IMMUNITÉ DE GREFFE

IMMUNITÉ DE GREFFE
Dr. F. VELGE-ROUSSEL
EA 4245 «!CDG!»
Master 1
Immunologie 2010-2011
Plan
I.
Généralités
1. Les lois de la transplantation
II. Bases structurales de la réponse allogénique
III. La réaction allogénique
IV. Les traitements immunosuppresseurs
V. Grossesse
VI. La GVH
VII. L’avenir de la greffe
I. Généralités
Définitions
1. Les lois de la transplantation
Les lois de la transplantation
Les lois de la transplantation
II. Bases structurales de la réponse allogénique
II.1. Les bases moléculaires et cellulaires de la reconnaissance
allogénique
– Le CMH
– Les bases moléculaires
– Les bases cellulaires
– L’alloréactivité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
La reconnaissance lymphocytaire
La présentation allogénique
La présentation allogénique directe
La présentation allogénique indirecte
Les bases cellulaires
II. 2 Mécanismes immunologiques du rejet allogénique
• Pas de pré-sensibilisation
• Réponse puissante in vivo
et in vitro
• Pas nécessairement
restreinte par le CMH
Les différents mécanismes immunologiques du rejet
III. Les différents types de rejets de greffe
•
•
•
•
Rejet hyper aigu
Le rejet aigu
Rejet chronique
Les diagnostiques
III.1. Le rejet hyper aigu
III.2. Le rejet aigu
III.3. Le rejet chronique
III.4. Diagnostiques
•
•
•
•
ABO (Lewis)
HLA typage
Cross match
Réaction mixte lymphocytaire (MLR)
Diagnostiques
Test de micro-lymphotoxicité
Diagnostiques
Antibodies contre alloantigènes
• HLA molécules ou avec autres surface polymorphiques,
• Le complément (cytotoxicité)
• Présence Possible d’Ac préformés (transfusion, grossesse
répétées)
• HLA caractérisation
• Anticorps ABO, anti-HLA
• Réaction lymphocytaire mixte (MLR)
Diagnostiques
Cross match = mise en évidence d’Ac préformés (sérum
du receveur en présence des lymphocytes du donneur
plus complément).
La réaction mixte lymphocytaire (MLR)
IV. Les traitements immunosuppresseurs
Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la
co-stimulation lymphocytaire
Molécules de la co-stimulation
sur la CPA
Répartition cellulaire
Autres noms
CD, monocytes,
Macrophages, LT
Mémoires LB centres
germinatifs
LFA3
B7.1 sur CD et LB
B7.1
Récepteurs lymphocytaires
de co-stimulation
Noms usuels
Autres noms
CD58
CD2
CD40
CD40L
LFA2
LT
CD80
CD28
Répartition
cellulaire
Tp44
LT4 (95%)
LT8 (50%)
B7.2
CD86
ICOSL
B7h/B7RP-1
B7-H2
ICOS
Induit sur LB et CD par
La liaison CD40/CD40L,
Cellules endothéliales
TNFSF4
OX40L
CD134
OX40
TNFRSF4
LT4 et LT8
activés
Transitoirement
Sur LT, LB, après activation
CD27L
TNFSF7
CD70
CD27
TNFRSF7
LT et LB
CD matures
Et LB activés
4-1BBL
TNFSF9
CD137
4-1BB
TNFRSF9
LT4 et LT8
activés
B7.2 sur CD, LB, monocytes
CD, LB, monocytes
LT activés
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2
La ciclosporine
Mécanisme d’action
CsA
Milieu extracellulaire
calmoduline
Cytoplasme
calcineurine
cyclophiline
NFAT-P
Diminution
synthèse
d'IL-2
NFAT
Noyau
Gène IL-2
texte biblio mémo
Niveaux d’action des immunosuppresseurs
Signal 1
Signal 2
Signal 3
Signal 4
G1
S
Signal 1
Signal 2
Signal 3
Signal 4
• Ciclosporine
• Anti CD 40-L
• Sirolimus
• Azathioprine
• Tacrolimus
• CTLA4-Ig
• Anti IL-2R
• MMF
• Stéroïdes
• Dérivés du leflunomide
• Cyclophosphamide
Y.L
Histoire des mab
1975 Milstein découverte des mab
mab murins
1975-1984
(m)omab
1984
Thérapeutique
humaine
OKT3
mab chimériques
1984
ximab
Basiliximab
A CD25
Immunisation constante
faible fixation FcR et C
Demi-vie courte
mab humanisés
1988
zumab
Humanisation
mab humains
1996
umab
non antigéniques
Plus actifs
Vie longue
Effets biologiques des mab recherchés en transplantation
c-cell signaling
B-alloreactive cells depletion
d down modulation
Partial
signaling
Anergy apoptosis
Anergie
Destruction
Ou inactivation
des effecteurs
Immune regulation
Anticorps non déplétant interagissant avec le signal 3
Anti CD25
Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques
V. Grossesse = semi allogreffe
La grossesse représente une transplantation semi allogénique
HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE
VI. La GVHD
Graft-versus-host disease (GVHD)
• Maladie du greffon contre l’hôte
• secondaire à une allogreffe de moelle osseuse
• aiguë (dans les 2 mois) ou chronique
• réaction immunitaire entre :
- cellules immunitaires du greffon (MO)
- antigènes tissulaires du donneur
• mise en cause :
- Molécules du CMH +++
- Antigènes mineurs d’histocompatibilité +
Graft-versus-host disease (GVHD)
• incidence entre 10 et 80 % variable :
-
degré d’histo-incompatibilité
nombre de cellules T du donneur
âge du patient
traitement prophylactique anti-GVHD
• organes cibles : peau,
peau foie et intestin principalement
gravité évaluée : stade I à IV
• Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979)
"NK
"Lymphocytes T spécifiques des protéines tumorales
"Lymphocytes T spécifiques des antigènes mineurs
d’histocompatibilité
Physiopathologie de la GVHD : 3 étapes
I Conditionnement
II Activation des
cellules T du
donneur
III Réactions
effectrices
cellulaires et
inflammatoires
Reddy, Hematol oncol, 2003
La GVHD
VII. Conditions de la greffe aujourd’hui
En France,
•
Pour le donneur, consentement présumé mais demandé,
•
Prélèvement à cœur battant après déclaration mort encéphalique,
•
Don anonyme et gratuit,
•
Inscription des receveurs sur listes gérées par l’agence de Biomédecine.
VIII. L’avenir de la greffe
http://www.agence-biomedecine.fr/
http://www.france-adot.org/
Pour nous et pour les autres…
- donner son sang, ses plaquettes,…
- s!’inscrire au Registre National des volontaires au don de MO
- demander une carte de donneur et en parler à sa famille…..
http://www.don-organe.net
FIN