pv2016 - Alain RUSTERHOLTZ

GENERALITES SUR LA
PHARMACOVIGILANCE (PV)
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et
la gestion du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments
et produits mentionnés à l’article L 5121-1 du CSP.
1
1) DEFINITIONS
Effet thérapeutique : effet recherché ou principal
Effet secondaire : effet autre que l’effet thérapeutique recherché.
Un effet dit « secondaire » n’est pas forcément « indésirable » :
-  il peut être positif (+) c’est-à-dire bénéfique
-  il peut être négatif (-), c’est-à-dire néfaste ou indésirable.
Attention ne pas confondre Evénement et Effet
Evénement indésirable ou adverse (adverse event ou AE) :
événement néfaste chez un patient. La relation au médicament (causalité)
n’est pas établie.
Evénement indésirable grave (serious adverse event ou SAE)
Effet indésirable : effet néfaste chez le patient, autre que l’effet
thérapeutique attendu. La relation au médicament (causalité) est établie.
Adverse Drug Reaction ou ADR
Effet indésirable grave (Serious adverse drug reaction ou SADR)
2
Définition Effet indésirable :
Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies usuelles normalement
utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une
maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction
physiologique ou résultant d’un mésusage d’un médicament.
Effet indésirable inattendu :
Effet Indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux
définitions contenues dans les documents de référence : le RCP (résumé des
caractéristiques du produit) ou la brochure investigateur (BI).
Si effet décrit dans BI ou RCP : effet attendu
Les documents de référence sont repris dans le protocole.
EIGI = effet indésirable grave inattendu
EIGA Effet indésirable grave attendu.
Intensité de l’effet indésirable : C’est l’importance et le retentissement d’un effet
indésirable sur la vie quotidienne d’un patient. (Différence avec Gravité)
Faible : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient.
Moyen : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient.
Fort ou sévère : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient.
3
EFFETS INDESIRABLES DES ESSAIS CLINIQUES
Adverse event of special interest (AESI)
An adverse event of special interest (serious or non-serious) is one of scientific and
medical concern specific to the sponsor’s product or program, for which ongoing
monitoring and rapid communication by the investigator to the sponsor can be
appropriate. Such an event might warrant further investigation in order to characterize
and understand it. Depending on the nature of the event, rapid communication by the
trial sponsor to other parties (e.g., regulators) might also be warranted.
(Based on CIOMS VI)
Ces AESI lors d’un essai clinique sont identifiés par l’investigateur, répertoriés par le
promoteur (via l’ARC / CRO). Et ils seront transmis à l’ANSM.
4
SUSAR : Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
Les SUSARs de l’essai clinique doivent être décodés pour être transmis.
Fiche CIOMS, mais page complémentaire de renseignements à fournir pour ceux qui proviennent
des essais cliniques; Fiche CIOMS simple pour les SUSARs extérieurs à l’essai
Suspected Adverse Reaction :
Il est nécessaire d’avoir au minimum une suspicion de causalité entre un événement indésirable et
un médicament
•  Toute notification est par principe au minimum d’imputabilité douteuse
•  Le score de causalité peut éventuellement devenir nul (diagnostic positif d’une cause nonmédicamenteuse)
Serious (Notion de gravité : différencie le AE du SAE et l’ ADR du SADR)
•  Fatal (décès)
•  Life-threatening (qui menace la vie)
•  Hospitalisation or Prolongation of hospitalisation
•  Involved persitence or significant disability or incapacity (incapacité)
•  Congenital anomaly (anomalie congénitale)
•  And Medically Important (Significant/Potentially serious) Event (needs an act)
Unexpected
Absent du RCP du produit (Brochure Investigateur pour les produits en Développement)
5
DEFINITIONS DE LA FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES
(RCP , Monographie VIDAL)
Très fréquents
≥ 1/10
Fréquents
≥ 1/100
et ≤ 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1000
et ≤ 1/100
Rare
≥ 1/10 000
et ≤ 1/1000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence indéterminée
Ne peut être estimée sur la base de données disponibles
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2) BASE REGLEMENTAIRES
2.1) Bases réglementaires internationales : Normes CIOMS
(Counsil for International Organizations of Medical Sciences)
•  I : International Reporting of Adverse Drug Reactions : Suspect Adverse
Reaction Report Form
•  II : International Reporting of Periodic Drug-Safety Update (including Line
listing)
•  III : Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on drugs
•  IV : Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs : Evaluating Safety signals
•  V : Current Challenges in Pharmacovigilance : Pragmatic Approaches
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2.2) Bases réglementaires internationales en Pharmacovigilance :
Normes ICH6
Clinical safety :
• 
E1 : The Extent of Population exposure to Assesse Clinical Safety for Drugs
Intended for Long-Term Treatment of Non-Life Threatening Conditions
• 
E2A : Clinical Safety Data Management : Definitions and Standards for Expedited
Reporting
• 
E2B (R3) : Clinical Safety Data Management : Data Elements for Transmission of
Individual Case Safety reports
• 
E2C (R1) : Clinical Safety Data Management : Periodic Safety Update Reports for
Marketed Drugs (with Addendum)
• 
E2D : Post-Approval Safety Data Management : Definition and Standards for
Expedited Reporting
• 
E2E : Pharmacovigilance Planning
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2.3) Bases réglementaires européennes
Essais cliniques
Essais cliniques :
Directives
2001/20 EC, 2003/94 EC, 2004 /27EC, Règlement 2004/726 EC, 2005/28 EC, 2010/84/EC
Pre-authorization Guidance documents : Volume 10, EUDRACT database
•  Déclaration des SUSARs aux autorités de chaque pays où l’essai clinique se déroule : SUSARS
survenant dans l’essai clinique, SUSARs survenant hors essai clinique
•  Registre de l’ensemble des événements indésirables Eudravigilance afin de centraliser et renforcer
la transparence et la communication
2013 DSUR (Development safety update report) texte ICH avec annexes régionales.
Il remplace l’ancien rapport annuel de sécurité (CPP et AC).
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2.3) Bases réglementaires européennes
PMS (post marketing safety)
PMS (Post marketing safety) :
•  Régulation (EC) n°726/2004
•  Directives (Pharmacovigilance) : 2001/83/EC, 2003/61/EC, 2004/27/
EC, 2010/83/EC
•  General Guidance documents related to electronic reporting of
Individual Case Safety Reports
•  Règlement 1235/2010
•  2012 Mise en place PRAC Pharmacovigilance Risk Asssessment
Committee
10
PHARMACOVIGILANCE dans le dossier d’enregistrement
Notice to Applicant : format du dossier CTD
Module 1
1.8 Pharmacovigilance plan
1.8.1 Pharmacovigilance system
1.8.2 Risk management plan (Plan de gestion de risque)
Module 2
2.7.4 Summary of clinical safety
Module 5
5.3.5 Reports of efficacy and safety studies
5.3.6 Post-marketing experience
11
GVP
(Guidelines on good Pharmacovigilance practices)
Publication de guidelines
16 modules publiés entre 2012 et 2015
Exemples
Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products
Module VII :Periodic safety update report
Voir le lien
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/
document_listing_000345.jsp
12
Plan de gestion de risque (PGR)
Règlement CE 726/2004 Art 6. Directive 2004/CE Art 8 (3).
a) Pré AMM : A chaque demande d’AMM doit être jointe une description
détaillée du système de PV. Le cas échéant un plan de gestion de risque
devra aussi être présenté.
Part I (ICHE2E) :
Description du profil de sécurité d’emploi du médicament
+ Plan de PV : spécifique pour chaque risque, avec actions spécifiques et
calendrier défini.
Part II :
Evaluation du besoin ou non d’activités de minimisation
+ Plan de minimisation du risque (en sus de RCP/ Notice)
Programme d’éducation, d’information, modifications des conditions d’accès.
b) En post-AMM : PGR allégé, au cas par cas, en fonction de nouvelles
données de sécurité d’emploi.
13
PRAC
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
2010/84 depuis juillet 2012
Composé des états membres, 6 experts proposés par la Commission,
1 représentant des associations de professionnels de santé
1 représentant des Associations de patients
Mission : Evaluation du rapport bénéfice / risque dans le contexte de l’usage
thérapeutique.
PBRER (Periodic benefit risk evaluation report)
et PSUR (Periodic Safety Updated Report)
PGR (Plan de gestion du risque)
Eudravigilance
Liste des médicaments sous surveillance
Détection et analyse des signaux
Arbitrage (article 31 et 107)
PASS (post authorization safety studies)
Veille bibliographique
Recommandations sur la communication en matière de risque.
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Création de la procédure d’évaluation européenne unique qui permet une harmonisation
européenne et une mutualisation des moyens.
Création du PRAC qui émet des recommandations sur toute question de pharmacovigilance.
Ancienne réglementation
(Europe)
Nouvelle réglementation
(Europe)
Dénominatio
n
«Periodic Safety Update
Report» (PSUR)
Periodic Benefit Risk
Evaluation Report (PBRER)
Contenu
Le PSUR doit contenir une
synthèse de toutes les
données
de
pharmacovigilances
mondiales recueillies depuis
le dernier PSUR soumis. Il
se
compose
d’une
description détaillée des cas
individuels
et
doit
s’accompagner
d’une
évaluation bénéfice/risque
Le PBRER doit contenir une
présentation résumée des
informations
de
sécurité
recueillies depuis le dernier
PBRER
(mais
pas
de
description détaillée) mais
reprendre
également
l’ensemble des informations
de sécurité compilées depuis
la mise sur le marché. Une
évaluation scientifique et une
évaluation
du
rapport
bénéfice/risque doivent faire
partie intégrante du PBRER.
15
Ancienne réglementation (Europe)
Nouvelle réglementation (Europe)
Dénomination
«Periodic Safety Update
Report» (PSUR)
Periodic Benefit Risk Evaluation
Report (PBRER)
Fréquence de
soumission
La
mention
de
la
fréquence de soumission
n’est pas obligatoire dans
l’AMM. La soumission est
réalisée soit selon le
schéma classique (tous les
6 mois au cours des 2
premières années suivant la
mise sur le marché, puis
une fois par an durant les 2
années suivantes, puis tous
les 3 ans après l’obtention
du renouvellement illimité ou
immédiatement
sur
demande
de
l’autorité
compétente).
La mention de la fréquence
de
soumission
est
obligatoire dans l’AMM. Elle
peut être harmonisée pour les
produits contenant la même
substance active dans le but
d’obtenir
une
évaluation
unique.
16
Ancienne réglementation (Europe)
Nouvelle réglementation (Europe)
Dénomination
«Periodic Safety Update
Report» (PSUR)
Periodic Benefit Risk Evaluation
Report (PBRER)
Produits
concernés
La soumission du PSUR est
obligatoire
pour
tous
les
produits selon la périodicité
définie par l’AMM ou par
l’ANSM.
Pour
les
médicaments
génériques, les médicaments
d’usage
bien
établi,
les
médicaments à base de plante ou
les
médicaments
homéopathiques ; la soumission
des PSUR n’est plus obligatoire
(voir liste EURD) et se fait
uniquement dans 2 conditions :
lorsque l’AMM présente des
conditions de soumission fixées à
l’enregistrement de cette dernière
ou lorsque l’ANSM en fait la
demande
(en
raison
de
préoccupations relatives aux
données de pharmacovigilance
ou en l’absence de PSUR pour
cette substance active).
17
2.4) Bases réglementaires de Pharmacovigilance en France
Loi Huriet (1988)
Directive Européenne 2001/20/CE
Loi de Santé Publique 2004-806 du 9 août 2004
Bonnes pratiques de Pharmacovigilance BP PV : 2005, puis ANSM 2011
Un draft de BP PV est en préparation en 2016.
Décret 2006/477 du 26 Avril 2006
(13 arrêtés d’application du décret entre le 25 avril et le 24 Novembre 2006)
Arrêté du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités de déclaration
des effets indésirables et des faits nouveaux lors d’une recherche biomédicale.
Décret 2007/1860 du 26 décembre 2007 qui harmonise la réglementation française
relative à la pharmacovigilance.
Loi française du 30 décembre 2011 (Loi BERTRAND) transpose certaines
dispositions de la directive 2010.
Décret d’application Novembre 2012
18
Focus sur la Loi de décembre 2011
Déclaration de l’ensemble des EI graves ou non, attendus ou non.
Obligation pour les médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes et
pharmaciens.
Possibilité ouverte pour tous les autres professionnels de santé
Possibilité ouverte pour les patients et les associations agréées .
Recueil des EI dans le cadre des RTU (Recommandations temporaires
d’utilisation) c’est à dire utilisation hors AMM.
Possibilité de sanction financière pour le manquement du titulaire de l’AMM
ou de l’exploitant en matière de signalement d’EI.
Mesure de protection des déclarants ou lanceurs d’alertes.
19
3) LE SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE
Ensemble des techniques d’identification d’évaluation et de prévention des effets
indésirables des médicaments.
Organisé par un système national de PV, mise en place par l’ANSM,
qui a pour but :
- de recueillir et de signaler les effets indésirables,
- de les archiver et de les évaluer,
- de mettre en place des enquêtes de pharmacovigilance.
Les patients peuvent déclarer des EI depuis Décembre 2011.
Les Professionnels de santé (Loi BERTRAND)
Tous les professionnels de santé qui délivrent, prescrivent ou qui utilisent le
médicament participent à la PV. Ils notifient aux centres régionaux tout effet
indésirable et tout mésusage du médicament. Sanctions en cas de non notification.
=> EI grave : EI qui est létal, qui menace la vie, ou qui provoque une hospitalisation
ou prolonge l’hospitalisation, ou qui provoque une invalidité ou qui provoque une
anomalie congénitale.
=> EI inattendu : effet indésirable qui n’a été jamais mentionné ni dans son type, ni
dans sa gravité, ni dans sa fréquence.
Les professionnels répondent aux enquêtes de pharmacovigilance. Ils informent le
patient qu’il fait l’objet d’une notification. Ils doivent archiver toutes les
informations concernant le malade notifié.
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Service de PV au sein des établissements pharmaceutiques
EMA : titulaire de l’AMM (marketing authorization holder)
ANSM : Etablissement pharmaceutique exploitant avec Ph Resp.
Sinon Le promoteur en cas d’essai clinique.
Obligation de mise en place d’un service de PV et de nommer un directeur (médecin ou pharmacien) qui
sera le correspondant direct avec l’ANSM. Dans un laboratoire exploitant il est sous la responsabilité du
Pharmacien Responsable (C’est la personne qualifiée en France). Présence d’un médecin référent. Dans
les autres pays : QPPV, pas forcément pharmacien ni médecin.
Rôles :
Procédures (qualité du recueil EUDRAVIGILANCE, documentation des cas, évaluation, validation,
déclaration, archivage (registre). Le laboratoire doit être répertorié à l’EMA pour pouvoir notifier les EI
sous EUDRAVIGILANCE (EUQPPV)
Formulaire particulier entre labo promoteur et CRO) tous les EI graves ou inattendus.
EII related (Essais cliniques), emerging signal (post AMM)
⇒ Rapport immédiat (Procédure de expedited reporting) à l’ANSM.
Rédaction des rapports de PV :
PBRER : Periodic Benefit-Risk Evaluation Report remplace au niveau européen les PSUR
PSUR (Periodic Safety Update Reports) en français pour produits franco-français
PSUR obligatoire : tous les 6 mois pendant deux ans , puis annuellement pendant 3 ans puis tous les 3
ans. Obligatoire pour les renouvellements d’AMM. Et doit se trouver dans un dossier de demande de
rremboursement.
Sinon LIST EURD pour calendrier des PSUR en fonction de la molécule.
Mise en place de toute enquête demandée par l’ANSM par l’intermédiaire des CRPV
Il doit former les ARC, VM et DP à la PV
21
Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV)
31 centres siégeant au sein d’un hôpital public et dans les services de toxicologie ou de
pharmacologie. Le directeur est un médecin.
Ces centres sont soumis au secret professionnel et aux Bonnes Pratiques de PV.
Rôles :
1 Recueil des observations et évaluation/ notification (fiche CERFA) provenant des
professionnels et des laboratoires, des centres antipoison.
Vérification de l’imputabilité
Effets indésirables colligés et informatisés sur un fichier centralisé à l’ANSM
2 Travail d’enquêtes officielles (ANSM, Comité technique, enquête locale).
Exemples : enquête sur les génériques ; enquête sur certains médicaments. Correspondent avec
les laboratoires exploitants.
3 Mission de renseignement et de formation des professionnels (aide à la prescription, aide au
suivi).
4 Amélioration des techniques de pharmacovigilance et formation des professionnels de santé
(Ex DU dans les facultés).
22
Direction de la surveillance Rôle centralisateur, organisateur et coordonnateur du système.
et organisations par directions par pôles thérapeutique.
Comité technique de la pharmacovigilance
31 directeurs des centres régionaux. (réunions mensuelles)
Il collecte les informations provenant des centres régionaux et des laboratoires. Evaluation globale des
informations collectées selon les critères d’imputabilité : critères sémiologiques et chronologiques
( niveaux d’imputabilité) qui permettent d’imputer la responsabilité d’un médicament pour un EI. Il
prépare le travail de la Commission nationale.
Coordonne, recense et évalue les travaux et enquêtes réalisés par les CRPV.
Comité technique qui coordonne les CEIP (Centres d’Évaluation et d’Information sur la
Pharmacodépendance)
Commissions d’évaluation initiale du rapport bénéfice risque (en pré AMM)
et Commission du suivi du rapport bénéfice risque (post AMM)
Mises en place début 2013. A partir des travaux et enquêtes du comité technique, elles proposent un
avis au Directeur de l’ANSM sur les mesures à prendre concernant le médicament. Proposent des
thèmes d’enquêtes nationales ou régionales.
Commission d’addictovigilance / Comité des stupéfiants
Directeur de l’ANSM
Assure la mise en place du système. Définit les orientations et la réglementation.
Décide des thèmes d’enquête. Décide des mesures à prendre : retrait ou suspension d’AMM ou d’ATU;
modification de la notice et du RCP, modifications des conditions de délivrance ou de prescription.
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Echanges d’Informations
Ministère
EMA
Eudravigilance
(2012)
OMS
Décision :
Changement Notice,
Changement RCP
Enquête de PV,
Suspension temporaire,
Retrait de produit.
Directeur de l’ANSM
Commissions Evaluation initiale et
Commission suivi rapport Bénéfice
risque
Avis (proposition)
Directions « pôles » et métiers
Groupes de travail PV
Comité technique de PV
Centres régionaux de PV
Information
Notification CIOMS
Service de PV
Laboratoire pharmaceutique
Information
Notification
Evaluation centralisée (nationale)
Recueil et évaluation régionale
Notification CERFA
VM
ARC
DP
Professionnels de santé
Recueil des informations
Patients
24
4 Recueil : La Notification
Qui déclare et comment ?
- Les professionnels de santé (médecin, pharmacien, sages-femmes,
dentistes) par un formulaire administratif CERFA
- Le titulaire de l’AMM (MAH) et/ou laboratoire exploitant (médicament déjà
commercialisé) ou le laboratoire promoteur (produit en développement) par un
formulaire CIOMS.
Quoi déclarer ?
ICSR Individual Case Safety Report : observation individuelle d’effet
indésirable susceptible d’être dû à un médicament.
EI graves (attendus ou inattendus) SUSAR (EC) ADR (UE) EI (hors UE)
EI inattendus (graves ou non)
EI non graves attendus (dans les PSUR).
Cas de surdosage
Exposition en cas de grossesse ou d’allaitement
Autre effet ou situation ayant une conséquence néfaste potentielle ou
avérée pour la santé.
Toute observation de perte d’efficacité (exemple avec les vaccins, les
contraceptifs,..)
Tout effet jugé pertinent de déclarer.
25
Quand déclarer ?
Essais cliniques R 1123-47, en dehors des essais cliniques R5121-171
Effet grave inattendu (6 niveaux vus précédemment) :
Décès et menace la vie : sans délai (processus de expedited reporting) au plus tard 7
jours calendaires
SUSAR à l’EMA (Eudravigilance), à l’ANSM, au CPP, à l’investigateur coordonnateur, au
comité de surveillance le cas échéant.
Effet grave attendu (autre cas ) :
au plus tard 15 jours calendaires
A qui déclarer ?
EMA, ANSM, CPP, investigateur coordonnateur, au comité de surveillance le cas
échéant
Rapport DSUR : Rapport avec toutes les informations de sécurité disponibles et liste
des Effets indésirables graves au CPP et AC, dans les 60 jours après la date de clôture
des données (DLP Data lock point)
Sur demande de l’ANSM : transmission du registre des effets indésirables
Rappel : Possibilités de sanction financière pour le manquement du titulaire de l’AMM ou
de l’exploitant en matière de signalement d’EI.
26
DECLARATION SUR EUDRAVIGILANCE
Système européen pour rapporter et évaluer les SAR durant le développement et
après la mise sur le marché du médicament.
EVCTM Eudravigilance Clinical Trial Module
Faciliter le reporting électronique des ICSR (Individual Case Study Report) pour
les SUSARs
Directive 2001/20/EC
EVPM Eudravigilance Post Autorisation Module
Regulatory EC N° 726/2004
Directive 2001/83/EC
Volume 9A
Sponsor essai clinique
Numéro EUDRACT
Plan écrit d’implémentation de la transmission électronique
Suivre les 10 étapes de l’implémentation
Enregistrement à EUDRAVIGILANCE des ICSR (Individual Case Study Reports)
Licence MedDRA requise
27
5 Evaluation des effets indésirables
5.1 ) Codage
MedDRA (Medical Dictionnary for Regulatory Activities)
Obligation d’utilisation par l’EMA.
Ce MedDRA a été développé par un groupe d’experts (EWG) venant d’ICH
et de l’ OMS afin de trouver une harmonisation de la terminologie médicale.
Nécessité du codage :
être clair,
être concis,
être complet,
être « accurate »,
être spécifique si nécessaire.
28
5.2 Evaluation : Imputabilité et démarche d’imputation
Objectif : essayer d’établir le lien de causalité entre la prise d’un médicament
et la survenue de troubles nouveaux (survenue d’effets indésirables).
Estimer le degré de responsabilité du médicament entre l’événement et l’effet
secondaire indésirable du médicament.
Méthodologie pré AMM
Directive 2001/20 « relatedness » relié ou non à un produit :
unrelated, possibly related, probably related
Méthodologie post AMM française : Cette démarche est établie sur des
règles précises et repose sur 3 critères. (Professeur BEGAUD 1994)
Critère chronologique et évolutif ( C )
Critère sémiologique ( S )
Critère bibliographique (B)
Les deux premiers constituent l’imputabilité intrinsèque.
Le troisième constitue l’imputabilité extrinsèque.
La responsabilité de l’imputation revient au médecin de pharmacovigilance. 29
Critère chronologique et évolutif ( C )
Sous unité chronologique : C’est le délai écoulé entre l’administration du
médicament et l’apparition des premiers troubles.
Très suggestif : exemple un choc anaphylactique survenant
immédiatement après une injection
Compatible : événement après le début du traitement sans que le délai
soit particulièrement évocateur
Incompatible : événement avant l’administration ou pas d’événement ou
un cancer détecté quelques jours après la prise du médicament.
Sous unité évolutive :
Caractère de l’évolution de l’événement après l’interruption du traitement et
conséquences de la réadministration.
Evolution suggestive : régression de l’événement après arrêt du
traitement
Evolution non concluante : il n’est pas établi de relation entre la
régression de l’E et l’arrêt du TT.
Evolution non suggestive : absence de régression d’un événement de
type réversible (ou régression complète malgré la poursuite du traitement).
30
Apparition de l’événement
Administration
du médicament
Délai très suggestif
Délai
incompatible
Délai compatible
Réadministration du médicament ( R)
Arrêt du médicament
R(+)
R(0)
R(-)
R(+)
R(0)
R(-)
C3
C3
C1
C3
C2
C1
C0
Evolution non concluante
C3
C2
C1
C3
C1
C1
C0
Evolution non suggestive
C1
C1
C1
C1
C1
C1
C0
Evolution suggestive
R(+) Réadministration suivie de récidive
R (-) Réadministration non suivie de récidive
R (0) Non disponible ou non interprétable.
C3 Vraisemblable
C2 Plausible
C1 Douteuse
C0 Incompatible
31
Cotation du critère C :
C0 ou « Incompatible » : le délai de survenue des effets innocente
le médicament. Exemple l’effet apparaît avant l’administration.
C1 ou « douteux » : délai douteux ou méconnaissance de
l’évolution.
C2 ou « plausible » : délai concordant ou évolution favorable après
arrêt du traitement.
C3 ou « vraisemblable » : la relation entre l’administration et la
survenue des effets peut être considérée comme fortement
suggestive. Si réadministration du produit => même trouble.
Exemple : malaise qui apparaît aussitôt après une injection IV.
32
Critère Sémiologique (S)
Sémiologie :
étude des signes de la maladie, étude de la symptomatologie
Cette recherche se fait par le diagnostic différentiel du clinicien. Il envisage
toutes les hypothèses expliquant les troubles pour ne retenir en fin de
compte qu’une seule affection.
Cotation de 1 à 3
S1 : sémiologie douteuse.
Autres causes non recherchées (absence de diagnostic différentiel)
Ou autre cause mise en évidence.
S2 : Sémiologie plausible.
Aucune autre cause trouvée (par élimination)
S3 : Sémiologie vraisemblable
Preuve irréfutable de la responsabilité avec souvent examen complémentaire
spécifique fiable (par exemple biologique)
33
Imputabilité intrinsèque (I)
C’est l’imputabilité intrinsèque (au malade et non pas au produit).
Cela concerne un malade et pour le cas étudié.
N’est pas extrapolable à d’autres patients.
C’est le croisement des deux critères : 4 niveaux
C0
C1
C2
C3
S1
I0
I1
I1
I3
S2
I0
I1
I2
I3
S3
I0
I2
I3
I4
I4 : Imputabilité très vraisemblable
I3 : Imputabilité vraisemblable
I2 : Imputabilité plausible
I1 : Imputabilité douteuse
I0 : Imputabilité incompatible (exclue)
34
Critère Bibliographique (B)
C’est l’imputabilité extrinsèque résultant de la consultation de la documentation
médico-scientifique large en matière d’événements et effets analysés
(bibliographie internationale et base de données).
Cela qualifie le degré de nouveauté de l’effet inattendu ou toxique médicamenteux
au moment de sa constatation.
B3 : effet notoire décrit et publié dans au moins une des références
habituelles (RCP, VIDAL, MARTINDALE, MEYLER, COCHRANE, MEDLINE …)
B2 : effet non notoire seulement publié une ou deux fois dans des journaux.
B1 : effet décrit non publié dans les journaux de référence .
B0 : effet rapporté nouveau n’ayant jamais été décrit.
Imputabilité = I intrinsèque + I extrinsèque
Qui détermine la responsabilité du médicament
35
Imputabilité selon l’OMS
(www.who-umc.org)
Certain : Relation temporelle plausible; ne peut être expliqué par la maladie ou un autre
médicament; amélioration suggestive à l’arrêt du médicament; réapparition à la reprise du
médicament (facultatif); événement cliniquement spécifique ou pharmacologiquement
compatible.
Probable / Likely : Relation temporelle raisonnable; pas d’autre cause évidente;
amélioration compatible à l’arrêt du médicament.
Possible : Relation temporelle raisonnable; autre cause possible; évolution à l’arrêt du
traitement : manquante ou imprécise.
Unlikely : relation temporelle improbable; autre cause possible.
Conditional : en attente d’information.
Unclassifiable : non évaluable en raison des données manquantes.
36
6) PHARMACOVIGILANCE ET ESSAI CLINIQUE
Pharmacovigilance et mise en place de l’essai
• Médicament expérimental et étude interventionnelle
• Il y a une absolue nécessité à ce que l’on soumette à la PV une version non-finale du
protocole
• Si étude axée sur la tolérance, avis de la PV encore en amont
• Approbation signée de plus en plus demandée
• Même chose pour tous les éléments de l’étude (CRF)
• La Directive essais cliniques prévoit donc une soumission du protocole aux autorités des
pays où elle doit se dérouler
• Chaque pays peut accepter ou refuser
• La première autorisation d’un pays européen donne la date de naissance de l’étude et
un numéro d’enregistrement par la base EUDRACT
• L’autorisation de l’ANSM est donc nécessaire : le numéro reste le numéro EUDRACT
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Si possible participation aux réunions d’investigateurs
Formation des ARCs +++ .. Et chefs de projets
Mise en place des circuits de remontée des informations (inclusions etc..)
Mise en place éventuelle d’un Drug Safety Commitee ou Data Safety Monitoring
Board
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OBLIGATIONS DE L’INVESTIGATEUR (Art. R. 1123-54 CSP)
Notification au promoteur :
– sans délai: tous les événements indésirables graves
+ follow-up (excepté ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la
brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification
immédiate)
– des événements indésirables et des résultats d'analyse anormaux définis
dans le protocole comme déterminants pour l'évaluation de la sécurité
(conformément aux exigences de notification définies dans le protocole et dans
les délais spécifiés par celui-ci)
– des informations complémentaires concernant les EIG
Évaluation de la gravité et du lien de causalité
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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR
•Évaluation en continue de la sécurité de chaque médicament expérimental (ou de
chaque dispositif médical faisant l’objet de la recherche ou de tout autre élément
expérimental). => Poursuite de l’essai, modification du protocole, arrêt de l’essai.
•Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant de garantir la
qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de
l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi
que des faits nouveaux.
•Évaluation de :
- la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés,
-  leur lien de causalité avec chaque ME (ou chaque DM faisant l’objet de la
recherche) et les autres traitements éventuels,
-  le caractère inattendu des effets indésirables.
•Tous les événements indésirables pour lesquels l’investigateur ou le promoteur
estiment qu’une relation de causalité avec le ME (ou le DM) peut être
raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d’effets
indésirables.
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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (Suite ) : déclaration immédiate
• Quoi ?
–Effet indésirable grave inattendu (EIGI) survenu pendant l’essai
–Faits nouveaux de sécurité survenant pendant ou après la fin de l’essai
•Quand ? (D0 date à partir du moment où une personne du promoteur est informé de
l’événement circuit ARC=> CRO => Labo promoteur
– Si essai clinique portant sur : médicaments, produits de thérapie cellulaire et génique,
tissus ou organes, dispositifs médicaux... :
• 7 jours : décès ou mise en jeu du pronostic vital (+ 8 jours pour le rapport de suivi)
• 15 jours : autres EIGI + faits nouveaux de sécurité (+ 8 jours pour le rapport de
suivi)
– Si essai clinique ne portant pas sur des produits de santé :
• 7 jours (quelle que soit la gravité)
• A qui ?
–Autorité compétente (ANSM)
– CPP
–Investigateurs concernés
–Base Eudravigilance (soumission électronique européenne)
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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (suite): déclaration DSUR
Quoi ? Rapport DSUR (recommandation européenne)
1.  Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche
•Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la
période couverte par le rapport)
•Analyse du profil de sécurité de l’élément expérimental et son impact sur les personnes
•Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés
s’il y a lieu.
•Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche.
2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les EIGI) survenus dans la
recherche concernée, pendant la période couverte par le rapport.
3. Tableaux de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables graves survenus depuis le début
de la recherche permettant une vision globale de l’essai.
Quand ?
dans les 60 jours après un DLP de l’essai.
A qui ?
à l’Autorité compétente (ANSM)
et au CPP
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Mail
Mail
CRO / Promoteur
SAE form
signé
par l’investigateur
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