miglustat - OMéDIT de Haute

DÉNOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE :
MIGLUSTAT
NOM COMMERCIAL :
ZAVESCA®
LABORATOIRE EXPLOITANT OU TITULAIRE DE L’AMM :
ACTELION
Version : 1
Date : août 2008
Date de révision :
Historique des modifications :
Condition de prescription :
PH
Situation temporairement acceptable
Protocole thérapeutique temporaire

Néant
Situation non acceptable – rapport bénéfice/risque défavorable

Néant
1
Miglustat
Maladie de Gaucher de type 3
Gangliosidoses à GM1 et GM2
Maladie de Sanfilippo
Maladie de Niemann-Pick
2

MALADIE DE GAUCHER DE TYPE 3
La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit enzymatique en
glucocérébrosidase. Elle est caractérisée par des dépôts de glucosylcéramide (ou glucocérébroside)
dans les cellules du système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse.
L'incidence de la maladie de Gaucher dans la population générale est de l'ordre de 1/60 000, mais
peut atteindre 1/1000 chez les juifs ashkénazes. La prévalence est d'environ 1/100 000.
Les manifestations cliniques sont extrêmement variables et 3 principaux phénotypes sont identifiés. Le
type 1, chronique, non neurologique, concerne 95% des cas. Le type 2 (exceptionnel), aigu, est
caractérisé par une atteinte avant l'âge de 1 an du tronc cérébral, rapidement évolutive, associée à
une organomégalie. Le type 3 également appelé type juvénile ou type neurologique subaigu, est rare
(5%), caractérisé par une atteinte neurologique d'apparition plus tardive et d'évolution plus progressive
que dans le type 2. Dans les formes sévères du type 3, les signes neurologiques sont variables :
ophtalmoplégie horizontale supranucléaire, épilepsie myoclonique progressive, ataxie cérébelleuse,
spasticité et démence.
Dans la maladie de Gaucher de type 3, en dehors des traitements symptomatiques, seul le traitement
enzymatique substitutif (imiglucérase) a reçu une autorisation de mise sur le marché. Il semble ralentir
l'évolution de l'atteinte neurologique. Sans traitement spécifique, l'évolution se fait vers le décès en
quelques années.
Un essai de phase II, randomisé comparant miglustat versus placebo, étudie l’effet de réduction de la
glucosylcéramide par le miglustat.
Dans la maladie de Gaucher de type 3, le rapport bénéfice/risque de la prescription de miglustat ne
peut être évalué en raison de l’insuffisance des données. En l’état actuel des connaissances, le
traitement de la maladie de Gaucher de type 3 par miglustat ne peut être envisagée qu’au cas par
cas et à titre exceptionnel, avec justification dans le dossier du patient. L’association miglustat et
imiglucérase doit également être discutée au cas par cas et à titre exceptionnel et après accord du
centre de référence.
La prise en charge de cette pathologie doit être validée par Comité d’Evaluation du Traitement (CET)
de la maladie de Gaucher.
Bibliographie :
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Aucun article n’a été retrouvé.

GANGLIOSIDOSES GM1
La gangliosidose à GM1 est une maladie neurodégénérative se caractérisant par une accumulation du
ganglioside GM1. Elle est due à un déficit en bêta-galactosidase (bêta-gal) lysosomale. On distingue 3
principaux phénotypes de gangliosidose à GM1.
Le type infantile (type 1) débute dans le premier trimestre de la vie par une encéphalopathie évolutive
avec amaurose. Un retard voire un arrêt du développement, (suivi d'une détérioration neurologique
progressive), survient généralement dans les six premiers mois de vie. Dans 50% des cas, une tache
rouge cerise est vue au fond d'oeil.
Le type juvénile (type 2) survient entre 1 et 5 ans. Il se traduit par une ataxie locomotrice et évolue
vers un état de décérébration avec crises d'épilepsie.
La forme de gangliosidose à GM1 chronique type 3, débute à un âge variable (parfois chez l'enfant),
mais le diagnostic n'est souvent porté qu'à l'âge adulte. Les signes cliniques sont ceux d'une maladie
de Parkinson juvénile, d'une dégénérescence spino-cérébelleuse atypique ou d'une dystonie. Il n'y a
3
pas d'atteinte viscérale ni de tache rouge cerise au fond d'oeil. Le déficit intellectuel initialement
absent ou léger, progresse avec le temps.
Le pronostic varie en fonction de l'âge de début de la gangliosidose. L'espérance de vie ne dépasse
pas deux ans dans la forme infantile, et rarement plus de vingt ans dans la forme juvénile. Dans la
forme adulte, la survenue progressive de séquelles neurologiques aboutit généralement à un
handicap et à une réduction de l'espérance de vie.
Aucune étude clinique n’est disponible à ce jour. Un suivi des patients est mis en place par le Comité
d’Evaluation du Traitement des Maladies Lysosomales (CETL) du centre de référence.
Dans la gangliosidose à GM1, le rapport bénéfice/risque de la prescription de miglustat ne peut être
évalué en raison de l’insuffisance des données. En l’état actuel des connaissances le traitement d'une
gangliosidose à GM1 par miglustat ne peut être envisagé qu’au cas par cas et à titre exceptionnel.
La prise en charge de cette pathologie doit être validée par Comité d’Evaluation du Traitement (CET)
des gangliosidoses-maladie de Niemann-Pick..
Bibliographie :
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Aucun article n’a été retrouvé.

Gangliosidoses à GM2
Les gangliosidoses à GM2 sont des déficits génétiques en hexosaminidases ; (enzymes nécéssaires
à l'hydrolyse des oligosaccharides à hexosamines) provoquant une accumulation de ganglioside GM2
responsables en particulier de la maladie de Tay-Sachs (hexosaminidase A spécifique des
glycolipides acides) ou de la maladie de Sandhoff (hexosaminidases A et B).
o
Maladie de Tay-Sachs (forme infantile)
La prévalence de cette maladie neurodégénérative est de 1 cas sur 320 000. Il existe 3 formes selon
l'âge de début : infantile (type 1) entre 3 et 6 mois, juvénile (type 2) entre 2 et 6 ans et adulte ou
chronique (type 3) qui débute vers l'âge de 10 ans mais dont le diagnostic n'est souvent fait qu'à l'âge
adulte. Les signes cliniques sont : sursauts inépuisables au bruit, cécité précoce, détérioration motrice
et mentale progressive, macrocéphalie et taches rouge cerise sur la macula. Il n'existe pas de
traitement efficace. Un traitement par miglustat, qui vise à inhiber la synthèse des gangliosides est à
l'étude pour les formes lentement évolutives.
o
Maladie de Sandhoff
Sa prévalence en Europe est d'environ 1 cas pour 130 000. Elle se présente sous la forme d’un
tableau clinique identique à celui d'une maladie de Tay-Sachs. Le développement est normal pendant
les 3 à 6 premiers mois de vie, puis la maladie apparaît et évolue rapidement. Dans les formes
d'apparition plus tardive, parfois à l'âge adulte, les signes sont ceux d'une ataxie spino-cérébelleuse
ou d'une dystonie. Il peut y avoir une atteinte intellectuelle. Il n'y a pas de traitement spécifique pour
cette maladie, et le pronostic est sombre, l'espérance de vie dépassant rarement 4 ans.
o
Données publiées sur le traitement des gangliosidoses à GM2
Le miglustat administré à un modèle de souris Tay-Sachs et Sandhoff, a diminué la surcharge en
gangliosides, et doubler leur durée de vie.
Compte tenu de ces données pré cliniques, deux essais ont été initiés, chez des patients atteints de la
forme tardive de gangliosidoses à GM2.
4
Un suivi des patients est mis en place par le Comité d’Evaluation du Traitement des Maladies
Lysosomales (CETL) du centre de référence.
Une étude randomisée : miglustat versus placebo, en cours (protocole OGT 918-009 Late onset TaySachs "LOTS") a pour critère d’efficacité primaire la force musculaire et plusieurs critères
secondaires dont l’évaluation neurologique et l’oculomotricité. Aucune donnée d’efficacité n’est
disponible à ce jour.
Le rapport bénéfice/risque du traitement par miglustat des patients atteints de gangliosidoses à GM2
ne peut être évalué en raison de l’insuffisance des données.
La prise en charge de cette pathologie doit être validée par Comité d’Evaluation du Traitement (CET)
des gangliosidoses-maladie de Niemann-Pick..
Gangliosidose à GM2 : Late onset Tay-Sachs (LOTS)
Auteurs
Type d’étude
Posologie
Suivi
Protocole OGT
918-009.
Etude
randomisée en
ouvert n=30
Etude en cours.
200 mg x3
/jour,
soit 600 mg
par jour
1 an
Critères d’évaluation
Résultats
Cliniques,
electrophysiologiques,
qualité de vie
A 1 an: n=30 traités, 29 ont
continues l’étude.
placebo n=10 ou
miglustat n=20.
Bonne tolérance.
Pas de donnée d’efficacité
disponible.
Bibliographie
Il n’existait pas de référentiels pour ces situations.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal.
1. Lachmann−Robin−H and al. Treatment with miglustat reverses the lipid−trafficking defect in Niemann−Pick disease type C.
Neurobiology of disease, Aug 2004, vol. 16, no. 3, p. 654−8.
2. Aerts−J−M−F−G, Hollak−C−E−M, Boot−R−G, Groener−J−E−M, Maas−M. Substrate reduction therapy of glycosphingolipid
storage disorders.
J−INHERIT−METAB−DIS, 2006, 29 (449−456).
3. R.H. Lachmann. Miglustat: Substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders.
DRUGS−TODAY, 2006, 42 (29−38).
4. Patterson−M−C, Platt−F. Therapy of Niemann − Pick disease, type C.
BIOCHIM−BIOPHYS−ACTA−MOL−CELL−BIOL−LIPIDS, 11 OCT 2004, 1685 (77−82).
5. Platt−F−M, Jeyakumar−M, Andersson−U, Dwek−R−A, Butters−T−D. New developments in treating glycosphingolipid storage
diseases.
ADV−EXP−MED−BIOL, 2005,. 564 (117−126).
6. Zervas−M et al. Critical role for glycosphingolipids in Niemann−Pick disease type C.
Current biology 2001, vol. 11, no. 16, p. 1283−7.

MALADIE DE SANFILIPPO OU MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE 3
La maladie de Sanfilippo ou Mucopolysaccharidose de type 3 (MPS 3) constitue un groupe de quatre
maladies cliniquement proches mais biochimiquement distinctes. Le déficit enzymatique entraîne une
accumulation d’héparane sulfate dans les lysosomes de l’organisme, notamment du cerveau et son
excrétion anormale dans les urines où il peut être détecté.
Ces maladies sont classées selon le déficit enzymatique en MPS IIIA, IIIB, IIIC et IIID. Tous types
confondus, c’est la plus fréquente des MPS avec une incidence estimée entre 1/53.000 (Hollande) et
1/70.000 (Australie). Les pourcentages des différents sous-types varient selon les pays avec une
5
fréquence particulièrement élevée du sous-type A en Angleterre, en Hollande et en France et du soustype B en Grèce et au Portugal.
Les premiers symptômes de cette maladie apparaissent habituellement entre 2 et 6 ans. Il s'agit
principalement de troubles du comportement (hyperkinésie, agressivité) associés à des troubles du
sommeil parfois importants, et à une stagnation des acquisitions (retard de langage, contrôle
sphinctérien rarement acquis) alors que les signes dysmorphiques sont modérés.
Il n’y a pas actuellement d’étude publiée sur l’utilisation de miglustat dans le traitement des maladies
de Sanfilippo humaines. Un essai clinique versus placebo va débuter fin 2006 avec pour promoteur
les Hospices Civils de Lyon.
Le rapport bénéfice/risque du traitement par miglustat des patients atteints de la maladie de Sanfilippo
ne peut être évalué en raison de l’insuffisance des données.
La prise en charge de cette pathologie doit être validée par Comité d’Evaluation du Traitement (CET)
de la maladie de Sanfilippo.
.

MALADIE DE NIEMANN-PICK TYPE C
La maladie de Niemann-Pick type C (implication des gènes NPC1 ou NPC2) est une affection distincte
des maladies de Niemann-Pick type A et type B (déficits en sphingomyélinase).
Les données cliniques disponibles concernant l’effet du miglustat chez les patients atteints de cette
maladie sont insuffisantes pour évaluer le rapport bénéfice/risque.
La prise en charge de ces patients relève de l’avis du Comité d’Evaluation du Traitement (CET) de la
maladie de Niemann-Pick type C.
Actuellement en France, une dizaine de patients sont actuellement traités par miglustat et font l’objet
d’un suivi coordonné par le Comité d’Evaluation du Traitement de la maladie de Niemann-Pick type
C (CETNP). Les caractéristiques de ces patients sont :
- maladie de Niemann-Pick type C dans une forme à début neurologique tardif et en début
d’évolution ;
- patient : non grabataire, non dément et se nourrissant par voie orale..
2
La posologie utilisée est de 600 mg pour 1.73m par jour soit 200 mg trois fois par jour chez l’adulte
avec une adaptation à la surface corporelle pour les enfants (≤ 12 ans).
Une synthèse annuelle de ce suivi sera fournie à l’Afssaps.
Liste des services du CET de la maladie de Niemann-Pick type C
Dr Baumann Nicole, Inserm 495 et Service de neurologie, Hôpital de la Salpétrière, 47, boulevard de l'hôpital 75651
Paris cedex 13
Tel : 01 42 16 21 55
Fax : 01 45 84 80 08
[email protected]
Pr Billette Thierry, Service de Neuropédiatrie, Hôpital Trousseau, 26, Avenue Arnold Netter75012 Paris
Tel : 01 44 73 61 41
Fax : 01 44 73 69 64
[email protected]
Pr Chabrol Brigitte, Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital d'enfants CHU Timone 264 Rue Saint-Pierre
13385 Marseille
Tel : 04 91 38 67 39
Fax : 04 91 38 68 56
[email protected]
Pr Feillet François Service de Médecine Infantile 1 CHU Brabois rue du Morvan Vandoeuvre 54500
Tel : 03 83 15 46 01
Fax : 03 83 15 45 29
[email protected]
Dr Guffon Nathalie Service des Maladies HéréditairesMétaboliques Hôpital Femme Mère Enfants59 bld Pinel
69677 BRON cedex
6
Tel : 04 72 12 95 36
Fax : 47 27 85 67 6
[email protected]
Dr Héron Bénédicte Service de Neuropédiatrie Hôpital Saint-Vincent de Paul 82, Avenue Denfert-Rochereau
75014 Paris
Tel : 01 40 48 80 55
Fax : 01 40 48 80 46
[email protected]
Pr Levade Thierry Laboratoire de Biochimie "Maladies Metaboliques" CHU Rangueil 1, avenue Jean Poulhes
31059Toulouse cedex 9
Tel : 05 61 32 20 60
Fax : 05 61 32 29 53 ou 05 61 32 20 84
[email protected]
Dr Ogier Hélène Neurologie, Maladies Métaboliques Hôpital Robert Debré 48, boulevard Sérurier 75019 Paris
Tel : 01 40 03 23 26
Fax : 01 40 03 23 26
[email protected]
Dr Sedel Fréderic Service de Neurologie hôpital de la Pitié-Salpetriére 47-83, boulevard de l'Hôpital 75651 Paris
Cedex 13
Tel : 01 42 16 17 51
Fax : 01 42 16 19 65
[email protected]
Dr Valayannopoulos Vassili Service des Maladies Métaboliques Hôpital Necker 149 rue de Sèvres 75743 Paris
cedex 15
Tel : 01 44 49 48 58
Fax : 01 44 49 48 50
[email protected]
Dr Vanier Marie T Centre de Biologie Est - Maladies du Métabolisme Groupe Hospitalier Est 59 bld Pinel 69677
BRONS cedex
Tel : 04 72 12 96 85
Fax : 04 72 12 97 20
[email protected]
Effet du miglustat dans la maladie de Niemann-Pick
Auteurs
Type d’étude
Posologie
Suivi
Patterson
2005
(Poster - ASHG*)
Protocol OGT 918007. Actelion
2005.
Rolfs
2004.
(Abstract - ASHG*)
Randomisée
contrôlée vs
thérapie
conventionell
e
N =29
(20 traités par
miglustat, 9
thérapie
standard)
200 mg x3 /j,
soit 600 mg
par jour.
1 an
Critères d’évaluation
Résultats
Cliniques,
electrophysiologiques,
qualité de vie
A 1 an : n= 25 patients traités.
3 arrêts de traitement groupe
miglustat 1 arrêt groupe
thérapie standart.
Amélioration ds le groupe
miglustat.
Poursuite de l’essai 1 an
supplémentaire, tous les
patients seront traités par
miglustat.
Randomisée
200 mg x3 /j,
contrôlée
soit 600 mg
N = 29 adultes par jour
et adolescents
N = 12 enfants
1 an
Ouverte
N = 12
18
mois
3x100 mg / j,
soit 300 mg
par jour
Cliniques,
electrophysiologiques,
qualité de vie
A 1 an: 4 arrêts de traitement
dans le groupe adulte.
Critères électrophysiologiques:
résultat encourageant dans le
groupe miglustat.
Tolérance acceptable
(équivalente à la maladie de
GD1).
Cliniques,
electrophysiologiques,
qualité de vie
Résultats preliminaires :
3 des patients traités pendant 7
à 11 mois n’ont pas développé
de polyneuropathie.
Bonne tolérance.
*American Society of Human Genetics
7