidine) de l’intron 8 en position cis : s’il
y a 5T, il y a une mucoviscidose classique suffisante pancréatique avec en plus un phénotype aggravé selon qu’il y
a 12 ou 13G (guanine) en amont du gène ; s’il y a 7T, le
sujet reste asymptomatique ou aura une agénésie bilatérale
des canaux déférents [56,57].
Le suivi de ces enfants montre qu’ils évoluent favorablement, mais plusieurs observations avec ces mêmes mutations modérées sont rapportées dans la littérature avec
des évolutions classiques de mucoviscidose, rendant ainsi
difficile le pronostic [54]. Il nous manque pour l’instant le
recul suffisant pour savoir s’il y a vraiment un intérêt à
dépister précocement ces formes atypiques [54]. Il faut
donc être très prudent quant aux messages délivrés aux
parents et il est recommandé de voir ces enfants régulièrement dans un CRCM, au moins une fois par mois et non par
trimestre comme pour une mucoviscidose classique [54].
Le DNM n’est pas un dépistage d’hétérozygotes, même si
certains peuvent être repérés, car ils ont tendance à avoir
une hypertrypsinémie. Dans les résultats de l’AFDPHE [52],
1397 nouveau-nés hétérozygotes ont été repérés, soit 1/200
nouveau-nés, ce qui est très loin de l’incidence théorique
dans la population générale. La finalité du DNM est donc
bien celle de dépister des nouveau-nés qui seront malades.
L’introduction de l’étude du gène a certes amélioré la sensibilité du test de dépistage, mais cela a contraint à gérer
aussi la prise en charge des familles chez qui on découvre
une hétérozygotie chez leur enfant. L’utilisation d’un
deuxième marqueur biochimique, la pancreatitis associated
protein (PAP), couplée au dosage de la TIR sur le même carton de prélèvement, pourrait éventuellement être utile en
supprimant ou, au moins, en diminuant significativement la
recherche des mutations CFTR et en permettant de ne pas
repérer les nouveau-nés avec des mild variants. Les résultats sont encourageants, mais l’étude mérite d’être prolongée avant une validation définitive [58].
Conclusion
Les arguments en faveur du DNM sont maintenant devenus
plus forts même si vraisemblablement on arrivera difficilement à prouver son efficacité à long terme en raison de
l’amélioration de l’espérance de vie et de la taille nécessaire des populations dépistées et non dépistées. Il a ainsi
été calculé qu’il fallait au moins 66 mucoviscidoses dans
chaque groupe pour détecter une différence de 10 % du
VEMS et que, pour un centre dépistant 100 000 nouveaunés par an, en supposant une incidence de 1/3500, il faudrait 35 ans de recrutement pour faire la preuve d’une
réduction de 50 % de la mortalité à dix ans [4,59] ! Même
s’il n’y a pas encore de traitement radical pour la mucoviscidose, on s’aperçoit qu’en définitive tous les critères de
Wilson et Jungner sont effectivement remplis et cette
maladie peut tout à fait justifier la mise en place d’un
DNN. L’amélioration de l’espérance de vie et de la qualité
de vie sont telles que le rapport bénéfice/coût devient
aussi important, notamment lorsque le diagnostic sur symp-
M. Roussey et al.
tômes cliniques est retardé, ce qui est fréquemment le cas
[22,59–63]. En 2005, les données de l’AFDPHE montrent que
le DNM a coûté 2,29 € par nouveau-né testé et 9546 € par
nouveau-né dépisté [52].
Le type de prise en charge du patient atteint de mucoviscidose, tel qu’il est réalisé dans de nombreux pays et
maintenant en France, est un modèle qui peut servir à
d’autres maladies chroniques touchant l’enfance puis
l’adulte [64]. En évaluant les bénéfices et les risques du
DNM, le CDC ainsi que la CFF estiment maintenant que ce
dépistage est justifié [2,7,10], renforçant la position française d’avoir lancé ce dépistage.
Références
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
Wilson JMG, Jungner F. Principles and practice of screening
for disease (Public Health Papers No 34). Geneva: World
Health Organization; 1968.
Centers for disease control and prevention. Newborn screening for cystic fibrosis: evaluation of benefits and risks and
recommendations for state newborn screening programs.
MMWR 2004;53(No. RR-13):1–37.
Parad RB, Comeau AM. Diagnostic dilemmas resulting from the
immunoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn
screening algorithm. J Pediatr 2005;147(Suppl 3):S78–82.
Roussey M, Deneuville E. Mise au point sur le dépistage néonatal de la mucoviscidose. MT Pédiatrie 2005;8:156–65.
Wilcken B, Wiley V. Newborn screening methods for cystic
fibrosis. Paediatr Respir Rev 2003;4:272–7.
Southern KW, Littlewood JM. Newborn screening programmes
for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2003;4:299–305.
Therrell BL, Lloyd-Puryear MA, Mann MY. Understanding newborn screening system issues with emphasis on cystic fibrosis
screening. J Pediatr 2005;147(3 suppl):S6–S10.
Farrell PM. Cystic fibrosis newborn screening: shifting the key
question from “Should we screen” to “how should we
screen?”. Pediatrics 2004;113:1811–2.
Campbell PW, White TB. Newborn screening for cystic fibrosis:
an opportunity to improve care and outcomes. J Pediatr 2005;
147(3 suppl):S2–5.
Farrell PM, Lai HJ, Li Z, Kosorock MR, Laxova A, et al. Evidence on improved outcomes with early diagnosis of cystic
fibrosis through neonatal screening: enough is enough! J
Pediatr 2005;147(3 suppl):S30–6.
Lai HJ, Cheng Y, Farrell PM. The survival advantage of
patients with cystic fibrosis diagnosed through neonatal
screening: evidence from the United States Cystic Fibrosis
Foundation registry data. J Pediatr 2005;147(Suppl 3):S57–63.
Accurso FJ, Sontag MK, Wagener JS. Complications associated
with symptomatic diagnosis in infants with cystic fibrosis. J
Pediatr 2005;147(3 suppl):S37–41.
Observatoire national de la mucoviscidose. Rapport sur la
situation de la mucoviscidose en France en 2001 et Bilan des
données 2004. Paris: Vaincre la mucoviscidose et Institut
national d’études démographiques; 2004 (102 p et 2006: 14
p.).
Armstrong DS, Grimwood K, Carzino R, Carlin JB, Olinsky A,
Phean P. Lower respiratory infection and inflammation in
infants with newly diagnosed cystic fibrosis. BMJ 1995;310:
1571–2.
Khan ZT, Wagener JS, Bost T, Martinez J, Accurso FJ,
Riches DW. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1075–82.
Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, Laxova A, Zeng L, Lai HC,
et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term
Dépistage néonatal de la mucoviscidose
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
growth. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Study Group.
Pediatrics 2001;107:1–13.
Konstan MW, Butler SM, Wohl ME, Stoddard M, Matousek R,
Wagener JS, et al. Growth and nutritional indexes in early
life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J Pediatr
2003;142:624–30.
Koscik RL, Lai HJ, Laxova A, Zaremba KM, Kosorok MR, Douglas JA, et al. Preventing early, prolonged vitamin E deficiency: an opportunity for better cognitive outcomes via
early diagnosis through neonatal screening. J Pediatr 2005;
147(Suppl 3):S51–6.
Mckay KO, Waters DL, Gaskin KJ. The influence of newborn
screening for cystic fibrosis on pulmonary outcomes in New
South Wales. J Pediatr 2005;147(Suppl 3):S47–50.
Siret D, Bretaudeau G, Branger B, Dabadie A, Dagorne M,
David V, et al. Comparing the clinical evolution of cystic fibrosis screened neonatally to that of cystic fibrosis diagnosed
from clinical symptoms: a 10-year retrospective study in a
French region (Brittany). Pediatr Pulmonol 2003;35:342–9.
Wolfe SP, Brownlee KG, Morton AM, Conway SP, Littlewood JM.
Growth in neonatally screened (ScP) and unscreened patients
(aged 1–16 years) attending a regional CF Unit. Neth J Med
1999;54:S34.
Sims EJ, McCormick J, Mehta G, Mehta A. UK CF Database
Steering Committee. Neonatal screening for cystic fibrosis is
beneficial even in the context of modern treatment. J Pediatr
2005;147:S42–6.
Mastella G, Zanolla L, Castellani C, Altieri S, Furnari M, Lombardo M, et al. Long-term outcome of cystic fibrosis in two
Italian regions: potential impact of a neonatal screening program. Pediatr Pulmonol 2001(suppl 22):321.
Mastella G, Zanolla L, Castellani C, Altieri S, Ballarin S, Giglio
L, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis: long-term clinical balance. Pancreatology 2001;1:531–7.
Festini F, Taccetti G, Repetto T, Negri A, Pisano G, Micheletti
E, et al. Differences in clinical conditions at age 15 between
CF patients diagnosed by neonatal screening and by symptoms
in Tuscany, Italy. J Cyst Fibros 2004;3(suppl 1):S112.
Grosse SD, Rosenfeld M, Devine OJ, Lai HJ, Farrell PM. Potential impact of newborn screening for cystic fibrosis on child
survival: a systematic review and analysis. J Pediatr 2006;
149:362–6.
Chatfield S, Owen G, Ryley HC, Williams J, Alfaham M, Goodchild MC, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis in Wales
and the West Midlands: clinical assessment after five years of
screening. Arch Dis Child 1991;66:29–33.
Doull IJM, Ryley HC, Weller P, Goodchild MC. Cystic fibrosisrelated deaths and the effect of newborn screening. Pediatr
Pulmonol 2001;31:363–6.
Assael BM, Castellani C, Ocampo MB, Iansa P, Callegaro A, Valsecchi MG. Epidemiology and survival analysis of cystic fibrosis
in an area of intense neonatal screening over 30 years. Am J
Epidemiol 2002;156:397–401.
Rosenfeld M. Overview of published evidence on outcomes
with early diagnosis from large US observational studies. J
Pediatr 2005;147(3 suppl):S11–4.
Sims EJ, McCormick J, Mehta G, Mehta A. Newborn screening
for cystic fibrosis associates with reduced treatment intensity.
J Pediatr 2005;147:306–11.
Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G, Connett G, Mehta A,
et al. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to
worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics 2007;
119:19–28.
Farrell PM, Li Z, Kosorok MR, Laxova A, Green CG, Collins J,
et al. Bronchopulmonary disease in children with cystic fibrosis after early or delayed diagnosis. Am J Respir Crit Care Med
2003;168:1100–8.
193
[34] Farrell PM, Li Z, Kosorok MR, Laxova A, Green CG, Collins J,
et al. Longitudinal evaluation of bronchopulmonary disease in
children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2003;36:230–
40.
[35] Braun AT, Farrell PM, Ferec C, Audrezet MP, Laxova A, Li Z,
et al. Cystic fibrosis mutations and genotype–pulmonary phenotype analysis. J Cyst Fibros 2006;5:33–41.
[36] Kosorok MR, Zeng L, West SE, Rock MJ, Splaingard ML, Laxova
A, et al. Acceleration of lung disease in children with cystic
fibrosis after Pseudomonas aeruginosa acquisition. Pediatr
Pulmonol 2001;32:277–87.
[37] Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL.
Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality
and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr
Pulmonol 2002;34:91–100.
[38] Maselli JH, Sontag MK, Norris JM, MacKenzie T, Wagener JS,
Accurso FJ. Risk factors for initial acquisition of Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis identified by
newborn screening. Pediatr Pulmonol 2003;35:257–62.
[39] Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Changing epidemiology of
Pseudomonas aeruginosa infection in Danish cystic fibrosis
patients (1974–1995). Pediatr Pulmonol 1999;28:159–66.
[40] Taccetti G, Festini F, Campana S, Ravenni N, de Martino M.
Neonatal screening for cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa acquisition. J Pediatr 2004;145:421.
[41] Baussano I, Tardivo I, Bellezza-Fontana R, Forneris MP, Lezo A,
Anfossi L, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis does not
affect time to first infection with Pseudomonas aeruginosa.
Pediatrics 2006;118:888–95.
[42] Farrell MH, Farrell PM. Newborn screening for cystic fibrosis:
ensuring more good than harm. J Pediatr 2003;143:707–12.
[43] Kharrazi M, Kharrazi LD. Delayed diagnosis of cystic fibrosis
and the family perspective. J Pediatr 2005;147(Suppl 3):S21–
5.
[44] Merelle ME, Huisman J, Alderden-van der Vecht A, Taat F,
Bezemer D, Griffioen RW, et al. Early versus late diagnosis:
psychological impact on parents of children with cystic fibrosis. Pediatrics 2003;111:346–50.
[45] Mahadeva R, Webb K, Westerbeek RC, Carroll NR, Dodd ME,
Bilton D, et al. Clinical outcome in relation to care in centres
specialising in cystic fibrosis: cross sectional study. BMJ 1998;
316:1771–5.
[46] Collins CE, Mc Donald-Wicks L, Rowe S, O’Loughlin EV,
Henry RL. Normal growth in cystic fibrosis associated with a
specialised centre. Arch Dis Child 1999;81:241–6.
[47] Mérelle ME, Schouten JP, Gerritsen J, Dankert-Roelse JE.
Influence of neonatal screening and centralized treatment on
long-term clinical outcome and survival of CF patients. Eur
Respir J 2001;18:306–15.
[48] Rault G, Roussey M, Desrues B, Turck D, Perez T, Wallaert B,
et al. Organisation du centre de soins. Arch Pediatr 2001;8
(Suppl 5):802–17.
[49] Nielsen OH, Thomsen BL, Green A, Andersen PK, Hauge M,
Schiotz PO. Cystic fibrosis in Denmark 1945 to 1985. An analysis of incidence, mortality and influence of centralized treatment on survival. Acta Paediatr Scand 1988;77:836–41.
[50] Conseil médical de l’association Vaincre la mucoviscidose.
Recommandations pour la prise en charge de la mucoviscidose. Arch Pediatr 2001;8(suppl 5):797–924.
[51] Conférence de consensus Anaes sur la prise en charge du
patient atteint de mucoviscidose. Recommandations. Paris
18–19 novembre 2002. Rev Mal Respir 2003;20:3S3–3S200 et
Arch Pediatr 2003;10:280–94 www.anaes.fr.
[52] Roussey M, Munck A, Sahler C, Briard ML, Farriaux JP. The
French nationwide CF newborn screening (NBS) strategy and
results on more than 2 million births. The 6th Meeting of the
International Society for Neonatal Screening (ISNS), Awaji,
Hyogo & Tokushima, September 16–20, 2006.
194
[53] Munck A, Sahler C, Farriaux JP, Roussey M. Assessment of the
diagnostic dilemma cases from the nationwide CF French
newborn screening program. The 20th Annual North American
Cystic Fibrosis Conference. Denver, November 2–5, 2006.
Pediatr Pulmonol 2006(Suppl 28):273.
[54] Roussey M, Le Bihannic A, Audrezet MP, Blayau M, Dagorne M,
Deneuville E, et al. Dépistage néonatal de la mucoviscidose :
problèmes diagnostiques et aspects éthiques des formes frontières. Arch Pediatr 2005;12:650–3.
[55] Scotet V, Audrezet MP, Roussey M, Rault G, Dirou-Prigent A,
Journel H, et al. Immunoreactive trypsin/DNA newborn screening for cystic fibrosis: should the R117H variant be included
in CFTR mutation panels? Pediatrics 2006;118:e1523–9.
[56] Groman JD, Hefferon TW, Casals T, Bassas L, Estivill X, Des
Georges M, et al. Variation in a repeat sequence determines
whether a common variant of the CFTR gene is pathogenic or
benign. Am J Hum Genet 2004;74:176–9.
[57] Padoan R, Corbetta C, Bassotti A, Seia M. Identification of the
5T-12TG allele of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in hypertrypsinaemic newborns. Acta
Paediatr 2006;95:871–3.
[58] Sarles J, Berthezene P, Le Louarn C, Somma C, Perini JM,
Catheline M, et al. Combining immunoreactive trypsinoge and
M. Roussey et al.
pancreatitis-associated protein assays, a method of newborn
screening for cystic fibrosis that avoids DNA analysis. J Pediatr
2005;147:302–5.
[59] Simpson N, Anderson R, Sassi F, Pitman A, Lewis P, et al. The
cost-effectiveness of neonatal screening for cystic fibrosis: an
analysis of alternative scenarios using a decision model. Cost
Eff Resour Alloc 2005;3:8.
[60] Lee DS, Rosenberg MA, Peterson A, Makholm L, Hoffman G, Tu
K, et al. Analysis of the costs of diagnosing cystic fibrosis with
a newborn screening program. J Pediatr 2003;142:617–23.
[61] Mehta A, Mugford M, McCormick J, Mehta G, Sims EJ. Is the
treatment of newborn-screened CF patients less costly than
their clinically diagnosed counterparts? Pediatr Pulmonol
2005(Suppl 28):329–30.
[62] Rosenberg MA, Farrell PM. Assessing the cost of cystic fibrosis
diagnosis and treatment. J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S101–5.
[63] Wilfond BS, Parad RB, Fost N. Balancing benefits and risks for
cystic fibrosis newborn screening: implications for policy decisions. J Pediatr 2005;147(3 suppl):S109–13.
[64] Schechter MS, Margolis P. Improving subspeciality healthcare:
lessons from cystic fibrosis. J Pediatr 2005;147:295–301.