Polyarthrite Rhumatoïde

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‫المغربية‬
‫المملكة المغربية‬
‫المملكة‬
‫الصحة‬
‫وزارة الصحة‬
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Recommandations de Bonnes Pratiques Médicales
Affection Longue Durée
ALD 26 (Selon l’Arrêté Ministériel)
Polyarthrite Rhumatoïde
CIM 10: M 05
Code ANAM : R 002
Texte
Juin 2012
1
GROUPE DE
TRAVAIL
Pr. Abdellah El Maghraoui, rhumatologue, CHU Rabat
(Président)
Pr. Radouane Niamane, rhumatologue, CHU Marrakech
(Rapporteur)
Pr. Lahsen Achemlal, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Fadoua Allali, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Rachid Bahiri, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Karima Benbouazza, rhumatologue, CHU Rabat
Dr. Mohamed Saleh Bennouna, rhumatologue, secteur
libéral, Casablanca
Pr. Ahmed Bezza, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Taoufik Harzy, rhumatologue, CHU Fès
Pr. Hasna Hassikou, rhumatologue, CHU Rabat
Dr. Saloua Larhrissi, rhumatologue, secteur libéral, Rabat.
Dr. Noufissa Lazrak, rhumatologue, CHU Rabat
Dr. Boubker Sedrati, rhumatologue, secteur libéral, Rabat.
Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat
COMITE DE
LECTURE
Pr. Redouane Abouqal, réanimateur, statisticien, CHU
Rabat
Pr. Ali Abouzahir, interniste CHU Rabat
Pr. Nazik Allali, radiologue CHU Rabat
Pr. Mohamed Adnaoui, interniste, CHU Rabat
Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Nabil Bousselmame, Traumato-Orthopédiste libéral,
Rabat
Dr. Fatiha El Ghaddouri, médecin généraliste secteur
libéral, El Hoceima
Pr. Selma El Hassani, rhumatologue, CHU Marrakech
Pr. Abdeljalil El Quessar, radiologue, CHU Rabat
Pr. Noufissa Ettaouil, rhumatologue, CHU Casablanca
Pr. Jalal Hassoun, Traumato-Orthopédiste, CHU
Casablanca
Dr. Linda Ichchou, rhumatologue CHU Oujda
Pr. Saadia Janani, rhumatologue, CHU Casablanca
Pr. Abdelouahed Karim, Ophtalmologue, CHU Rabat
Pr. Abdelhamid Mohattane, interniste secteur libéral,
Rabat.
Dr. Naima Tariki, médecin généraliste, secteur libéral, Salé
COMITE DE SUIVI
Pr. Najia Hajjaj-Hassouni, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Ouafa M’kinsi, rhumatologue, CHU Casablanca
Dr. Abderrazak Guennoun, rhumatologue libéral Rabat
Dr. Mohammed Chaoui Roqui, rhumatologue libéral
Casablanca
Dr. Miloud Khenine, rhumatologue libéral, Kénitra
Madame Leila Najdi, présidente de l’association
marocaine de lutte contre la polyarthrite rhumatoïde (AMP)
2
Sommaire
1. Méthode de travail et gradation des recommandations ................................... 7
1.1. Méthode utilisée pour l’élaboration des recommandations ............... 7
1.1.1 Choix du thème de travail
1.1.2 Comité d’organisation
1.1.3 Groupe de travail
1.1.4 Rédaction de la première version des recommandations
1.1.5 Groupe de lecture
1.1.6 Version finale des recommandations
1.2 Gradation des recommandations ........................................................ 8
1.3 Niveaux de preuve ............................................................................. 8
1.4 Recherche documentaire .................................................................... 9
1.4.1 Sources d’informations
1.4.2 Stratégie de recherche
2. Argumentaire ................................................................................................... 10
2.1. Introduction ........................................................................................ 10
2.1.1. Objet
2.1.2. Contexte
3. Présentation de la maladie (au stade de début) .............................................. 12
3.1. Définition ........................................................................................... 12
3.2. Description clinique ........................................................................... 12
3.3. Situation épidémiologique .................................................................. 12
3.4. Evolution naturelle de la maladie ....................................................... 12
4. Diagnostic ....................................................................................................... 14
4.1. Diagnostic positif ............................................................................... 14
4.2. Recommandations pour le diagnostic précoce de la PR
(recommandations européennes) ....................................................................... 14
4.3 Examens complémentaires à pratiquer en cas de suspicion d’une
polyarthrite rhumatoïde ....................................................................................... 15
4.3.1 Comment confirmer le diagnostic de synovite ?
4.3.2. Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde initiale?
4.3.2.1. Bilan d’imagerie
4.3.2.2. Bilan biologique
5. Arguments pour le diagnostic différentiel ......................................................... 17
6. Evaluation initiale recommandée pour une polyarthrite rhumatoïde au début 19
7. Facteurs pronostiques et de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde initiale .... 20
8. Définition d’une polyarthrite rhumatoïde «active», «en rémission», «sévère»,
«évolutive» ou «grave» ....................................................................................... 21
8.1. PR active ............................................................................................ 21
8.2. PR sévère .......................................................................................... 21
3
8.3. PR évolutive ....................................................................................... 21
8.4. PR grave ............................................................................................ 22
9. Traitement ....................................................................................................... 23
9.1. Principes généraux ............................................................................ 23
9.2. Traitements symptomatiques ............................................................. 24
9.2.1. Antalgiques
9.2.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
9.2.3. Corticoïdes
9. 3. Traitements de fond .......................................................................... 33
9.3.1. Données générales
9.3.2. Traitements de fond classiques
9.3.2.1. Méthotrexate
9.3.2.2. Leflunomide
9.3.2.3. Sulfasalazine
9.3.2.4. Antipaludéens de synthèse
9.3.2.5. Immunodépresseurs
9.3.3. Combinaisons thérapeutiques de DMARD
9.3.4. Conclusion générale sur les DMARDs traditionnels
9.3.5. Biothérapies
9.3.5.1. Infliximab
9.3.5.2. Étanercept
9.3.5.3. Adalimumab
9.3.5.4. Association des Anti-TNFalpha avec d’autres DMARDs que le MTX
9.3.5.5. Substitutions entre anti-TNF alpha
9.3.5.6. Inhibiteur du récepteur de l’Interleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra
9.3.5.7. Rituximab
9.3.5.8. Tocilizumab
9.3.5.9. Abatacept
9.3.6. Traitements immunosuppresseurs, anti-TNF et tuberculose
9.3.7. Stratégies thérapeutiques
9.4. Traitements locaux ............................................................................. 71
9.5. Mesures diététiques ........................................................................... 73
9.6 Réadaptation fonctionnelle .................................................................. 74
4
9.6.1. Techniques passives de masso-kinésithérapie
9.6.2. Techniques actives de masso-kinésithérapie
9.6.3. Balnéothérapie et thermalisme
9.6.4. Physiothérapie
9.6.5. Ergothérapie
9.6.6. Acupuncture
9.6.7. Ostéopathie
9.7. Appareillage ....................................................................................... 80
9.7.1. Orthèses
9.7.2. Aides techniques et aménagements de l’environnement
9.7.3. Traitements spécifiques de la main et du poignet
9.7.4. Traitements spécifiques du pied
9.8. Traitement chirurgical ......................................................................... 84
9.8.1. Indications de la chirurgie à un stade précoce
9.8.2. Indications de la chirurgie à un stade tardif
9.8.3. Précautions prendre vis-à-vis du traitement de fond et de la corticothérapie
avant et après toute intervention chirurgicale
9.8.3.1. Corticothérapie et chirurgie
9.8.3.2. Méthotrexate et chirurgie
9.8.3.3. Anti-TNF et chirurgie
9.8.3.4. Rituximab et chirurgie
9.8.3.5. Tocilizumab et chirurgie
10. Education du patient ...................................................................................... 90
11. Prise en charge médico-psychologique ......................................................... 92
12. Prise en charge sociale et professionnelle .................................................... 93
12.1. Demande d’exonération du ticket modérateur................................. 93
12.2. Procédures d’aménagement professionnel ...................................... 93
12.3. Procédures de protection sociale ..................................................... 94
12.4. Contact avec les associations de patients ....................................... 94
13. Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde(adaptée au contexte
Marocain à partir des recommandations EULAR 2010)....................................... 95
14. Prise en charge des complications de la PR ................................................. 103
14.1. Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde ...... 103
14.2. L’ostéoporose................................................................................... 110
14.3. La vascularite rhumatoïde ................................................................ 111
15. Cas particuliers .............................................................................................. 116
15.1. Polyarthrite rhumatoïde et hépatite virale. ........................................ 116
15.2. Polyarthrite rhumatoïde et grossesse ............................................... 125
15.3 Polyarthrite rhumatoïde et vaccination .............................................. 144
16. Modalités de suivi .......................................................................................... 154
5
17. Recommandations aux patients .................................................................... 157
18. Références bibliographiques ......................................................................... 158
19. Annexes......................................................................................................... 165
6
1. Méthode de travail et gradation des recommandations
1.1. Méthode utilisée pour l’élaboration des recommandations
Les recommandations professionnelles sont définies comme « des propositions
développées selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à
rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ».
Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale
disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels
concernés par le thème des recommandations.
1.1.1 Choix du thème de travail
Les thèmes de recommandations professionnelles sont choisis par la Société
Marocaine de Rhumatologie (SMR). Ce choix tient compte des priorités de santé
publique et la demande exprimée par l’ANAM.
Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes.
1.1.2 Comité d’organisation
Un comité d’organisation est réuni par la SMR. Il est composé de représentants des
sociétés régionales et de membres de la SMR. Il définit précisément le thème de
travail, les questions à traiter, les populations de patients et les cibles
professionnelles concernées. Il signale les travaux pertinents, notamment les
recommandations, existants. Il propose des professionnels susceptibles de participer
aux groupes de travail et de lecture. Ultérieurement, il participe au groupe de lecture.
1.1.3 Groupe de travail
Un groupe de travail multidisciplinaire est constitué par la SMR. Il est composé de
professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine
géographique ou d’écoles de pensée diverses. Un président est désigné par la SMR
pour coordonner le travail du groupe. Un rapporteur est également désigné par la
SMR pour sélectionner, analyser et synthétiser la littérature médicale et scientifique
pertinente. Il rédige ensuite l’argumentaire scientifique des recommandations en
définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est réalisé sous le
contrôle du chef de projet de la SMR et du président.
1.1.4 Rédaction de la première version des recommandations
7
Une première version des recommandations est rédigée par le groupe de travail à
partir de cet argumentaire et des avis exprimés au cours des réunions de travail
(deux réunions). Cette première version des recommandations est soumise à un
groupe de lecture.
1.1.5 Groupe de lecture
Un groupe de lecture est constitué par la SMR selon les mêmes critères que le
groupe de travail. Il est consulté par courrier et donne un avis sur le fond et la forme
de l’argumentaire et des recommandations, en particulier sur la lisibilité et
l’applicabilité de ces dernières.
1.1.6 Version finale des recommandations
Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le
groupe de travail, qui modifie si besoin l’argumentaire et rédige la version finale des
recommandations et leur synthèse, au cours d’une réunion de travail.
1.2 Gradation des recommandations
Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la
littérature à l’aide de grilles de lecture, ce qui permet d’affecter à chacun un niveau
de preuve scientifique.
1.3 Niveaux de preuve :
I a = preuves obtenues d’une méta-analyse ou de plusieurs essais cliniques
randomisés.
I b = preuves obtenues d’au moins un essai clinique randomisé
II a = preuves obtenues d’au moins un essai clinique contrôlé sans randomisation.
II b = preuves obtenues d’au moins un essai clinique quasi expérimental
III = preuves obtenues d’études de cohorte ou de séries cas-témoins(de préférence
dans plus d’un centre)
IV = preuves fondées sur l’opinions d’experts, à partir de l’expérience clinique,
d’études descriptives ou de rapports de comités d’experts.
Force des recommandations :
A = directement basé sur le niveau de preuve I
B = directement basé sur le niveau de preuve II ou extrapolé du niveau I
C = directement basé sur le niveau de preuve III ou extrapolé des niveaux I ou II
8
D = directement basé sur le niveau de preuve IV ou extrapolé des niveaux II ou III
1.4 Recherche documentaire
1.4.1 Sources d’informations
Bases de données bibliographiques automatisées :
 Medline (National Library of Medicine, États-Unis);
 Embase (Elsevier, Pays-Bas) ;
 CINAHL ;
 Pascal (CNRS-INIST, France).
Autres sources :

Cochrane Library (Grande-Bretagne);

National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ;

HTA Database (International network of agencies for health technology
assessment - INAHTA) ;

PEDRO ;

Sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ;

BDSP (Banque de données en santé publique, Rennes) ;

Internet : moteurs de recherche.
La recherche a porté sur les types d’études ou sujets définis lors du comité
d’organisation avec le chef de projet.
1.4.2 Stratégie de recherche
La stratégie d’interrogation de Medline, Embase et Pascal précise les termes de
recherche utilisés pour chaque sujet ou type d’étude et la période de recherche.
Les termes de recherche sont soit des termes issus d’un thesaurus (descripteurs du
MESH pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres).
Ils sont combinés en autant d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET » «
OU »« SAUF ».
9
2. Argumentaire
2.1. Introduction
2.1.1. Objet :
Il s’agit ici d’établir les recommandations de prise en charge de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) dans le contexte marocain.
2.1.2. Contexte :
Ce travail s’articule dans l’élaboration des référentiels thérapeutiques établis par les
sociétés savantes pour les affections de longue durée.
L’évolution de cette affection se fait par poussées et est à l’origine de destructions
articulaires,
de
déformations
et
d’un
handicap
fonctionnel. Son
évolution
s’accompagne d’une augmentation de la mortalité avec un ratio standardisé de
mortalité variant de 1,68 à 2,30 selon les études, mais aussi et surtout d’un pronostic
fonctionnel sévère, essentiellement lié à la destruction articulaire 2. En effet, les
manifestations de la maladie sont à l’origine d’une limitation précoce des capacités
fonctionnelles gênant la réalisation des activités de la vie quotidienne et entraînent
souvent l’interruption définitive de l’activité professionnelle pour la majorité des
patients. Lapolyarthrite rhumatoïde s’accompagne également d’une altération
importante de la qualité devie et d’une modification des rapports sociaux au
quotidien3.Cette dimension psychologique s’avère aussi importante à prendre en
compte que lesplaintes fonctionnelles et les dégâts structuraux, d’autant qu’elle
dépasse souvent le simpletraitement médicamenteux4.
Cette évolution peut être prévenue ou au moins améliorée par une prise en charge
précoceet efficace.Les avancées majeures dans la compréhension des mécanismes
immunopathologiques de la PR et l’apparition de nouveaux traitements très actifs sur
la progression de la maladie ont complètement modifié les objectifs et les
recommandations de prise en charge de la PR5. Les données scientifiques actuelles
permettent d’insister sur la nécessité d’une prise en charge très précoce, en dépit
des difficultés de diagnostic et sur la nécessité d’un traitement efficace et « agressif »
adapté individuellement à chaque risque évolutif 6. D’un objectif autrefois visant à
améliorer les symptômes, il est actuellement possible de viser des objectifs
beaucoup plus ambitieux de rémission complète et de prévention des lésions
articulaires (et donc du handicap) ou au moins l’obtention d’une activité minimale
10
(«low disease activity») associée à un ralentissement voire une inhibition de la
progression radiographique.Pour ce faire, une prise en chargeglobale est nécessaire.
Elle comporte des approches pharmacologiques, physiques,psychologiques et
chirurgicales qui sont proposées de manière complémentaire et sontassociées aux
mesures socioprofessionnelles7.
11
3. Présentation de la maladie (au stade de début)
3.1. Définition :
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus
fréquent. Elle fait partie des maladies systémiques.
3.2. Description clinique :
Elle se traduit cliniquement le plus souvent par une polyarthrite, fixe, symétrique,
additive à prédominance distale et peut être responsable de déformations. Une
atteinte du rachis cervical est possible. Des manifestations extra-articulaires sont
possibles en premier lieu cutanées (nodules rhumatoïdes) et pulmonaires.
La traduction biologique la plus fréquente est un syndrome inflammatoire et une
sérologie rhumatoïde positive dans 85 % des cas.
3.3. Situation épidémiologique
Il s'agit d'une affection relativement fréquente, sa prévalence étant d'environ 0,7% de
la population (soit environ 200000 patients au Maroc). Il existe une nette
prédominance féminine avec un sex ratio de 3/1, mais cette différence semble
s'atténuer avec l'âge. Le pic de fréquence se situe autour de la quarantaine,
cependant la maladie peut débuter à tout âge y compris chez l'enfant 8, 9.
3.4. Evolution naturelle de la maladie
Les conséquences de la PR sont d’une part un handicap responsable de la
désinsertion croissante des patients et d’autre part une réduction de l’espérance de
vie estimée à 10 ans.
Une étude Marocainea été réalisée en 2004 et avait pour but d’estimer l'impact
socioéconomique de la polyarthrite rhumatoïde (PR)10. Ainsi, cent patients (88
femmes et 12 hommes) suivis pour PR ont été évalués. Les paramètres étudiés
étaient les coûts directs, indirects (retentissement sur le travail) et les coûts
intangibles (retentissement sur la vie sociale) de la PR. Les patients inclus avaient un
âge moyen de début de la PR est de 31 ± 13,6 ans et une durée moyenne
d'évolution de la maladie de 12,8 ± 7,8 ans. Les dépenses financières liées à la PR
causaient des problèmes financiers chez 90 % des patients, avec pour
conséquences une mauvaise observance au traitement et un arrêt de la scolarisation
des enfants des sujets polyarthritiques dans respectivement 61 et 18,8 % des cas.
Sur les 34 patients initialement actifs avant la PR, 64,7 % ont arrêté le travail après
12
une durée d'évolution moyenne de 6,9 ans. Cet arrêt professionnel était corrélé à
l'âge avancé, au sexe masculin et au travail laborieux ou manuel. Six femmes (10 %
des sujets mariés) ont divorcé à cause de la maladie et 66,66 % des sujets ont
rapporté avoir eu des problèmes sexuels. Les tâches ménagères les activités de
loisir ont été perturbées dans respectivement 84 et 46 % des cas.
Cette étude montre que la PR a un retentissement important sur l'activité
socioprofessionnelle et sur la situation financière des malades, du fait de la maladie
elle-même, du bas niveau socioéconomique, et du manque de couverture sociale
pour la majorité des patients.
13
4. Diagnostic
4.1. Diagnostic positif :
Il se base sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Les
critères de l’ACR 8711 (annexe1) aident au diagnostic des PR mais leur positivité est,
en elle même, un critère de sévérité. Ces critères sont plus utiles pour les études
épidémiologiques que pour leur utilisation en pratique quotidienne car ils ne
peuvent pas être utilisés pour le diagnostic d’une PR débutante. L’ACR et
l’EULAR viennent d’élaborer en décembre 200912-14(annexe2) des critères
diagnostiques applicables aux polyarthrites débutantes pour permettre un
diagnostic précoce.
Par ailleurs, des recommandations européennes ont été proposées pour inciter les
médecins généralistes à adresser le malade ayant une suspicion de PR au
Rhumatologue à un stade précoce15.
4.2.
Recommandations
pour
le
diagnostic
précoce
de
la
PR
(recommandations européennes) :
Il est conseillé d’adresser les malades suspects de PR à un Rhumatologue devant
l’un des signes suivants :
1.
3 ou plus de 3 articulations gonflées
2.
Atteintes des MCP et MTP (pression douloureuse de l’ensemble des
MCP ou MTP: squeeze test positif
3.
Durée de la raideur matinale supérieure à 30 mn
Les recommandations européennes soulignent à partir de l’analyse des
données de la littérature les points suivants :

Les patients suivis par les rhumatologues ont une meilleure évolution à long
terme.

Un retard de 12 semaines dans le début du traitement rate l’opportunité d’une
bonne évolution à long terme.

La positivité du facteur rhumatoïde, VS et CRP élevées et les érosions à la
radiographiesont associées à une mauvaise évolution. Leur absence au début ne
doit pas écarter le diagnostic de PR.

Les AINS peuvent masquer les symptômes au début.

Les corticoïdes ne devraient pas être prescrits sans diagnostic précis.
14
Il n’est pas nécessaire d’avoir la certitude de polyarthrite rhumatoïde (selon les
critères ACR) mais c’est indispensable de démarrer précocement un traitement de
fond devant une polyarthrite récente persistante après avoir éliminé les autres
étiologies.
Sur le plan biologique, les anticorps CCP ou ACPA peuvent aider au diagnostic 16.
Leur spécificité est supérieure à 95 % mais leur sensibilité est faible (55%).
4.3Examens complémentaires à pratiquer en cas de suspicion d’une
polyarthrite rhumatoïde
4.3.1 Comment confirmer le diagnostic de synovite ?
En cas de doute clinique sur la présence d’une synovite :

il est recommandé d’effectuer une échographie Doppler (grade C) par
un opérateur entraîné (rhumatologue ou radiologue) disposant d’un
module Doppler de grande sensibilité et d’une sonde haute fréquence 17 (>
10 MHz);

il n’est pas recommandé de réaliser une imagerie par résonance
magnétique (IRM) avec injection de produit de contraste pour confirmer le
diagnostic de synovite, même si cet examen peut confirmer une synovite
(grade C).
4.3.2. Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite
rhumatoïde initiale?
Pour confirmer le diagnostic clinique positif de la PR et son pronostic, un bilan
d’imagerie et un bilan biologique doivent être réalisés.
4.3.2.1. Bilan d’imagerie
En cas de suspicion de PR, il est recommandé, dès la première consultation, de
prescrire par le médecin, qu’il soit ou non spécialisé en rhumatologie, des examens
radiologiques pour rechercher des lésions structurales :
 des érosions ;
 un pincement d’interligne (grade C).
Le bilan initial systématique d’imagerie doit comprendre :
15
 les clichés radiographiques des mains-poignets de face, des pieds de
face (grade C) et de 3/4, en grandeur normale (1/1) de préférence ;
 des clichés radiographiques de toute articulation symptomatique.
Lorsque les radiographies standard apparaissent normales et si le doute
diagnostique
persiste
(notamment
du
fait
de
l’existence
d’articulations
symptomatiques), il est possible de rechercher des érosions éventuelles par des
examens plus sensibles tels que l’échographie (grade C) ou l’IRM (grade C)18,
19
.
Compte tenu des difficultés d’accès, l’IRM n’est pas recommandée en première
intention. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas actuellement
de conclure sur l’intérêt de la tomodensitométrie. La prescription de ces examens de
seconde intention est du ressort du praticien spécialisé en rhumatologie.
4.3.2.2. Bilan biologique
En cas de suspicion de PR, il est recommandé, dès la première consultation, de
prescrire par le médecin, qu’il soit ou non spécialisé en rhumatologie, le bilan
biologique pour le diagnostic positif de la PR :
 la recherche de facteur rhumatoïde (FR) IgM par technique Elisa ou
néphélométrique(grade C). La recherche du FR par technique d’agglutination sur
lame (Latex, Waaler-Rose) n’est pas recommandée ;
 la recherche d’anticorps antiprotéines/peptides citrullinés par technique Elisa
(grade C) ;
 la mesure de la vitesse de sédimentation (VS) ;
 le dosage de la protéine C réactive (CRP).
 Il n’y a pas lieu de réaliser le typage HLA de classe II pour le diagnostic de PR
(grade C).
Éléments d’interprétation des résultats :
 la
positivité
d’au
moins
l’un
des
deux
tests
(présence
de
FR
ou
d’anticorpsantiprotéines/peptides citrullinés) constitue un élément fort en faveur
d’un diagnostic positifde PR ;
16
 la négativité simultanée des deux tests ne permet pas d’éliminer le diagnostic,
 la présence d’un syndrome inflammatoire biologique n’est pas spécifique de la PR.
5. Arguments pour le diagnostic différentiel
L’objectif
est
d’écarter
les
arthropathies
infectieuses,
les
arthropathies
microcristallines, les spondylarthropathies, les connectivites dont le lupus et le
syndrome de Gougerot-Sjögren (cette liste n’est pas exhaustive, car le diagnostic de
PR initiale peut être difficile).
En plus des éléments d’interrogatoire et d’examen clinique, il faut au minimum pour
aider au diagnostic différentiel prescrire :

une recherche d’anticorps antinucléaires pour orienter vers une
connectivite ;

un examen du liquide synovial à la recherche d’une arthropathie
microcristalline et pour éliminer une arthrite infectieuse ;

un hémogramme, à la recherche d’une leucopénie ou d’une
lymphopénie orientant vers un lupus ou un syndrome de Gougerot-Sjögren,
une thrombopénie orientant vers un lupus ;

une recherche de protéinurie et d’hématurie (bandelette urinaire) et un
dosage de créatininémie, à la recherche d’une néphropathie, secondaire par
exemple à une connectivite ou contre-indiquant certains traitements ;

une radiographie du thorax à la recherche par exemple d’une
sarcoïdose, d’une tuberculose, etc.

un dosage des ASAT et des ALAT.
En raison de sa complexité, le diagnostic différentiel est du ressort du médecin
spécialisé en rhumatologie, cependant certains de ces examens sont à prescrire dès
la première consultation par le médecin qu’il soit ou non spécialisé en rhumatologie.
Au final, le diagnostic de PR est porté au regard de la clinique et des résultats des
investigations effectuées. Les critères 1987 de classification du Collège américain de
rhumatologie pour la PR ne sont pas adaptés au diagnostic de la PR initiale. Ils ne
sont pas nécessaires pour débuter un traitement de fond. Les nouveaux critères
ACR/EULAR sont adaptés au diagnostic de PR débutante.
17
Examens paracliniques à demander devant une polyarthrite récente :

VS, CRP

Hémogramme

Transaminases

Bilan rénal

Facteur rhumatoïde

Anticorps antinucléaires

Anticorps antiCCP ou ACPA

Analyse du liquide articulaire

Radiographie des poumons, des mains et des avant-pieds et des
articulations touchées

Echographie articulaire (et parfois IRM dédiée) pour confirmer
l’existence de synovites et/ou rechercher des érosions infra-cliniques.
D’autres examens peuvent être demandés par le rhumatologue en fonction de la
présentation clinique et des résultats des premiers bilans.
18
6. Evaluation initiale recommandée pour une polyarthrite
rhumatoïde au début
L’évaluation initiale de la PR au début a pour but20 :
·
d’apprécier l’activité de la maladie ;
·
de rechercher les manifestations extra-articulaires ;
·
de rechercher les facteurs de risque cardio-vasculaires ;
·
d’évaluer le handicap ;
·
d’évaluer l’atteinte structurale en imagerie ;
·
et d’estimer son pronostic.
L’évaluation initiale de la PR débutante comprend les paramètres cliniques et
biologiques permettant d’apprécier l’activité de la maladie :
·
le nombre d’articulations gonflées (NAG) ;
·
le nombre d’articulations douloureuses (NAD) ;
·
l’existence d’une raideur matinale ;
·
la vitesse de sédimentation (VS), le taux de protéine C réactive (CRP) ;
·
la mesure de l’intensité de la douleur ;
·
la mesure de l’activité globale de la PR par le patient à l’aide de
l’échelle visuelle analogique (EVA) (annexe 3).
Certains des éléments ci-dessus sont nécessaires pour le calcul du Disease Activity
Score 28 (DAS 28, cf. annexe 4)21, 22, qui est recommandé (grade C).
Il est conseillé d’évaluer le handicap fonctionnel, par exemple par le Health
Assessment Questionnaire (HAQ ; cf. annexe 5)23,
24
(grade C). À ce stade, le
handicap fonctionnel reflète essentiellement l’activité de la PR.
Il est également recommandé de rechercher les manifestations extra-articulaires
(ténosynovites, nodules rhumatoïdes, vascularite, syndrome sec, syndrome de
Raynaud, etc.).
Le bilan d’imagerie initial sert de référence pour suivre l’évolution.
La PR étant un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardio-vasculaire, il est
recommandé d’évaluer les autres facteurs de risque cardio-vasculaires.
19
7. Facteurs pronostiques et de sévérité de la polyarthrite
rhumatoïde initiale
La sévérité de la PR initiale se définit par la présence d’un handicap fonctionnel ou
par l’existence ou la progression de lésions structurales en imagerie ou par
l’existence de manifestations systémiques. Un seul de ces critères suffit.
Au sein du faisceau d’arguments cliniques, biologiques et d’imagerie qui permet
d’établir le diagnostic, la présence précoce de l’un des éléments suivants constitue
un facteur de mauvais pronostic en cas de PR initiale :
· pour le pronostic structural :

un syndrome inflammatoire biologique intense et persistant,

la présence du FR IgM,

la présence d’anticorps antiprotéines/peptides citrullinés,

des érosions précoces en imagerie (grade C) ;
· pour le pronostic fonctionnel :

un score HAQ supérieur ou égal à 0,5,

une maladie active (grade C) définie par exemple par un score du DAS
28 supérieur à 3,2,

des érosions précoces en imagerie (grade C) ;
· pour le pronostic vital : les manifestations systémiques sont rares au début, mais
sont de mauvais pronostic vital.
Les facteurs de mauvais pronostic sont un élément important dans le choix d’une
stratégie thérapeutique de fond.
20
8. Définition d’une polyarthrite rhumatoïde «active», «en
rémission», «sévère», «évolutive» ou «grave»
Compte tenu de leur mention dans les résumés des caractéristiques des produits
(AMM) et de leur utilisation possible comme critères d’exonération du ticket
modérateur dans le cadre des affections de longue durée, les définitions suivantes
sont proposées.
8.1. PR active
L’activité de la PR s’évalue habituellement en utilisant le DAS 28 (annexe 6)25. Le
DAS 28 est recommandé en pratique courante bien que certaines localisations, telles
que les hanches, les avant-pieds et les chevilles, ne soient pas prises en compte.
Ces atteintes doivent être prises en compte lorsqu’elles sont exclusives ou
prédominantes :
 une PR en rémission se définit par un score de DAS 28 < 2,6 ;
 une PR de faible niveau d’activité se définit par un score de DAS 28 ≤
3,2 et > 2,6;
 une PR « active » se définit par un score de DAS 28 > 3,2 ;
 une PR « modérément active » se définit par un score de DAS 28 > 3,2
et ≤ 5,1;
 une PR « très active » se définit par un score de DAS 28 > 5,1.
D’autres scores plus simples à calculer ont été développés et peuvent être utilisés :
le SDAI (Simplified Disease Activity Index)et le CDAI (Clinical Disease Activity
Index)(annexe 7)26-28.
8.2. PR sévère
Une PR sévère se définit par l’existence d’un handicap fonctionnel mesuré par le
HAQ (≥0,5), ou par l’existence ou la progression de lésions structurales en imagerie,
ou par l’existence de manifestations systémiques. Un seul critère suffit.
8.3. PR évolutive
Une PR évolutive se définit comme une PR active ou avec une progression
structurale oufonctionnelle dans le temps.
21
8.4. PR grave
Une PR grave est une PR sévère ou justifiant pour son contrôle un traitement de
fond continu.
Résumé des recommandations :
 Le diagnostic et la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde doit se
faire par un rhumatologue qui sera le chef d’orchestre pour coordonner
cette prise en charge.
 L’éducation et l’information du patient atteint de polyarthrite rhumatoïde
sont essentielles pour définir la meilleure stratégie de prise en charge et
obtenir l’adhésion du patient.
 Une fois le diagnostic de PR débutante posé, le bilan d’activité et les facteurs
de mauvais pronostic doivent être recherchés.
Accord professionnel
22
9. Traitement
9.1. Principes généraux
Les objectifs du traitement actuel de la PR sont le contrôle de la douleur et de
l’inflammation articulaire, mais surtout la prévention ou la limitation des lésions
structurales articulaires, facteur essentiel influant sur la qualité de vie, le maintien de
la fonction et de l’insertion socioprofessionnelle29.
Dès lors, la rémission clinique, ou au moins le plus petit niveau d’activité de la
maladie doit être un des objectifs prioritaires pour le clinicien, condition nécessaire
mais non suffisante pour assurer une évolution favorable à long terme.
Les moyens thérapeutiques utilisés dans la PR comportent les traitements
médicamenteux généraux et locaux, l’information du malade, la réadaptation
fonctionnelle et les appareillages, l’approche médico-psychologique et la chirurgie.
Le traitement médicamenteux de la PR comporte d'une part des thérapeutiques à
visée symptomatique (antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticoïdes),
d'autre part des traitements dits de fond susceptibles de freiner l’évolution de la
maladie, notamment la progression des lésions radiographiques.
 Le premier objectif du traitement de la polyarthrite rhumatoïde est la
rémission ou au moins un état de faible activité de la maladie (grade A,
niveau 1b).
 L’abrogation de l’inflammation est la voie la plus importante pour atteindre
cet objectif (grade D).
 Le traitement doit être adapté en fonction d’indices de mesure de l’activité
de la maladie mesurés et documentés au moins tous les 1 à 3 mois
jusqu’à atteinte de l’objectif (grade A, niveau 1b).
 Un traitement de fond doit être démarré le plus tôt possible dès que le
diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est fait (grade A, niveau 1a).
23
9.2. Traitements symptomatiques
Les traitements symptomatiques utilisés dans la prie en charge de la PR sont
résumés dans l’annexe 8 avec leurs présentation et posologie.
9.2.1. Antalgiques
9.2.1.1. Classification des antalgiques
La classification OMS permet de classer les antalgiques suivant leur puissance
d’action afin d’adapter le traitement à l’intensité des douleurs (Annexe 9)30. Il existe
trois niveaux :
– le niveau I correspond à une douleur modérée et fait appel à un antalgique simple
de type paracétamol ;
– le niveau II représente une douleur forte nécessitant l’utilisation d’opiacés faibles
(codéine, dextropropoxyphène) ;
– le niveau III correspond à une douleur intense nécessitant l’utilisation de
morphiniques.
9.2.1.2. Antalgiques de niveau I
On peut les classer en deux groupes : les antalgiques antipyrétiques et les
antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires.
Le paracétamol est l’antalgique de référence. La puissance antalgique est
comparable à celle de l’aspirine. Le délai d’action est d’environ 1 heure et la durée
de l’antalgie entre 4 et 6 heures. La posologie recommandée est de 0,5 à 1 g par
prise toutes les 4 à 6 heures. La dose maximale est de 4 g/j ; celle-ci doit être
diminuée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
Les antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires comprennent les salicylés (dont
l’aspirine) et les AINS. Leur activité antalgique résulte d’une inhibition de la synthèse
des prostaglandines par la réduction de l’activité des cyclo-oxygénases périphériques
et centrales.
Le chef de file des salicylés est représenté par l’aspirine. Il existe des formes
hydrosolubles et effervescentes (Aspégic®). Leur délai d’action est compris entre 3
24
et 4 heures et la durée de l’antalgie entre 8 et 12 heures. L’antalgie apparaît dès 400
mg avec un plafond à 1 g. La dose maximale est de 4 g/j. L’activité anti-inflammatoire
n’apparaît qu’à partir de 3 g/j. En dehors des effets ulcérigènes, hyperuricémiants et
des réactions d’hypersensibilité, l’aspirine allonge le temps de saignement dès 150
mg/j, pendant 6 à 8 jours.
Parmi les AINS, seules certaines molécules ont reçu l’indication spécifique
«antalgique» pour les douleurs modérées à intenses : il s’agit de l’ibuprofène
(Nurofen®), du fénoprofène (Nalgésic®), et du kétoprofène (Profénid®). Leur effet
antalgique dure 4 à 8 heures et plafonne à partir de 400 mg pour l’ibuprofène et 100
mg pour le kétoprofène. Les AINS « antalgiques » ne doivent jamais être utilisés en
association à d’autres AINS. Leur prescription impose de surveiller et de prévenir la
survenue d’effets secondaires potentiellement graves, d’autant plus chez le sujet âgé
(complications hépatiques, gastro-intestinales, allergiques, hématologiques et
rénales).
Le paracétamol est fréquemment utilisé en association avec les AINS. En effet, leurs
mécanismes d’action différents permettent, lors d’une utilisation conjointe, une
réduction des doses et de la toxicité.
9.2.1.3. Antalgiques de niveau II
Les opiacés faibles sont essentiellement représentés par la codéine et le tramadol.
-
La codéine est métabolisée au niveau hépatique soit en dérivés
glycuronés, soit en morphine (10 p. 100). Elle est utilisée en association au
paracétamol (Codoliprane®). À partir de 20 mg, la codéine présente une
antalgie additive avec 400 à 500 mg de paracétamol. La posologie habituelle
est de 3 comprimés par jour avec un maximum de six. Les effets secondaires
(nausées, somnolence, constipation) sont assez fréquents lorsque la dose
dépasse 100 à 120 mg/j et limitent la prescription au long cours. La
dépendance n’existe qu’aux doses suprathérapeutiques.
-
Le dextropropoxyphène a été retiré dumarché Marocain.
-
Le chlorydrate de tramadol (Tramal®) est un antalgique central dont
l’efficacité est due à la synergie entre un effet opioïde et mono-aminergique
25
central. Il a une action similaire au dextropropoxyphène avec un moindre
risque de dépendance ; cependant, il sera utilisé avec prudence chez les
patients dépendants des opioïdes. Il peut induire des nausées, une
somnolence ou des vertiges. Il est commercialisé sous forme de comprimés
de 50 mg et de suppositoires de 100 mg. La dose habituelle est de 150 mg
par jour.
9.2.1.4. Antalgiques de niveau III (opiacés forts)
L’utilisation de la buprénorphine (Temgésic®) est limitée par l’existence d’une
posologie plafond. Elle peut cependant être utilisée par voie parentérale (IM, IV ou
SC), essentiellement à l’hôpital, car il faut surveiller le risque de survenue d’une
dépression respiratoire. Une ampoule à 0,3 mg induit une analgésie en 10 à 20
minutes qui dure 6 à 8 heures. La voie sublinguale sous forme de glossettes à 0,2
mg présente un intérêt dans le cadre de la prévention de la douleur lors d’un soin
douloureux. La posologie sera d’un à 3 comprimés par jour.
Les agonistes purs correspondent aux morphiniques (stupéfiants, ordonnance
sécurisée). Plusieurs formes sont disponibles selon la voie d’administration :
– par voie orale : le sulfate de morphine. L’adaptation des doses de morphine en
ambulatoire est d’autant plus facile qu’il existe actuellement de nombreuses formes :
le sulfate de morphine à action rapide (Sevredol® 10 et 20 mg) est utile pour initier
un traitement par morphine. Il permet de définir la posologie minimale efficace. Il peut
également être utilisé pour compléter un traitement par morphine LP et peut être
utilisé en cas d’accès douloureux transitoire. La posologie de départ est en général
de 60 mg/j en six prises (10 mg/4 h). Si la douleur n’est pas contrôlée, il faut
augmenter la posologie journalière de morphine d’environ 50 p. 100 soit en
diminuant l’intervalle entre les prises, soit en augmentant la dose à chaque prise. Le
sulfate de morphine LP sur 12 heures (10, 30, 60, 100 et 200 mg) permet une
administration biquotidienne et une adaptation souple de la posologie (Skenan® LP
et Moscontin®). Le sulfate de morphine LP sur 24 heures (Kapanol® LP 20, 50 et
100 mg) a l’avantage, après adaptation de la posologie, d’une prise quotidienne
unique, en général le matin à 8 heures (il n’est pas commercialisé au Maroc). Il faut
débuter le traitement à 50 mg/j, puis augmenter de 20 mg tous les 1 à 3 jours. Pour
le sujet âgé, la dose quotidienne de départ est de 20 mg ;
26
– par voie transdermique : le fentanyl (Durogésic® 25, 50 et 75 µg/h) (stupéfiant
prescrit sur carnet à souche : règle des 7 jours). Il faut débuter le traitement par 25
mg/h, puis augmenter les doses par palier de 25 mg toutes les 72 heures jusqu’à
obtenir l’antalgie. Il faut changer le dispositif toutes les 72 heures;
9.2.1.5. Médicaments co-analgésiques
Ces produits de structure chimique différente peuvent être utilisés soit pour traiter
des types spécifiques de douleur, soit en association avec les analgésiques pour
améliorer le confort des patients. Bien que n’étant pas de vrais antalgiques au sens
pharmacologique, ces médicaments peuvent participer à la diminution des douleurs.
-Les antidépresseurs tricycliques ont une action antalgique propre, probablement
centrale, spinale ou supraspinale. Les antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs des
mono-amines, possèdent l’action antalgique la plus efficace. Ce sont surtout la
clomipramine (Anafranil® 25mg) et l’amitriptyline (Laroxyl® 25 mg ou gouttes). Les
doses utilisées pour obtenir l’effet antalgique sont inférieures aux doses
antidépressives. Le début et l’arrêt du traitement doivent être progressifs. L’action
apparaît à partir du septième jour. Une seule prise est possible, le matin pour la
clomipramine et le soir pour l’amitriptyline. La survenue fréquente d’effets
secondaires (sécheresse buccale, constipation, somnolence diurne, asthénie et
confusion mentale chez le sujet âgé) en limite souvent l’utilisation et impose de
débuter à doses faibles. L’amitriptyline à la dose de 5 à 25 mg/j constitue le
traitement de première intention.
-Les anti-épileptiques correspondent au clonazépam (Rivotril®) actuellement moins
utilisé du fait de la commercialisation de la gabapentine (Neurontin® 300 mg) et de la
prégabaline (Lyrica® 75 et 150 mg). L’initialisation du traitement doit, dans tous les
cas, être progressive. La somnolence fréquemment rapportée pour le clonazépam en
limite l’utilisation. Au cours du traitement par gabapentine peuvent survenir des
convulsions, des ataxies, des vertiges, des asthénies, des céphalées, des nausées
et une somnolence. Ce traitement est malgré tout mieux toléré chez la majorité des
patients. Il faut espacer la prise de 2 heures avec les topiques gastro-intestinaux. Le
traitement débute à 600 mg le premier jour et la posologie est augmentée de 300 mg
chaque jour. La prégabaline est mieux tolérée et ne nécessite pas de surveillance
27
particulière. Le traitement débute à 150 mg le premier jour et la posologie est
augmentée à 300 mg après 8 à 15 jours.
9.2.1.6. Antalgiques locaux
9.2.1.6.1. Emla®
Disponible en patch et en crème à 5 p. 100, l’Emla® (eutectic mixture of local
analgesics) est un mélange à concentration égale de lidocaïne et de prilocaïne. Elle
est utilisée pour la prévention de la douleur lors d’actes de ponction veineuse ou
sous-cutanée, lors de chirurgie dermatologique superficielle ou avant une biopsie.
9.2.1.6.2. Capsaïcine
La capsaicine, agent piquant de plusieurs épices, possède une action activatrice des
fibres nociceptives de type C. Cette action rend compte de la sensation de brûlure
observée lors d’une application cutanée unique de capsaïcine. Lors d’applications
locales répétées, la capsaïcine provoque une désensibilisation des fibres
nociceptives, une raréfaction en neuromédiateurs et un blocage de la conduction
nerveuse. L’efficacité de la capsaïcine en crème à des concentrations allant de 0,025
à 0,075 p. 100 a été prouvée par des études contrôlées pour le traitement de
certaines douleurs neuropathiques (Geldolor®).
9.2.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS utilisés dans la PR sont nombreux, ils sont très utiles à court terme du fait
de leur effet à la fois anti-inflammatoire et antalgique (Annexe 10). Cet effet est dû
principalement à l’inhibition de la cycloxygénase.
Il n’y a pas de hiérarchie entre les AINS au cours de la PR. Généralement,
différents AINS sont essayés jusqu’à ce que les symptômes soient contrôlés. On
peut proposer soit des dérivés propioniques (kétoprofène, naproxène, ibuprofène),
des indoliques (indométacine), des arylacétiques (diclofènac), des oxicams
(piroxicam, ténoxicam, méloxicam). On utilise volontiers des formes retard qui
permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes.
Les coxibs sont des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) de type 2 c’est
à dire qu’ils possèdent l’effet antalgique et anti-inflammatoire des AINS mais pas
28
l’effet inhibiteur sur la COX-1 qui est responsable de l’effet antiagrégant plaquettaire
et de l’effet délétère sur la muqueuse digestive31.
La plupart des AINS classiques ont obtenu une AMM dans la PR établie, mais n’ont
pas été récemment évalués dans cette maladie. Les études récentes évaluant les
AINS dans la PR concernent essentiellement les Coxibs32.
9.2.2.1. Indications
Les AINS (coxib inclus) sont des médicaments symptomatiques, utiles pour traiter la
douleur et la raideur notamment matinale (grade A). Dans la PR, ils peuvent être
prescrits en association aux traitements de fond, si ceux-ci ne permettent pas de
contrôler complètement la douleur et la raideur.Les AINS ne peuvent être prescrits
seuls que dans les PR séquellaires non actives et non évolutives. Il n’est pas
possible de recommander une molécule plus qu’une autre.
9.2.2.2. Précautions
Il est recommandé de prescrire les AINS (coxib inclus) en tenant compte de leurs
effets indésirables possibles33. Il est nécessaire de prescrire ces médicaments :

à la posologie minimale efficace et pendant la durée la plus brève
possible ;

en
évaluant
le
rapport
bénéfice/risque
pour
chaque
patient,
particulièrement chez les sujets de plus de 65 ans ayant des comorbidités
(insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, HTA, consommation de tabac,
diabète, dyslipidémie, antécédent d’ulcère gastro-duodénal), en associant si
nécessaire des mesures préventives, notamment digestives34.
9.2.3. Corticoïdes
9.2.3.1. Indications
La corticothérapie par voie générale est efficace sur les symptômes de la PR et
notamment sur la douleur, la raideur et l’inflammation articulaire ou ténosynoviale
(grade A)35. À l’inverse de la PR débutante où un effet structural modeste a été
démontré, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de démontrer une
efficacité structurale de la corticothérapie dans la PR en phase d’état36.
29
La corticothérapie a des effets indésirables constants à moyen et long terme,
notamment de type cardio-vasculaire, métabolique et osseux, augmentant à long
terme la morbidité en particulier cardio-vasculaire, voire la mortalité (grade B).
En tenant compte de ces éléments, dans la PR la corticothérapie par voie générale
peut être proposée :

soit à faible dose et de manière transitoire pour contrôler les
symptômes articulaires de la maladie en cas de PR active, en attendant
l’efficacité des traitements de fond, ou lors d’une poussée expliquée par un
événement intercurrent (stress, etc.). Elle doit alors toujours être prescrite en
association aux traitements de fond ;

soit plus rarement à visée palliative, à faible dose de manière plus
prolongée, avec ou sans traitement de fond, en cas de contre-indication aux
traitements de fond classiques et aux biothérapies, aux AINS ou en cas
d’échec de la plupart de ces traitements ;

soit à posologie modérée ou élevée en cas de manifestations extraarticulaires systémiques : vascularite ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque
ou neurologique.
9.2.3.2. Molécule utilisée, posologie, fractionnement
Il est recommandé d’utiliser dans la polyarthrite rhumatoïde une corticothérapie à
demi-vie courte par voie orale telle que la prednisone ou ses dérivés (accord
professionnel).
Il est fortement recommandé d’utiliser la posologie minimale efficace qui, à titre
d’indication, peut être au maximum :

en attendant l’efficacité d’un traitement de fond ou en cas de survenue
d’une poussée : 0,2 mg/kg/j ;

en cas de traitement au long cours : 0,15 mg/kg/j ;

en cas de manifestations cliniques extra-articulaires systémiques
(vascularite ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou neurologique) : 0,5 à 1
mg/kg/jour.
30
Il est habituellement recommandé d’utiliser la corticothérapie orale en dose unique le
matin, pour respecter le rythme nycthéméral du cortisol. Dans certains cas, la
prédominance nocturne ou matinale des symptômes justifie le fractionnement de la
corticothérapie journalière en une dose matinale et une dose vespérale.
9.2.3.3. Durée
La durée de la corticothérapie générale doit toujours être la plus courte possible, en
tenant compte de l’indication retenue.
Il est recommandé de toujours envisager une réduction progressive de la posologie
avec comme objectif un sevrage complet. Si la corticothérapie générale est retenue
pour le traitement des symptômes articulaires inflammatoires, dans l’attente de l’effet
du traitement de fond, la durée de la corticothérapie doit être de 2 à 6 mois au
maximum.
En cas de corticodépendance (qui peut être définie comme une impossibilité de
diminuer la posologie sans réactivation de la maladie sous un seuil de 0,1 à 0,15
mg/kg/j d’équivalent prednisone), il est fortement recommandé d’envisager une
modification du traitement de fond pour permettre la réduction de cette
corticothérapie.
9.2.3.4. Mesure à associer
Dans la PR, les mesures associées à une corticothérapie générale correspondent
aux mesures de toute corticothérapie au long cours. Il est fortement recommandé de
mettre en place dès l’instauration de la corticothérapie des mesures hygiénodiététiques permettant de limiter les risques cardio-vasculaires, métaboliques et
osseux.
Au plan osseux, en cas de mise en place d’une corticothérapie supérieure à 7,5 mg/j
de prednisone pour une durée minimale de 3 mois, il est recommandé d’effectuer
une ostéodensitométrie dont les résultats orienteront la stratégie thérapeutique et de
se référer aux recommandations de l’Afssaps sur le traitement de l’ostéoporose
cortisonique.
Il n’y a pas d’intérêt à associer systématiquement des inhibiteurs de la pompe à
protons à une corticothérapie.
31
9.2.3.5. Bolus de corticoïdes
Il n’y a généralement pas d’indication de corticothérapie par voie parentérale dans la
PR. Cependant, de fortes doses de corticoïdes en perfusion (bolus de
méthylprednisolone de 250 à 1 000 mg) (grade C), voire en intramusculaire, peuvent
être indiquées :

soit en cas de poussée inflammatoire importante (grade C) afin de
limiter la corticothérapie orale quotidienne ;

soit en cas de manifestations systémiques extra-articulaires sévères.
 L’adjonction de glucocorticoïdes à faible dose est bénéfique au début du
traitement mais doit être arrêtée aussi vite que l’état clinique du patient
le permet (grade A, niveau 1a).
 En cas de corticodépendance (qui peut être définie comme une
impossibilité de diminuer la posologie sans réactivation de la maladie
sous un seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j d’équivalent prednisone), il est
fortement recommandé d’envisager une modification du traitement de
fond pour permettre la réduction de cette corticothérapie (grade B).
 Dans la PR, les mesures associées à une corticothérapie générale
correspondent aux mesures de toute corticothérapie au long cours. Il est
fortement recommandé de mettre en place dès l’instauration de la
corticothérapie des mesures hygiéno-diététiques permettant de limiter
les risques cardio-vasculaires, métaboliques et osseux.
 De fortes doses de corticoïdes en perfusion (bolus de méthylprednisolone
de 250 à 1 000 mg) voire en intramusculaire, peuvent être indiquées soit
en cas de poussée inflammatoire importante (grade C) afin de limiter la
corticothérapie orale quotidienne ; soit en cas de manifestations
systémiques extra-articulaires sévères (grade C).
32
9.3. Traitements de fond
9.3.1 Données générales
On attribue le terme de traitement de fond de la PR à un médicament ayant un effet
symptomatique retardé et théoriquement un effet sur l’évolution de la maladie,
notamment sur la progression radiographique articulaire. Les Anglosaxons utilisent le
terme de « DMARD » pour « Disease Modifying Anti Rheumatic Drug » pour qualifier
un traitement de fond de la PR.
Les principaux traitements de fond utilisés dans la PR et disposant d’une indication
dans la PR sont actuellement le méthotrexate, le léflunomide, la sulfasalazine, les
antipaludéens de synthèse, les sels d’or, ou la ciclosporine ou rarement des
médicaments immunosuppresseurs tels que l’azathioprine, le cyclophosphamide à
faible doses (Annexe 11).
Ces traitements de fond sont appelés traitements de fond dits « classiques » par
opposition aux biothérapies telles que les anti-TNF alfa qui sont également des
traitements de fond de la PR mais apparus plus récemment et disposant également
d’indications dans la PR.
Les
biothérapies
sont
issues
de
l’évolution
des
connaissances
immuno-
pathologiques des 30 dernières années, ces molécules récentes ouvrent
actuellement des perspectives thérapeutiques nouvelles et variées. Ces agents
biologiques comprennent des récepteurs solubles du TNF (étanercept = Enbrel®),
des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF alpha (infliximab = Remicade® ou
adalimumab = Humira®), ou le Lymphocyte B (rituximab = Mabthera®), un inhibiteur
du récepteur de l’IL1 (Anakinra = Kineret®), un inhibiteur de la costimulation
lymphocytaire (abatacept= Orencia®) et un inhibiteur du récepteur de l’IL6
(Tociluzimab = Actemra®).
L’efficacité clinique des traitements de fond de la PR a été appréciée dans la plupart
des cas dans des études contrôlées randomisées sur des périodes de six mois étant
donné l’effet retardé de ces médicaments. Pour les plus anciens de ces traitements,
les méthodologies utilisées sont souvent discutables ce qui fait qu’il est difficile
33
d’affirmer que les posologies utilisées sont les plus adaptées. Actuellement,
l’évaluation clinique des traitements de fond de la PR est parfaitement codifiée et
repose soit sur les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) et l’on
parle de patients répondeurs ACR 20 %, ACR 50 %, ou ACR 70 %, en fonction de
l’importance de cette réponse, soit sur les critères européens de l’EULAR (European
League Against Rheumatism) basés sur le score d’activité DAS (Disease Activity
Score). L’incapacité fonctionnelle est également évaluée par l’indice HAQ (Health
Assessment Questionnaire), et la qualité de vie par le score SF-36. L’efficacité à long
terme des traitements de fond de la PR sera évaluée sur le long terme thérapeutique,
sur la survenue de rémission (réponse ACR maintenue ou réponse ACR 90 %, DAS
28 ≤ 2,6) et sur l’effet structural (scores de Sharp modifié et de Larsen).
9.3.2. Traitements de fond classiques
9.3.2.1. Méthotrexate
9.3.2.1.1.Présentation
METHOTREXATE 2,5 mg, comprimés (non disponible au Maroc)
METHOTREXATE 5 mg, solution injectable
METHOTREXATE 25 mg, solution injectable
METHOTREXATE 10 mg/ml, solution injectable en seringue pré-remplie (0,75
ml- 1 ml - 1,5 ml - 2 ml- 2,5 ml) (non disponible au Maroc)
Le méthotrexate (MTX) est un antimétabolite. C’est un analogue de l’acide folique qui
inhibe la dihydrofolate réductase en se liant de façon réversible à cette enzyme,
bloquant la synthèse de l’ADN37. Son antidote est l’acide folinique (Lederfoline®). Il
est utilisé en cancérologie depuis de nombreuses années à forte dose et a été
employé plus récemment dans la PR à posologie beaucoup plus faible.
Le méthotrexate est le traitement de fond de référence de la polyarthrite
rhumatoïde38, 39.
9.3.2.1.2. Posologie :
34
La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg par semaine. L’instauration du
traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine
durant 4 à 6 semaines.
En cas d’inefficacité du traitement ou d’échec partiel, il est possible d’augmenter la
posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3eme mois de traitement sans
dépasser 25 mg/semaine.
A l’initiation, la voie orale est privilégiée en première intention. Le passage à la voie
IM ou sous cutanée est à envisager en cas de mauvaise observance, d’efficacité
partielle, d’intolérance digestive ou de non disponibilité (c’est le cas au Maroc ou la
voie orale n’est pas commercialisée).
9.3.2.1.3. Efficacité et tolérance :
L’efficacité clinique du MTX est prouvée versus placebo dans le traitement de la PR
établie (niveau de preuve 1)40, 41.
Il n’a pas été mis en évidence de différence sur l’efficacité clinique entre le
Méthotrexate et le léflunomide (niveau de preuve 1).
L’efficacité structurale de MTX est prouvée versus placebo (niveau de preuve 2).
Sur des études de faible qualité méthodologique, le MTX a démontré une efficacité
structurale supérieure versus d’autres DMARDs : AZA (niveau de preuve 3), DP
(niveau de preuve 4), AUR (niveau de preuve 3). On ne peut pas conclure sur la
différence d’efficacité structurale du MTX versus SdO (niveau de preuve 4).
Les études n’ont pas mis en évidence de supériorité du MTX versus LEF sur la
progression radiographique à 12 mois (niveau de preuve 1).
Deux études récentes suggèrent un gain d’efficacité en passant à une forme
parentérale en cas de réponse insuffisante à une forme orale (niveau de preuve 2) et
(niveau de preuve 3).
9.3.2.1.4. MTX en association aux anti-TNF:
En se référant à la section qui traite de l’efficacité des biothérapies versus placebo et
versus autres DMARDS, l’ensemble des études disponibles montrent une supériorité
35
de l’association MTX + anti-TNF (adalimumab, étanercept, infliximab) par rapport à
l’efficacité des anti-TNF lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie42.
9.3.2.1.5. Tolérance :
Le RCP ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.
L’élévation des transaminases est la principale cause d’arrêt de traitement (niveau de
preuve 1)43.
Les
examens
complémentaires à
réaliser
impérativement
à
l’initiation
du
méthotrexate sont l’hémogramme, les transaminases, la créatinine avec mesure de
la clairance et la radiographie du thorax. Il est également souhaitable de réaliser des
sérologies des hépatites B et C et un dosage de l’albuminémie. En cas
d’antécédents ou de symptômes respiratoires, il est conseillé de réaliser une EFR
(exploration fonctionnelle respiratoire) avec mesure de la DLCO (capacité de
diffusion pulmonaire de l’oxyde de carbone).
La surveillance du traitement est clinique et biologique. Le patient doit être
parfaitement informé oralement et si possible par écrit des risques potentiels du
traitement et notamment de l’effet secondaire respiratoire. Un bilan biologique tous
les mois au cours des trois premiers mois, puis toutes les 4 à 12 semaines est
conseillé. Les examens complémentaires à réaliser impérativement dans le cadre du
suivi d’un traitement par méthotrexate dans la PR sont l’hémogramme, les
transaminases et la créatininémie44, 45.
Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs avec des nausées après la
prise de méthotrexate. Une cytolyse hépatique peut compliquer la prise de
méthotrexate. Elle est dose dépendante. On ne retient son caractère pathologique
que si les transaminases sont supérieures à au moins deux fois la limite supérieure
de la normale. En pratique, une augmentation des transaminases à plus de trois fois
la normale nécessite l’interruption transitoire du traitement. Dans la majorité des cas
le traitement peut être repris dès normalisation à une posologie plus basse. Une
supplémentation en folates peut être proposée pour limiter les effets secondaires. En
pratique, l’acide folique (Spéciafoldine®) peut être prescrit à une posologie minimale
de 5mg en une prise hebdomadaire, à distance de la prise du méthotrexate 46, 47. Une
36
biopsie hépatique doit être réalisée chez des patients traités par méthotrexate avec
succès mais ayant de façon persistante une augmentation des transaminases ou
une hypoalbuminémie. Une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie et plus
rarement une pancytopénie peuvent survenir à tout moment, y compris dès la
première prise de méthotrexate. En cas, d’effets indésirables particulièrement
sévères, notamment hématologiques, l’acide folinique (Lederfoline®) peut être utilisé.
La pneumopathie interstitielle hypoxémiante est rare (2,2 à 7,7 %) mais grave
engageant le pronostic vital. La prise en charge est une urgence. Cette
pneumopathie se traduit par une toux sèche, une dyspnée et de la fièvre d’apparition
rapide. Le bilan radiographique montre un syndrome interstitiel bilatéral qui est
précisé par un scanner thoracique en coupes fines. Le lavage broncho-alvéolaire est
indispensable. Il montre une alvéolite lymphocytaire avec prédominance de
lymphocytes T CD4 et surtout il permet d’éliminer une surinfection bactérienne ou à
germes opportunistes (liquide renfermant une majorité de polynucléaires). Le
traitement de la pneumopathie induite par le méthotrexate comporte, outre l’arrêt
définitif du méthotrexate, une corticothérapie massive sous forme de bolus
intraveineux et une oxygénothérapie voire une réanimation.
Le méthotexate est tératogène d’où l’importance d’une contraception systématique
chez les femmes en âge de procréer. Pour un homme et plus encore pour une
femme, il est recommandé d’arrêter le méthotrexate 3 mois avant la conception.
L’allaitement est également contre-indiqué.
Enfin, l’association avec le triméthoprime sulfaméthoxazole (Bactrim) est contreindiquée alors que les AINS ne sont plus une contre-indication.
37
Modalités de prescription du MTX (Recommandations ACR 2008 1)
Contre-indications
 Infections bactériennes actives.
 Si atteinte pulmonaire clinique (poumon rhumatoïde)
 Neutropénie (< 3 000),
 Syndrome de Felty.
 Thrombopénie (< 50 000)
 ATCD de myélodysplasie ou lymphome (< 5 ans)
 Clearance rénale < 30 mL/mn
 Transaminases > 2 N (CI relative)
 Hépatites virales actives aiguës
 Hépatites virales chroniques B (Child C) ou C (Child B-C)
Bilan initial
 Hémogramme, transaminases, créatininémie
 Sérologies VHB, VHC
Vaccination
 Antigrippale.
 Anti-pneumococcique.
Surveillance
 Toutes les 2 à 4 semaines (< 3 mois)
 Puis, toutes les 8 à 12 semaines (3 – 6 mois)
 Puis, toutes les 12 semaines en moyenne (> 6 mois)
38
 Le méthotrexate est la pierre angulaire du traitement de la polyarthrite
rhumatoïde (grade A, niveau 1a).
 Si le méthotrexate est contre-indiqué ou non supporté (intolérance), on pourra
avoir recours à l’une des molécules suivantes : sulfasalazine, leflunomide ou
sels d’or (grade A, niveau 1a).
 L’évaluation d’un patient pour lequel est envisagé l’introduction d’un traitement
par méthotrexate devrait inclure la recherche clinique des principaux facteurs
de risque de toxicité du méthotrexate (dont l’intoxication alcoolique),
l’éducation du patient, les dosages biologiques des transaminases,
albuminémie, créatininémie et hémogramme, ainsi que l’obtention d’une
radiographie de thorax (clichés de moins de 1 an). On peut y associer la
recherche des sérologies virales pour le VIH, les virus de l’hépatite B et C
ainsi que le dosage de la glycémie à jeun, le profil lipidique et un test de
grossesse (Grade C, niveau 4).
 Le MTX per os devrait être initié à la dose de 10 à 15 mg/semaine. La posologie
peut être augmentée de 5 mg toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à 20 à 30 mg/s en
fonction de la réponse clinique et de la tolérance. L’administration
parentérale pourrait être envisagée en cas de réponse clinique insuffisante,
d’intolérance ou de non disponibilité (Grade B, niveau 2b).
 La prescription d’au moins 5 mg d’acide folique par semaine est fortement
recommandée (Grade A, niveau 1a).
 Lors de l’initiation du MTX ou d’une augmentation de posologie, le dosage des
TGP avec ou sans TGO, de la créatininémie et de l’hémogramme devrait être
réalisé toutes les 4 à 6 semaines jusqu’à obtention d’une dose stable, puis tous
les 1 à 3 mois ensuite. La recherche de facteurs de risque et l’évaluation
clinique de la tolérance devraient être réalisées à chaque visite (Grade C,
niveau 4).
 Le MTX devrait être interrompu devant toute augmentation confirmée des TGP
à plus de 3 fois la normale supérieure du laboratoire ; le MTX pouvant être
repris à doses plus faibles après normalisation. En cas d’augmentation
persistante des TGP sans dépasser 3 fois la normale supérieure du laboratoire,
la dose de MTX devrait être réduite. Des explorations diagnostiques
complémentaires peuvent être envisagées en cas d’élévation persistante des
TGP à plus de 3 fois la normale supérieure malgré l’arrêt du MTX (Grade C,
niveau2b).
 Le MTX peut être poursuivi en période péri-opératoire chez les sujets ayant une
PR et justifiant notamment une chirurgie de type orthopédique (Grade B,
niveau 1b).
 Le MTX devrait être interrompu au moins 3 mois préalablement à tout souhait de
grossesse chez les hommes et chez les femmes. Le MTX ne doit pas être utilisé
au cours de la grossesse ou de l’allaitement (Grade C, niveau 4)
39
9.3.2.2. Leflunomide
ARAVA 10 mg, comprimé pelliculé (Non disponible au Maroc)
ARAVA 20 mg, comprimé pelliculé
ARAVA 100 mg, comprimé pelliculé
Le LEF est un antimétabolite qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines de
façon sélective en bloquant une enzyme (dihydro-orotate déshydrogénase). Il agit
donc en inhibant la prolifération lymphocytaire T dans la PR active en bloquant la
synthèse d’ADN et le cycle cellulaire. Les posologies utilisées dans la PR sont de 20
mg/j en une prise per os. Le RCP indique une posologie de 10 à 20 mg/j dans la PR
et préconise une dose de charge de 100 mg/j pendant 3 jours pour accélérer
l’efficacité du produit. Un consensus international recommande de ne plus débuter le
traitement par une dose de charge48.
9.3.2.2.1. Indications
Le léflunomide est indiqué chez l’adulte dans la polyarthrite rhumatoïde active, en
tant que traitement de fond,
9.3.2.2.2. Posologie
Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg
administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est
de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour.
L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut
s’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.
40
Les ALAT (SGPT) et la numération globulaire complète, comportant une numération
et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées
en même temps et avec la même régularité :

Avant le début du traitement par le léflunomide,

Toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

Ensuite toutes les 8 semaines.
Le médicament ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant une
bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme
psoriasique.
9.3.2.2.3. Efficacité
L’efficacité clinique du LEF est démontrée49, 50 :
· versusplacebo dans la PR établie (niveau de preuve 1) ;
· comparé aux autres DMARDs (niveau de preuve 1).
Versus MTX, l’efficacité du LEF n’est pas différente sur 5 des 6 critères OMERACT
disponibles à 6 mois (EVA activité maladie patient est en faveur du LEF). À 24 mois,
le LEF est supérieur au MTX sur le HAQ.
Versus SSZ, l’efficacité du LEF n’est pas différente sur 5 des 8 critères OMERACT à
6 mois. L’EVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en
faveur de la SSZ. Une supériorité du LEF sur la SSZ apparaît à 2 ans sur les critères
ACR 20 et 50, sur le NAD, NAG, EVA activité maladie patient et médecin, le HAQ.
L’efficacité structurale du LEF :
· est démontrée à 1 an versus placebo (niveau de preuve 1) ;
· il n’est pas mis en évidence de différence significative :

par rapport au MTX jusqu’à 2 ans (niveau de preuve 1) ;

par rapport à la SSZ à 1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de
preuve 3).
41
9.3.2.2.4. Tolérance
Les effets indésirables suivants sont considérés comme fréquents dans la RCP :
leucopénie,
réactions
allergiques
modérées,
anorexie,
amaigrissement
(généralement non significatif), augmentation modérée de la pression artérielle,
diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale, douleurs
abdominales, élévation des transaminases, asthénie, alopécie.
Par rapport aux autres DMARDs, il n‘existe pas de différence de tolérance versus
SSZ (niveau de preuve 1).
La fréquence d’arrêt pour effets secondaires est plus élevée dans le bras LEF versus
MTX (niveau de preuve 1).
9.3.2.2.5. Étude à long terme
Une seule étude a démontré que l’efficacité clinique du LEF est maintenue à long
terme(5 ans) (niveau de preuve 3).
9.3.2.2.6. Place dans la stratégie thérapeutique
Compte tenu des phénomènes d’échappement thérapeutique ou d’intolérance aux
divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de
fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate. Le
léflunomide est considéré comme une alternative au méthotrexate 51.
9.3.2.3. Sulfasalazine
SALAZOPYRINE 500 mg, comprimé
La sulfasalazine ou salazosulfapyridine est constituée de la conjugaison d'un
salicylé, l’acide 5-aminosalicylique et d'un sulfamide, la sulfapyridine (molécule
active), reliés entre eux par un pont azoïque. Le mécanisme d’action de cette
molécule est mal connu. La sulfasalazine pourrait agir localement sur le tube digestif
car elle induit notamment une diminution des IgA sécrétoires. De plus cette molécule
42
inhibe in vitro l’activité natural killer et diminue le chimiotactisme des polynucléaires52,
53
.
La posologie recommandée par le RCP et celle habituellement utilisée dans la PR
est de 2 g/j. Elle est atteinte progressivement par paliers réguliers d’1cp (cp 500 mg).
La sulfasalazine, comme le méthotrexate, a démontré un effet structural dans la PR
en phase d’état. Elle peut être proposée comme traitement de fond à la posologie
initiale de 1 g/jour. La posologie est ensuite augmentée par palier hebdomadaire
jusqu’à 2 à 3 g/jour.
9.3.2.3.1. Efficacité clinique :
L’efficacité clinique de la SSZ dans le traitement de la PR établie est démontrée à 6
mois versus placebo54 (niveau de preuve 1).
En comparaison avec d’autres DMARDS : comparée au LEF (niveau de preuve 1) :

l’efficacité du LEF n’est pas différente sur 5 des 8 critères OMERACT à
6 mois. L’EVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est
en faveur de la SSZ ;

une supériorité du LEF sur la SSZ apparaît à 2 ans sur les critères ACR
20 et 50, sur le NAD, le NAG, sur l’EVA activité maladie patient et médecin et
le HAQ.
On ne peut pas conclure sur l’efficacité clinique versus HCQ, SdO et DP (niveau de
preuve 3).
Il n’existe pas de comparaison directe SSZ-MTX disponible dans la littérature dans le
traitement de la PR établie.
L’efficacité structurale de la SSZ est prouvée à 6 mois versus placebo (niveau de
preuve 1).
En comparaison avec le LEF, il n’y a pas de différence mise en évidence à 6 mois, à
1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 3).
En comparaison avec HCQ : La SSZ est supérieure à 1 an dans une étude avec des
réserves méthodologiques (niveau de preuve 3).
43
Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.
Comparée aux autres DMARDs, il n’est pas mis en évidence de différence versus
LEF à 6 mois (niveau de preuve 1), DP et HCQ à 36 semaines (niveau de preuve 3).
La SSZ est mieux tolérée que les SdO à 36 semaines (niveau de preuve 3).
9.3.2.3.3. Étude à long terme :
Dans une méta-analyse comparant le risque relatif d’arrêt de différents traitements
de fond de niveau de preuve 3, le risque relatif d’arrêt de traitement global (RR) à 60
mois est moins bon comparé au MTX (RR arrêt global = 1,6 p < 0,0001) et aux SdO
(RR arrêt global = 1,14 p = 0,008).
9.3.2.4. Antipaludéens de synthèse

NIVAQUINE 100 mg, comprimé sécable (Chloroquine DCI).
Les anti-paludéens de synthèse, dérivés 4-aminoquinoléines, sont des bases faibles
qui altèreraient les fonctions physiologiques à pH acide et qui inhiberaient divers
processus intra-cellulaires (intra-lysosomial en particulier). De plus, ils inhibent le
chimiotactisme et la phagocytose des polynucléaires et des monocytes et ont un effet
immunosuppresseur (inhibition sélective de la libération d’IL 1 par les monocytes) 55.
La posologie habituelle est de 3 comprimés par jour.
L’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine dans la PR est établie : versus placebo,
l’HCQ montre une efficacité clinique de faible amplitude concernant 6 des 8 critères
OMERACT. L’amélioration fonctionnelle n’est pas démontrée (niveau de preuve 1).
Il n’est pas possible de conclure sur l’efficacité de hydroxychloroquine versus les
autres DMARDS car il n’y a pas d’étude de qualité méthodologique suffisante
disponible.
44
L’efficacité structurale de hydroxychloroquine n’est pas démontrée versus placebo
Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence.
Comparée au placebo, la tolérance est bonne à 6 mois (niveau de preuve 1).
Comparée aux autres DMARDs, il n’est pas mis en évidence de différence de
tolérance versus SSZ à 36 semaines (niveau de preuve 3).
Études à long terme : les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure.
Quelques rares études disponibles montrent que l’hydroxychloroquine est mieux
tolérée que la chloroquine.
9.3.2.5. Immunodépresseurs
9.3.2.6.1. Cyclophosphamide
ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé
ENDOXAN 500 mg, ampoule injectable
Le cyclophosphamide est un agent alkylant avec effet cytotoxique marqué sur les
monocytes macrophages et autres leucocytes. Ce produit est exceptionnellement
utilisé et il n’existe pas de posologie consensuelle.
9.3.2.5.1.1. Indications
Utilisé à faible dose, dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes,
granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux
aigus disséminés, de néphropathies autoimmunes cortico-résistantes.
9.3.2.5.1.2. Posologie
Le cyclophosphamide par voie orale :
La posologie habituelle est de 100 à 200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par
cycles courts de 1 à 14 jours. L'administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines.
Des posologies plus faibles de 40 à 100 mg/m2/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jour) peuvent
être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés. Les comprimés doivent
45
être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au
moment de la prise et immédiatement après.
Le cyclophosphamide par voie intra-veineuse:
La voie intra-veineuse apporte plus de bénéfice en cas de vascularite grave. La
posologie habituelle est de 500 à 750 mg/m2 toutes les 2 à 4 semaines.
9.3.2.5.1.3. Efficacité clinique :
Le cyclophosphamide n'est plus employé dans les polyarthrites rhumatoïdes
classiques, y compris dans les formes sévères, mais il garde une place indiscutable
dans les polyarthrites rhumatoïdes compliquées de vascularite (ou vascularites
rhumatoïdes).
Cette spécialité est un médicament de recours. Son rapport efficacité / effets
indésirables dans cette indication est important.
9.3.2.5.2. Ciclosporine
NEORAL

Capsules 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Solution buvable 100 mg/ml.
SANDIMMUN

Capsules 25 - 50 et 100 mg.

Solution buvable100 mg/ml.
La ciclosporine est un décapeptide cyclique extrait de la culture d’un champignon.
Elle exerce un effet immunosuppresseur sur la population lymphocytaire CD4 via
l’inhibition de la transcription de cytokines comme l’IL2.
La posologie recommandée par le RCP dans la PR est de 3 mg/kg/j à doses
progressive en 2 prises (gélule à 25, 50 ou 100 mg). La posologie habituellement
utilisée dans la PR est de 2,5 à 5 mg/kg/j à doses progressive en 2 prises.
46
Une durée de traitement de 12 semaines peut être nécessaire pour atteindre une
pleine efficacité.Un contrôle régulier de la créatininémie doit être systématiquement
effectué, ainsi qu’un contrôle régulier de la pression artérielle.
La Ciclosporine est indiquée dans les formes actives et sévères de polyarthrite
rhumatoïde et en cas d’inefficacité, d’intolérance ou de contre-indications des
traitements classiques, y compris le méthotrexate. Le rapport efficacité/effets
indésirables est important. La place de cette spécialité dans la prise en charge de la
polyarthrite rhumatoïde active et sévère en cas d’inefficacité, d’intolérance ou de
contre-indications des traitements classiques y compris le méthotrexate, est
importante.
9.3.2.5.3. Azathioprine
IMUREL 50 mg, comprimé pelliculé
IMUREL 25 mg, comprimé pelliculé
9.3.2.5.3.1. Indications
IMUREL pourrait être indiqué dans les formes sévères de la PR, chez les patients
intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique
est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes.
9.3.2.5.3.2. Posologie
Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d’éviter les
troubles gastro-intestinaux.La posologie et la durée du traitement sont variables
suivant les indications.A titre indicatif : la dose d’attaque n’excède habituellement pas
3 mg/kg/jour et la dose d’entretien est habituellement comprise entre 1 et 3
mg/kg/jour.Si aucune amélioration n’est constatée après 6 mois de traitement, l’arrêt
du médicament devra être envisagé.
9.3.2.5.3.3. Efficacité clinique :
L’efficacité clinique (mais non biologique) de azathioprine versus placebo est
démontrée dans le traitement de la PR (niveau de preuve 2). L’effectif des études
prises isolément est trop restreint pour pouvoir conclure.
47
Les données de la littérature ne permettent pas de conclure quant à l’efficacité
versus d’autres DMARDs. L’efficacité structurale n’est pas démontrée dans une
méta-analyse ni dans le reste de la littérature.
9.3.2.5.3.4. Tolérance :
Les effets indésirables les plus fréquents indiqués dans la RCP sont de nature
hématologique.
Études à long terme : les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure.
 En cas de polyarthrite rhumatoïde sévère ou de contre-indications aux différents
traitements classiques ou biothérapies, l’utilisation des produits suivants en
monothérapie ou en association aux autres DMARDs classiques peut être
envisagée : cyclosporine A, azathioprine, cyclophosphamide (grade B, niveau 1a).
9.3.3. Combinaisons thérapeutiques de DMARD
Il n’existe pas d’études de qualité suffisante démontrant la supériorité de l’association
simultanée de 2 traitements de fond versus une monothérapie dans le traitement de
la PR établie57.
Chez les patients insuffisamment répondeurs au MTX, il existe un bénéfice clinique à
ajouter au MTX un autre DMARD58 tel que :

le LEF dans l’étude de Kremer et al. (niveau de preuve 2) ;

les SdO dans l’étude de Lehman et al. (niveau de preuve 2) ;

la CsA dans l’étude de Tugwell et al. (niveau de preuve 3).
Concernant l’association MTX-SSZ, les données sont contradictoires : Il n’a pas été
mis en évidence de bénéfice clinique à ajouter de la SSZ au MTX plutôt que de
substituer de la SSZ au MTX (niveau de preuve 1).
Dans une autre étude avec patients insuffisamment répondeurs à la SSZ, il existe un
bénéfice clinique à ajouter du MTX (niveau de preuve 2).
48
Deux études ont montré une moindre progression structurale en cas d’association
thérapeutique de DMARDs (MTX + CsA) en cas de réponse insuffisante à une
monothérapie (CsA ou MTX) mais avec un faible niveau de preuve : Gerards et al.
(niveau de preuve 3) ; Marchesoni et al. (niveau de preuve 3)
Deux études de niveau 3 montrent une supériorité de l’association simultanée de 3
traitements de fond versus une monothérapie dans le traitement de la PR établie,
sans augmentation de la toxicité, mais sont jugés de niveau de preuve insuffisant
pour conclure.
9.3.4. Conclusion générale sur les DMARDs traditionnels
Après synthèse de l’ensemble des données concernant les DMARDs traditionnels, il
apparaît globalement que Le MTX, la SSZ et le LEF sont actuellement les 3
DMARDs qui ont démontré une efficacité clinique et structurale 59,
60
(niveau de
preuve 1).
Dans une méta-analyse (niveau de preuve 1) la tolérance est meilleure avec le MTX
qu’avec le LEF (avec dose de charge), et il n’est pas mis en évidence de différence
entre la SSZ et le LEF. Il n’existe pas de comparaison directe MTX versus SSZ
disponible dans la littérature concernant la tolérance dans le traitement de la PR.
L’effet à long terme semble meilleur avec le MTX qu’avec le SSZ (niveau de preuve
3). Le LEF a également montré un maintien de l’efficacité clinique à 5 ans dans une
étude (niveau de preuve 3).
Les SdO ont également démontré une efficacité clinique (niveau de preuve 1) mais
l’efficacité structurale est difficile à évaluer en raison de la présence de résultats
disponibles dans des études de faible qualité méthodologique. La tolérance est
moins bonne que le MTX ou la SSZ (niveau de preuve 3).
L’HCQ et l’AUR sont des DMARDs ayant démontré une efficacité de faible amplitude
(niveau de preuve 1). L’HCQ ne pose pas de problèmes de tolérance (niveau de
preuve 1). L’AUR est moins bien toléré que le MTX (niveau de preuve 1).
La D- Pénicillamine (DP), la Tiopronine (TP), la Minocycline (MIN) ont démontré
une efficacité clinique mais pas d’efficacité structurale (niveau de preuve 1 pour MIN,
niveau de preuve 2 pour la DP, niveau de preuve 3 pour TP).
49
Les immunosuppresseurs (CsA, AZA) ont démontré une efficacité clinique (niveau
de preuve 1 pour CsA, et niveau de preuve 2 pour AZA). L’AZA n’a pas démontré
d’efficacité structurale. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas
d’apporter de conclusion quant à l’efficacité structurale de la CsA. Leurs effets
secondaires potentiellement graves sont rapportés comme fréquents par le RCP de
ces produits.
Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas d’apporter de
conclusion quant à l’efficacité du CYC dans la PR.
9.3.5. Biothérapies61 (Annexe 12)
9.3.5.1. Infliximab
REMICADE 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
L’infliximab est un anticorps chimérique anti-TNF alpha, IgG1 qui a une forte affinité
pour le TNFalpha trimérique. Le RCP recommande pour la PR d’utiliser l’INF à la
posologie de 3mg/kg/8sem iv, en association au MTX.
En pratique, en cas d’inefficacité, les perfusions peuvent être rapprochées toutes les
6 semaines, et/ou la posologie peut être augmentée à 5mg/kg.
L’efficacité clinique de l’infliximab associée au MTX versus placebo ou MTX est
démontrée dans le traitement de la PR établie sur tous les critères ACR, à 6 et 12
mois, qu’elle soit récente ou non, naïve ou non de MTX 42, 62 (niveau de preuve 1).
L’INF est également efficace en monothérapie chez des PR actives malgré le MTX
sur des critères cliniques comparée au MTX. Mais l’utilisation de l’INF en
monothérapie s’accompagne d’une apparition d’Ac anti-INF très augmentée (niveau
de preuve 3).
Il n’est pas mis en évidence de différence significative d’efficacité entre les
posologies de 3 mg/kg/8 sem. et 10 mg/kg /4 sem. à 6 mois et 1 an (niveau de
preuve 1).
En pratique, dans une étude, plus de la moitié des patients nécessitent une
adaptation posologique à 1 an½ (niveau de preuve 3).
Dans une étude, près de la moitié des patients ont des anticorps anti-INF. Cette
apparition d’anticorps pourrait être liée à une baisse d’efficacité.
50
9.3.5.1.2. Efficacité structurale :
L’efficacité structurale de l’infliximab associée au MTX est démontrée versus placebo
ou MTX quelle que soit la durée d’évolution de la PR (niveau de preuve 1).
Le ralentissement de la destruction articulaire est démontré même chez les patients
non répondeurs cliniquement (niveau de preuve 3).
L’efficacité clinique est maintenue à 2 ans (niveau de preuve 3) pour les PR établies.
9.3.5.3.1.3. Tolérance dans les essais retenus :
Il existe une majoration du risque d’infection sévère incluant les infections
opportunistes et la tuberculose dans une étude (niveau de preuve 2).
9.3.5.2. Étanercept
ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue pré-remplie
ENBREL 50 mg, solution injectable en seringue pré-remplie
ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage
pédiatrique
L’étanercept est une biothérapie, molécule recombinante fusionnant 2 récepteurs
p75 du TNF humain, avec un fragment Fc d’une IgG1 humaine. Elle imite l’action des
récepteurs solubles du TNF et inhibe l’activité du TNF alpha et de la lymphotoxine,
bloquant la cascade inflammatoire.
La posologie recommandée par le RCP pour la PR est de 25 mg x 2/sem. en souscutané ou de 50 mg x 1/sem. en sous-cutané.
L’efficacité clinique de l’étanercept en monothérapie ou associée au MTX est
démontrée dans le traitement de la PR établie en échec de DMARDs traditionnels
(dont le MTX) versus placebo ou MTX sur la réponse ACR, à 6 mois (niveau de
preuve 2).
L’efficacité clinique supérieure de l’association ETA + MTX par rapport au MTX seul
et à l’ETA seul est démontrée à 6 mois (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de
preuve 2).
51
Il n’est pas mis en évidence de supériorité clinique de l’ETA en monothérapie versus
MTX à 6 et 12 mois, que la PR soit récente (niveau de preuve 2) ou non (niveau de
preuve 1).
Dans une étude réalisée en ouvert chez des PR avec une réponse inadéquate au
MTX, l’ETA apporte un bénéfice clinique (en terme de réponse EULAR et ACR), mais
il n’est pas mis en évidence de différence entre les 2 stratégies thérapeutiques
consistant à ajouter ou à substituer ETA à 3 mois (niveau de preuve 3).
9.3.5.2. 2. Efficacité structurale :
La progression structurale est ralentie par l’association ETA + MTX versus MTX,
avec même une possibilité de réparation articulaire en cas d’association, à 1 an
(niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 2) et par l’utilisation de l’ETA en
monothérapie versus MTX à 2 ans (niveau de preuve 2).
Il n’existe pas de gain d’efficacité démontrée, en augmentant la posologie de 25 à 50
mg x 2/sem (niveau de preuve 2).
L’efficacité clinique est maintenue à 5 ans (niveau de preuve 3) et 7 ans (niveau de
preuve 3).
Dans les essais retenus il n’est pas mis en évidence de différence dans l’incidence
des effets secondaires graves (y compris infectieux) en comparant ETA et ETA ±
MTX à 1 an (niveau de preuve 2) à 2 ans (niveau de preuve 2). Il est observé une
stabilité de survenue des événements indésirables jusqu’à 5 ans (niveau de preuve
3). Il n’est pas mis en évidence de différence de tolérance chez la personne âgée par
rapport à une population du même âge non traitée par anti-TNF-alpha (niveau de
preuve 3).
9.3.5.3. Adalimumab
HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue pré-remplie
L’adalimumab est un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humain recombinant
qui inhibe de façon spécifique le TNFalfa, en bloquant l’interaction entre le TNFalfa et
ses récepteurs, et donc la cascade inflammatoire qui en découle.
La posologie recommandée par le RCP pour la PR est de 40mg/15j en souscutanée, en association au MTX. Il est précisé que si l’ADA est utilisé en
52
monothérapie et en cas de diminution de la réponse thérapeutique, la posologie peut
être augmentée à 40 mg/sem. en sous-cutané.
L’efficacité clinique de l’adalimumab est démontrée dans le traitement de la PR
établie, seul ou associé au MTX sur des critères clinico-biologiques, à 6 et à 12 mois
L’efficacité clinique de l’adalimumab est démontrée dans les PR récentes et sévères,
naïves de MTX, en association au MTX, par rapport à la monothérapie (ADA ou
MTX) à 1 an et 2 ans (niveau de preuve 2).
Dans les PR récentes et sévères, l’ADA en monothérapie n’a pas démontré de
supériorité sur les critères cliniques (critères ACR) par rapport au MTX (niveau de
preuve 2).
9.3.5.3.2. Efficacité structurale :
L’efficacité structurale est démontrée associé au MTX versus MTX à 1 an quelle que
soit sa durée d’évolution (niveau de preuve 1).
L’efficacité structurale de l’ADA associé au MTX est démontrée comparée au MTX
seul ou comparée à l’ADA en monothérapie à 1 an, et à 2 ans, dans la PR de moins
de 3 ans d’évolution (niveau de preuve 2).
L’efficacité structurale de l’ADA est démontrée en monothérapie versus MTX à 1 an
et 2 ans dans la PR sévère et naïve de MTX de moins de 3 ans d’évolution (niveau
de preuve 2).
Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur un gain d’efficacité
clinique obtenu avec l’augmentation de la posologie de 40 mg/15 j à 40 mg/sem.
La tolérance de l’ADA dans les essais présentés montre qu’il n’est pas mis en
évidence d’augmentation des effets secondaires graves, ni des sorties pour effets
secondaires ni des infections par rapport au comparateur à 6 mois (niveau de preuve
1), sauf dans une étude où le risque d’infections sévères est supérieur dans le
groupe ADA + MTX versus MTX.
53
9.3.5.4. Association des anti-TNFalpha avec d’autres DMARDs que le
MTX
La supériorité de l’association Anti TNF alpha + MTX sur chaque monothérapie est
démontrée pour les 3 Anti-TNF alpha. Chez certains patients, le MTX est contreindiqué, ou peut être avoir été antérieurement arrêté en raison de la survenue d’un
effet secondaire.
Il semble possible compte tenu des données de tolérance disponibles, d’utiliser
d’autres DMARDs que le MTX en association avec les anti-TNFalfa. Néanmoins, les
études disponibles ne comprennent que des effectifs réduits et ne permettent pas de
conclure sur l’efficacité de ces associations.
9.3.5.5. Substitutions entre anti-TNF alpha
Les essais cliniques et les études épidémiologiques montrentqu’environ 30 %
des patients sous anti-TNF alpha sont non-répondeurs aux anti-TNFalpha. La
question est de voir si ces patients sont non-répondeurs à une molécule en
particulière ou, à l’ensemble de la classe thérapeutique. Les raisons rapportées de la
substitution pour un autre anti-TNFalfa sont variées : échec primaire, échappement
secondaire, effet indésirable, répondeur partiel.
Ces études présentent une faiblesse méthodologique (études observationnelles et
de cohortes). Aucun essai contrôlé n’est disponible.
La substitution par un deuxième anti-TNF alpha (INF, ETA, ADA) semble
globalement efficacechez les patients ayant arrêté un premier anti-TNF alpha (INF
ou ETA), avec des résultats, concernant l’efficacité, similaires aux patients naïfs
d’autres anti-TNF alpha (niveau de preuve 3).
Il n’est pas mis en évidence de substitution d’anti-TNF alpha particulière à privilégier
d’après les données disponibles.
Les données disponibles dans la littérature sont insuffisantes pour conclure sur
l’efficacité et la tolérance d’un 3ème anti-TNFalfa après arrêt des 2 premiers antiTNF alpha.
9.3.5.6. Autres anti-TNFs :
54
D’autres antiTNFs sont actuellement utilisés aux Etats-Unis et en Europe et ne sont
pas encore commercialisés au Maroc : le golimumab (Simponi) et le certozilumab
(Cimzia).
9.3.5.7. Rituximab
MABTHERA 500 mg, solution à diluer pour perfusion
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique spécifique du CD 20, récepteur
situé à la surface du Lymphocyte B. La liaison du rituximab au CD20 entraîne la
destruction des LB parlyse dépendant du complément, la cytotoxicité est
dépendante des anticorps et de l’apoptose63, 64.
Leschémad’administrationrecommandéparleRCPetceluiutilisédanslaPRestde2
perfusionsderituximab1000mgIVà15joursd’intervalle, qui assurent un effet prolongé.
L’associationauMTXestconseillée.Lesperfusionssontprécédéesdel’administrationde
100mgIV de Méthylprednisolone pour diminuer la survenue de réactions aigues à la
perfusion.
Concernant le retraitement, il ya actuellement débat entre deux attitudes : attendre
la rechute ou retraiter systématiquement à 6 ou 12 mois. Le RCP précise que
l’intervalle entre les 2 traitements ne doit pas être inférieur à 16 semaines.
9.3.5.7.1. Efficacité :
Dans la PR établie, l’efficacité clinique de 2 perfusions de rituximab en association
au MTX est démontrée versus MTX sur tous les critères ACR et sur la réponse
EULAR à 6 mois et à 1 an chez des patients insuffisamment répondeurs aux
biothérapies (niveau de preuve 1), (niveau de preuve 2) et au MTX (niveau de
preuve 1).
Dans une étude, il est possible d’utiliser le RTX associé au CYC en remplacement
du MTX, avec une efficacité démontrée versus MTX sur les mêmes critères
cliniques à 6 mois et à 1 an chez des patients insuffisamment répondeurs au MTX
(niveau de preuve 1). Cette même étude démontre une efficacité de 2 perfusions de
RTX en monothérapie versus MTX sur les critères ACR 20 et sur la réponse EULAR
à 6 mois, mais pas à 1 an (niveau de preuve 1).
Dansuneétudeiln’estpasmisenévidencededifférenced’efficacitéentrelesdosesde
55
500mg/semx2 versus1000mg/sem x2.
L’efficacité structurale du RTX a également été établie dans les études REFLEX et
LITHE63.
Il est mis en évidence une augmentation des infections dans les groupes RTX
maispasd’augmentationdurisquedetuberculoseetd’infectionopportunisteà6mois.Il
n’existe pas de données dans la littérature sur la tolérance à très long terme.
9.3.5.8. Tocilizumab
ACTEMRA 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Boîte de 1 flacon de 4 ml - 10 ml et 20 ml.
Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le
récepteur de l’IL-6 humaine. C’est le premier représentant d’une nouvelle classe
thérapeutique ayant pour cible l’interleukine-6, indiqué dans le traitement de la PR65.
9.3.5.8.1. Indication :
Le Tocilizumab, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement
de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients
adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un
précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou
plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Chez ces patients,
le Tocilizumab peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre
semaines, elle ne doit pas être inférieure à 480 mg. Des posologies supérieures à
1,2 g n’ont pas été évaluées dans les études cliniques.
9.3.5.8.2. Efficacité
Le laboratoire a fourni cinq études cliniques contrôlées, randomisées, double
aveugle, ayant évalué l’efficacité du tocilizumab (TCZ) pour le soulagement des
signes et des symptômes de la PR66.
56
L’efficacité et la tolérance du (TCZ), en association au MTX et en monothérapie dans
le traitement de la PR active, modérée à sévère chez des patients ayant eu une
réponse inadéquate soit à un traitement de fond classique (TFC) soit à un anti-TNF
ont été évaluées dans cinq études cliniques contrôlées, randomisées, double
aveugle ayant inclus 4211 patients.
Chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux traitements de fond
classiques (trois études), le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines (critère
principal) a été plus important dans le groupe traité par TCZ 8 mg/semaine en
association à un traitement de fond classique (TFC) (59,20%) que dans le groupe
placebo + TFC (25,80%), (analyse combinée des trois études OPTION, LITHE et
TOWARD).
Chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux anti-TNF (étude RADIATE),
le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines (critère principal) a été plus important
dans le groupe traité par TCZ 8 mg en association au MTX (50%) que dans le groupe
placebo + MTX (10%).
En monothérapie, chez les patients n’ayant pas reçu de MTX dans les 6 mois
précédant la randomisation (66%) et n’ayant pas arrêté le traitement par MTX pour
cause d’inefficacité ou d’intolérance, le TCZ a été non-inférieur au MTX pour la
réponse ACR 20. Sa supériorité par rapport au MTX a également été démontrée par
l’analyse ITT : le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines a été de 69,9% sous TCZ
vs 52,5% sous MTX.
L’efficacité du TCZ sur la réduction de la progression des dommages structuraux
articulaires a été évaluée dans l’étude LITHE, chez des patients ayant eu une
réponse inadéquate au MTX. Le score total de Sharp-Genant a été significativement
plus faible chez les patients traités par TCZ + MTX que chez ceux traités par MTX +
placebo.
9.3.5.8.3. Tolérance
Ont été prises en compte dans l’analyse de la tolérance du TCZ, les données issues
des études cliniques contrôlées et des phases d’extension ainsi que les données
issues du registre japonais de surveillance post-commercialisation.
Au total, 3 778 patients ont reçu au moins une dose TCZ à une posologie de 4 mg/kg
ou 8 mg/kg. Dans les études contrôlées, les arrêts de traitement pour effet
indésirable ont été de 3% sous placebo+TFC versus 5% sous TCZ.
57
Les effets indésirables les plus fréquents sous TCZ (fréquence ≥ 5 %), ont été les
suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées,
hypertension et augmentation des transaminases hépatiques ALAT.
Dans la population de tolérance à long terme (études contrôlées et extensions), le
taux d’infections graves observées avec TCZ + TFC a été de 3,9 événements pour
100 patients-années.
Les infections graves rapportées ont été les suivantes : pneumonie, cellulite, zona,
gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne.
Dans les études contrôlées, des complications de diverticulite, notamment péritonite
purulente généralisée, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcès, ont été
rapportées peu fréquemment (≥ 1/1 000, < 1/100) sous TCZ.
Des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus
pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion principalement hypertension
mais également céphalées et réactions cutanées) chez 6,9 % des patients du groupe
TCZ 8 mg/kg + TFC et 5,1 % des patients dans le groupe placebo + TFC.
Environ 24% des patients recevant TCZ dans les études cliniques ont eu des
élévations prolongées du cholestérol total ≥ 6,2 mmol/l et 15% ont présenté une
élévation prolongée du LDL cholestérol ≥ 4,1 mmol/l. Il est recommandé dans le RCP
d’évaluer les paramètres lipidiques 4 à 8 semaines après le début du traitement par
TCZ.
Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez
2,1 % des patients traités par TCZ 8 mg/kg en monothérapie par rapport à 4,9 % des
patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu TCZ 8 mg/kg + un TFC, par
rapport à 1,5 % des patients sous placebo +TFC.
Des réactions d’hypersensibilité ayant nécessité l’interruption du traitement ont été
rapportées chez 13 patients sur 3 778 (soit 0,3 %) traités par TCZ au cours des
études cliniques contrôlées et des phases d’extension.
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer précisément le risque de
cancers lié au TCZ. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
9.3.5.9. Abatacept
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion(non
commercialisé au Maroc)
58
L’abatacept est une protéine de fusion de l’antigène associé au LT associée au LT
(CTLA-4) liée à une IgG1 qui inhibe la liaison des ligands CD 80 et CD 86 des
cellules présentatrices d’antigène au CD 28 du Lymphocyte T (LT) et entrave ainsi la
stimulation nécessaire à l’activation du LT, interrompant la cascade inflammatoire.
Posologie :
Le schéma d’administration dans les études ci-dessous est de une injection d’ABT
10mg/kg IV à J1, J15, J30, puis une fois par mois.
9.3.5.9.1. Efficacité :
Dans la PR établie, l’efficacité clinique de l’abatacept à 10 mg/kg est démontrée en
association au MTX (ou DMARD) versus MTX (ou DMARD) sur la réponse ACR chez
des patients insuffisamment répondeurs aux biothérapies à 6 mois (niveau de preuve
1) et au MTX à 1 an (niveau de preuve 1).
L’efficacité structurale de l’abatacept à 10 mg/kg est démontrée en association au
MTX versus MTX à 1 an dans une étude chez des patients insuffisamment
répondeurs au MTX (niveau de preuve 1).
Il semble exister une augmentation de fréquence des épisodes infectieux dans les
essais présentés. La tolérance infectieuse est moins bonne lorsque l’ABT est associé
à une autre biothérapie (niveau de preuve 2).
9.3.5.9.3. Place dans la stratégie thérapeutique :
En association au méthotrexate, ORENCIA® a démontré son efficacité dans le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients qui ont eu une
réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond dont au moins un
anti-TNF.
Cependant, les données de tolérance sur l’abatacept restent encore limitées (durée
de traitement et nombre de patients exposés faibles). Il faudra rester prudent en
raison de l’action sur la réponse lymphocytaire T induite par ORENCIA, du fait de
59
l’insuffisance de données à long terme, notamment en ce qui concerne le risque
d’infections opportunistes et de lymphomes.
9.3.5.10. Inhibiteur du récepteur de l’Interleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra
KINERET 100 mg, solution injectable (non commercialisé au Maroc)
L’anakinra est une biothérapie qui agit comme antagoniste des récepteurs de
l’Interleukine-1
(IL-1ra),entravantl’actiondel’Interleukine-1,unecytokineintervenantdansleprocessus
inflammatoire et la destruction articulaire au cours de la PR.
La posologie recommandée dans le RCP pour la PR est de 100mg/j en souscutané.
9.3.5.10.1 Efficacité
L’efficacitécliniquedel’ANAestdémontréedanslaPRetestdefaibleamplitude
lorsqu’il
est utilisé en monothérapie (niveau de preuve 2).
L’efficacité est démontrée en association avec le MTX à des doses supérieures à 1
mg/kg/j (niveau de preuve 1 et 3).
Les données disponibles ne permettent pas de conclure sur l’efficacité
structurale de l’ANA (niveau de preuve 2). Cette molécule n’est donc pas
recommandée dans le traitement de la PR.
9.3.5.10.2 Tolérance:
Il n’est pas mis en évidence de différence entre ANA et placebo ou MTX concernant
les sorties d’essai pour les effets secondaires graves, et les infections sévères à
6mois (niveaudepreuve2).
Cette tolérance est conservée quelles que soient les comorbidités associées (niveau
de preuve 3) et les traitements associés (niveau de preuve 3).
Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur la tolérance et le
maintien de l’effet à long terme. Les réactions au point d’injection sont fréquentes
dans les études citées.
60
9.3.6. Traitements immunosuppresseurs, anti-TNF et tuberculose
L’émergence de la tuberculose (TB) chez les patients traités par les agents anti-TNF
après leur commercialisation dans les années 2000 dans les pays développés où sa
prévalence avait très fortement diminué a remis à l’ordre du jour le risque lié aux
immunosuppresseurs (IS)67. Ce sont des TB graves, létales dans environ 10 % des
cas, qui posent deux problèmes. Le premier est celui de l’appréciation du risque
inhérent aux IS qui est rendu difficile du fait de son intrication à des facteurs
environnementaux et à des facteurs d’immunosuppression liés à l’hôte. Le deuxième
problème est celui de la maîtrise du risque en sachant que le Maroc est un pays
d’endémie tuberculeuse avec une incidence annuelle d’environ 25000 cas depuis
plus de 30 ans malgré la généralisation de la vaccination par le BCG68, 69.
Lors d’un contage exogène avec M. tuberculosis, l’organisme possède un ensemble
de mécanismes de défense qui peuvent être déclenchés successivement pour
aboutir à la neutralisation du germe. Dans un premier temps, l’inhalation de la
mycobactérie entraîne la mise en jeu de l’immunité innée. Les macrophages activés
grâce aux toll-like receptors (TLR) phagocytent les bacilles et recrutent par
l’intermédiaire de cytokines, les cellules NK et les lymphocytes T γ δ qui, en retour,
stimulent les macrophages et leur confèrent des propriétés bactéricides pour le BK 70.
La phagocytose et la sécrétion de facteurs bactéricides permettent l’éliminer le
germe dans 70 % des cas, sans mémoire immunologique. Dans les autres cas, cette
étape échoue, l’immunité adaptative cellulaire, dépendante du lymphocyte T (LT),
entre en jeu. Les macrophages, siège de multiplication bacillaire, sont lysés. Les
cellules dendritiques, véritables sentinelles, prennent le relais. Elles phagocytent le
bacille ou les corps apoptotiques libérés. Puis, après multiplication et maturation,
elles migrent dans les ganglions lymphatiques où elles procèdent à la présentation
de l’antigène et à l’activation des lymphocytes (LT) CD4 et CD8 naïfs. Ces derniers
alors activés vont proliférer. L’activation et la multiplication des LT sont sous-tendues
par une machinerie cellulaire complexe, faisant intervenir de nombreuses petites
molécules (calcineurine, m-TOR…) qui vont constituer autant de cibles précises pour
les nouveaux IS [3]. La troisième étape consiste à circonscrire la multiplication
bactérienne. Les LT CD4 et CD8 activés affluent dans le poumon au site de
l’infection. Les LT CD8 sécréteurs de facteurs bactéricides aident les macrophages à
neutraliser la mycobactérie. Les LT CD4 activés ont un rôle majeur car ils participent
61
à la formation et au maintien du granulome en coopération avec les macrophages et
les fibroblastes activés. Au terme de ce processus, si la formation du granulome
échoue, les BK vont se disséminer et c’est la tuberculose maladie ou « tuberculose
patente ». Si au contraire, cette étape aboutit, les BK resteront confinés, à l’état
quiescent, au sein du granulome, dans les macrophages et les cellules géantes,
entourés de LT CD4 et de fibroblastes, et l’on parle de « tuberculose latente ».
Cependant, dans 10 % des cas, à l’occasion d’une baisse des défenses immunitaires
comme l’effondrement des CD4 chez les sujets VIH ou lors de l’administration d’IS,
les mécanismes cellulaires peuvent devenir insuffisants pour maintenir le granulome
et la dissémination a lieu. C’est la tuberculose de « réactivation ».
Ainsi, ces trois étapes de l’immunité antituberculeuse constituent les cibles
potentielles des IS. La plupart des stratégies de prévention visent à éradiquer la
tuberculose
latente
pour
éviter
la
réactivation
de
la
maladie
lors
de
l’immunodépression.
• Un premier contage par le BK stimule l’immunité innée, en activant les
macrophages qui recrutent les cellules NK et les lymphocytes T γ δ. Ces derniers, en
retour, stimulent les macrophages et leur confèrent des propriétés bactéricides pour
le BK.
• La phagocytose et la sécrétion de facteurs bactéricides permettent l’éliminer le
germe dans 70 % des cas, sans mémoire immunologique.
• En cas d’échec, le relais est pris par les cellules dendritiques qui phagocytent le
bacille, se multiplient et migrent dans les ganglions lymphatiques où elles présentent
l’antigène aux lymphocytes CD4 et CD8 naïfs qui sont alors activés.
• Les lymphocytes CD4 et CD8 activés affluent dans le poumon au site de l’infection
s’opposant à la dissémination du BK grâce à la formation du granulome.
• En cas de déficit immunitaire, le granulome peut ne plus être maintenu et la
dissémination a lieu (tuberculose de « réactivation »).
Toutes les molécules susceptibles d’inhiber l’immunité innée, de détruire le tissu
lymphoïde ou de neutraliser l’activation ou la prolifération lymphocytaire, risquent en
théorie d’induire une tuberculose de novo ou de réactivation. Ce sont :
• les IS lympho-ablatifs (cyclophosphamide par exemple), d’autant plus qu’ils visent
les LT (OKT3, fludarabine…) ;
62
• les antimétabolites et plus particulièrement les inhibiteurs de la synthèse des bases
pyrimidiques (méthotrexate, léflunomide). En effet, la multiplication des LT nécessite
quatre fois plus de bases pyrimidiques que de bases puriques ;
• les antiproliférants comme la rapamycine (Sirolimus) qui interagissent avec le
récepteur m-TOR et bloquent l’entrée en phase S du cycle cellulaire ;
• les anticalcineurine [ciclosporine A (CsA), Tacrolimus (TAC)] qui inhibent le premier
signal d’activation du LT lors de la présentation de l’antigène.
La plupart de ces molécules sont utilisées dans la PR. Le rôle des corticoïdes au
long cours et des agents anti-TNF doit être tout particulièrement signalé car ils
agissent sur toutes les étapes des défenses antituberculeuses et vont être
théoriquement encore plus pourvoyeurs de TB que les autres IS.
L’arrivée de nouveaux anticorps monoclonaux IS déjà commercialisés tels que les
antagonistes du récepteur à l’IL1 (anakinra), CTLA-4-Ig (abatacept), ou les molécules
encore en voie de développement (anti CD52, 25, 11a, IL-2…), imposent également
une vigilance accrue vis-à-vis de la tuberculose.
L’analyse de la littérature des dix dernières années montre que l’identification et
l’évaluation précise du risque de tuberculose avec ces IS est difficile à cause de
facteurs confondants tels que le désordre immunitaire lié à la pathologie sousjacente, les comorbidités (diabète, insuffisance rénale chronique…), la prescription
de multiples IS antérieurs ou simultanés et surtout le risque endémique local.
Le rôle physiologique du TNF explique le risque prévisible de TB avec ces agents.
En effet, il est indispensable aux trois étapes de l’immunité antituberculeuse. Il
participe à la mise en jeu de l’immunité innée en permettant la vasodilatation et
l’afflux de leucocytes au site de l’infection. Il participe au déclenchement de
l’immunité adaptative en activant les cellules présentatrices de l’antigène, en
particulier les cellules dendritiques. Il participe à la formation et au maintien du
granulome en stimulant la prolifération fibroblastique. Les anti -TNF vont neutraliser
chacun de ces effets et ainsi inhiber toutes les défenses contre MT. On s’attendait
donc à voir des TB plus fréquentes, peu symptomatiques faute de réaction
inflammatoire, mais bacillifères à cause de l’absence de granulome, comme celles
que l’on avait l’habitude d’observer avant la trithérapie chez les malades atteints de
SIDA. Ceci a été confirmé par les études épidémiologiques.
9.3.6.1. Données épidémiologiques
63
Aux États-Unis, dès 2001, on a constaté une inflexion vers le haut de la courbe
d’incidence de TB proportionnelle au nombre de doses d’infliximab prescrites.
L’incidence de la TB chez les patients traités par anti -TNF pour PR est constamment
supérieure à l’incidence dans la population générale et elle dépend de l’endémie
locale71. Mais, comme l’incidence de la TB dans la population de PR traitée avant
l’arrivée des anti-TNF était connue au moins en Espagne et aux États-Unis, le risque
inhérent aux anti-TNF seuls a pu être précisément chiffré sans facteur confondant. Il
est de l’ordre de 4.
9.3.6.2. Particularités cliniques
Le tableau clinique a été particulièrement décrit par Keane en 200172,51 sur les 70
premiers cas américains puis confirmé sur les 441 déclarations de cas recueillis par
laFDA en 2003. On retrouve une latence d’un mois par rapport au début du
traitement, une mortalité importante de 10 % et des localisations atypiques : 57 % de
formes extrapulmonaires, 25 % de formes disséminées (méningées, ganglionnaires,
urogénitales, péritonéales, ostéoarticulaires…). Le diagnostic a été porté dans 50 %
des cas sur l’examen direct (dont une mycobactériémie positive), dans 50 % des cas
sur les cultures d’échantillons biologiques ou de biopsies. La rareté du granulome sur
les biopsies a été confirmée. Il est intéressant de signaler trois observations de TB
ganglionnaire cervicale évoluant vers l’aggravation paradoxale, avec l’apparition
d’écrouelles, après la mise en route du traitement antituberculeux à l’arrêt des antiTNF. Il s’agit probablement là d’un phénomène de reconstitution immunitaire déjà
constaté pour certaines affections chez des malades atteints de SIDA lors de la
réapparition des CD4 sous trithérapie.
9.3.6.3. Différences entre infliximab (IFX) et étanercept (ETA)
Cette autre particularité a permis d’éclairer d’un jour nouveau les mécanismes
d’action desanti-TNF67. En effet, avec l’IFX, les TB sont deux fois plus fréquentes et
significativement plus précoces avec l’IFX qu’avec l’ETA (55 % dans les 3 premiers
mois de traitement vs 10 %). Elles sont plus souvent extrapulmonaires (55 % vs 11
%) et méningées (17 % vs 7 %). Ces constatations ont donné lieu à de multiples
travaux expérimentaux in vivo ou sur des coupes histologiques pulmonaires chez la
souris, sur du sang total humain et sur des cellules mononucléées humaines isolées.
Trois hypothèses ont été explorées :
64
• l’hypothèse pharmacocinétique proposant une action plus intense et plus durable
de l’IFX s’est avérée erronée ; le TNF circulant est neutralisé, quantitativement, de la
même façon par les deux types d’agent ;
• l’hypothèse attribuant un effet apoptotique et cytolytique supérieur à l’IFX a été
éliminée ; d’ailleurs, elle n’expliquait pas les délais de survenue différents ;
• en revanche, l’hypothèse conférant à l’IFX une action spécifique au sein du
granulome a été confortée. Une diminution du taux de LT CD4 et de la production
d’interféron-γ dans
le granulome en présence d’IFX et non en présence d’ETA, a été démontrée sur des
coupes de poumon de souris porteuses d’infection tuberculeuse chronique.
Ainsi, le schéma qui se dessine actuellement est le suivant : le TNF se lie au
récepteur Rp55 soluble et il contrôle la réaction inflammatoire initiale. Il se lie aussi
au récepteurRp75 membranaire et il contrôle la formation et le maintien du
granulome. L’IFX, en inhibant ces deux actions, peut être responsable de TB de
réactivation précoces ou de TB de novo, due à un BK de rencontre exogène, dans
un délai aléatoire. Au contraire, l’ETA n’inhibe que l’action du Rp55, il ne serait
responsable que de TB de novo, de survenue aléatoire, expliquant l’apparition
linéaire dans le temps de ces cas de TB73.
9.3.6.4. Stratégie de prévention
Devant le risque considérablement accru de TB sous anti-TNF,plusieurs agences de
veille sanitaires, la FDA aux États-Unis, la Biobadaser en Espagne74, l’Afssaps en
France75, la BSR/BTS au Royaume Uni67,
76
ont formulé des recommandations de
prévention ciblant essentiellement le risque de réactivation, le risque de TB exogène
étant peu pris en compte. Ces recommandations visent à définir et dépister les sujets
à risque, à proposer une prophylaxie des TB latentes, à traiter les TB patentes et
enfin à informer les patients77.
Recommandations de l’Afssaps 2005 concernant le dépistage des sujets à
risque, la prophylaxie des TB latentes et le traitement des TB patentes sous
anti-TNF-α.
65
Les recommandations américaines diffèrent par la définition des sujets à risque. Elles
incluent le personnel d’établissement de santé, les prisonniers et le personnel des
prisons, les sujets «sans domicile fixe», les toxicomanes,les sujets au contact de
migrants… Les recommandations espagnoles, elles, imposent de refaire l’IDR si la
première est négative en espérant un éventuel effet « booster ». Des
recommandations marocaines sont en cours d’élaboration par la SMR.
Dans tous les cas, il est recommandé de débuter le traitement des TB latentes 3
semaines avant la mise aux anti-TNF. Dans les TB patentes, le traitement doit être
poursuivi au moins2 mois avant la reprise des anti-TNF s’ils sont indispensables.
L’impact des recommandations a été évalué dans trois pays (USA, Espagne et
Grande Bretagne). Dans tous les cas, l’incidence de la TB qui avait été multipliée par
4 sous anti-TNF est revenue au chiffre antérieur à leur utilisation après application
des recommandations. Leur efficacité est donc prouvée et elles doivent être
appliquées.
Optimisation des recommandations
Il faut signaler cependant quelques limites à ces recommandations. Leur rapport
bénéfice/risque n’est pas optimal78.D’une part, leur efficacité est incomplète. Des TB
ont été diagnostiquées chez des patients qui avaient reçu une prophylaxie 79 : 9 cas
sur 1 300 prophylaxies pour Gomez-Reino et coll., 7 cas sur 45 prophylaxies pour
Sichletidis et coll, 67 cas pour Raval et coll. qui reprennent tous les cas de TB
66
enregistrés aux États-Unis (FDA) après mise en place des recommandations, 12 cas
avaient reçu une prophylaxie. Nous ignorons le nombre total de prophylaxie, il est
donc impossible d’établir une prévalence. Le délai de survenue de la TB par rapport
à la prophylaxie n’est jamais précisé. Dans ces trois séries, les auteurs insistent sur
le fait que les TB étaient beaucoup plus fréquentes chez les sujets n’ayant pas
observé la prophylaxiecorrectement… De plus, l’incidence locale de TBintervient de
même les habitudes de pratique du BGC, si bienque ces chiffres ne sont pas
comparables d’un pays à l’autre.
Ces cas représentent les limites d’efficacité d’une prophylaxiede quelques mois
(selon les recommandations) qui ne protège pas de la survenue ultérieure d’une TB
de rencontre «exogène» chez ces sujets immunodéprimés. Les TB apparues chez
des patients n’ayant pas reçu de prophylaxie car leur IDR était négative constituent
une autre limite.
En résumé, d’une part les sujets à risque ne sont pas tous dépistés et d’autre part
l’IDR peut être insuffisante car faussement négative chez certains immuno déprimés.
À l’inverse, l’IDR peut être positive et non interprétable chez le sujet vacciné par le
BCG, incitant à une prophylaxie. Or, cette dernière n’est pas anodine, 8 %
d’anomalies biologiques hépatiques ont été constatées, les signes ont imposé l’arrêt
de traitement dans un quart des cas. Un décès probablement imputable au
traitement est à déplorer parmi les malades ayant reçu une prophylaxie en Espagne.
Pour optimiser les recommandations, plusieurs pistes ont été explorées. Les
Britanniques grâce à une coopération entre la BSR et la BTS ont proposé d’améliorer
la prophylaxie en tenant compte du rapport bénéfice/risque quand l’IDR est
ininterprétable. Le risque relatif d’hépatite en fonction des anti tuberculeux et du
terrain ainsi que le risque relatif de TB en fonction de l’âge, de l’ethnie, du pays de
naissance, de la date d’arrivée en Grande Bretagne et de l’endémie locale ont été
calculés; ils sont mis à la disposition des cliniciens. Une prophylaxieest
recommandée si le risque de TB est supérieur au risqueiatrogène ; l’abstention est
de mise dans le cas contraire. Cettestratégie n’a pas été évaluée à notre
connaissance.La substitution de l’IDR par les tests à l’interféron γ(INF-γ) constitue
une autre piste. Leur sensibilité supérieureà l’IDR avec ses limites (absence de «
gold standard » et difficultésde définition d’un seuil) est connue, de même leur
spécificitéde 98 % vis-à-vis de MT, ce qui règle le problème desIDR positives après
vaccination par le BCG. Mais qu’enest-il de sa sensibilité chez les sujets
67
immunodéprimés dont ilest question ici ? La première étude prospective publiée
en2005, comparant le résultat du Quantiféron et de l’IDRchez 65 patients suspects
de TB et sous IS, a été décevante. Eneffet, elle a montré que le résultat restait
«indéterminé » chezplus du tiers des malades car ils présentaient une réponse
faibleou nulle lors de la stimulation de contrôle par un mitogèneaspécifique. Ceci
laissait supposer que l’immunodépressionnégativait le test, au moins pour les seuils
considérés.
Depuis,trois
équipes
ont
publié
des
résultats
beaucoup
plus
encourageantsavec le T-SPOT.TB test. Ils ont montréune supériorité du test à l’INF-γ
de plus de 50 % par rapportà l’IDR, chez quelques centaines de sujets en contact
avecM. tuberculosis et immunodéprimés pour des raisons diverses(patients d’une
unité d’hématologie, greffés rénaux, hémodialysés).Plus récemment encore, en
2008, deux études semblentconforter ces résultats. La première montre que chez
despatients infectés par le VIH, à un stade avancé, la positivité del’Elispot était
indépendante du nombre de CD4 mais fortementet inversement associée à
l’existence d’une tuberculoseantérieure traitée. La seconde étude porte sur des
rhumatismesinflammatoires (dont 43 PR) et démontre une supérioritédu test à l’INF-γ
qui pourrait éventuellement permettred’ajuster la prévention en limitant les
prophylaxies par défautet par excès80, 81.
Les performances des tests INF-gamma dans la TB maladie sont supérieures à l’IDR
dans une méta analyse récente en terme de spécificité (proche de 100 % pour le
quantiféron), de sensibilité (sensibilité de 84 % pour le Quantiféron et de 89 % pour
le T- SPOT) avec un taux de réponses indéterminées acceptable y compris chez le
sujet immunodéprimé82. L’évaluation de ces tests dans les maladies inflammatoires
chroniques chez des patients candidats à un traitement anti-TNF-a montre qu’ils sont
plus souvent associés à des facteurs de risque de TB infection latente que l’IDR,
suggérant qu’ils sont plus sensibles dans cette population. Les résultats discordants
pour IDR positive, INF-gamma négatif sont associés avec un antécédent de
vaccination et pour IDR négative, INFgamma positif sont associés avec un traitement
par corticoïdes. En fonction du résultat de ces 2 examens, un algorythme peut ainsi
être proposé :

Si IDR et INF-gamma négatifs, il n’est pas proposé de traitement
prophylactique.
68

Si IDR et INF-gamma positifs, il est proposé, toujours après avoir
éliminé une tuberculose maladie, un traitement prophylactique (avis
spécialisé).

Si IDR positif et INF-gamma négatif, il s’agit probablement d’un faux
positif de l’IDR chez un patient vacciné. Il n’est pas proposé de traitement
prophylactique sauf si l’IDR est supérieure à 15 mm et/ou phlycténulaire (avis
spécialisé).

Si IDR négative et INF-gamma positif, il s’agit probablement d’un faux
négatif de l’IDR, par exemple chez un sujet sous corticothérapie, et il est
proposé un traitement prophylactique (avis spécialisé).

Si INF-gamma indéterminé, on raisonne alors sur l’IDR.
En pratique, l’utilisation de ces tests a étéapprouvée par la FDA dans toutes les
indications de l’IDRet a obtenu l’agrément européen 83. En France, bienqu’autorisés
par la HAS, les indications d’AMM ne sont pasdéfinies et ils ne sont pas encore
inscrits à la nomenclature.
• Le TNF intervient dans les trois étapes de l’immunité antituberculeuse.
• Les anti-TNF augmentent l’incidence de la tuberculose (le risque est encore plus élevé
en cas d’association au MTX et/ou aux corticoïdes).
• Le risque de tuberculose inhérent aux anti-TNF seuls a pu être précisément chiffré à 4
et la prophylaxie est efficace.
• La mortalité est de 10 % et les localisations sont souvent atypiques.
• Les tuberculoses sont deux fois plus fréquentes avec l’infliximab qu’avec l’étanercept,
et plus souvent extrapulmonaires et méningées.
• La prévention cible essentiellement le risque de réactivation, et peu le risque de
tuberculose exogène.
• Le test à l’INF-γ est plus fiable que l’IDR.
• Le traitement des tuberculoses latentes doit être entrepris 3 semaines avant la mise
sous anti-TNF (2 mois dans les tuberculoses patentes).
• Les recommandations proposées sont efficaces et doivent être strictement respectées
69
Tuberculose et anti-TNF
En l’absence de recommandations nationales validées, la SMR propose des
recommandations pratiques. L’avis d’un pneumophtysiologue devra être
demandé dans les cas litigieux.
Chez un patient proposé pour un traitement anti-TNFalpha, la première des
choses est d’évaluer le risque de tuberculose par :
•
L’interrogatoire (recherchant l’état vaccinal, les antécédents personnels
ou familiaux de tuberculose ou une notion de contage) + l’examen
clinique.
•
Un bilan comprenant une radiographie du thorax, IDR, INF-gamma et
recherches de BK.
Deux situations :


L’enquête est négative (IDR <5 mm et INF-gamma négatifs, Rx du
thorax normale et recherches de BK négatives), il n’est pas proposé de
traitement prophylactique.
Il existe un risque de réactivation tuberculeuse si antécédents de
tuberculose insuffisament traitée, de notion de contage ou de séquelles
radiologiques de tuberculose. L’avis d’un pneumophtysiologue devra
être demandé. On raisonne sur l’IDR et l’INF-gamma :
o Si IDR et INF-gamma positifs, il est proposé, toujours après
avoir éliminé une tuberculose maladie, un traitement
prophylactique (avis spécialisé).
o Si IDR positif et INF-gamma négatif, il s’agit probablement d’un
faux positif de l’IDR chez un patient vacciné. Il n’est pas
proposé de traitement prophylactique sauf si l’IDR est
supérieure à 15 mm et/ou phlycténulaire (avis spécialisé).
o Si IDR négative et INF-gamma positif, il s’agit probablement
d’un faux négatif de l’IDR, par exemple chez un sujet sous
corticothérapie, et il est proposé un traitement prophylactique
(avis spécialisé).
o Si INF-gamma indéterminé, on raisonne alors sur l’IDR.
Le traitement prophylactique proposé est :
o
Isoniazide seul pendant 9 mois
o
Rifampicine-isoniazide pendant 3 mois
La chimioprophylaxie doit être débutée 3 semaines avant le début du
traitement anti-TNF.
En cas de tuberculose active, le schéma classqiue doit être adopté en fonction
de la localisation. Le traitement anti-TNFdoit être débuté à la fin du traitement
anti-bacillère ou au moins 2 mois après, en cas de nécessité majeure, à la
condition d’une normalisation des signes cliniques et la négativation des
examens bactériologiques.
70
9.4. Traitements locaux
9.4.1. Infiltrations
L’injection de corticoïdes intra-articulaire est recommandée en cas d’inflammation
persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de contrôler
l’inflammation locale (grade B).
L’injection de corticoïdes péri-articulaire peut être proposée en cas d’inflammation
persistante, notamment ténosynoviale.
Il est recommandé d’utiliser dans tous les cas un corticoïde retard. En cas d’injection
intra-articulaire et notamment pour les grosses articulations, il est recommandé de
privilégier l’hexacétonide de triamcinolone (Produit non disponible au Maroc).
L’injection intra-articulaire d’hexacétonide de triamcinolone doit être faite, en dehors
du genou, sous guidage scopique ou échographique (grade C). Pour les autres
corticoïdes, le contrôle scopique ou échographique n’est pas obligatoire.
Une immobilisation de l’articulation après injection intra-articulaire est recommandée
(grade B) pendant 24 à 48 heures.
Compte tenu du passage systémique des corticoïdes après l’infiltration péri ou intraarticulaire, il est recommandé de limiter le nombre total d’injections pour éviter une
corticothérapie systémique. Dans une même articulation, le nombre d’injections doit
également être limité et est variable en fonction du temps et des symptômes. Si
aucune recommandation précise dans ce domaine ne peut être formulée, un accord
professionnel conduit à envisager un nombre maximum de 3 infiltrations par
articulation pendant une année.
L’injection d’une corticothérapie intra ou péri-articulaire doit être réalisée par un
médecin expérimenté dans les gestes locaux.
71
 L’injection de corticoïdes intra-articulaire est recommandée en cas
d’inflammation persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de
contrôler l’inflammation locale (grade B). Il est recommandé d’utiliser dans tous
les cas un corticoïde retard. En cas d’injection intra-articulaire et notamment
pour les grosses articulations, il est recommandé de privilégier l’hexacétonide de
triamcinolone (Produit non disponible au Maroc).
 L’injection intra-articulaire d’hexacétonide de triamcinolone doit être faite, en
dehors du genou, sous guidage scopique ou échographique (grade C). Pour les
autres corticoïdes, le contrôle scopique ou échographique n’est pas obligatoire.
 Une immobilisation de l’articulation après injection intra-articulaire est
recommandée (grade B) pendant 24 à 48 heures.
 Compte tenu du passage systémique des corticoïdes après l’infiltration péri ou
intra-articulaire, il est recommandé de limiter le nombre total d’injections pour
éviter une corticothérapie systémique. Dans une même articulation, le nombre
d’injections doit également être limité et est variable en fonction du temps et des
symptômes (maximum de 3 infiltrations par articulation pendant une année).
 L’injection d’une corticothérapie intra ou péri-articulaire doit être réalisée par
un médecinexpérimenté dans les gestes locaux.
9.4.2. Synoviorthèses
9.4.2.1. Synoviorthèse isotopique (Non disponible au Maroc)
Les synoviorthèses consistent en l’injection intra-articulaire d’un isotope sous
contrôle scopique. Elles doivent être systématiquement réalisées en association à un
corticoïde pour limiter le risque inflammatoire immédiat. Une immobilisation de
l’articulation après la synoviorthèse est recommandée.
Les synoviorthèses peuvent être proposées après échec d’au moins une infiltration
intra-articulaire de corticoïdes en cas d’inflammation articulaire persistante (au moins
3 mois).
Il est recommandé de retenir l’indication d’une synoviorthèse isotopique après
contrôle radiographique sur des articulations radiographiquement normales ou avec
des lésions ostéo-cartilagineuses modérées.
72
Les contre-indications des synoviorthèses isotopiques sont celles de tous les gestes
intra-articulaires et les risques sont notamment de type infectieux. Chez les femmes
en période d’activité génitale, il est recommandé d’éviter les grosses articulations
proches des gonades, essentiellement les hanches.
Il est recommandé de limiter, autant que possible, le nombre de synoviorthèses au
sein d’une même articulation (2 ou 3 au maximum), ainsi que la dose cumulée totale
d’isotopes sans qu’il soit possible en l’absence de données de la littérature de
recommander de dose maximale.
9.4.2.2. Synoviorthèse à l’acide osmique (Non disponible au
Maroc)
Il n’y a pas d’indication à réaliser une synoviorthèse à l’acide osmique dans la
polyarthrite rhumatoïde.
9.5. Mesures diététiques
Les régimes alimentaires visant à contrôler la douleur ou l’activité de la maladie, y
compris les régimes riches en oméga-3, ne sont pas recommandés aux patients
atteints de PR en raison de l’efficacité clinique inconstante et modeste sur la douleur
et la raideur et du risque de carences induit par les régimes déséquilibrés (grade
B)84.
Les régimes d’exclusion en vue de contrôler la douleur ou l’activité de la maladie, en
particulier les régimes carencés en produits laitiers, sont déconseillés (accord
professionnel).
En revanche, des mesures diététiques appropriées sont nécessaires pour corriger
les carences et pour prévenir ou traiter les comorbidités (surcharge pondérale,
ostéoporose,
pathologie
cardio-vasculaire,
diabète),
certaines
pouvant
être
iatrogènes du fait des traitements corticoïdes85, 86.
9.5.1. Phytothérapie
Il n’existe pas de données dans la littérature permettant de recommander l’utilisation
de la phytothérapie dans le but d’améliorer les symptômes de la PR. Des études bien
menées méthodologiquement et comparant les produits de phytothérapie et les
73
antalgiques sont nécessaires pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la
phytothérapie dans la PR.
En cas de recours à la phytothérapie, il est recommandé de prendre en compte
certains principes actifs contenus dans les plantes et leur concentration, tels que les
salicylates par exemple qui sont contre-indiqués en association avec les
antivitamines K.
Il est recommandé de ne pas utiliser les produits de phytothérapie proposés sur le
réseau Internet. Ces produits ne sont, à ce jour, ni évalués ni contrôlés. Leur
consommation ne répond pas aux exigences de la sécurité sanitaire des
médicaments.
9.5.2. Homéopathie
En l’absence de données publiées probantes, l’homéopathie n’est pas recommandée
dans le cadre de la PR.
9.6 Réadaptation fonctionnelle
Les traitements physiques font appel aux techniques de rééducation et de
réadaptation : kinésithérapie, ergothérapie, pédicurie-podologie et appareillage87.
Leurs principaux objectifs sont la diminution de l’état douloureux, la prévention ou le
traitement des déformations, l’entretien ou la récupération de la mobilité et de la
stabilité articulaires, l’entretien des performances musculaires et de la capacité
aérobie, l’adaptation fonctionnelle à l’évolution du handicap88, 89.
9.6.1. Techniques passives de masso-kinésithérapie
► Massage
Le massage n’est pas recommandé comme technique isolée (accord professionnel).
Le massage est un adjuvant du traitement physique. Ses effets antalgiques et
décontracturants de courte durée sont constatés par les professionnels et les
patients. L’indication et le choix de la technique de massage doivent respecter la
fragilité cutanée, l’inflammation et le seuil douloureux.
► Mobilisations passives et postures
Les mobilisations passives et les postures sont recommandées pour entretenir ou
restaurer les amplitudes articulaires (accord professionnel).
74
Elles sont indiquées lorsque les limitations d’amplitudes articulaires résultent de
rétractions des tissus mous péri-articulaires ; la restauration des amplitudes ne peut
être obtenue que lorsque les limitations d’amplitudes sont récentes et non fixées.
Elles sont mises en œuvre de manière progressive après échec ou insuffisance de
résultats des auto-postures et mobilisations actives aidées.
Elles sont réalisables à tout stade de la maladie y compris quand la PR est active, à
condition de respecter le seuil douloureux du patient. Un traitement antalgique
préventif adapté peut être prescrit avant les séances pour un meilleur confort du
patient et une meilleure efficacité de la rééducation90.
9.6.2. Techniques actives de masso-kinésithérapie
► Renforcement musculaire
Le renforcement musculaire est recommandé à tous les stades de la PR (grade B).
Ses modalités doivent être adaptées à l’état général et articulaire du patient.
Les indications concernent tout patient atteint de PR et en particulier dès qu’une
diminution isolée ou globale de la force musculaire est décelée.
Les modalités suivantes de renforcement musculaire ont fait preuve de leur efficacité
(niveau de preuve 2) :

renforcement analytique ou intégré dans un programme d’entraînement
global;

renforcement d’intensité modérée ou forte (50 à 80 % de la contraction
maximale volontaire).
Le renforcement musculaire dynamique est bien toléré et n’expose pas à une
réactivation de la maladie ni à une accélération de la destruction articulaire
radiologique (niveau de preuve 2). Néanmoins, la sollicitation mécanique
d’articulations sévèrement détruites doit rester prudente en l’absence de données
suffisantes, en particulier à long terme (accord professionnel).
C’est pourquoi, lorsqu’une articulation est le siège d’une destruction majeure ou
d’une poussée inflammatoire, il est recommandé de renforcer les muscles périarticulaires concernés selon les modalités suivantes (accord professionnel) :

en condition isométrique ;

contre résistances légères ou modérées ;

en décharge s’il s’agit d’articulations portantes ;

en respectant le seuil douloureux.
75
► Activités aérobies
La pratique régulière d’activités physiques aérobiesfavorisant l’endurance cardiorespiratoire est fortement recommandée à tout patient atteint de PR 91 (grade B).
Leurs modalités, en particulier leur niveau d’intensité, doivent être adaptées à l’état
général, cardio-vasculaire et articulaire du patient.
Les activités aérobies d’intensité modérée ou forte (60 à 85 % de la fréquence
cardiaque maximale), y compris les activités en charge avec impact articulaire
modéré6, sont recommandées aux patients atteints de PR stable (grade B) et même
active (accord professionnel).
Les activités aérobies d’intensité modérée ou forte chez les patients atteints de PR
en phase d’état stable, sans antécédent cardiaque sévère, ont fait la preuve de leur
efficacité sur la capacité aérobie (niveau de preuve 2).
Les activités physiques aérobies sont des activités physiques globales sollicitant
l’endurance cardio-respiratoire (ex. marche, course, natation, Tai Ji Quan, bicyclette,
etc.). Exemples : marche rapide, course d’endurance, certaines danses.
Dans les études, les effets thérapeutiques mesurés par comparaison intergroupe sur
la force musculaire, les capacités fonctionnelles, l’état psychologique et la qualité de
vie sont inconstants, même si ces critères de jugement s’améliorent dans le temps
après activité aérobie (niveau de preuve 4).
Les activités aérobies contribuent à diminuer les comorbidités, en particulier cardiovasculaires. Elles n’ont pas d’impact, en particulier délétère, sur l’activité de la
maladie, ni sur la destruction articulaire radiologique (niveau de preuve 4).
Quand la PR est très active ou quand l’atteinte articulaire des membres inférieurs est
sévère, les activités aérobies en charge avec faible impact articulaire ou en décharge
doivent être privilégiées. En cas de poussée, ces restrictions ne sont que transitoires
et adaptées à l’état clinique du patient (accord professionnel).
Les activités aérobies peuvent être réalisées avec ou sans encadrement. En
revanche, un avis médical périodique est nécessaire pour évaluer le niveau d’activité
physique, prodiguer des conseils personnalisés et motiver le patient afin d’améliorer
son observance à cette activité (accord professionnel).
► Activités fonctionnelles
Les techniques globales de kinésithérapie visant à maintenir les capacités
fonctionnelles au déplacement (transferts, marche) sont recommandées pour toute
76
atteinte grave entraînant une restriction de ces capacités dans la vie quotidienne
(grade C).
Ces techniques de rééducation sont en lien avec les mesures nécessaires de
réadaptation fonctionnelle.
9.6.3. Balnéothérapie et thermalisme
► Balnéothérapie
La balnéothérapie peut être proposée en complément de techniques actives (grade
C) ou passives de kinésithérapie, en particulier lorsque ces techniques doivent être
réalisées en décharge92.
La balnéothérapie utilise les propriétés physiques de l’eau. Elle regroupe l’ensemble
des techniques de rééducation passives ou actives en immersion dans une eau
chaude. Elle est bien tolérée, du moins en dehors des poussées très inflammatoires.
Elle doit être effectuée dans un bassin suffisamment profond pour permettre une
immersion complète du corps et donc un travail en décharge.
La balnéothérapie a fait la preuve de son efficacité en fin de traitement (niveau de
preuve 2) sur :

les capacités fonctionnelles ;

certains critères de qualité de vie.
Dans les études, les effets thérapeutiques mesurés par comparaison intergroupe sur
la douleur, la force musculaire et la capacité aérobie sont inconstants, même si ces
critères de jugement s’améliorent en fin de traitement après balnéothérapie (niveau
de preuve 4).
La balnéothérapie peut être proposée en vue (accord professionnel) :

d’obtenir un effet antalgique et décontracturant ;

d’améliorer les amplitudes articulaires ;

de participer au renforcement musculaire ;

de favoriser la reprise d’une activité physique normale grâce à une
activité aérobie sans risque d’augmentation de l’activité de la maladie.
Les données de la littérature mettent en évidence une efficacité des exercices en
immersion, mais ne permettent pas de mesurer l’impact isolé de l’immersion dans
l’eau chaude. Cette dernière permet la mise en œuvre de techniques de
kinésithérapie en décharge qui ne sont possibles qu’en immersion aquatique.
77
Il n’existe pas de contre-indications de la balnéothérapie spécifiques à la PR. En
revanche, des précautions particulières doivent être prises chez les patients
immunodéprimés ou présentant des lésions cutanées, en particulier des pieds.
► Thermalisme
Les cures thermales semblent apporter un bénéfice antalgique et fonctionnel aux
patients atteints de PR stable ou ancienne et non évolutive (grade C).
Elles ne sont pas indiquées quand la PR est active (accord professionnel).
Les données de la littérature ne permettent pas de déterminer si les bénéfices
apportés par les cures thermales sont dus à la composition chimique de l’eau des
bains, aux interventions qui y sont pratiquées ou à la situation de mise au repos qui
les accompagne.
9.6.4. Physiothérapie
La physiothérapie n’est pas recommandée comme technique isolée. Elle peut être
utilisée comme adjuvant des traitements physiques ou du traitement symptomatique
antalgique médicamenteux après évaluation avec le patient du rapport « bénéfice
attendu/contraintes » (accord professionnel).
Les ionisations ne sont pas recommandées en raison du risque de brûlure majoré
par la fragilité cutanée secondaire à la corticothérapie (accord professionnel).
La prescription de physiothérapie doit être envisagée au regard de ses bénéfices
modestes et brefs et de ses inconvénients (traitements contraignants pour le patient,
coût des appareils, effets secondaires potentiels). Les modalités d’application, en
particulier le nombre de séances appliquées par un professionnel, doivent être
adaptées aux résultats cliniques évalués par des bilans validés.
Les effets attendus ou démontrés de la physiothérapie en tant que traitement
adjuvant diffèrent selon les techniques :

effets
sur
la
force
musculaire
:
l’électromyostimulation
ou
électrostimulation à visée excitomotrice peut contribuer à maintenir ou à restaurer
la force de certains groupes musculaires (accord professionnel) ;

effets antalgiques :

la
thermothérapie.
L’application
de
chaleur
(fango-
ou
parafangothérapie utilisant la paraffine) a un effet sédatif temporaire,
antalgique et décontracturant, sur des articulations peu ou pas inflammatoires,
78
et peut être couplée aux exercices physiques (niveau de preuve 4).
L’application locale de froid à visée antalgique peut être proposée dans de
rares cas (accord professionnel). La thermothérapie par application directe de
compresses chaudes ou froides représente le meilleur rapport « bénéfice
attendu/contraintes » (accord professionnel),
l’électrostimulation transcutanée analgésique : Les courants de très

basse fréquence et d’intensité élevée ont fait preuve d’un effet antalgique de
courte durée au niveau des mains (niveau de preuve 2), mais sont moins bien
tolérés par le patient que les courants de type TENS conventionnel (niveau de
preuve 4),

les ondes électromagnétiques : Seuls les effets de la laserthérapie ont
été étudiés. Son effet sur la douleur et la raideur matinale des mains est
modeste et de courte durée après 4 semaines de traitement (niveau de preuve
2),

les ultrasons : Une seule étude contre placebo met en évidence un effet
antalgique de faible pertinence clinique en fin de traitement, évalué
uniquement au niveau des mains (niveau de preuve 4).
9.6.5. Ergothérapie
Il est recommandé que tout patient atteint de PR soit orienté, si besoin, vers un
ergothérapeute (accord professionnel).
L’ergothérapie est indiquée en vue de l’enseignement des règles de protection
articulaire (éducation gestuelle ou économie articulaire), du choix ou de la confection
des aides techniques, de l’aménagement de l’environnement. Elle occupe une place
particulièrement importante dans la rééducation de ce rhumatisme destructeur
touchant en particulier les mains.
Les traitements physiques spécifiques à la main ont été regroupés dans le
paragraphe « traitements spécifiques de la main ».
9.6.6. Acupuncture
L’acupuncture peut être proposée comme traitement adjuvant de la douleur
chronique (accord professionnel).
L’efficacité de l’acupuncture n’apparaît pas spécifiquement démontrée dans le cadre
de la PR, au vu des données actuelles de la littérature.
79
9.6.7. Ostéopathie
L’ostéopathie n’est pas recommandée dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde
(accord professionnel).
80
9.7. Appareillage
9.7.1. Orthèses
Le port d’orthèses est recommandé dans un but antalgique, fonctionnel ou correctif
après évaluation clinique dans les indications suivantes (grade C)93 :

immobilisation temporaire des articulations très inflammatoires (port de
l’orthèse lors des périodes de repos) ;

stabilisation des articulations détruites (port de l’orthèse lors des
activités) ;

correction de certaines déformations réductibles.
L’évaluation régulière du bénéfice des orthèses par les professionnels de santé est
recommandée (accord professionnel).
Cette évaluation porte sur la tolérance, l’effet antalgique, l’effet sur les déformations
et l’observance. L’effet préventif sur les déformations n’est pas démontré.
Les orthèses sur mesure sont généralement mieux adaptées que les orthèses de
série (accord professionnel).
L’orthèse doit être ajustée et ajustable (selon l’état inflammatoire local), facile à
utiliser et à entretenir. L’utilisation des matériaux thermoformables répond
généralement à ces exigences. Les orthèses sur mesure sont confectionnées par
des professionnels qualifiés. Les régions les plus concernées sont le cou, le genou,
les pieds et surtout les mains et poignets.
9.7.2. Aides techniques et aménagements de l’environnement
► Aides techniques
L’utilisation des aides techniques est recommandée pour faciliter la réalisation des
activités quotidiennes douloureuses ou difficiles (grade C).
Les aides techniques des membres supérieurs sont indiquées pour faciliter les
activités quotidiennes. Leur utilisation pendant les activités permet de réduire les
douleurs (niveau de preuve 4) et les contraintes articulaires. Elles sont palliatives et
améliorent l’autonomie en cas d’atteinte articulaire sévère.
L’effet préventif sur les déformations n’est pas démontré.
La prescription doit être personnalisée en fonction du bilan clinique et de l’évaluation
conjointe de l’environnement du patient.
La prescription d’aides techniques à la marche ou au déplacement est recommandée
lorsque la marche est douloureuse ou difficile, afin d’améliorer l’autonomie
81
fonctionnelle, de faciliter les déplacements et de réduire la sédentarité. Le choix de
l’aide de marche est établi après un bilan clinique des capacités du patient, en tenant
compte des déficiences des membres supérieurs et de l’évaluation de son
environnement.
► Aménagements de l’environnement
Les aménagements de l’environnement sont recommandés en cas d’incapacité
fonctionnelle importante et définitive (accord professionnel).
Ces aménagements concernent le domicile, en particulier son accessibilité, la cuisine
et les sanitaires, les moyens de déplacement et le poste de travail s’il y a lieu, en lien
avec le médecin du travail.
Leur choix revient à l’appréciation de l’ergothérapeute conjointement avec les
masseurs-kinésithérapeutes et médecins chargés du patient. Du fait des difficultés
d’orientation vers les ergothérapeutes, cette collaboration n’est pas toujours
réalisable. L’obtention éventuelle d’aides financières existantes peut être évaluée
avec l’assistant de service social.
9.7.3. Traitements spécifiques de la main et du poignet
► Programmes spécifiques de protection articulaire
Il est recommandé que tout patient atteint de PR bénéficie d’un programme éducatif
de protection articulaire adapté au stade de la maladie, au patient et à son
environnement (grade B).
Ce programme comprend :

un apprentissage gestuel pour faciliter les activités manuelles
quotidiennes en diminuant les douleurs et les contraintes articulaires afin de
prévenir les déformations et de maintenir les capacités fonctionnelles. Cet
apprentissage concerne essentiellement, mais non exclusivement, les activités
manuelles ;

la délivrance d’informations sur les aides techniques, les possibilités
d’aménagement de l’environnement et les orthèses.
Les programmes éducatifs de protection articulaire ont fait la preuve de leur efficacité
sur la raideur matinale, la douleur et les capacités fonctionnelles (niveau de preuve
2).
► Exercices thérapeutiques des mains
La pratique régulière d’exercices des mains est recommandée pour toute atteinte
rhumatoïde de la main (grade C)94. Les exercices sont enseignés par un
82
professionnel de santé, puis réalisés par le patient seul en autoprogramme (accord
professionnel).
Les exercices des mains sont indiqués pour :

entretenir les amplitudes articulaires (niveau de preuve 4) ;

améliorer la force musculaire (niveau de preuve 2) ;

prévenir
l’enraidissement
des
déformations
non
fixées
(accord
professionnel) ;

réduire l’incapacité fonctionnelle (accord professionnel).
► Orthèses du poignet et des mains
La prescription d’orthèses de repos est recommandée en poussée lors d’une atteinte
inflammatoire locale des mains (grade C).
L’orthèse de repos la plus prescrite est l’orthèse statique globale de repos poignetmain-doigts. Elle immobilise la nuit ou quelques heures dans la journée les
articulations inflammatoires, si possible en position de fonction.
En dehors des poussées, l’effet préventif présumé des orthèses de repos sur les
déformations n’est pas démontré.
La prescription d’orthèses de fonction est recommandée pour faciliter la réalisation
des activités quotidiennes (accord professionnel).
La prescription d’orthèses de correction est recommandée pour corriger certaines
déformations potentiellement réductibles (accord professionnel).
Les orthèses de correction sont portées pendant les phases de repos et parfois
pendant les activités si elles améliorent la fonction.
9.7.4. Traitements spécifiques du pied
Il est recommandé d’inclure dans la pratique médicale courante un examen régulier
des pieds, du chaussage et des orthèses (accord professionnel).
Tout patient atteint de PR doit être informé des règles d’hygiène des pieds, ainsi que
de l’intérêt du recours éventuel aux soins de pédicuriepodologie.
Il doit recevoir des conseils de chaussage (accord professionnel).
► Pédicurie
Le recours à un pédicure-podologue est recommandé pour traiter les anomalies
unguéales et les hyperkératoses localisées des pieds des patients atteints de PR
83
Ces soins doivent être effectués avec prudence et une asepsie rigoureuse du fait du
risque infectieux important et des difficultés fréquentes de cicatrisation chez ces
patients.
► Orthèses podologiques
Les orthèses plantaires sur mesure sont recommandées en cas de douleurs du pied
en charge ou de troubles statiques du pied (accord professionnel).
Une surveillance adaptée du pied et des orthèses est recommandée du fait de la
grande fragilité du pied rhumatoïde, en particulier lors de port d’orthèses correctrices
Les orthèses plantaires sont indiquées :
 à visée antalgique (niveau de preuve 4) ;
 à visée corrective quand les déformations installées sont réductibles en charge
(accord professionnel) ;
 à visée palliative pour décharger les zones d’appui pathologiques ou
douloureuses (accord professionnel).
Les orthèses doivent être réalisées sur mesure, éventuellement thermoformées ou
thermomoulées, en matériau non agressif (accord professionnel).
Les orthoplasties (orthèses d’orteils) sur mesure peuvent être correctrices ou
palliatives afin de rendre le chaussage possible (accord professionnel).
Le renouvellement de la prescription des orthèses du pied doit s'appuyer sur une
évaluation objective de l’observance et du bénéfice individuel (réduction de la
douleur, maintien ou amélioration des capacités fonctionnelles).
► Chaussage
Les
chaussures
de
série
extralarges
ou
les
chaussures
thérapeutiques
thermoformées sur le pied du patient sont recommandées quand les pieds sont
déformés et douloureux ou difficiles à chausser (grade C). Elles réduisent les
douleurs à la marche et améliorent les capacités fonctionnelles (niveau de preuve 4).
Les chaussures thérapeutiques de série à usage prolongé sont indiquées après
échec des autres types de chaussage. De façon palliative quand l’atteinte des pieds
est majeure, des chaussures thérapeutiques sur mesure peuvent être prescrites.
84
9.8. Traitement chirurgical
La chirurgie fait partie de la prise en charge globale de la PR, notamment en cas de
symptôme articulaire local persistant. Son action s'intègre en complément du
traitement médicamenteux, seul capable de contrôler la maladie95.
Les objectifs généraux de la chirurgie sont :

le contrôle de la douleur ;

l’amélioration de la fonction articulaire et la réduction du handicap fonctionnel ;

la prévention des ruptures tendineuses ou des désaxations articulaires.
La multiplicité des sites anatomiques articulaire et/ou tendineux qui peuvent être
atteints au cours de la maladie explique la nécessité de recourir fréquemment à
plusieurs interventions chirurgicales chez un même patient. La planification d’un
véritable projet chirurgical est non seulement indispensable, mais elle doit s’inscrire
dans le cadre d’une prise en charge globale de la maladie.
La décision d'une chirurgie dans la PR doit faire l'objet d'une évaluation
multidisciplinaire. Cette équipe multidisciplinaire inclut le patient, le médecin traitant,
le rhumatologue, le chirurgien orthopédiste habitué à la prise en charge de
rhumatismes inflammatoires, l'équipe de rééducation fonctionnelle. Au terme de cette
évaluation, il est recommandé d'établir une planification du projet chirurgical
s'inscrivant dans le cadre de la prise en charge globale.
9.8.1. Indications de la chirurgie à un stade précoce
Le traitement chirurgical à un stade précoce (continuité des structures anatomiques
respectée, lésions radiologiques absentes ou minimes) doit se discuter lorsque la
prise en charge médicale, incluant les infiltrations, ne parvient plus à équilibrer
localement la maladie pendant au moins 6 mois.
La chirurgie au stade précoce repose sur :

la ténosynovectomie pour éviter les ruptures tendineuses ;

la synovectomie articulaire en cas d'échec des traitements locaux ou en cas de
synovite pseudotumorale.
Toute intervention chirurgicale nécessite la mise en place d’un programme de
rééducation postopératoire.
85
9.8.2. Indications de la chirurgie à un stade tardif
La chirurgie à ce stade doit se planifier (le plus possible au cours de consultations
médico-chirurgicales) en s’intégrant dans la prise en charge globale. Certaines règles
doivent être respectées dans l’élaboration du projet chirurgical en cas d’atteinte
polyarticulaire.
Si plusieurs interventions sont envisagées, il est recommandé de débuter par une
intervention dont le bénéfice est important (intervention « gagnante ») :

classiquement, les articulations des membres inférieurs doivent être opérées
avant celles des membres supérieurs, et les articulations proximales avant les
articulations distales ;

cependant, cette chronologie doit être modulée en fonction des impératifs
mécaniques et du vécu du patient quant à la douleur et la gêne fonctionnelle. Une
stabilisation chirurgicale du poignet doit obligatoirement être envisagée avant
toute prise de décision de traitement chirurgical de la main.
La chirurgie à un stade tardif consiste le plus souvent en :

une arthrodèse en cas de chirurgie radicale (poignet, arrière et médio-pied,
cheville, rachis cervical) ;

une arthroplastie prothétique (mise en place de prothèse articulaire : hanche,
genou, coude, épaule, cheville) ;

une résection arthroplastique des métatarsophalangiennes (MTP) avec souvent
une arthrodèse de la première MTP.
La rupture tendineuse est une urgence chirurgicale. Elle correspond à un échec de la
prise en charge. Il faut la prévenir en réalisant des gestes chirurgicaux tels que la
synovectomie des tendons (extenseurs, fléchisseurs de la main mais aussi tibial
postérieur, fibulaires au niveau du pied).
L’apparition de complications neurologiques par atteinte du rachis cervical (signes
neurologiques secondaires à l’apparition d’une myélopathie) nécessite une prise en
charge chirurgicale urgente.

Dans les autres cas (douleur cervicale rebelle au traitement médical, instabilité,
myélopathie non déficitaire), la chirurgie se discute dans le cadre d’une
consultation médico-chirurgicale.

Avant toute intervention chirurgicale, il est recommandé de rechercher une
atteinte C1-C2, en raison du risque lié à l’intubation.
86
Toute intervention chirurgicale nécessite la mise en place d’un programme de
rééducation postopératoire en milieu spécialisé selon le type d’intervention et le
patient.
9.8.3. Précautions prendre vis-à-vis du traitement de fond et de la
corticothérapie avant et après toute intervention chirurgicale
Les complications principales de la chirurgie de la PR sont celles de la chirurgie
classique.
Le risque infectieux est majoré en raison de la maladie elle-même et de ses
traitements96.
9.8.3.1. Corticothérapie et chirurgie :
Il n’est pas recommandé d’arrêter une corticothérapie pendant la période périopératoire, en raison notamment du risque d’insuffisance surrénale aiguë. Les
principes généraux relatifs à l’utilisation de la corticothérapie doivent être respectés.
9.8.3.2. Méthotrexate et chirurgie :
Il est recommandé de poursuivre le traitement par méthotrexate selon les modalités
prescrites pendant la période péri-opératoire (grade C).
9.8.3.3. Anti-TNF et chirurgie :
En raison du risque infectieux potentiel, il est fortement recommandé d’arrêter le
traitement par anti-TNF de 2 à 5 demi-vies avant l’intervention (selon le type
d’intervention) jusqu’à la cicatrisation cutanée complète. À la lumière de l’expérience
accumulée, les experts recommandent aujourd’hui une durée d’arrêt de l’anti-TNFα
avant l’intervention d’au moins 2 semaines pour l’étanercept et d’au moins 4
semaines pour l’infliximab et l’adalimumab.
Ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être prolongé, au cas par cas, en fonction :
 du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable :
chirurgie en «milieu stérile» (exemple : cataracte) ou chirurgie en «milieu
septique» (exemple : sigmoïdite) ou situation à «risque septique» (exemple :
prothèse articulaire) ;
87
 du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux,
existence de prothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée
…etc;
 de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement
(un délai d’arrêt plus prolongé, diminuant probablement le risque infectieux postopératoire, n’expose pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).
Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera autorisée qu’après
cicatrisation complète et en l’absence d’infection.
Lorsque le geste chirurgical est urgent, les recommandations d’experts sont :
 arrêt du traitement par anti-TNFα;
 discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à
risque
 septique (exemple : péritonite);
 surveillance rigoureuse post-opératoire;
 reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une
éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection.
Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état
buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de
débuter un traitement par anti-TNFα. Pour les soins usuels (caries, détartrage), Il n’y
a pas d’éléments justifiant l’arrêt des anti-TNFα, mais on peut proposer une
antibioprophylaxie. Pour les soins à risque infectieux (extraction, granulome apical,
abcès...), il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα et de proposer une
antibioprophylaxie. Pour les implants, Il n’y a pas d’indication formelle à arrêter les
anti-TNFα, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels.
9.8.3.4. Rituximab et chirurgie :
Pour le rituximab, il semble logique de respecter un délai d’au moins 6 mois après la
réalisation de la dernière perfusion de rituximab avant d’autoriser une chirurgie
programmée. Toutefois, si la maladie reste bien contrôlée au-delà de ce délai de 6
mois, il est envisageable d’attendre la durée nécessaire à l’élimination complète du
rituximab et à la normalisation du taux de lymphocytes B (de l’ordre de 48 semaines).
La reprise du traitement par rituximab ne sera autorisée qu’après cicatrisation
complète et en l’absence d’infection.
88
Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les experts recommandent de ne
pas réaliser la 2ème perfusion de rituximab si la chirurgie doit intervenir entre 2
perfusions.
Si le cycle de 2 perfusions a déjà été effectué, il faudra alors :
risque septique (exemple : péritonite)
 effectuer une surveillance rigoureuse post-opératoire
 reprendre le traitement uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle
antibiothérapie) et en l’absence d’infection.
bucco-dentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de
débuter un traitement par rituximab.
En cas de soins usuels (caries, détartrage), on peut proposer une antibioprophylaxie.
En cas de soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès ...) : ne pas
réaliser la 2ème perfusion de rituximab si le soin doit intervenir entre 2 perfusions.
Mais le plus souvent, le médicament ne pourra être arrêté car le cycle de deux
perfusions aura été réalisé avec des conséquences sur l’immunité pendant au moins
6 mois. Il est alors recommandé de proposer une antibioprophylaxie.
Pour les implants, il n’y a pas de précaution particulière à prendre tout en restant
vigilant sur la survenue potentielle d'infections.
9.8.3.5. Tocilizumab et chirurgie :
La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre,
après une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de
14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux
perfusions. En tenant compte de la demi-vie et de la faisabilité pratique, et du fait
qu’il persiste une concentration active de produit à 4 semaines, les experts
recommandent une durée d’arrêt du tocilizumab avant l’intervention d’au moins 4
semaines.
Pour une chirurgie programmée, ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être modifié,
au cas par cas, en fonction :
 du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable :
chirurgie en « milieu stérile » (exemple : cataracte) ou chirurgie en « milieu
89
septique » (exemple : sigmoïdite) ou situation à « risque septique » (exemple :
prothèse articulaire) ;
 du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux,
existence de prothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée ;
 de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement
(un délai d’arrêt plus long, diminuant probablement le risque infectieux postopératoire, n’expose pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).
Dans tous les cas, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorisée qu’après
cicatrisation complète et en l’absence d’infection.
Pour la chirurgie en urgence, les recommandations d’experts sont :
 arrêt du traitement par tocilizumab ;
risque septique (exemple : péritonite) ;
 surveillance rigoureuse post-opératoire : une attention toute particulière devra
être portée à l’état local du site opératoire et à l’existence de symptômes
douloureux, l’appréciation de l’existence d’une fièvre ou d’une augmentation de la
CRP étant faussée par l’administration de tocilizumab ;
 reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une
éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection.
buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de
débuter un traitement par tocilizumab
Pour les soins usuels (caries, détartrage), il n’y a pas d’éléments justifiant l’arrêt du
tocilizumab, mais on peut proposer une antibioprophylaxie.
Pour les soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès..), il est
recommandé un arrêt du tocilizumab avant soins dentaires, d’au moins 4 semaines
et de proposer une antibioprophylaxie.
Pour les implants, il n’y a pas d’indication formelle à arrêter le tocilizumab, tout en
restant vigilant aux risques infectieux potentiels.
90
10. Education du patient
L’éducation thérapeutique du patient (ETP) est recommandée pour tout patient
atteint de PR (grade B)97, 98.
L’ETP vise à accompagner le patient dans l’acquisition de compétences d’auto-soins
et d’adaptation, et à prévenir les complications évitables. L’ETP contribue à
l’amélioration ou au maintien de l’état de santé et de la qualité de vie du patient et de
celle de ses proches.
Dans le cadre de la PR, l’ETP est complémentaire de la prise en charge médicale,
réalisée si possible par une équipe pluridisciplinaire en accord avec le médecin
spécialisé en rhumatologie et le médecin traitant. Elle contribue au développement
de compétences qui permettent au patient de :

connaître et comprendre la maladie et les traitements médicamenteux et non
médicamenteux ;

acquérir les gestes respectant les règles de protection articulaire ;

mettre en œuvre des modifications de son mode de vie (équilibre diététique,
programme d’activité physique, etc.) ;

prévenir des complications évitables ;

faire face aux problèmes occasionnés par la maladie, etc. ;

impliquer son entourage dans la gestion de la maladie, des traitements et des
répercussions qui en découlent.
L’ETP a fait la preuve de son efficacité concernant l’amélioration de la qualité de vie
évaluée par le patient atteint de PR (niveau de preuve 2) 99. Les bénéfices observés
sur la douleur, les capacités fonctionnelles et le « faire face » sont de faible
pertinence clinique.
Aucune recommandation spécifique à la PR ne peut être formulée quant au contenu
et aux modalités précises des programmes d’ETP. Les données actuelles de la
littérature montrent de multiples modalités sans qu’aucune en particulier ne se
détache des autres (individuelle ou collective, avec ou sans les proches du patient,
didactique ou interactive, de durée variable, assurée par des thérapeutes ou des
patients, etc.).
Dans tous les cas, annoncer à un patient qu’il a une PR nécessite du temps médical.
Le médecin doit dégager du temps nécessaire pour délivrer l’information à un rythme
et sous une forme adaptée à la capacité du patient à recevoir et à assimiler cette
91
information. L’explication du traitement médicamenteux doit être aussi complète que
possible et insister sur le rapport bénéfice/risque du traitement et l’observance
nécessaire par le patient. Elle comprend :
 l’explication de la maladie ;
 les différentes modalités évolutives possibles ;
 les progrès réalisés avec les stratégies thérapeutiques actuelles ;
 l’efficacité et la tolérance des traitements ;
 l’importance de l’observance du traitement prescrit ;
 la nécessité de réaliser régulièrement les examens cliniques, d’imagerie et
biologiques de contrôle ;
 la possibilité d’entrer en contact avec les associations de malades ;
 les formalités de demande d’exonération du ticket modérateur au titre
d’affection de longue durée (ALD n° 26) dès lors que les critères d’admission
en ALD sont confirmés.
L’adhésion du patient est recherchée après lui avoir expliqué le rapport
bénéfice/risque de la mise en route du traitement de fond ou de la corticothérapie ou
du traitement symptomatique.
Dès le début de la maladie, il est recommandé de consigner les traitements et leurs
éventuels effets secondaires dans un carnet dédié.
Les autres acteurs médicaux, paramédicaux, sociaux peuvent être présentés si le
contexte clinique et socioprofessionnel le justifie.
Il est recommandé d’informer le médecin traitant, les autres médecins spécialisés et
les autres professionnels de santé concernés, afin d’organiser le suivi conjoint.
L’information doit porter sur le diagnostic et les modalités de prise en charge
médicale et médico-sociale du patient.
92
11. Prise en charge médico-psychologique
La prise en charge médicale de tout patient atteint d’une PR doit systématiquement
prendre en compte le retentissement psychologique de la pathologie (accord
professionnel).
L’intervention d’un psychologue ou d’un psychiatre est une décision qui relève du
patient, conseillé par le médecin traitant ou le spécialiste (accord professionnel).
Cette intervention vise à apporter au patient un soutien psychologique ; elle a pour
objectif soit d’obtenir un changement de comportement du patient grâce à des
interventions suggestives telles que les thérapies cognitivo-comportementales (TCC),
soit de prendre en compte l’impact affectif lié à la maladie organique, aux soins et
aux modifications existentielles incidentes grâce à des prises en charge
psychodynamiques.
Le choix des modalités des prises en charges psychologiques doit être personnalisé.
Les types d’interventions indiquées dans le cadre de la PR sont :

les interventions psychodynamiques pour prendre en compte l’impact affectif lié à
la maladie organique (accord professionnel) ;

les thérapies cognitives et comportementales (TCC) pour améliorer la perception
et la gestion de la maladie par le patient (niveau de preuve 2)100.
L’efficacité de l’hypnose n’apparaît pas spécifiquement démontrée dans le cadre de
la PR, au vu des données actuelles de la littérature. Il en est de même pour
l’efficacité de la relaxation.
93
12. Prise en charge sociale et professionnelle
12.1. Demande d’exonération du ticket modérateur
Il est recommandé au médecin traitant, après discussion avec et accord du patient,
d’adresser une demande d’exonération du ticket modérateur pour affection de longue
durée (ALD) dès que les critères d’admission en ALD sont confirmés par le médecin
spécialisé en rhumatologie (accord professionnel).
Il est recommandé au médecin traitant d’élaborer le protocole de soins en
collaboration avec le médecin spécialisé en rhumatologie.
12.2. Procédures d’aménagement professionnel
► Quand solliciter le médecin du travail ?
Il est recommandé, après discussion avec et accord du patient, de programmer un
rendez-vous avec le médecin du travail dès que la PR entraîne une répercussion
notable et durable dans la vie professionnelle du patient. Cette mesure vise à
promouvoir le maintien de l’activité professionnelle du patient.
Ce rendez-vous peut être programmé au cours d’un arrêt de travail (visite de préreprise). Ceci permet d’envisager les aménagements éventuels à organiser si la
reprise du travail ne semble pas pouvoir être effectuée dans les conditions
antérieures.
Il est recommandé au médecin traitant ou au médecin spécialisé en rhumatologie,
après discussion avec et accord du patient et par son intermédiaire, d’adresser au
médecin du travail toutes les informations utiles à l’évaluation de la sévérité et de
l’évolutivité de la pathologie.
► Quand solliciter une reconnaissance de la qualité de travailleur handicapé ?
Il est recommandé de conseiller au patient de faire une demande de reconnaissance
de la qualité de travailleur handicapé dès qu’il n’est plus en mesure d’assurer son
emploi dans les conditions habituelles ou d’y postuler sans aménagement, du fait
d’une altération durable de ses capacités physiques. Cette reconnaissance est
confidentielle et son utilisation auprès de l’employeur est laissée à l’appréciation du
patient.
94
► Quand solliciter une mise en invalidité ou une retraite anticipée ou retraite
pour inaptitude ?
Lorsque l’état de santé stabilisé impose une cessation totale ou partielle d’activité
professionnelle, il est recommandé de solliciter un entretien avec un assistant de
service social avant de déclencher les procédures de mise en invalidité, retraite
anticipée ou retraite pour inaptitude.
Du fait de la multiplicité des systèmes de protection sociale, variant sensiblement
selon le statut professionnel du patient, aucune recommandation générale ne peut
être proposée sans une évaluation individuelle des droits du patient.
12.3. Procédures de protection sociale
Il est recommandé de programmer un entretien avec un assistant de service social
dans les cas suivants :

la situation sociale du patient est précaire ou difficile, en particulier en absence de
couverture sociale (mutuelle, assurance) et en attente de la prise en charge
effective à 100% des traitements et soins coûteux (délai de traitement
administratif du dossier ALD) ;

en cas d’arrêt de travail d’une durée prévisible de plus de 3 mois, afin que le
patient connaisse rapidement ses droits et les adaptations prévisibles pour le
maintien à l’emploi ;

en cas de demande de reconnaissance en qualité de travailleur handicapé, mise
en invalidité ou retraite anticipée ;

en cas de gêne durable pour effectuer les actes de la vie quotidienne, au travail
ou à la maison, afin d’évaluer ses besoins, de l’orienter vers la maison du
handicap pour déposer l’ensemble des dossiers nécessaires et de l’aider à mettre
en place les aides humaines ou matérielles nécessaires.
12.4. Contact avec les associations de patients
Il est recommandé d’informer tout patient atteint de PR de l’existence d’associations
de malades, notamment dès que le diagnostic est formellement établi, et de lui en
communiquer les coordonnées s’il le souhaite.
95
13. Stratégie thérapeutiqueglobale dans la polyarthrite
rhumatoïde (adapté au contexte Marocain à partir des
recommandations de l’EULAR 2010)
En 2010, l’EULAR a formulé 15 recommandations pour la prise en charge
thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde afin d’établir un consensus européen
pour traiter les malades, en se basant sur les preuves et sur les opinions d’experts 101
(Annexe 13).
Principes de base :
Trois principes de base ont été mis en exergue unanimement:
1- Les rhumatologues sont les mieux à même pour prendre en charge les patients
atteints de PR, car les patients sont diagnostiqués plus tôt, ils reçoivent plus
souvent des traitements de fond et ils ont un meilleur devenir, spécialement en ce qui
concerne les lésions articulaires et l’état fonctionnel.
2- Les patients doivent bénéficier du meilleur traitement les concernant, la décision
devant être débattue entre le rhumatologue et son patient averti des avantages et
inconvénients.
3- La PR est une affection couteuse de part sa prise en charge médicale et les couts
du handicap fonctionnel. Les traitements biologiques sont couteux mais leurs prix
doivent être mis en balance avec les bénéfices induits sur le handicap fonctionnel.
Les 15 recommandations
1 - Traitement de fond très tôt (niveau 1a- grade A).
Dans la grande majorité des cas, les traitements de fond synthétiques doivent être
utilisés tôt, dès le diagnostic.
2 – Le traitement doit viser la rémission ou une activité faible (niveau 1b- grade
A).
La rémission doit être le but principal du traitement dans les PR précoces, mais on
peut se contenter d’une activité faible dans les PR anciennes. Pour cela, il faut
réévaluer le traitement au début tous les mois ou tous les 3 mois afin d’atteindre le
96
but en 3 à 6 mois maximum. L’évaluation comporte le DAS28, le SDAI (Simplified
Disease Activity Index) et le CDAI (Clinical Disease Activity Index)
3 – Le méthotrexate en première intention (niveau 1a- grade A).
Le méthotrexate doit être prescrit le plus rapidement possible. Les fortes doses (20 à
30 mg par semaine) sont plus efficaces que les faibles doses (10 à 15 mg par
semaine).
4 – Leflunomide, salazopyrine, sels d’or (niveau 1a- grade A).
Ces 3 produits sont efficaces et doivent être utilisés en cas de contre-indication ou
d’intolérance au méthotrexate. Les antimalariques n’ont pas d’effet structural mais
peuvent être utilisés dans des formes très modérées et en cas de contre-indication
aux autres traitements de fond.
5 – Monothérapie ou associations (niveau 1a− grade A).
Aucune étude n’a conclu formellement à une supériorité d’une association de
traitements de fond par rapport au méthotrexate seul. L’adjonction de corticoïdes
améliore les résultats que ce soit en monothérapie ou en cas d’association.
6 – Corticoïdes (niveau 1a− grade A).
Les corticoïdes sont efficaces dans la PR et ils ont une action de traitement de fond.
En raison de leurs effets à long terme, il faut les utiliser avec précaution, aux doses
les plus faibles et si possible sur une courte durée.
7 – Traitement biologique ou autre traitement de fond synthétique (niveau 5grade D).
A ce stade, il faut introduire les facteurs de pronostic qui ont été définis :
- Présence de FR et/ou anticorps anti peptides citrullinés (ACPA), surtout à des taux
élevés,
- Haut niveau d’activité mesuré par les différents scores, le nombre d’articulations
gonflées et la CRP ou la VS
- Apparition précoce d’érosions osseuses.
97
Les patients non mis en rémission par la première phase thérapeutique mais sans
les facteurs de risques ci-dessus peuvent bénéficier d’un autre traitement de fond
synthétique pour 3 à 6 mois.
En cas de présence des facteurs de risque, un traitement biologique doit être
proposé en association avec le traitement de fond.
8 – Initiation des biothérapies (niveau 1b- grade A).
Les traitements biologiques, anti-TNF, rituximab et tocilizumab, doivent être associés
au méthotrexate sauf contre-indication ou intolérance (et dans ce cas un autre
DMARDs pourra être utilisé).
Le choix de la biothérapie sera discuté en fonction des caractéristiques du patient et
de
la
maladie
(terrain,
contre-indications,
couverture
sociale,
éloignement
géographique…) entre les anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab,
certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).En Europe, il est
habituel d’utiliser en première intention les anti-TNF.
Au Maroc, toutes les biothérapies sus-citées peuvent être utilisées en première
intention pour les raisons suivantes :
1.
La forte endémie tuberculeuse qui doit inciter à un dépistage rigoureux
avant la prescription des anti-TNF et à éliminer tout patient à haut risque
d’atteinte tuberculeuse.
2.
L’absence de preuve scientifique de la supériorité d’une biothérapie par
rapport aux autres (aucune étude head-to-head).
3.
Le coût variable des biothérapies.
Enfin, l’anakinra n’est plus préconisé dans la PR.
9 – Switch entre les différentes biothérapies (niveau 1b- grade A).
En cas d’échec d’une première biothérapie, le switch vers une autre biothérapie est
possible (grade A, niveau 1b).
Le switch entreles anti-TNF est possible et efficace, sans qu’aucune préférence ne
se dégage entre les produits.
Le switch vers le rituximab, l’abatacept ou le tocilizumab en cas d’échec des antiTNF est efficace.
98
En cas d’echec du rituximab ou du tocilizumab, le choix d’une autre biothérapie sera
discuté au cas par cas (absence de recul).
10 – Azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide (niveau 1a- grade B).
Les traitements immunosuppresseurs ne doivent être prescrits que dans des
situations exceptionnelles chez des patients multi-résistants et avec une pathologie
très active.
D’autres traitements ne sont plus utilisés : D-penicillamine, auranofin, tacrolimus,
chlorambucil.
11 – Stratégies intensives (niveau 1b- grade B).
Les stratégies intensives concernent les PR actives avec facteurs de mauvais
pronostic et comportent les associations des traitements de fond et des corticoïdes
ou des traitements biologiques.
12 – Diminution ou arrêt des traitements biologiques (niveau 3b- grade B).
En cas de mise en rémission complète, l’arrêt d’un traitement de fond ne
s’accompagne d’une rémission persistante que dans un tiers des cas. Les 2/3 des
patients rechutent et la remise en rémission est plus difficile.
La première mesure à faire est de stopper les corticoïdes. Ensuite les traitements
biologiques peuvent être diminués progressivement, en espaçant les injections ou en
réduisant les doses, tout en poursuivant les traitements de fond synthétiques. Audelà de 12 mois, la rémission peut être qualifiée de persistante.
13 – Arrêt des traitements de fond synthétiques (niveau 4- grade C).
Après arrêt des corticoïdes, puis des traitements biologiques, on peut discuter une
baisse des traitements de fond synthétiques, aucun consensus n’a été établi, mais il
faut être très prudent et surveiller de très près les patients en raison des risques de
rechute.
14 – Traitements biologiques en première intention (niveau 2b- grade C).
En cas de PR de mauvais pronostic, il est possible d’utiliser d’emblée des traitements
biologiques en association au méthotrexate, mais cette attitude n’a pas de preuve
99
formelle et il semble préférable, pour l’instant, d’utiliser le méthotrexate d’emblée
quitte à ajouter un traitement biologique rapidement dans les 3 mois en cas de
persistance de l’activité de la maladie.
15 – Ajustement du traitement (niveau 3b- grade C).
Il faut rester vigilant quant aux risques toxiques des traitements et des comorbidités.
Mais une escalade thérapeutique rapide est parfois nécessaire dans des formes
cliniques particulièrement agressives.
 En cas de non atteinte de l’objectif thérapeutique par un traitement de fond
classique à doses optimales pendant au moins 3 mois, l’adjonction d’une
biothérapie peut être discutée s’il existe des facteurs de mauvais pronostic. En
l’absence de facteurs de mauvais pronostic, le switch vers un autre traitement de
fond classique doit être discutée (grade D, niveau 5).
 Le choix de la biothérapie sera discuté en fonction des caractéristiques du patient
et de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, éloignement
géographique…) entre les anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept,
golimumab, certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).
 Toute biothérapie choisie doit être utilisée en association avec le méthotrexate
(grade A, niveau 1b).
 En cas d’échec d’une première biothérapie, le switch vers une autre biothérapie
est possible (grade A, niveau 1b).
100
Résumé de la stratégie thérapeutique
(Adaptée au contexte Marocain selon les dernières recommandations de l’EULAR 2010).
Phase I
101
Phase II
102
Phase III
103
14. Prise en charge des complications de la PR
14.1. Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde
La pathologie cardiovasculaire est la cause principale de l’augmentation de la
mortalité au cours de la PR. Dans la méta-analyse d’Avina-Zubieta et al.,
l’augmentation du risque est de 59 % pour les cardiopathies ischémiques et de 52 %
pour les accidents ischémiques cérébraux par rapport à la population générale. La
morbidité cardiovasculaire est également augmentée et la PR est un facteur de
risque cardiovasculaire aussi important que le diabète102. Le risque cardiovasculaire
est d’autant plus important que la PR a une longue durée d’évolution, que les
facteurs rhumatoïdes ou les anticorps anti-CCP sont positifs et qu’il existe des
manifestations extra-articulaires. La pathologie cardiovasculaire au cours de la PR
est atypique. La présence d’un angor est moins fréquente alors que les infarctus
asymptomatiques et les décès sont plus fréquents que dans la population générale.
Les facteurs de risque traditionnels (tabagisme, diabète, hypertension artérielle,
dyslipidémie) pourraient être plus fréquents chez les patients ayant un rhumatisme
inflammatoire mais ils n’expliquent pas à eux seuls l’augmentation du risque observé.
En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels
(âge, sexe, tabagisme, diabète, hypercholestérolémie, pression artérielle systolique),
le risque relatif (RR) d’évènements cardiaques n’est que très discrètement diminué
au cours de la PR et des spondylarthropathies. L’élément déterminant qui semble
expliquer l’augmentation du risque cardiovasculaire est l’inflammation qui, d’une part,
joue un rôle important dans toutes les phases de l’athérome, de son initiation jusqu’à
la thrombose et qui, d’autre part, potentialise l’effet des facteurs de risque
traditionnels. Dans la population générale, les études épidémiologiques ont montré
que la CRP est un facteur prédictif indépendant d’accidents cardiovasculaires. Au
cours des rhumatismes inflammatoires, les marqueurs de l’inflammation sont
associés de façon indépendante à la morbi-mortalité cardiovasculaire. Ils sont
également associés de façon indépendante aux marqueurs d’athérome infraclinique
qu’il s’agisse de la fonction endothéliale, de la rigidité artérielle, de l’épaisseur intima
média, des plaques carotidiennes ou des calcifications coronariennes. L’inflammation
entraîne une dyslipidémie qui se manifeste par une diminution du HDL cholestérol
avec une augmentation de l’indice athérogène (cholestérol total/HDL-cholestérol) qui
104
est un facteur pronostic d’accidents cardiovasculaires. Cette dyslipidémie pourrait
contribuer à l’augmentation du risque cardiovasculaire au cours de la PR. Le contrôle
de l’activité de la PR par les traitements de fond conventionnels améliore le ratio
CT/HDL cholestérol. L’effet des traitements anti-TNF-α sur le profil lipidique reste
discuté103. Le ratio CT/HDL s’améliore ou est stable dans les premiers mois. À long
terme, le ratio peut rester stable ou augmenter. Le traitement par tocilizumab
entraîne une augmentation du ratio CT/HDL C dans 20 % des cas de façon très
précoce.
14.1.1. Prise en charge du risque cardiovasculaire
Les principes de la prise en charge ci-dessous exposés font l’objet de
recommandations de l’EULAR104 (Annexe 14).
14.1.2. Éviter les traitements délétères
Tous les AINS inhibent la cyclo-oxygénase-2 et peuvent donc augmenter le risque
cardiovasculaire mais l’augmentation du risque reste difficile à apprécier que ce soit
pour les AINS non sélectifs ou sélectifs. Il est important de savoir que l’ibuprofène
bloque l’effet anti-agrégant de l’aspirine lorsqu’il est pris avant celle-ci. Chez le
patient à risque cardiovasculaire prenant de l’aspirine, la prescription d’ibuprofène est
à éviter. Nous rappellerons que les recommandations de l’Afssaps contre-indiquent
les AINS sélectifs ou non sélectifs en cas d’insuffisance cardiaque et les coxibs en
cas de cardiopathie ischémique avérée, d’artériopathie périphérique, d’antécédent
d’accident vasculaire cérébral constitué ou d’accident ischémique transitoire.
Les corticoïdes pourraient favoriser l’athérome en raison de leur effet délétère sur le
métabolisme lipidique, glucidique et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes
pourraient éventuellement diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs
propriétés anti-inflammatoires. La posologie la plus faible possible durant la période
la plus courte possible est recommandée.
14.1.3. Contrôler l’activité de la polyarthrite
Il est probable que le meilleur contrôle de l’activité de la PR permet de réduire la
mortalité cardiovasculaire. Dans une étude, les patients ayant une PR traitée par le
méthotrexate (MTX) ont une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 70 %. Il a
105
été également montré une diminution de l’incidence des accidents cardiovasculaires
chez les patients traités par le MTX tant dans la PR que dans le rhumatisme
psoriasique. Toutefois le MTX induit une hyperhomocystéinémie, qui est un facteur
de risque cardiovasculaire. L’acide folique peut diminuer l’hyperhomocystéinémie et
sa prescription avec le MTX est recommandée. Il existe une diminution du risque
cardiovasculaire de 60 % chez les patients répondeurs aux agents anti-TNF-α dans
le registre de la société de rhumatologie anglaise105.
14.1.4. Évaluer le risque cardiovasculaire et prendre en
charge les facteurs de risque traditionnels
Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d’une équation de risque il faut
selon les recommandations de l’EULAR multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a
deux des trois caractéristiques suivantes (évolution depuis plus dix ans, FR ou antiCCP positifs, manifestations extra-articulaires). L’EULAR conseille d’évaluer le risque
CV en utilisant l’équation de Score. Score prend en compte, le sexe, l’âge,
l’existence d’un tabagisme, le cholestérol total ou le ratio cholestérol total/HDL
cholestérol. Au cours de la PR, il est conseillé d’utiliser Score en fonction du ratio
cholestérol
total/HDL
cholestérol.
L’existence
d’un
risque
d’évènements
cardiovasculaires supérieur à 20 % à dix ans doit faire considérer le patient à haut
risque cardiovasculaire avec un objectif pour le LDL cholestérol à 1 g/l (2,6 mmol/l)
comme en prévention secondaire.
106
Figure : Évaluation du risque cardiovasculaire à dix ans selon Score : risque de
décès de cause cardiovasculaire dans les dix ans. Le chiffre obtenu doit être
multiplié par 1,5 en cas de polyarthrite rhumatoïde (PR) quand le patient a deux
des trois critères suivants évolution de la PR depuis plus de dix ans, présence
de FR ou d’anti-CCP, présence de manifestations extra-articulaires.
Si l’on n’évalue pas le risque cardiovasculaire par une équation de risque, l’objectif
du LDL-cholestérol à obtenir dépend des autres facteurs de risque cardiovasculaires.
Ceux-ci comprennent l’âge, le sexe, les antécédents familiaux, le tabagisme,
l’existence d’une hypertension artérielle, d’un diabète, la valeur du LDL et du HDL
cholestérol. L’Afssaps a émis des recommandations en ce qui concerne la valeur du
LDL-cholestérol à obtenir en fonction des autres facteurs de risque cardiovasculaires
(Tableau).
107
La prise en charge de la dyslipidémie nécessite dans un premier temps une prise en
charge diététique et si cela est insuffisant la prescription de statine. En plus de leur
effet hypolipidémiant, les statines ont un effet bénéfique, dans le traitement de la PR
qui reste cependant modeste. Il, n’est pas exclu que les statines soient dans l’avenir
prescrites de façon plus large. L’essai Jupiter qui a inclus des patients n’ayant pas de
dyslipidémie (LDL-cholestérol inférieur à 1,30 g/l) mais une CRPus supérieure à 2
mg/l a montré une réduction de 44 % des évènements cardiovasculaires majeurs, de
54 % des infarctus du myocarde, de 48 % des accidents vasculaires cérébraux, de
46 % des procédures de revascularisation et 20 % de toutes les causes de mortalité
chez les patients recevant 20 mg de rosuvastatine par rapport au placebo. Cette
réduction est retrouvée dans le sous-groupe de patients qui en dehors d’une CRPus
élevée n’avaient pas d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (absence de
tabagisme, d’hypertension artérielle, de diabète, un LDL-cholestérol bas et un HDLcholestérol élevé).
Le contrôle de la tension artérielle, autre facteur majeur de risque cardiovasculaire,
doit être strict. Il n’existe pas de recommandations spécifiques dans la PR. Les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes de l’angiotensine 2
devront être choisis en première intention car ils ont des propriétés antiinflammatoires et améliorent la fonction endothéliale au cours de la PR.
Le sevrage tabagique est indispensable. L’amaigrissement en cas de surcharge
pondérale et une activité physique régulière (30 minutes par jour, trois à quatre fois
par semaine) complètent la prise en charge.
En prévention secondaire, l’aspirine a largement démontré son intérêt, tant en termes
de morbidité que de mortalité. Ainsi, la fréquence des évènements cardiovasculaires
majeurs (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et
décès de cause vasculaire) a été diminuée d’environ un quart avec un accroissement
du risque hémorragique de plus faible amplitude. En matière de prévention primaire,
c’est-à-dire chez des sujets à risque mais n’ayant pas présenté d’évènement
cardiovasculaire, les données sont beaucoup moins claires et les recommandations
divergent. Les dernières recommandations américaines de 2009 ne retiennent pas
d’indication à un traitement antiagrégant chez les hommes de moins de 45 ans, chez
les femmes de moins de 55 ans et chez les sujets de plus de 80 ans. La prescription
108
d’aspirine chez les hommes est recommandée si le risque d’infarctus du myocarde
est supérieur ou égal à 4 % entre 45 et 59 ans, supérieur ou égal à 9 % entre 60 et
69 ans et supérieur à 12 % entre 70 et 79 ans. Chez les femmes, la prescription
d’aspirine est recommandé si le risque d’accident ischémique cérébral est supérieur
ou égal à 3 % chez les femmes âgées de 55 à 59 ans, supérieur ou égal à 8 % chez
les femmes âgées de 60 à 69 ans, supérieur ou égal à 11 % chez les femmes âgées
de 70 à 79 ans. Ces recommandations ne sont valables que chez les patients qui ne
prennent pas d’anti-inflammatoire non stéroïdien et lorsqu’ils n’ont pas de douleur
abdominale ou d’antécédent d’ulcère. Nous rappellerons toutefois que le risque
cardiovasculaire dans la population américaine ne peut être extrapolé à la population
française. Les dernières recommandations proposées par les éditorialistes du Lancet
après la dernière méta-analyse concernant l’aspirine en prévention primaire sont
largement différentes. Chez les hommes, la prescription d’aspirine est justifiée à
partir de 50 ans, lorsque le risque cardiovasculaire à dix ans est supérieur ou égal à
20 %. Chez la femme, un traitement ne devrait être proposé qu’après 60 ans pour un
risque cardiovasculaire à dix ans supérieur ou égal à 30 %. Les recommandations
européennes basées sur Score recommandent la prescription d’aspirine chez les
sujets dont le risque cardiovasculaire à dix ans est supérieur ou égal à 10 %. Cette
prescription d’aspirine n’est autorisée que lorsque la tension artérielle est bien
contrôlée. Il n’existe pas de recommandation spécifique en France, à l’exclusion du
diabète où la prise d’aspirine est recommandée en association avec le traitement
hypolipémiant chez les patients à haut risque cardiovasculaire.
109
Tableau : Facteurs de risque devant être pris en compte en dehors du LDLcholestérol.
110
14.2. L’ostéoporose
Aussi bien chez l'homme que chez la femme, il a été bien établi par de nombreuses
études que l'ostéoporose est particulièrement fréquente dans la PR, touchant 20 à
30 % des sujets selon les études. Sa pathogénie n'est pas univoque et différents
facteurs contribuent à son développement. Le rôle délétère de la corticothérapie,
bénéficiant encore trop rarement d'un traitement préventif par les bisphosphonates,
et de l'immobilité liée au handicap, est admis par tous. En revanche, l'impact de
l'activité de la maladie, s'il a bien été démontré chez l'animal, a été plus discuté chez
l'homme, mais de nombreux travaux appuient maintenant l'hypothèse d'une
déminéralisation liée à l'activité de la PR elle-même. Ainsi, sur le plan
physiopathologique, la production de cytokines telles que le TNF et l'IL-1, au cœur du
processus inflammatoire de la PR, seraient responsables de l'activation de la
résorption ostéoclastique délétère pour l'os.
Contrairement à l'ostéoporose postménopausique, l'ostéoporose de la PR prédomine
sur l'os cortical périphérique, tandis que le squelette axial est relativement préservé.
Cette perte osseuse survient dès le début de la maladie, soulignant l'importance
d'une prise en charge précoce. Il a été démontré dans une étude marocaine une
prévalence élevée des fractures vertébrales au cours de la PR (36%) 106. Comme
cela a été rapporté par d'autres auteurs, la perte osseuse de la PR était corrélée à la
durée et à la sévérité de la maladie, indépendamment de la corticothérapie. De plus,
il existe une corrélation entre destruction osseuse périarticulaire radiologique et perte
osseuse systémique densitométrique. Parallèlement, l'étude COBRA a montré que
les marqueurs biologiques de destruction osseuse et articulaire (CTX I et II) sont tous
deux prédictifs de la progression radiologique à quatre ans, soulignant le lien entre
destruction osseuse et érosions périarticulaires.
Contrôler l'activité de la maladie a-t-il un effet bénéfique sur l'os systémique ? Il
existe actuellement des données sur les effets bénéfiques osseux systémiques des
traitements de fond de la PR. Il a été rapporté une stabilisation de la densité osseuse
ou une diminution des marqueurs biologiques du remodelage sous l'effet de certains
traitements de fond comme la salazopyrine ; un travail récent retrouve une
augmentation significative de la densité au col fémoral six mois après la mise en
route d'une corticothérapie, argument en faveur du fait que le contrôle de l'activité de
la maladie est bénéfique pour l'os systémique. De plus, des études récentes et
111
préliminaires, sur de faibles effectifs, ont évalué les effets sur l'os systémique de
deux des anti-TNF disponibles en clinique : deux études indépendantes rapportent
une diminution précoce des marqueurs de résorption osseuse sous l'effet de
l'infliximab chez des patients souffrant de PR; dans la polyarthrite chronique juvénile,
l'étanercept induit, chez les enfants répondeurs, une augmentation de la densité
osseuse, mais soulignons que celle-ci n'a été évaluée que par ultra-sons
Dans la PR, la destruction osseuse à la fois systémique et focale doit être prise en
compte. Si l'effet préventif des nouvelles biothérapies sur la destruction osseuse
périarticulaire est reconnu, leurs effets sur l'os systémique restent à évaluer. Par
ailleurs, pour les patients ne pouvant bénéficier de ces biothérapies, il faut imaginer,
pour prévenir la destruction osseuse périarticulaire, de nouveaux schémas
thérapeutiques, comme l'association de molécules à visée spécifiquement osseuse
aux traitements de fond conventionnels.Parmi ces molécules, les bisphosphonates
ont prouvé leur efficacité dans la prévention de la perte osseuse systémique.
En résumé :
Les patients ayant une PR doivent avoir un examen de la densitométrie osseuse et
une évaluation du risque fracturaire avec FRAX qu’ils soient ou non sous corticoïdes.
Un traitement préventif de l’ostéoporose (calcium, vitamine D, bisphosphonates,
ranélate de strontium…etc) doit être proposé en cas de densité osseuse basse ou
risque élevé de fracture.
14.3. La vascularite rhumatoïde
La vascularite rhumatoïde se caractérise par son grand polymorphisme avec un
spectre allant de l'atteinte cutanée isolée à une vasculite systémique sévère de type
panartérite noueuse. Il s'agit d'une complication heureusement rare de la polyarthrite,
survenant typiquement après de nombreuses années d'évolution. Le pronostic est
très réservé dans les formes systémiques avec une morbidité et une mortalité non
négligeables107, 108.
14.3.1. Facteurs de risque et prédictifs
Le sexe masculin, le tabagisme et la durée d'évolution sont des facteurs de risque de
présenter une vascularite rhumatoïde indépendants de la maladie. D'autres facteurs,
comme un fort taux de facteur rhumatoïde, le nombre de traitements de fond
préalables ou la dose de corticoïdes sont également des facteurs prédictifs qui
traduisent une maladie agressive. Une polyarthrite rhumatoïde destructrice est plus
susceptible de développer une vascularite qu'une polyarthrite modérée. Finalement,
112
la présence d'autres atteintes extra-articulaires ou d'ulcérations périunguéales est
fortement prédictive de la survenue d'une vascularite rhumatoïde.
14.3.2. Incidence
Si la vascularite touche moins de 1% des polyarthrites rhumatoïdes, on la retrouve
par
contre
chez
8
à
15%
des
polyarthrites
hospitalisées.
Les
études
épidémiologiques récentes tendent à démontrer une nette diminution de l'incidence
de la vascularite rhumatoïde, avec une diminution d'un facteur trois de l'incidence sur
une durée de suivi d'un peu plus de dix ans dans la même population et une
diminution d'un tiers du risque d'hospitalisation pour vascularite dans une autre
étude109. L'explication en serait l'utilisation précoce des traitements de fond, un suivi
spécialisé plus précoce avec une meilleure prise en charge de l'inflammation,
l'introduction des anti-TNF alpha et également la diminution du tabagisme.
14.3.3. Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques sont directement liées au type de vaisseau concerné. Si
les mécanismes pathogéniques impliqués dans la vascularite rhumatoïde ne sont
pas encore complètement résolus, on est certain que les complexes immuns jouent
un rôle déterminant comme démontré par l'importance des taux de facteurs
rhumatoïdes
élevés,
hypocomplémentémie
en
et
particulier
d'une
de
type
cryoglobuline
IgM,
la
présence
occasionnelle.
Ces
d'une
dépôts
d'immunoglobulines se retrouvent typiquement dans les vasa nervorum et sont
responsables d'une symptomatologie de type neuropathie périphérique.
On trouve également une atteinte directe des parois des vaisseaux et la vascularite
rhumatoïde touche potentiellement toutes les structures vasculaires et recouvre donc
le spectre entier des vasculites systémiques. En cas d'atteinte des vaisseaux de très
petite taille, veinules et capillaires, la clinique sera celle d'un rash érythémateux et
d'un purpura avec une atteinte à prédominance cutanée. L'atteinte des artérioles et
des artères de moyen calibre entraîne des manifestations beaucoup plus graves,
similaires à la polyartérite noueuse, avec des ulcérations cutanées, des gangrènes,
des neuropathies de type mononévrite multiplex et des perforations ou ulcérations
intestinales. De manière plus exceptionnelle, les artères de gros calibre peuvent
aussi être affectées avec un tableau clinique d'artérite giganto-cellulaire.
Hormis les manifestations systémiques de type fièvre et amaigrissement, les
manifestations cutanées et neurologiques sont les plus fréquentes. Le spectre des
manifestations cutanées est large et de nombreuses lésions doivent faire évoquer
113
une vascularite chez le polyarthritique : hémorragie en flammèche périunguéale,
purpura, livedo, ulcères à l'emporte-pièce sus-malléolaire, etc. D'un point de vue
neurologique, les atteintes du SNC sont exceptionnelles et il s'agit presque toujours
d'atteinte périphérique avec en premier lieu des mononévrites sévères ou des
polynévrites périphériques. Les autres manifestations d'organes sont plus rares. On
peut mentionner la péricardite, la claudication vasculaire, les perforations
intestinales, les pleurites, les atteintes pulmonaires interstitielles et les hémorragies
alvéolaires dans les cas sévères. Au plan oculaire, l'épisclérite avec parfois
scléromalacie perforante est un analogue d'une vasculite.
14.3.4. Diagnostic
Le diagnostic de la vascularite rhumatoïde repose bien sûr sur la clinique, les
examens paracliniques, et surtout sur la confirmation anatomopathologique. Les
résultats positifs des biopsies dépendent toutefois de leur localisation. Une biopsie
nerf-muscle ou musculaire semble plus rentable qu'une biopsie cutanée. Une biopsie
musculaire sera même positive dans 27% des cas lors d'une vascularite avec
atteinte cutanée isolée.
Si l'on doit théoriquement toujours essayer de confirmer la suspicion clinique par une
biopsie, celle-ci n'est pas toujours possible et les critères diagnostiques de Scott et
Bacon110 (tableau) nous rappellent que la présence de certaines manifestations
cliniques dans un contexte de polyarthrite rhumatoïde a presque valeur diagnostique.
Critères diagnostiques de la vascularite rhumatoïde selon Scott et Bacon.
114
14.3.5. Traitement
En raison de la rareté de cette affection, il n'existe aucune étude randomisée du
traitement de la vascularite rhumatoïde et il n'y a pas non plus de consensus
concernant la prise en charge des formes graves. Les traitements généralement
utilisés peuvent paraître relativement lourds, mais il faut être conscient que, selon les
séries, le taux de mortalité à cinq ans peut atteindre 28 à 44%111.
La corticothérapie à haute dose reste de nos jours le traitement de base de la
vascularite rhumatoïde, et une corticorésistance est un facteur de mauvais pronostic.
Par analogie aux autres vasculites, le cyclophosphamide (Endoxan) est largement
utilisé en première intention dans les formes sévères, même si son efficacité n'a été
démontrée que dans des études ouvertes. Le cyclophosphamide, en association aux
corticostéroïdes, amène une réponse précoce, diminue le nombre de récidives et
semble supérieur à une monothérapie de méthylprednisolone. Si une association
corticoïdes et azathioprine (Imurel) semble également supérieure à un traitement de
fond conventionnel en termes de rémission et de risque de récidive, il est surtout
utilisé de nos jours comme traitement d'entretien une fois la rémission acquise par un
traitement d'Endoxan et prednisone, encore une fois schéma similaire à ce qui se fait
dans les autres vasculites. Les autres traitements de fond immunomodulateurs
(méthotrexate, chlorambucil, D-pénicillamine) n'ont pas fait l'objet d'études mais ne
semblent pas apporter de bénéfice clair dans la prise en charge des vascularites
rhumatoïdes.
Les échanges plasmatiques peuvent par contre être utiles dans le traitement des
vascularites rhumatoïdes très sévères. Ils restent un traitement d'appoint quand la
maladie n'est pas contrôlée par les traitements usuels, en particulier le
cyclophosphamide. Il faut toutefois noter la morbidité importante associée à ce type
de traitement, la fréquence des rechutes à son arrêt, et l'absence de toutes études
contrôlées.
Les
biothérapies
pourraient
constituer
une
alternative
intéressante
au
cyclophosphamide, en particulier en raison de la toxicité de ce dernier. L'utilisation
des anti-TNF alpha dans la vascularite rhumatoïde a fait l'objet de nombreuses
descriptions de cas de rémission sous ce type de traitement, même après échec du
cyclophosphamide. Toutefois, il faut également faire mention de déclenchement de
115
vascularite sous ces mêmes traitements. Une fois encore, il manque des études
contrôlées. Le rituximab (MabThera) est un autre traitement biologique qui semble
prometteur dans cette indication. Le nombre de cas rapportés est faible, mais ce
traitement a déjà démontré son efficacité dans la prise en charge des polyarthrites
rhumatoïdes séropositives et surtout d'autres vasculites, les vasculites nécrosantes à
anticorps anticytoplasme (ANCA). Les désavantages sont peut-être un certain délai
d'efficacité par rapport aux anti-TNF et l'absence de schéma posologique clair.
116
15. Cas particuliers
15.1. Polyarthrite rhumatoïde et hépatite virale.
La prescription de traitements hépatotoxiques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde et porteurs d’une infection virale par l’hépatite B ou C est une
situation rare mais qui pose des problèmes en pratique courante. Les médicaments
hépatotoxiques habituellement utilisés par les rhumatologues concernent le
paracétamol, les AINS, les corticoïdes, les DMARD et les biothérapies.
15.1.1. Paracétamol :
C’est
la
principale
cause
d’hépatite
fulminante
pouvant
conduire
à
une
transplantation en urgence. Selon une étude américaine, le paracétamol était
responsable de 39 % d'hépatite aiguë médicamenteuse. Le pronostic est
habituellement très mauvais avec parfois 50 % de décès en l'absence de
transplantation.
La toxicité du paracétamol est dose dépendante, et apparaît pour des posologies
supérieures à 10 g par jour ou 150 mg/Kg/jour.
Cette toxicité peut apparaître pour des posologies inférieures à 10 g par jour
notamment en cas de déplétion en glutathion (jeûne prolongé, dénutrition,
grossesse). L'alcoolisme chronique augmente également le risque de toxicité
hépatique en cas de prise unique et massive et pour des posologies variant entre 2
et 4 grammes.
Les données concernant le paracétamol et l’hépatite virale aigue sont rares est
contradictoires. Dans une étude française, l'hépatite virale était plus grave quand les
patients ont reçu du paracétamol au cours de la phase prodromique à des
posologies supérieures à 7,5 g par jour. Le paracétamol, même à faible dose,
pourrait avoir un rôle contributif dans la gravité des hépatites virales aiguës et son
emploi devrait donc être limité.
Il n'existe pas de données indiquant une toxicité accrue du paracétamol à des doses
thérapeutiques en cas de cirrhose. Toutefois, il existe des facteurs de risque de
diminution de la cleareance du paracétamol, incitant à la prudence en cas de
cirrhose hépatique. Par ailleurs, il existe peu de données concernant la toxicité du
paracétamol à des doses thérapeutiques en cas d’hépatopathies chroniques. En
pratique le paracétamol est souvent prescrit en association avec l'interféron, et il n'a
117
pas été constaté de toxicité particulière chez ces patients recevant également des
traitements viraux.
15.1.2. Les AINS :
La prise des anti-inflammatoires non stéroïdiens peut engendrer des hépatites
médicamenteuses112. Il s'agit le plus souvent d'élévation des transaminases. Des
hépatites sévères voire fulminantes sont possibles mais exceptionnelles. Dans des
études rétrospectives, l'incidence des hépatites sévères et estimées à 1,7 pour
100 000 prescriptions. Le risque relatif et 5,7 fois plus grand chez les sujets âgés de
plus de 75 ans, et pourrait être plus important en cas de polyarthrite rhumatoïde.
En cas de cirrhose, les AINS sont contre indiqués en cas d’hypertension portale, du
fait du risque d'hémorragie par rupture des varices œsophagiennes.
Il n'existe pas d'études suggérant un effet délétère des AINS au cours de l'hépatite
virale.
15.1.3. Corticoïdes :

Corticoïdes et hépatite B :
L'utilisation des corticoïdes au long cours et à faibles doses a un effet délétère sur
l'évolution de l'hépatite virale. Dans une étude, la prescription de prednisolone à des
posologies de 15 à 20 mg par jour puis à 10 mg par jour en traitement d'entretien,
avait un effet négatif sur les paramètres biologiques, la réactivation de la maladie, les
paramètres histologiques et la survie.
La prescription de corticoïdes à forte dose sur une courte période, améliore de
manière transitoire les transaminases, mais s'accompagne d'un effet de rebond
quelques semaines après l'arrêt du traitement, et pourrait s'accompagner d'une
réactivation de l’hépatite virale, de l’aggravation des lésions histologiques voire le
risque de survenue d’hépatite fulminante à l’arrêt de la corticothérapie.

Corticoïdes et hépatite C :
Les corticoïdes à fortes doses peuvent aggraver l'hépatite C. Cependant, utilisés à
faibles doses, les corticoïdes sont considérés comme peu toxiques en cas d'hépatite
virale C113.
118
15.1.4. Traitements de fond et hépatite virale :
Il existe peu d'études qui se sont intéressés à la toxicité des traitements de fonds
classiques au cours de l'hépatite virale114, 115, 116.
Il paraît qu’en cas d'hépatite virale B, les immunosuppresseurs peuvent être plus
toxiques qu’en cas d'hépatite virale C, et qu'il existe un risque de réactivation de
l'hépatite, voire d'hépatite fulminante surtout à l'arrêt du traitement.
En cas d'hépatite virale C, les données sont plus rassurantes mais incite à la
prudence. Quelques cas d'hépatite fulminante ont été décrits à l'arrêt du
méthotrexate.
Dans tous les cas, la prescription d'un traitement de fond classique chez un patient
atteint de polyarthrite rhumatoïde et surtout porteurs du virus de l'hépatite B, doit se
faire en concertation avec l’hépatologue et en cas de nécessité absolue. Un bilan
pré-thérapeutique et une surveillance étroite doivent être instaurés. Un traitement
antiviral préventif pourra être discuté en cas d'hépatite virale B. En effet, des cas
d’hépatite fulminante ont été rapportés à l’arrêt du méthotrexate.
15.1.5. Biothérapies:
15.1.5.1.Anti TNF et hépatite virale :
Etat des connaissances face au risque d’infection virale aiguë ou chronique
Dans les infections chroniques par le VHC, plusieurs études ouvertes incluant de
petits effectifs de patients n’ont pas retrouvé d’augmentation significative des
transaminases et de la charge virale sous anti-TNFα117. Une étude randomisée
étanercept versus placebo, a même suggéré un intérêt de l’adjonction d’étanercept
pendant 6 mois au traitement antiviral, en terme de négativation de l’ARN viral.
Dans les infections chroniques par le VHB, les anti-TNFα sont dans un premier
temps capables d’induire une réplication virale puis, lorsqu’ils sont arrêtés, ils
exposent à un risque d’agression hépatocytaire aigu par l’immunité de type cellulaire.
En effet, les cellules de l’immunité dont l’activité reprend à l’arrêt des anti-TNFα, vont
agresser les hépatocytes infectés par le VHB. Quelques cas de traitement par
infliximab chez des patients atteints d’hépatite B chronique contrôlée par la
lamivudine n’ayant pas provoqué de réactivation virale ont été rapportés. À l’opposé,
119
des cas d’hépatite aiguë par réactivation du VHB (dont une mortelle) ont été
rapportés dont 2 à l’arrêt de l’infliximab, au cours de maladies de Crohn sans
traitement antiviral, 1 au cours d’une PR traitée par infliximab sans traitement
antiviral, et 1 au cours d’une spondylarthropathie traitée par infliximab sans antiviral
(notons que l’infliximab a pu être réintroduit ensuite sous contrôle de la
lamivudine)118.
Que faire avant le début du traitement ?
Les sérologies de l’VHC et l’VHB doivent être faites de principe en informant le
patient et en obtenant son accord avant de débuter le traitement par anti-TNFα. Le
paient doit être informé du risque d’infection virale par l’hépatite virale, en particulier,
le prévenir des modes de contamination des virus transmissibles et de la nécessité
de consulter en cas de symptômes.
En cas d’infection virale chronique, le traitement anti-TNFα doit être discuté en
fonction du virus, de son statut réplicatif et des lésions tissulaires viro-induites. Les
anti-TNFα sont globalement contre-indiqués en cas d’infection par un virus
hépatotrope (VHB et VHC).
Concernant le VHC, les anti-TNFα peuvent être utilisés avec prudence en cas
d’infection non ou faiblement réplicative, après avis d’un hépatologue, et sous
surveillance de la virémie à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an et en cas d'augmentation
des transaminases.
Concernant les cas d’infection active ou persistante par le VHB (présence d’antigène
HBS positif), le recours aux anti-TNFα est contre-indiqué en l’absence de traitement
anti-viral actif associé. Il peut être envisagé de façon exceptionnelle, sous couvert
d’un traitement antiviral adapté conduit par un hépatologue, chez un patient
informé119, 120.
Conduite à tenir en cas d’infection virale sous anti-TNFα ?
La découverte d’une infection par un virus hépatotrope responsable d’une atteinte
hépatique justifie l’évaluation de la réplication virale, l’évaluation objective des
lésions hépatiques (biopsie hépatique sur avis d’un hépatologue), l’arrêt des antiTNFα en cas d’infection réplicative associée à une atteinte hépatique et un traitement
anti-viral spécifique en accord avec le spécialiste.
120
Quand reprendre le traitement par anti-TNFα ?
Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d’hépatite B ou C réplicative
responsable de lésions viscérales.
La reprise du traitement peut être discutée en cas d’infection virale chronique
stabilisée par un traitement anti-viral à condition qu’il n’y ait pas de lésions tissulaires
importantes.
Le traitement peut être repris après la guérison d’une infection aiguë ou chronique,
spontanément ou après traitement.
15.1.5.2. Rituximab et hépatite virale :
Quelques infections graves à virus du groupe herpès (CMV, VZB et HSV) ont été
rapportées, en grande majorité chez des patients recevant une chimiothérapie
associée au rituximab dans le cadre du traitement d’un lymphome, donc chez des
patients
ayant
reçu
d’autres
thérapeutiques
immunosuppressives,
agissant
notamment sur les lymphocytes T121. Quelques observations de réactivation d’une
hépatite B ont également été mentionnées, là encore au cours du traitement de
lymphomes122 mais aussi au cours de la PR123. Récemment, 64 cas d’infections
virales graves ont été colligés chez des patients traités pour lymphome par rituximab.
Les infections virales les plus fréquemment rapportées étaient dues au virus de
l’hépatite B (39.1%), au cytomegalovirus (CMV) (23.4%), et au varicella-zoster virus
(VZV) (9.4%).
Le risque est discuté concernant l’augmentation de la réplication du VHC, chez des
patients traités pour une cryoglobulinémie124.
Que faire avant traitement en cas de signes patents d’infection virale ?
Les sérologies pour le VHC et le VHB doivent être systématiques avant la mise en
route du traitement. Si des sérologies de moins de 5 ans sont disponibles, elles ne
seront pas refaites sauf en cas de facteurs de risque ou de geste médical à risque
dans l'intervalle.
En cas d’infection virale active par le VHB ou le VHC, l’avis d’un hépatologue sera
requis avant toute décision thérapeutique.
121
15.1.5.3. Tocilizumab et hépatopathie:
Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de pathologie hépatique ?
Le traitement par le tocilizumab, en particulier lorsqu’il est administré en association
avec le méthotrexate, peut être associé à des augmentations des transaminases
hépatiques. Aucune étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique
sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’a été effectuée. Par
conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit stipule que toutes les
précautions doivent être prises lorsqu’un traitement par tocilizumab est envisagé
chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance
hépatique, car la sécurité d’emploi du tocilizumab chez ces patients n’a pas été
évaluée125.
En pratique :
En cas de pathologie hépatique, avec augmentation des ALAT ou des ASAT > 1,5 x
limite supérieure de la normale (LSN) mais < 5 x LSN, l’instauration d’un traitement
par tocilizumab est envisageable mais doit être effectuée avec précaution. L’avis d’un
hépatologue semble nécessaire pour préciser la cause et la sévérité de
l’hépatopathie sous-jacente, avant d’envisager d’initier le traitement.
Le traitement étiologique d'une hépatopathie préexistante (métabolique, alcoolique,
virale, surcharge hémochromatosique...) est souhaitable pour faciliter la conduite
d'un traitement par tocilizumab). La sévérité de l’hépatopathie évaluée par des tests
non invasifs de fibrose (biochimiques et élastométriques) pourra justifier une
adaptation des posologies.
Dans cette situation d’hépatopathie préexistante si le traitement est initié, une
surveillance systématique des transaminases est conseillée, au minimum tous les 15
jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis au moins tous les 3 mois.
En cas d’élévation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas
recommandé.
En cas d’hépatite virale chronique B ou C, avec ou sans élévation des
transaminases, l’instauration d’un traitement par tocilizumab est envisageable mais
doit être effectuée avec précaution. L’avis d’un hépatologue est indispensable avant
d’envisager d’initier le traitement, en particulier afin de discuter un traitement dit «
préemptif » par des analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou
nucléotidiques (ténofovir) pour éviter une réactivation virale126.
122
Quand et comment surveiller les transaminases et que faire en cas de
découverte d’une élévation des transaminases ?
Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes,
légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment
lors du traitement par tocilizumab, sans atteinte hépatique clinique. Une
augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des
médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le méthotrexate) ont été
utilisés en association avec tocilizumab.

Surveillance des transaminases
D’après le RCP, les ALAT ou ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines
pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. À
noter que dans les recommandations édictées au Japon, où le tocilizumab est le plus
souvent donné en monothérapie, il n’est pas fait mention de nécessité de
surveillance des transaminases.
En pratique : il est nécessaire de réaliser un dosage des transaminases (ALAT et
ASAT) avant chaque perfusion lors des 3 premiers mois de traitement (4 perfusions)
et d’avoir le résultat pour débuter la perfusion. Au-delà, le contrôle des
transaminases pourra être espacé tous les 3 mois.
En cas d’hépatite virale sous-jacente, si le traitement par tocilizumab est instauré,
une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours
pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.

Conduite à tenir en cas d’élévation des transaminases
En pratique, on devra tout d’abord adapter la posologie du méthotrexate si
nécessaire. Les experts proposent deux algorithmes pour la conduite à tenir en cas
d’élévation persistante des transaminases (figures).
Autres perturbations du bilan hépatique
Une augmentation de la bilirubine totale < 3 x LSN est notée chez 0,1-11% des
patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD.
Les augmentations de transaminases dans les études n’ont pas été associées à une
élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, marqueur classique
d’hépatotoxicité sévère. Une augmentation de la bilirubine totale (aux dépens de la
123
bilirubine non conjuguée) ne nécessite pas de surveillance particulière ni de prise en
charge spécifique.
Dans les recommandations, il n’est d’ailleurs pas stipulé qu’une surveillance de la
bilirubine, des GT ou des phosphatases alcalines soit nécessaire. Cependant, dans
l’étude LITHE, le tocilizumab était interrompu en cas d’élévation à plus de 2 fois la
limite supérieure de la normale, de la bilirubine indirecte.
Hépatites virales et traitement préemptif
Pour le virus de l’hépatite B, la positivité de l’antigène HBs, et d’autant plus si
l’évaluation hépatique ne suggère pas de fibrose significative, ne constitue pas une
contre-indication à l’utilisation du tocilizumab ; mais elle devra conduire à un
traitement dit « préemptif » par des analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir)
ou nucléotidiques (ténofovir) pour éviter une réactivation virale parfois sévère. Cela
est vrai pour tout type d’immuno-suppresseur, incluant le tocilizumab. Le traitement «
préemptif » sera poursuivi pendant toute la durée du traitement immunosuppresseur,
si la situation hépatique le justifie, selon les recommandations usuelles et pendant
les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement immuno-suppresseur.
Enfin, en cas d’hépatite virale sous-jacente si le traitement par tocilizumab est
institué, une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15
jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.
124
Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT entre 1,5
et 3 x LSN. (En cas d’élévation des ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN, effectuer
une surveillance des transaminases au minimum tous les mois).
125
Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT > 3 x LSN.
(En cas d’élévation des ASAT/ALAT > 3 LSN, rapprocher la surveillance des
transaminases tous les 15 jours).
15.2
Polyarthrite rhumatoïde et grossesse
15.2.1. Polyarthrite rhumatoïde et grossesse: données cliniques
L’amélioration de la PR durant la grossesse a été observée pour la première fois en
1938 par Hench et confirmée, par la suite, dans de nombreuses études, le plus
souvent rétrospectives. Cette amélioration survient chez environ trois patientes sur
quatre, habituellement de façon précoce, au cours du premier trimestre de la
126
grossesse, et persiste ou s’accentue au cours des deuxième et troisième trimestres.
Elle peut apparaître plus tardivement, au cours du second trimestre chez 20 % des
patientes et durant le 3ème trimestre chez 5 %. Les douleurs articulaires, la raideur
matinale et des synovites vont progressivement s’atténuer. La diminution du
handicap fonctionnel, évaluée par le HAQ semble plus discutable. L’influence de la
grossesse sur les manifestations extra-articulaires n’est pas connue.
Les rémissions complètes sont plus rares, et sont observées chez 16 à 65 % des
patientes selon les études et selon la définition de la rémission. Un traitement actif
reste le plus souvent nécessaire pendant toute la durée de la grossesse.
L’amélioration de la PR au cours des grossesses n’est, cependant, pas constante.
Chez un tiers des patientes, l’activité de la PR ne sera pas modifiée. Plus rarement,
les douleurs articulaires peuvent s’accentuer.
Il n’existe pas de facteurs prédictifs connus de l’évolution de la maladie pendant la
grossesse. Aucune relation entre l’activité de la polyarthrite pendant la grossesse et
l’âge de la mère, la parité, la durée de la maladie, les facteurs rhumatoïdes, le
handicap fonctionnel initial, le sexe du fœtus ou le poids du placenta n’a été
constatée. Il est admis que l’évolution de la PR lors des grossesses ultérieures sera
souvent identique à celle observée lors de la première grossesse.
15.2.1.1. L’effet de la PR sur le déroulement de la grossesse
La présence d’une polyarthrite n’a pas de conséquence majeure sur le déroulement
de la grossesse. Il n’est pas décrit d’augmentation des complications obstétricales,
d’avortements spontanés, de pré-éclampsies ou de prématurité, en dehors de
quelques cas isolés.
Le pronostic fœtal est identique à celui des femmes sans PR, que la maladie
survienne avant ou après la grossesse. Seuls, les cas de polyarthrite sévère avec
vascularite sont susceptibles d’entraîner un retard de croissance fœtale.
L’influence d’une atteinte des articulations coxo-fémorales sur l’accouchement est
soulignée, pouvant rendre parfois nécessaire la césarienne, mais cela n’est pas
constant. Une attention particulière doit être apportée à l’atteinte du rachis cervical
qui peut rendre difficile l’anesthésie ou l’intubation.
127
15.2.1.2. L’évolution de la PR dans le post-partum
Une reprise de l’activité de la PR va survenir, chez 90 % des femmes, dans l’année
qui suit l’accouchement. La poussée douloureuse articulaire survient le plus souvent
entre la 4ème et la 6ème semaine mais peut être plus tardive.
Une rechute douloureuse est également observée dans les suites d’un avortement.
15.2.1.3. Influence de la grossesse sur l’histoire de la PR
L’influence des grossesses sur l’évolution à long terme de la PR n’est pas connue
avec certitude. L’évolution de la maladie pourrait être plus sévère en fonction du
nombre de grossesses. La grossesse pourrait même protéger contre la dégradation
radiologique. L’allaitement pourrait également être un facteur de moindre sévérité de
la PR, comme le montre, avec des arguments indirects, une grande étude
rétrospective réalisée à partir d’une cohorte de 63 090 femmes suivies dans un
programme de dépistage d’un cancer du sein.
15.2.3. Médicaments rhumatologiques et grossesse
15.2.3.1. Introduction
D’une façon générale, au cours de la PR, il est indispensable de contrôler la maladie
avant la conception et durant la grossesse pour s’assurer de la qualité de santé de la
mère et du fœtus. La prudence va présider à la prescription des médicaments.
L’adaptation du traitement va prendre en compte la mère et l’enfant à naître selon le
degré de maturation embryonnaire puis fœtale.
Il faut remarquer qu’il n’y a pas de consensus sur la prescription des médicaments
même les plus courants comme les antalgiques et les AINS. On peut faire appel,
pour valider certains points de vue, aux recommandations de l’agence française de
sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (http://agmed.sante.gouv.fr),
notamment du groupe grossesse et médicaments, de l’American College of
Rheumatology (ACR) (http://www.rheumatology.org), le centre de renseignements
sur les agents tératogènes (CRAT) de l’hôpital Armand-Trousseau à Paris, qui
dispose d’une banque de données internationale (http://lecrat.monsite.wanadoo.fr),
auxquelles s’ajoutent les avis d’experts du crinet.com en ce qui concerne les
biothérapies.
128
Doivent être pris en compte le risque évolutif propre de la maladie, celui de l’arrêt des
traitements, souvent supérieur à ceux du traitement lui-même, et les risques
iatrogènes, en particulier sur le développement du fœtus. L’imputabilité d’un effet
secondaire médicamenteux en termes de risque fœtal est donc d’analyse
sémiologique difficile.
15.2.3.2. Antalgiques
Antalgiques de niveau I : paracétamol
C’est l’antipyrétique et l’antalgique de référence pendant la grossesse. Il doit être
toujours employé de première intention. Les doses optimales de 4 g/jour peuvent
être utilisées.
Antalgiques de niveau II
Ils n’ont pas l’AMM mais sont utilisés au cours de la grossesse. Les preuves d’un
effet tératogène sont très discutées et limitées à quelques cas isolés. C’est le cas du
dextropropoxyphène qui est l’antalgique de niveau II à utiliser si besoin ; son emploi
est possible avec une bonne sécurité sur l’ensemble de la grossesse. Ce traitement
a été retiré du marché européen et pourrait l’être du marché marocain.
Les dérivés codéïnés peuvent être prescrits à partir du 3 ème mois avec un profil de
sécurité satisfaisant.
Les dérivés opioïdes sont impliqués dans la survenue de neuroblastome de l’enfant
dans une étude nord-américaine portant sur 504 cas de neuroblastome. Le risque
relatif était de 2,4 en cas d’exposition à des dérivés opiacés et de 3,4 pour la codéine
durant la grossesse ou l’allaitement.
Le tramadol n’a pas encore un recul suffisant et ne doit être proposé qu’en dernier
recours.
D’une façon générale, il faut garder à l’esprit que les dérivés opiacés exposent à
majorer la constipation de la grossesse. Un syndrome de sevrage du nouveau-né à
la naissance est possible.
Antalgiques de niveau III
Les opiacés sont à utiliser avec précaution. La morphine n’a pas d’effet tératogène
mais est responsable de retard de croissance et de prématurité. Son arrêt brutal peut
129
déclencher un syndrome de sevrage fœtal in utero ou un syndrome de sevrage
clinique à la naissance.
15.2.3.3.3.
Anti-inflammatoires
non
stéroïdiens
(AINS)
et
stéroïdiens

AINS
Les AINS sont formellement contre-indiqués par l’Afssaps dès le 6ème mois de
grossesse.Cette interdiction est commune à tout AINS, COXIB et formes topiques
compris.
Comme les AINS peuvent prolonger le travail et majorer les risques hémorragiques
du post-partum. Ils sont responsables d’insuffisance rénale aiguë, parfois anurique,
et d’hypertension artérielle (HTA).
Ces phénomènes ne dépendent pas de la dose et un seul jour de traitement peut
suffire. Ce risque ne doit pas être oublié en particulier en cas de prise d’AINS à faible
dose utilisé comme antalgique.
Quel que soit l’AINS, il n’y a pas de risque tératogène démontré. En revanche, ils
entraînent une fermeture prématurée du canal artériel même à faible dose quel que
soit l’AINS.
Les AINS ne sont donc pas formellement contre-indiqués au cours des six premiers
mois de grossesse. Ils sont de préférence à éviter au cours du premier trimestre. Il
faut donner la préférence aux formes à demi-vie courte, aux posologies faibles et de
durée courte.

Aspirine
Ce médicament est largement utilisé durant la grossesse. Un élément rassurant est
la bonne tolérance de l’aspirine à faible dose administrée chez des femmes atteintes
de toxémie gravidique ou de syndrome des anti-phospholipides qui n’ont pas
développé plus fréquemment d’anomalies.
En revanche, son utilisation dans les jours qui précèdent la délivrance est associée à
un risque hémorragique. Il est recommandé ainsi d’arrêter l’aspirine dans les jours
qui précèdent l’accouchement.
Comme l’aspirine passe la barrière placentaire, les concentrations fœtales peuvent
être quatre fois plus élevées que chez la mère ; le risque hémorragique chez l’enfant
130
n’est observé que pour des posologies élevées d’aspirine chez la mère (1,5 à 4
g/jour). Pour des posologies inférieures, le risque hémorragique semble nul pour le
nouveau né.

Glucocorticoïdes
Leur emploi est large, en relais des AINS, au cours de grossesses survenant chez
des femmes atteintes de PR. Ils n’ont pas d’effet tératogène. La prednisone est le
médicament de référence en raison de sa demi-vie courte et de son faible passage
placentaire car elle est catabolisée dans le placenta.
À l’inverse, la bêtaméthasone et la dexaméthasone passent la barrière placentaire.
Ainsi, pour traiter la mère, priorité sera donnée à la prednisone ; pour l’enfant in
utero, on utilisera la bêta- ou la dexaméthasone.
Les risques de la corticothérapie concernent la mère : intolérance au glucose et HTA
accompagnée de son risque de pré-éclampsie et de toxémie gravidique. Pour
l’enfant à naître, la sécurité d’emploi de la prednisone est satisfaisante avec toutefois
des risques de retard de croissance modérés avec des différences de poids de
naissance de l’ordre de 500 g environ. Le risque d’HTA de l’enfant semble limité et
mal connu à la naissance mais potentiellement plus élevé à l’âge adulte.
15.2.3.4. Traitements de fond classiques
D’une façon générale, la grossesse doit être médicalisée en ce sens qu’il est
indispensable de planifier l’arrêt des traitements potentiellement tératogènes avant la
conception. Une contraception efficace est indispensable pour certains traitements
de fond ou immunosuppresseurs.

Hydroxychloroquine et chloroquine
L’hydroxychloroquine (HCQ) est autorisée au cours de la grossesse, notamment
chez les femmes lupiques, et ne doit pas être interrompue en raison du risque de
poussée. En revanche, la chloroquine, peu utilisée désormais, est à éviter car elle a
été associée à des anomalies congénitales.
L’allaitement est possible si la maladie traitée l’autorise ; il n’est plus jugé utile
d’arrêter l’HCQ qui passe la barrière foeto-placentaire et se retrouve en forte
concentration dans le lait maternel mais sans effet toxique chez l’enfant.
131

Sulfasalazine
Les données de pharmacovigilance et l’expérience acquise avec la sulfasalazine
(SAZP) au cours de la PR et des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
(MICI) n’ont pas montré d’excès de malformations dans l’espèce humaine.
La bonne pratique pourrait être d’utiliser la dose efficace minimale selon chaque
pathologie. Selon le Vidal, en cas de fortes doses (> 3 g/jour), une surveillance
échographique rénale est recommandée car des cas d’hyper-échogénécité et de
malformations rénales ont été rapportés.

Méthotrexate
Le MTX est contre-indiqué durant la grossesse en raison du risque tératogène et ne
doit être prescrit qu’associé à une contraception efficace. Une étude française des
centres de pharmacovigilance a répertorié le risque chez 26 femmes atteintes de
diverses maladies inflammatoires qui ont été exposées au MTX au cours du 1 er
trimestre de leur grossesse (huit semaines de grossesse en moyenne).Vingt-huit
grossesses ont été analysées. Quatre fausses couches sont survenues et cinq IVG
ont été décidées. Dix-neuf grossesses dont trois prématurées ont pu être étudiées.
Le poids de naissance était celui attendu. Un seul enfant avait de petites anomalies
(métatarsus varus et angiome d’une paupière). Cela suggère pour les auteurs, avec
toutes les précautions dues à la méthodologie, qu’il n’y a pas de signal de gravité
suite à une exposition au MTX en début de grossesse, à condition que l’arrêt du
médicament ait lieu précocement. Toutefois, une expérience nord-américaine portant
sur 65 grossesses dont 38 après exposition au MTX a signalé trois malformations
survenues dans le seul sous-groupe MTX. À noter que les doses de MTX utilisées
dans la PR sont bien inférieures à celles utilisées en association au misoprostol pour
induire une IVG.
Après arrêt du MTX, il faut veiller à assurer ou à renforcer une supplémentation en
folates car la carence relative est associée à un risque malformatif (fente palatine,
anomalie de fermeture du tube neural).
Il faut arrêter le MTX trois mois avant la conception et poursuivre la contraception
pendant ces trois mois. Chez l’homme, une durée d’interruption du MTX est
recommandée trois mois avant l’éventuelle conception.

Léflunomide
Le léflunomide (LEF) possède une demi-vie prolongée et s’accumule dans
l’organisme. Il est tératogène chez l’animal et donc potentiellement chez l’homme. La
132
grossesse est contre-indiquée durant cette prescription. Des cas de grossesses
menées à terme ont été décrits sans malformation mais les effectifs sont trop faibles
pour apporter une conclusion et les effets à long terme chez les enfants sont
inconnus. Il ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. En cas de grossesse chez
une patiente sous LEF, une méthode d’élimination rapide du métabolite est
l’administration pendant 11 jours en moyenne, souvent difficile à mener au terme, de
cholestyramine à la dose de 8 g × 3/jour ou de charbon actif 50 g × 4 fois/jour. La
même procédure est à appliquer en cas de désir de grossesse avec le risque de
poussée évolutive de la PR.
En
cas
de
grossesse
débutée
sous
LEF,
sous
MTX
ou
tout
autre
immunosuppresseur, il n’y a pas de recommandation systématique d’interruption
thérapeutique de grossesse. L’attitude vis-à-vis du fœtus n’est pas univoque et doit
être discutée avec le couple et le gynécologue. Le centre de renseignements sur les
agents tératogènes (CRAT) propose d’arrêter le médicament, d’assurer un « washout » dans le cas du LEF, et d’adapter la poursuite de la grossesse aux résultats des
échographies de surveillance.
Celles-ci ne sont plus alors limitées au nombre légal (trois échographies à la 12 ème ,
22ème et 28–30ème semaines d’aménorrhée) mais réalisées selon les malformations
connues chez l’animal et susceptibles d’être ciblées par échographie. Les
échographies seront réalisées au mieux par le centre de référence échographique de
la région de résidence.
Ces observations doivent être l’objet d’une déclaration de pharmacovigilance au
centre de pharmacovigilance et au laboratoire pharmaceutique.

Azathioprine
Une bonne sécurité d’emploi de l’azathioprine (AZA) a été obtenue au moins dans
deux situations d’immunosuppression : grossesse chez la femme transplantée
d’organe et grossesse au cours des MICI. À ce titre, les experts considèrent qu’il est
inapproprié d’interrompre l’AZA avant la conception en cas de MICI active. Dans le
résumé des caractéristiques du produit, les études disponibles n'ont pas mis en
évidence de malformation chez les enfants nés de femme enceinte sous traitement.
Néanmoins, il est déconseillé de commencer un traitement chez la femme enceinte.
Si une grossesse survient sous traitement, l’attitude vis-à-vis du fœtus n’est pas
univoque et doit être discutée avec le couple et le gynécologue.
133

Cyclophosphamide
La tératogénicité du cyclophosphamide est établie chez l’être humain. Il est contreindiqué durant la grossesse. Il faut s’assurer d’un arrêt de trois mois au moins du
traitement avant d’autoriser une tentative de conception.

Ciclosporine A
Aucun effet tératogène n’a été décrit chez l’animal ou chez l’homme. En clinique,
l’emploi de la ciclosporine A n’a pas donné lieu à des malformations. Toutefois, des
naissances prématurées et un retard de croissance intra-utérin ont été rapportés
sans que la responsabilité de la maladie sous-jacente ne puisse être exclue.
L’attitude recommandée est toutefois de ne poursuivre la ciclosporine A au cours de
la grossesse que si l’indication est clairement maintenue. L’allaitement maternel est
déconseillé.
15.2.4.Biothérapies et grossesse
15.2.4.1. Anti TNF et grossesse
En l’absence de données suffisantes, les anti-TNFαsont contre-indiqués pendant la
grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du
traitement. Toutefois, et même si la prudence s’impose, les données rassurantes
s’accumulent concernant la normalité des grossesses chez des femmes exposées
aux anti-TNFα lors de la conception. Les données concernant les grossesses
exposées aux anti-TNFα lors des 2ème et 3ème trimestres sont plus limitées.
15.2.4.1.1.En cas de désir de grossesse

Avant le traitement par anti-TNFα
Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période
d’activité génitale lors de la consultation d’initiation d’un traitement par anti-TNFα.
Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du
traitement n’est pas recommandée.
Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être
impérative pour l’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le
projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur des
anti-TNFα étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures
conditions.
134

Au cours du traitement par anti-TNFα
Chez une patiente sous anti-TNFα, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ces
derniers. Ce souhait impose en premier lieu l’arrêt du méthotrexate au moins 3 mois
avant la conception, si ce traitement est associé aux anti-TNFα.
Les recommandations pour la durée d’arrêt des anti-TNFαavant la conception sont :
Durée d’arrêt des anti-TNFavant conception
INFLIXIMAB
6 mois
ADALIMUMAB
5 mois
ÉTANERCEPT
Pas de recommandations
Durée d’arrêt des anti-TNFα avant la conception (chez la femme et l’homme)
selon les données du «Résumé des Caractéristiques Produits» (RCP).
Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un
«principe de précaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.
En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une
élimination plasmatique complète), une grossesse serait possible après 2 mois
d’arrêt de l’infliximab et de l’étanercept, et 3 mois d’arrêt de l’adalimumab (avis du
CRAT).
Les éléments suivants doivent également être pris en compte :

les délais prolongés avant conception proposés par les RCP exposent
à des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale),
ce d’autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé ;

chez
l’homme,
les
données
de
l’effet
des
anti-TNFαsur
la
spermatogenèse sont rares. Une étude très récente a montré, chez des hommes
traités par infliximab pour une maladie de Crohn, une diminution de la mobilité et
des anomalies de forme des spermatozoïdes. Toutefois, aucune conséquence
sur la fertilité ou un éventuel effet tératogène n’ont été rapportés à ce jour. Selon
les experts du CRAT, compte-tenu de l’absence d’effets mutagènes et
clastogènes observés avec ces molécules, il ne semble pas justifié d’interrompre
le traitement par anti-TNFα chez un homme qui souhaite concevoir un enfant.
135

les grossesses menées sous anti-TNFα, et notamment avec l’infliximab, semblent
avoir un pronostic identique aux grossesses sans anti-TNFα;

enfin, le méthotrexate dont l’effet tératogène et l’effet abortif ont été montrés, est
le plus souvent associé à l’anti-TNFα et doit absolument être arrêté au moins 3
mois avant la conception.
Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée
d’arrêt de l’anti-TNFα chez la femme de 3 semaines pour l’étanercept et de 2 mois
pour l’infliximab et l’adalimumab (le délai entre l’arrêt du méthotrexate et la
conception étant impérativement d’au moins 3 mois).
15.2.4.1.2. En cas de grossesse sous anti-TNFα
Plusieurs dizaines de grossesses ont été menées à terme sans problème sous antiTNFα, notamment avec l’infliximab, chez des patientes ayant une maladie de Crohn
ou une PR.
Une série américaine de 146 grossesses, principalement chez des patientes traitées
par infliximab pour une maladie de Crohn, suggère un déroulement normal des
grossesses; en effet, sur ces 146 grossesses (131 directement exposées à
l’infliximab, traitement du partenaire dans 15 cas), les données obtenues chez
96/131 montrent :

une naissance normale pour 64 (67 %) ;

une fausse couche pour 14 (15 %) (dont 8 avant 10 semaines de gestation) ;

une interruption thérapeutique pour 18 (19 %) ;

l’absence de malformation spécifique (1 tétralogie de Fallot ; 1 malrotation
intestinale chez un enfant dont la mère prenait également du léflunomide).
Ces résultats sont comparables à ceux attendus pour la population générale ou pour
des patientes ayant une maladie de Crohn non traitée par infliximab.
En 2005 et 2006, plusieurs publications sont venues conforter ces données
préliminaires. La plupart des cas rapportés concernent des patientes exposées aux
anti-TNFαlors de la conception ou durant le premier trimestre.
Le premier cas d’exposition à l’adalimumab durant la grossesse et l’allaitement. La
grossesse s’est déroulée normalement, l’enfant ayant un développement normal à
l’âge de 6 mois.
Le registre de la British Society of Rheumatology a permis de colliger la série la plus
importante (32 grossesses sous anti-TNFα) lors du traitement d’affections
136
rhumatologiques (91 % de PR). Parmi les 91 % de patientes ayant choisi de
poursuivre leur grossesse, 76 % ont conduit à la naissance d’un enfant en bonne
santé et 24 % ont occasionné une fausse couche lors du premier trimestre (chiffre
attendu dans la population générale), aucune malformation congénitale n’ayant été
constatée.
Le registre espagnol (BIOBADASER) a colligé 14 grossesses chez 13 femmes
exposées aux anti-TNF ; 7 enfants normaux sont nés, une fausse couche est
survenue et 3 interruptions thérapeutiques ont été pratiquées.
.
Toutefois, une présentation au congrès américain de Rhumatologie en Novembre
2007 est venue jeter le trouble. Les auteurs ont colligé 41 déclarations à la FDA de
malformations congénitales après exposition à un anti-TNF pendant la grossesse (22
sous étanercept, 19 sous infliximab) ; 37 % avaient plus d’une anomalie et 59 %
présentaient une anomalie pouvant s’intégrer dans le syndrome VACTERL
[anomalies Vertébrales, Anales, Cardiaques, Trachéales, oesophagiennes, Rénales,
Limbs (des membres)] dont l’incidence dans la population générale est de 1,6/10 000
naissances. Toutefois, l’incidence dans cette population sous anti-TNF ne peut être
calculée et il est absolument impossible de tirer des conclusions formelles.
À ce jour, l’ensemble des données disponibles, notamment de tous les registres
internationaux, restent donc rassurantes.
Toutefois, si ces données sont rassurantes, la survenue d’une grossesse pendant le
traitement impose, à ce jour :

un arrêt immédiat du traitement anti-TNFα (et bien sûr du méthotrexate
associé, si cela n’est pas déjà fait) ;

une surveillance échographique ;

une déclaration à la Pharmacovigilance.
Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté l’anti-TNFα, il
faut en premier lieu rassurer le couple. Les données récentes de la littérature sont en
effet rassurantes. Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la
poursuite de la grossesse peut être recommandée.
Enfin, on sait que l’activité de la maladie inflammatoire est la première cause
d’hypofertilité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, dans des
137
situations exceptionnelles de maladie très active malgré les traitements que l’on peut
autoriser avant la grossesse, chez des femmes bien informées dont le désir d’enfant
est la priorité des priorités, on peut être amené à autoriser la conception sous antiTNFα en conseillant l’arrêt dès la grossesse déclarée.
15.2.4.1.3. Allaitement
Les anti-TNFαétant sécrétés dans le lait maternel, l’allaitement n’est pas
recommandé. En pratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, les
recommandations de la British Society of Rheumatology pour l’utilisation des antiTNFα indiquent un délai de 6 mois à respecter entre la dernière perfusion d’infliximab
et la possibilité d’allaitement, en raison de sa longue demi-vie. L’infliximab étant
arrêté 3 mois avant le début de la grossesse, l’allaitement ne sera donc pas interdit,
l’infliximab étant depuis longtemps éliminé de l’organisme maternel (il en est de
même pour l’étanercept et l’adalimumab).
En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera
autorisée qu’après arrêt de l’allaitement.
En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement
(situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du
traitement par anti-TNFα, et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas
par cas.
15.2.4.2. Rituximab et grossesse
En l’absence de données suffisantes, le rituximab est contre-indiqué pendant la
traitement. Toutefois, les rares cas publiés et l’analyse des caractéristiques du
produit autorisent à émettre un avis d’experts.
15.2.4.2.1. Données disponibles
Études animales
Il n’y a pas d’études sur le pouvoir carcinogène ou mutagène du rituximab, ni
d’études sur la fertilité chez l’animal mâle ou femelle. Les études de toxicité
effectuées chez le singe n’ont pas révélé d’embryotoxicité in utero.
138
Propriétés pharmacologiques
Les études de pharmacocinétique ont montré que le rituximab n’était plus détectable
dans le sang périphérique 48 semaines après l’exposition chez l’homme. Après deux
perfusions intraveineuses de 1000 mg à 14 jours d’intervalle, la demi-vie moyenne
tait de 20,8 jours. Après l’administration intraveineuse de doses de 500 et 1000 mg à
deux reprises, à deux semaines d’intervalle, les demi-vies moyennes étaient
respectivement de 17,9 jours et 19,7 jours.
Cas publiés dans la littérature
Chez l’humain, aucune étude clinique n’a mesuré les taux de lymphocytes B chez le
nouveau-né après exposition maternelle au rituximab. Comme les immunoglobulines
(Ig) G passent la barrière placentaire, le rituximab devrait théoriquement provoquer
une déplétion lymphocytaire B chez le fœtus.
Six grossesses exposées au rituximab ont été rapportées dans la littérature, dont 2
au premier trimestre de grossesse et aucune au cours de la polyarthrite rhumatoïde :
• Une patiente a reçu 4 injections de rituximab pour un lymphome nonhodgkinien.
• Une patiente a reçu 4 injections de rituximab pour une anémie hémolytique
autoimmune.
• Une patiente a été traitée pour un lymphome non-hodgkinien.
• Une patiente traitée pour un lymphome non-hodgkinien.
• Une patiente a été traitée pour un lymphome de Burkitt.
•
Une
patiente
a
été
traitée
pour
un
purpura
thrombotique
thrombocytopénique.
Au total : Les deux enfants exposés au 1er trimestre de la grossesse avaient une
baisse légère et transitoire des lymphocytes B à la naissance sans complication
clinique importante. Pour les 2 grossesses exposées au 2 ème et/ou 3ème trimestres,
les concentrations plasmatiques de rituximab mesurées chez les enfants à la
naissance étaient très élevées. Ils avaient une baisse importante des lymphocytes B
périphériques, sans conséquence clinique, se normalisant en quelques semaines (34 mois post-natal). Chez ces 2 patientes, l’accouchement a eu lieu 8 et 12 semaines
après l’arrêt du traitement par rituximab. Les nouveau-nés étaient en bonne santé.
Aucun cas de malformation n’a été observé.
139
15.2.4.2.2.Situations cliniques

Avant l’initiation d’un traitement par rituximab
Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période
d’activité génitale lors de la consultation d’initiation d’un traitement par rituximab.
traitement n’est pas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la
maladie, l’indication pouvant être impérative pour l’avenir fonctionnel de la patiente,
ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la
maladie et de débuter une grossesse dans de meilleures conditions.

Délai entre la dernière perfusion de rituximab et la conception
Chez une patiente traitée par rituximab, un souhait de grossesse impose un délai
après la réalisation de la dernière perfusion. Ce souhait impose également l’arrêt du
méthotrexate au moins 3 mois avant la conception, si ce traitement est associé au
rituximab (cadre actuel de l’autorisation de mise sur le marché).
Les recommandations (RCP - résumé caractéristiques produit) pour la durée d’arrêt
du rituximab (et la poursuite d’une contraception efficace) avant la conception sont :
« En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une
déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des
mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant
12 mois après son arrêt ».
Les éléments suivants doivent être pris en compte :
• Les délais prolongés avant conception proposés par le RCP (12 mois) exposent à
des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale après
une réponse initiale au traitement), ce d’autant plus que le début effectif de la
grossesse est souvent retardé.
• Les rares grossesses, au cours desquelles un traitement par rituximab a été réalisé,
semblent avoir un pronostic identique aux grossesses sans rituximab.
• Le méthotrexate dont l’effet tératogène et l’effet abortif ont été montrés, est le plus
souvent associé au rituximab et doit être arrêté au moins 3 mois avant la conception.
Schématiquement, 2 situations cliniques peuvent être rencontrées :
• Absence de réponse au traitement par rituximab : l’absence de contrôle de la
maladie rhumatismale incite à recourir à une autre thérapeutique imposant, le plus
souvent, un report du projet de grossesse.
140
• Réponse au rituximab et contrôle de la maladie rhumatismale : arrêt du
méthotrexate et poursuite d’une contraception efficace au moins 3 mois avant la
conception.
Compte tenu de sa demi-vie d’élimination, le délai qui pourrait être proposé entre la
dernière perfusion de rituximab et la conception est de 6 mois (délai correspondant à
5 demi-vies en prenant une valeur maximale de 36 jours, 5 demi-vies permettant
d’éliminer 97% d’un produit en cinétique linéaire).
Compte tenu de données rassurantes observées chez les enfants des patientes
traitées par rituximab à un stade précoce de la grossesse, il est raisonnable de
penser qu’un traitement administré 6 mois auparavant n’aura pas d’effet délétère
pour l’enfant.
En l’absence de données spécifiques chez l’homme, et notamment d’impact sur la
spermatogénèse, un délai identique semble possible à conseiller.

Grossesse débutée lors d’un traitement par rituximab
Si les rares données de la littérature sont rassurantes, la survenue d’une grossesse
pendant le traitement impose, à ce jour :
• un arrêt immédiat du traitement par rituximab (et bien sûr du méthotrexate associé,
si cela n’est pas déjà fait)
• une surveillance échographique
• une déclaration à la pharmacovigilance
Si une grossesse survient chez une femme traitée par rituximab, la décision de
poursuivre la grossesse appartient au couple. Les données récentes de la littérature
sont rassurantes.
Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la
grossesse peut être recommandée.
Une information rigoureuse lors de l’instauration du traitement doit permettre d’éviter
ces situations.

Instauration d’un traitement par rituximab lors d’une grossesse
La polyarthrite rhumatoïde expose rarement à cette éventualité, la maladie étant
habituellement améliorée au cours de la grossesse.
Dans l’état actuel des connaissances, l’instauration d’un traitement par rituximab en
cours de grossesse n’est pas recommandée.
141

Allaitement
Le passage du rituximab dans le lait maternel n’est pas connu, mais les IgG
maternelles passent dans le lait et du rituximab a été détecté dans le lait maternel
chez le singe; de ce fait, l’allaitement n’est pas recommandé.
En pratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, le rituximab étant arrêté 6
mois avant le début de la grossesse, l’allaitement ne sera donc pas interdit puisqu’il
intervient 15 mois au minimum (6 mois avant la grossesse et 9 mois de grossesse)
après la dernière perfusion de rituximab, le produit étant alors totalement éliminé de
l’organisme.
En cas de désir d’allaitement, la reprise éventuelle d’un traitement par rituximab ne
sera autorisée qu’après arrêt de l’allaitement.
traitement par rituximab (si les perfusions précédentes ont été réalisées au moins 6
mois auparavant), et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas par cas.
15.2.4.3. Tocilizumab et grossesse
En l’absence de données suffisantes, le tocilizumab est contre-indiqué pendant la
traitement.
15.2.4.3.1. Données de pharmacocinétiques
La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre,
après une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de
14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux
perfusions.
15.2.4.3.2. Données de la littérature
Les données pré-cliniques ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par
tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et le système reproducteur n’a
été identifié au cours d’une étude de toxicité chez le singe, et les capacités de
reproduction n’ont pas été altérées chez des souris déficientes en IL-6. Le
tocilizumab administré à des singes au cours des phases précoces de la gestation
142
n’a entraîné aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement
embryonnaire et fœtal.
Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité
embryonnaire et fœtale a été observée à la suite d’une exposition systémique élevée
(supérieure à 100 fois l’exposition chez l’homme) dans un groupe recevant une dose
élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes placebo ou recevant des
doses plus faibles.
15.2.4.3.3. Situations cliniques
15.2.4.3.3.1. En cas de désir de grossesse
• Avant le traitement par tocilizumab
Il faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en âge de
procréer lors de la consultation d’initiation d’un traitement par tocilizumab.
traitement n’est pas recommandée.
Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être
impérative pour l’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le
projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur du
tocilizumab étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures
conditions.
• Au cours du traitement par tocilizumab
Pour le méthotrexate, s’il est associé au tocilizumab chez une patiente sous
tocilizumab, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ce dernier 3 mois avant la
conception.
Chez l’homme, il est recommandé d’arrêter le méthotrexate et d’attendre au moins
un cycle complet de spermatogenèse, c’est-à-dire 3 mois avant la conception.
Pour le tocilizumab, les recommandations, selon les données du Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP), pour la durée d’arrêt du tocilizumab (et la
poursuite d’une contraception efficace) chez la femme, avant la conception sont de 6
mois.
Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un
«principe de précaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.
En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une
élimination plasmatique de 97,5 % du produit), et en prenant en compte par
143
prudence les valeurs supérieures rapportées de ces demi-vies (soit 5 x 14 jours = 70
jours), une grossesse serait possible après 3 mois d’arrêt du tocilizumab.
Les éléments suivants doivent également être pris en compte :

les délais prolongés avant conception proposés par le RCP exposent à
des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce
d’autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé ;

chez l’homme, l’effet du tocilizumab sur la spermatogenèse n’est pas
connu. De ce fait, les mêmes modalités que chez la femme doivent être
appliquées (délai de 3 mois entre la dernière perfusion et la conception).
Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une
durée d’arrêt du tocilizumab de 3 mois chez la femme et chez l’homme.
15.2.4.3.3.2. En cas de grossesse sous tocilizumab
La survenue d’une grossesse pendant le traitement impose, à ce jour :

un arrêt immédiat du traitement par tocilizumab (et bien sûr du méthotrexate
associé, si cela n’est pas déjà fait),

une surveillance échographique,

Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté le tocilizumab, et
si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la
En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatal ciblé sur les
malformations décrites est nécessaire ; les intervenants prenant en charge le
nouveau-né devront être avertis du traitement maternel.
15.2.4.3.3.3. En cas de conception chez un homme
sous tocilizumab
La survenue d’une conception pendant le traitement impose, à ce jour :

une surveillance échographique,

Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la
144
15.2.4.3.3.4. Allaitement
Il n’existe pas de donnée concernant l’excrétion du tocilizumab dans le lait maternel,
aucune étude n’ayant été réalisée chez l’animal.
En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera
autorisée qu’après arrêt de l’allaitement.
traitement par tocilizumab, et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas
par cas.
15.3. Polyarthrite rhumatoïde et vaccination
15.3.1. Introduction :
Malgré les succès des diverses vaccinations pour lutter contre bon nombre de
maladies infectieuses, les vaccinations sont l’objet de controverses fréquentes.
La perception du risque d’un vaccin est amplifiée lorsque le risque des effets
secondaires est handicapant et quand le bénéfice n’est pas clairement perçu.
Cela peut être le cas pour la vaccination anti-grippale, anti-pneumococcique ou
encore contre l’hépatite B, contrairement à des vaccins qui protègent contre des
maladies catastrophiques comme la polio ou la méningite.
Même si des effets secondaires existent, on peut retenir de manière générale que les
vaccins ont montré leur efficacité et que chaque personne doit envisager une
vaccination optimale en tenant compte de son risque personnel.
Ce risque dépend notamment de l’âge, du milieu de vie et des pays visités ainsi que
de l’état de santé, des maladies prédisposantes et des traitements reçus.
Le déficit immunitaire secondaire à la maladie elle-même, ou plus souvent au
traitement corticoïde et immunosuppresseur ; expose à deux types de risque :

une inefficacité de la vaccination. Ceci a été démontré en particulier
avec les vaccins antigrippaux, et antipneumococciques. Le défaut de
145
seroconversion est aggravé en cas de traitement immunosuppresseur
significatif (Azathioprine, Methotrexate ou anti-TNF)

une complication infectieuse avec les vaccins vivants atténués qui sont
contre indiqués en cas de traitement corticoïde et immunosuppresseur.
En pratique, la polyarthrite rhumatoïde ne contre-indique pas les vaccinations et la
réponse obtenue, en l’absence de traitement immunosuppresseur, est adéquate.
Dès lors qu’un traitement potentiellement immunosuppresseur est prescrit, la
question de la possibilité de vaccinations se pose. C’est théoriquement une
préoccupation médicale constante, qui devient une obligation dans les situations des
biothérapies. Des données épidémiologiques en Europe montrent une insuffisance
des vaccinations par exemple contre la grippe et le pneumocoque 127.
Le statut vaccinal des patients traités par biothérapies doit être évoqué :

avant la mise en route du traitement (il faut alors en particulier vérifier
systématiquement si le patient ou la patiente est à jour avec ses vaccinations
obligatoires, en particulier tétanos, poliomyélite, et conseillées selon le
contexte),

lors du changement de biothérapie,

annuellement à la fin de l’été,

et en cas de voyage à l’étranger.
15.3.2. Rappel sur les différents vaccins :
De façon générale, ils sont soit vivants atténués, soit inactivés, ou composés d’un
antigène non pathogène.
● Vaccins vivants atténués
•
BCG
•
Fièvre jaune
•
Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR)
146
•
Polio
par
voie
buccale
(réservé
uniquement
aux
situations
épidémiques)
•
Varicelle
● Vaccins inactivés ou composés d'un antigène
•
Grippe
•
Pneumocoque
•
Méningocoque
•
Haemophilus influenza
•
Hépatites A et B
•
Pentacoq : Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus
influenza B
•
Fièvre typhoïde
•
Polio par voie injectable
5.3.3. Anti TNF et vaccination :
Les vaccins «vivants» atténués doivent être utilisés avec précaution chez les patients
présentant une PR non traités par anti-TNFα. Ils sont contre-indiqués en cas de
traitement par anti-TNFα selon le «Résumé des Caractéristiques du Produit»
(RCP)128.
Avant le traitement par anti-TNFα :
•
Il est souhaitable de s’assurer que toutes les vaccinations nécessaires
ont été effectuées avant de débuter le traitement par anti-TNFα, en
particulier la vaccination par le ROR chez les enfants. Par contre, si l’IDR à
la tuberculine est négative, il ne faut surtout pas faire ou refaire le BCG
avant de débuter la biothérapie (risque de bécégite).
•
La vaccination anti-pneumococcique doit être proposée les patients
plus encore s’ils sont à risque (splénectomisés, bronchopathes chroniques,
147
diabétiques, sujets âgés institutionnalisés...) pour lesquels l’indication
d’une biothérapie a été finalement retenue. Une étude a suggéré que la
réponse vaccinale était moins bonne chez les malades déjà sous antiTNFα. Cependant dans un autre travail, la réponse vaccinale des sujets
traités par anti-TNFα en monothérapie apparaît identique à celle de sujets
sains et même supérieure à celle des malades traités par méthotrexate
seul ou associé à un anti-TNFα. De même, une étude contrôlée a montré
que l’efficacité de la vaccination anti-pneumococcique des sujets atteints
de PR était strictement comparable qu’ils soient traités ou non par
adalimumab. Ces données confortent l’intérêt de revacciner les malades
tous les 5 ans comme il se doit.
•
Il est aussi souhaitable de vérifier si le patient est susceptible de se
rendre à court ou moyen terme dans un pays ou la vaccination anti-amarile
est obligatoire. Si tel est le cas, la vaccination, efficace pendant 10 ans,
doit être effectuée dans un centre agréé au moins 3 semaines avant de
débuter la biothérapie. Il faut cependant noter qu’aucune étude spécifique
n’a été consacrée à ce sujet.
Pendant le traitement par anti-TNFα
•
La vaccination annuelle contre la grippe doit être systématiquement
proposée. Son efficacité apparaît identique à celle observée chez les
sujets sous traitement de fond classique et/ou corticoïdes129, 130.
•
Nous ne disposons pas à ce jour de données suffisantes pour conseiller
la réalisation de la vaccination contre l’Haemophilus.
•
La
vaccination
contre
la
fièvre
jaune
pose
problème.
Les
recommandations des experts sont :

se renseigner sur son éventuelle obligation avant de réserver un
voyage à l’étranger ;

en cas de voyage dans des pays où la vaccination anti-amarile est
obligatoire, la balance bénéfice-risque devra être soigneusement
148
évaluée par un praticien spécialisé dans ce domaine. Il pourra
envisager d’aménager une fenêtre thérapeutique telle que celle-ci :
o après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies
de
la
biothérapie,
la
vaccination
pourrait
être
envisagée ;
o le délai de reprise du traitement anti-TNFα après la
vaccination sera d’au moins 3 semaines (période de
réplication virale).
En cas de force majeure nécessitant de se rendre très rapidement en zone
d’endémie amarile, un certificat de contre-indication à la vaccination anti-amarile peut
être établie dans les centres agréés ; ce qui évitera au voyageur d’être refoulé ou
vacciné (inutilement eu égard au délai d’immunisation de 10 jours) à l’entrée dans le
pays. La prophylaxie dans ce cas exceptionnel repose sur la protection vis-à-vis des
piqûres de l’insecte vecteur (moustiquaires, produits anti-moustiques efficaces…).
15.3.4. Rituximab et vaccination :
Sous rituximab, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués à cause d'un risque
de réversion de l'atténuation du virus ou de la bactérie lié au traitement 131,
132
. Les
vaccins inactivés ou composé d'un antigène sont par contre autorisés. Deux
situations sont à envisager: avant et après l'instauration du traitement par rituximab.
Situation avant l'instauration du traitement par rituximab
● On tient compte des données anamnestiques du patient. Dans le cas où le
rituximab fait suite à un traitement par anti-TNF, on vérifie si le patient a eu la
stratégie adaptée vis-à-vis de la prévention des infections : dépistage de la
tuberculose, mise à jour des vaccinations obligatoires (en particulier tétanos,
poliomyélite), réalisation ou non du vaccin anti-pneumococcique et si oui date
inférieure ou supérieure à cinq ans.
● Les vaccinations nécessaires non à jour sont refaites avant le début du traitement
parrituximab, et idéalement au moins quatre semaines avant la première perfusion
de rituximab.
149
● Si la vaccination anti-pneumococcique n'a pas été faite, il est recommandé de la
réaliser.
● Si le patient est susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays où
la vaccination anti-amarile est obligatoire, cette vaccination efficace dix ans doit être
effectuée dans un centre agréé au moins quatre semaines avant de débuter le
rituximab.
● Selon la période de l'année où le traitement par rituximab est envisagé, la
vaccination contre la grippe réalisée au début de l'hiver doit être faite.
● Des données récentes justifient cette stratégie en confirmant au cours d'une autre
affection, le lupus érythémateux systémique, une conservation du taux des
anticorpsanti-pneumococciques et anti-tétaniques une fois le traitement par rituximab
entrepris.
Vaccinations recommandées au cours du Rituximab
1. Rappel tétanos, polio si nécessaire
2. Vaccination contre le pneumocoque (à renouveler tous les 5 ans)
3. Vaccination contre la grippe avant chaque hiver
Situation après la mise en route du rituximab
● Les vaccins vivants atténués sont formellement contre-indiqués une fois le
traitement par rituximab effectué (comme sous anti-TNF) pour une période
prolongée. Le délai à respecter pour une vaccination contre la fièvre jaune après le
traitement par rituximab peut être d'une année ou bien seulement de six mois sous
réserve de l'absence de lymphopénie B complexe et ou de baisse significative des
IgM et des IgG.
● Les vaccins inactivés ou à base d'antigènes sont autorisés mais on ne sait pas si le
système immunitaire est suffisamment fonctionnel pour donner une immunité durable
contre l'infection bactérienne ou virale prévenue.
150
● Une fois le patient sous rituximab, la vaccination annuelle au début de l'hiver contre
la grippe reste ainsi possible, mais en précisant au médecin traitant et au patient que
l’efficacité vaccinale est incertaine.
● La vaccination contre le pneumocoque si elle doit être réalisée ou refaite est elle
aussi possible mais son efficacité est plus incertaine. Un délai minimal de trois ans
est nécessaire entre deux vaccinations contre le pneumocoque (en général
vaccination contre le pneumocoque tous les quatre à cinq ans). Un sujet ayant
présenté une infection à pneumocoque confirmée ou non n’a pas de contreindication à la vaccination contre le pneumocoque.
● La vaccination contre le pneumocoque peut être réalisée en même temps que celle
contre la grippe (si cette situation se présente), mais pas au même point d'injection.
● Pour certains vaccins inactivés ou recombinants (vaccination contre le tétanos,
l'hépatite B, le pneumocoque), le dosage sanguin des anticorps correspondants, s'il
est accessible, peut avoir un intérêt dans certaines circonstances particulières.
La recherche d'anticorps anti-VHB est justifiée surtout chez un professionnel de
santé pour s'assurer de la persistance d'une immunité vaccinale après rituximab.
● Une attention particulière est portée pour la prévention des infections des sujets
proches du patient.
15.3.5. Tocilizumab et vaccination :

Quelle
vaccination
faut-il
proposer
avant
traitement
par
tocilizumab ?
On vérifie systématiquement que le patient est à jour avec ses vaccinations
obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le contexte et, le
cas échéant, on effectue les vaccinations, si nécessaire.
En automne, si un traitement par tocilizumab est envisagé, la vaccination contre la
grippe doit être conseillée.
La vaccination contre le pneumocoque est conseillée tous les 3 à 5 ans, a fortiori
chez les patients à risque infectieux pulmonaire. Un antécédent d’infection à
pneumocoque confirmée ou non ne représente pas une contre-indication à la
151
vaccination contre le pneumocoque. La vaccination contre le pneumocoque peut être
réalisée en même temps que celle contre la grippe saisonnière (si cette situation se
présente), mais pas au même point d’injection.

Quelle vaccination faut-il proposer en cas de switch d’une
précédente biothérapie vers le tocilizumab ?
Les conseils prodigués pour les deux biothérapies portant sur les mêmes vaccins, les
conseils sont les mêmes en cas de switch qu’en cas de maintien de l’un des deux
traitements.

Quelle vaccination faut-il proposer lors d’un traitement au long
cours par tocilizumab ?
Il faut penser à vérifier régulièrement que le patient ou la patiente est à jour avec ses
vaccinations obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le
contexte.
La vaccination contre la(les) grippe(s) doit être conseillée en automne et celle contre
le pneumocoque tous les 3 à 5 ans.

Doit-on proposer une vaccination de l’entourage ?
Une vaccination de l’entourage (enfants, petits enfants) peut être envisagée
(notamment pour la grippe) pour diminuer le risque de contage du patient sous
biothérapie.

Cas particulier de la vaccination avec un vaccin vivant atténué
• Modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué avant traitement par
tocilizumab :
Si un vaccin vivant atténué doit être fait avant traitement, il doit l’être chez un patient
non immunodéprimé (n’ayant plus d’effet d’une éventuelle biothérapie antérieure) et
il faudra attendre au moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le
traitement par tocilizumab.
En pratique, la question se pose surtout pour la fièvre jaune. La notion de voyages
en pays d’endémie de fièvre jaune doit donc être systématiquement évoquée avec le
152
patient ou la patiente avant puis sous traitement. Si le patient ou la patiente est
susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays où la vaccination
anti-amarile est obligatoire, cette vaccination, efficace 10 ans doit être effectuée
après que le traitement antérieur ait perdu son effet immunosuppresseur, s’il y en
avait un, et au moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le
tocilizumab.
Si le patient est traité par le MTX, la vaccination contre la fièvre jaune est possible si
le taux de CD4 est supérieur à 250 /mm3. Dans le cas contraire, il est recommandé
d’interrompre le MTX avant d’effectuer la vaccination.
• Peut-on vacciner avec un vaccin vivant atténué sous tocilizumab ?
Les problèmes posés par la vaccination avec un vaccin vivant atténué sont ceux de
leur tolérance sous biothérapie et ceux de leur efficacité.
Sous tocilizumab, comme avec les autres biothérapies, les vaccins vivants atténués
sont contre-indiqués à cause d’un risque de réversion de l’atténuation du virus ou de
la bactérie liée au traitement, ce qui impose une plus grande prudence.
Les vaccins vivants atténués ne devraient pas être administrés en même temps que
le tocilizumab, car on ne dispose d’aucune donnée clinique sur la sécurité de telles
associations.
Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire, à partir de
personnes ayant reçu un vaccin vivant, d’une infection à des patients traités par
tocilizumab. De même, on ne dispose d’aucune donnée sûre concernant la virémie
ou les effets sur les réactions vaccinales après vaccination active. La formation
d’anticorps en réaction à une vaccination préventive peut être perturbée. La
production d’anticorps ne semble cependant pas plus affectée par le tocilizumab que
par les traitements de fond classiques ou les anti-TNF.
• Modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué sous tocilizumab :
Si un vaccin vivant doit être fait chez un patient sous tocilizumab, il faudra arrêter le
traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) et attendre au minimum 2
semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le
tocilizumab.
153

Vaccination avec un vaccin inactivé
• Modalités d’administration d’un vaccin inactivé sous tocilizumab :
Les problèmes posés par la vaccination sont en effet ceux de leur efficacité. Pour les
vaccins inactivés ou composés d’un antigène, il est donc toujours possible de faire la
vaccination (au pire avec une perte d’efficacité).
Si un vaccin inactivé doit être fait chez un patient sous tocilizumab, en particulier la
vaccination anti-grippale à l’automne, cette vaccination pourra être faite à tout
moment et ne nécessite pas de report de la perfusion du tocilizumab.
L’efficacité vaccinale sous tocilizumab ne peut être garantie mais il a été montré avec
d’autres biothérapies qu’une réponse immunitaire post-vaccinale est possible sous
traitement. La balance bénéfices/risques est donc en faveur des vaccinations sous
traitement si nécessaire.
154
16. Modalités de suivi
L’objectif du suivi du patient est d’adapter rapidement la stratégie de prise en charge
thérapeutique (grade A) afin d’obtenir une rémission ou à défaut un faible niveau
d’activité de la maladie, et prévenir l’atteinte structurale.
Le suivi est réalisé conjointement par le rhumatologue et le médecin traitant.
Au cours du suivi, le médecin doit :
·
évaluer l’activité de la maladie (grade A) ;
·
rechercher la survenue de manifestations extra-articulaires ;
·
mesurer l’évolution structurale (progression radiologique) ;
·
apprécier le degré de réponse au traitement et la tolérance du
traitement.
Il est recommandé de réaliser dans le cadre du suivi de la première année de la PR
une évaluation mensuelle (à chaque consultation) jusqu’au contrôle de la maladie
(rémission ou activité faible), puis tous les 3 mois :

de l’activité de la maladie en évaluant les paramètres cliniques et
biologiques permettant lecalcul du score du DAS 28 (grade A) :
o le nombre d’articulations gonflées (NAG),
o le nombre d’articulations douloureuses (NAD),
o l’échelle visuelle analogique (EVA) globale de l’activité de la maladie
complétée parle patient,
o la raideur matinale,
o la VS, la CRP ;

de la réponse au traitement. Il est recommandé de mesurer l’efficacité
thérapeutique sur l’activité de la maladie en utilisant notamment le DAS 28.
155

du suivi de la tolérance du traitement prescrit, en adéquation avec les
résumés descaractéristiques du produit et du contexte clinique du patient
(incluant les comorbidités) ;

de la recherche des manifestations extra-articulaires (ténosynovites,
nodules rhumatoïdes,vascularite, syndrome sec, syndrome de Raynaud, etc.).
Une évaluation radiologique des mains-poignets de face, des pieds de face et de 3/4,
et des autres articulations en fonction de la symptomatologie doit être effectuée. Les
radiographies sont réalisées en grandeur normale (1/1) et de préférence selon la
même technique que celle utilisée lors du bilan initial. Il est proposé de réaliser cette
évaluation tous les 6 mois, puis au minimum tous les ans pendant les 3 à 5
premières années et en cas de changement de stratégie thérapeutique, puis de
manière plus espacée.
Le retentissement fonctionnel de la PR doit être régulièrement évalué au moins une
fois par an soit d’une manière globale par le médecin à l’interrogatoire soit en utilisant
des indices tels que le score HAQ.
Compte tenu de la fréquence de la morbidité cardio-vasculaire associée à la PR, les
autres facteurs de risque cardio-vasculaire doivent être systématiquement et
régulièrement recherchés, et si possible corrigés (arrêt du tabac, dyslipidémie, HTA,
diabète, obésité, décroissance d’une corticothérapie) (grade B).
Les détails des examens biologiques et radiologiques utiles dans la surveillance sont
dans l’annexe 15.
Un récapitulatif des abréviations utilisées est présenté dans l’annexe 16.
Le suivi des patients traités par biothérapie :
Cette surveillance doit comprendre en plus des éléments cités ci-dessus :
● sur le plan clinique : la recherche d’événements indésirables notamment
infectieux.La présence d’un syndrome infectieux doit faire arrêter momentanément le
traitementpar biothérapie. Dans ce cas, un avis spécialisé en rhumatologie
estrecommandé ;
156
● sur le plan biologique : un hémogramme et un dosage des transaminases.
Cettesurveillance doit être réalisée à 1 mois, à 3 mois, puis tous les 3 mois
pourl’étanercept et l’adalimumab, lors de chaque perfusion pour l’infliximab et le
tocilizumab.
L’objectif thérapeutique est la réponse EULAR. En cas de non-réponse EULAR à12
semaines, il est recommandé d’arrêter le traitement biothérapie et de modifierla
stratégie thérapeutique.
157
17. Recommandations aux patients
Plusieurs recommandations et conseils doivent être expliqués aux patients lors de la
consultation initiale (et éventuellement lors du suivi) :
- Nécessité d’un suivi régulier chez le rhumatologue selon le rythme défini par ce
dernier, et ce sauf évènement clinique nouveau ou urgent ou la consultation doit se
faire sans délai.
- Nécessité de faire exercices physiques réguliers (respiratoires, de posture, et
étirements musculaires...).
- Nécessité de prendre son traitement en respectant scrupuleusement la durée et les
modalités des prescriptions.
158
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165
Annexes
166
Annexe 1
Les critères de classification ACR
Les critères ACR (American College of Rheumatology) sont des outils de
classification de la PR. Ils comprennent :
Des critères cliniques :

la raideur matinale (articulaire ou péri-articulaire) d’au moins une heure,

une arthrite d’au moins 3 articulations (gonflement simultané, observé
par un médecin par hypertrophie des tissus mous ou épanchement hors
hypertrophie osseuse, sur 14 sites articulaires possibles [interphalangiennes
proximales, métacarpophalangiennes, poignets, coudes, genoux, chevilles,
métatarsophalangiennes)] ;

une arthrite touchant la main (site articulaire concerné les poignets, les
métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales) ;

une arthrite symétrique.
Ces critères doivent exister depuis au moins 6 mois.
Il s’y ajoute un autre critère clinique, celui relatif à la présence de nodules
rhumatoïdes définis comme des nodules sous cutanés par un médecin, sauf ceux
situés sur les crêtes osseuses, les faces d’extension ou péri-articulaires.
Un critère biologique : la présence du facteur rhumatoïde à titre élevé par toute
technique donnant un résultat positif chez moins de 5 % de la population normale.
Un critère radiologique : la présence de lésions typiques de la PR sur les
radiographies des mains et poignets, paume contre plaque : érosions osseuses,
déminéralisation en bande indiscutable.
Il faut 4 critères pour avoir une sensibilité de 91,2 % et une spécificité de 89,3 %.
167
Annexe 2
Les critères ACR/EULAR 2009 pour le diagnostic d’une polyarthrite rhumatoïde
débutante.
Devant une polyarthrite débutante avec des radiographies normales et en l’absence
d’un diagnostic d’une autre maladie :
Type d’atteinte articulaire (0-5)
1 articulation moyenne ou grosse
0
2-10 articulations moyennes ou grosses
1
1-3 petites articulations
2
4-10 petites articulations
3
>10 articulations (au moins 1 petite articulation)
5
Sérologie (0-3)
Ni FR ni ACPA
0
Au moins un test faiblement positif
2
Au moins un test forement psositif
3
Durée de la synovite (0-1)
<6 semaines
0
>6 semaines
1
Marqueurs de l’inflammation (0-1)
Ni CRP ni VS élevée
0
CRP ou VS élevée
1
Le diagnostic de PR est posé si le score est ≥ 6.
168
Annexe 3
EVA appréciation globale de la maladie par le patient
L’appréciation globale de l’activité de la maladie par le patient. Il s’agit d’une échelle
visuelle analogique horizontale de 10 cm, portant la mention « maladie inactive » à
extrémité gauche et « maladie très active » à droite.
La question à formuler au patient est :
« En tenant compte de votre douleur et des conséquences de votre douleur et des
conséquences de votre polyarthrite sur votre vie quotidienne, conjugale, familiale et
sociale, comment évalueriez-vous l’activité de votre polyarthrite durant la semaine
précédente sur cette échelle où 0 représente une maladie inactive et 100 une
maladie très active ?
_______________________________________________________
0
Maladie inactive
100
Maladie très active
169
Annexe 4
Le DAS (Disease Activity Score)
Le DAS 44 (Disease Activity Score) est un indice composite d’activité de la PR
élaboré par l’EULAR (European League against rheumatism) développé initialement
pour 44 articulations pour le nombre de synovites et 53 sites de l’indice de Ritchie. Le
DAS 28 correspond à une simplification du DAS.C’est le plus utilisé actuellement.
L’analyse articulaire se fait sur 28 sites articulaires (10 métacarpophalangiennes, 8
interphalangiennes proximales des mains, 2 interphalagiennes du pouce, 2 poignets,
2 genoux, 2 coudes, 2 épaules). Il prend en compte le nombre de synovites et
d’articulations douloureuses à la palpation (indice de Ritchie), le résultat de la vitesse
de sédimentation et l’appréciation globale de la maladie évaluée par le patient sur
une échelle visuelle analogique.
Le calcul du DAS 28, se fait selon la formule suivante :
DAS 28 = [0,56 √TJC] + [0,28 √SJC] + [0,7 Ln (vitesse de sédimentation)] + [0,014
(appréciation globale de la maladie par le patient)].
Définition du niveau d’activité avec le DAS 28 :

PR de faible niveau d’activité : DAS 28 ≤ 3,2

PR active : DAS 28 > 3,2

PR modérément active : 3,2 < DAS 28 ≤ 5,1

PR très active > 5,1
L’évaluation de la réponse thérapeutique :
La mesure de l’efficacité thérapeutique sur l’activité de la maladie :

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou
égal à 3,2 :
o une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du
score du DAS 28 supérieure à 1,2,
o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du
score du DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2,
170
o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score
du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6.

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou
égal à 5,1 et supérieur à 3,2 :
score du DAS 28 au moins supérieure à 0,6,
o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est supérieur à
5,1 :
score du DAS 28 supérieure à 1,2, o une non-réponse thérapeutique se
définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 1,2.
La valeur du seuil de rémission définie pour le DAS 28 est le suivant :
DAS 28 < 2,6.
Un DAS 28 modifié et ayant la même valeur a été défini en remplaçant la VS par la
CRP.
171
Annexe 5
Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Il s’agit d’un outil d’incapacité fonctionnelle spécifique de la polyarthrite rhumatoïde.
L’évaluation porte sur la semaine écoulée et porte sur 8 domaines étudiant l’activité
physique. Pour chacun des domaines d’activité, 2 à 3 items sont décrits.
Quatre types de réponses sont possibles : cotation de 0 à 3 (sans aucune difficulté,
avec quelque difficulté, avec beaucoup de difficulté, incapable de le faire).
Un score global de « 0 » signifie l’absence d’incapacité, alors qu’un score à « 3 »
correspond à une incapacité maximale.
HAQ
Ce questionnaire est destiné à connaître les répercussions de votre maladie sur vos
capacités à effectuer les activités de la vie quotidienne.
Répondez à toutes les questions et n’hésitez pas à ajouter vos commentaires au dos
de ce questionnaire.
172
173
Annexe 6
Critères EULAR
Critères d’activité et de réponse EULAR (European League against
rheumatism)
L’activité de la PR pour le DAS 28 et le DAS 44 selon les critères européens EULAR
est classée ainsi :
La réponse thérapeutique EULAR sur l’activité de la maladie, entre 2 mesures selon
l’évolution du DAS 28 au cours d’une période, est qualifiée comme suit :
L’évaluation de la réponse thérapeutique sur l’activité de la maladie entre 2 mesures
du
DAS 28 peut se libeller également ainsi.
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 3.2 :

une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du

une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du
score du DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2,
174

une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 5,1 et
supérieur à 3,2 :

score du DAS 28 au moins supérieure à 0,6,

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est supérieur à 5,1 :


175
Annexe 7
Les scores : CDAI et SDAI
1- Le SDAI (Simplified Disease Activity Index) est un indice composite d’activité
de la PR.
Le calcul se fait selon la formule suivante :
SDAI : nombre de synovites (sur 28)
+ nb d’articulations douloureuses à la pression (sur 28)
+ Appréciation globale de l’activité par le patient (EVA de 0 à 10 en cm)
+ Appréciation globale de l’activité par le médecin (EVA de 0 à 10 en cm)
+ CRP (mg/dl)
La rémission est définie par un score de SDAI ≤26
Un faible niveau d’activité est défini par un score de SDAI ≤ 11
Un niveau moyen d’activité est défini par un score de SDAI ≤26
Un fort niveau d’activité est défini par un score de SDAI > 26
Le CDAI (Clinical Disease Activity Index) est un indice composite d’activité de la
PR. Le calcul se fait selon la formule suivante :
CDAI : nombre de synovites (sur 28)
+ nb d’articulations douloureuses à la pression (sur 28)
+ Appréciation globale de l’activité par le patient (EVA de 0 à 10 en cm)
+ Appréciation globale de l’activité par le médecin (EVA de 0 à 10 en cm)
La rémission est définie par un score de CDAI ≤2.8
Un faible niveau d’activité est défini par un score de CDAI ≤10
Un niveau moyen d’activité est défini par un score de CDAI > 10
176
Annexe 8
Tableau récapitulatif des principaux médicaments symptomatiques
utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde
DCI
Nom
commercial
Présentation
Posologie
Paracétamol
Doliprane
Comprimés 500 mg,
1g
3-4 g/j
Acide
Acétylsalicylique
Aspegic
Sachets 500 mg, 1 g
3-4 g/j
Ibuoprofène
Neurofen
Kétoprofène
Profenid
Fénoprofène
Nalgésic
Tramadol
Tramal
Fentanyl
Durogesic
Amitriptyline
Laroxyl
Prégabaline
Lyrica
Gabapentine
Neurontin
Prédnisone
Cortancyl
Méthylprédnisolone
Solumedrol
Buprénorphine
Temgesic
Clonazépam
Rivotril
Comprimés 200 mg,
400 mg
Comprimés 50 mg,
100 mg
Comprimés 300 mg
Comprimés 50 mg,
suppositoires100 mg
Patchs 25 µg/h, 50
µg/h, 75 µg/h
Comprimés 25 mg,
50 mg, gouttes 40
mg/ml
Géllules 75 mg, 150
mg
800-2400 mg/j
100-300 mg/j
300-1200 mg/j
150 mg/j
1 patch/72heures
(maximum 75 µg/h)
5-100 mg/j
150-300 mg/j
Comprimés 300 mg
900 mg/j
Comprimés 1 mg, 5
mg, 20 mg
Ampoules 120 mg,
500 mg
Ampoules (0,3 mg)
ou comprimés (0,2
mg)
Comprimés 2 mg,
gouttes de 2,5 mg/ml
1-60 mg/j (le plus
souvent < 10 mg/j)
240-1000 mg/j x 3
jours
0,3-0,6 mg/j
0,05-0,1 mg/Kg/j
177
Annexe 9
Classification OMS des antalgiques
Niveau I : non-opioïdes (douleur légère à modérée)
Acide acétylsalicylique
Paracétamol
Noramidopyrine
Niveau II : opioïdes faibles (douleur modérée à sévère)
Dextropropoxyphène
Codéine
Tramadol
Niveau III : opioïdes forts (douleur intense)
Morphinique agoniste-antagoniste : buprénorphine
Morphiniques agonistes purs : sulfate de morphine, chlorhydrate de morphine,
péthidine
178
Annexe 10
Tableau récapitulatif des principaux AINS utilisés dans la PR
Dénomination
Présentation
Famille chimique
commune
Spécialités*
en mg
internationale
Acide
Cp eff 500Aspirine Upsa
acétylsalicylique
1000
Salicylés
Acétylsalicylate de
Sachet 500Aspégic
lysine
1000
Cp 100
Phénylbutazone
Butazolidine
Suppo 250
Pyrazolés
IM 600
Posologie quotidienne
en mg
D'attaque D'entretien
6000
2000-3000
6000
2000-3000
600
100 - 300
150
75
150
75-100
150
75-100
<48 h
150
600
100
300-400
Gel 25
Indolés
Indométacine
Indocid
Suppo 50-100
Diclofénac
potassique
Diclofénac sodique
Aceclofénac
Acide tiaprofénique
Aryl
carboxyliques
Cataflam
Voltarène
Airtal
Surgam
Profénid
Kétoprofène
Cp 25-50
Cp 25-50
Cp LP 100
Suppo 25-100
IM 75
Cp 50
Cp 100-200
Gel 50
Cp 100
Cp LP 200
Suppo 100
IM 100
300
100-200
<48 h
Bi-profénid
Cp 150
300
150
Alminoprofène
Fénoprofène
Minalfène
Nalgésic
900
1500
300 à 600
900
Ibuprofène
Algantil
Cp 300
Cp 300
Cp 200
Suppo 250
2400
1200
1000
500
1500
1500
750
750
Cp 500-1000
Naproxène
Naprosyne
Suppo 500
Fénamates
Acide méfénamique
Acide niflumique
Ponstyl
Nifluril
Cp 500
Gel 250
179
Famille chimique
Dénomination
commune
internationale
Piroxicam
Spécialités*
Feldène
Oxicams
Coxibs
Ténoxicam
Tilcotil
Méloxicam
Célécoxib
Étoricoxib
Mobic
Célebrex
Arcoxia
Présentation
en mg
Gel 10-20
Cp disp 20
Suppo 20
IM 20
Cp 20
Suppo 20
IM 20
Cp 7,5-15
Cp 100-200
Cp 60-90-120
Posologie quotidienne
en mg
D'attaque D'entretien
40
10 à 20
<48 h
20
10
15
400
90
7,5
200
60
*Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes
locales ne sont pas citées.
180
Annexe 11
Traitements de fond classiques de la polyarthrite rhumatoïde
DCI
Nom
Présentations
Posologie
Comprimés 2,5 mg
15-25
Ampoules injectables
mg/semaine
commercial
Méthotrexate
Méthotrexate
5, 20, 25 mg
Sulfasalazine
Salazopyrine
Comprimés 500 mg
2-3 g/j
Leflunomide
Arava
Comprimés 10, 20 mg
20 mg/j
Hydroxychloroquine
Plaquenil(NC)
Comprimés de 200 mg
400 mg/j
Sels d’or
Allochrysine
Ampoules injectables
25-50
25-50 et 100 mg
mg/semaine
Comprimés 200 mg
40 à 100 mg/m2/j
Ampoules 500 mg
500-750
Cyclophosphamide
Endoxan
mg/m2en IV
Azathiprine
Imurel
Comprimés 50 mg
100 mg/j
Cyclosporine
Neoral
Capsules 10 mg, 25
3 mg/kg/j
mg, 50 mg et 100 mg
Solution buvable 100
mg/ml.
NC
: non commercialisé au Maroc
181
Annexe 12
Biothérapies utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde
DCI
Nom
Famille
Présentation
Posologie
Anti-TNF
Ampoules de
3 mg/Kg en perfusions IV S0,
100 mg
S2, S4, S8 puis toutes les 8
commercial
Infliximab
Remicade
semaines (en hospitalier)
Etanercept
Enbrel
Anti-TNF
Seringues
25 mg x 2 /semaine ou 50
préremplies
mg/semaine en sous cutané
de 25 et 50
(ambulatoire)
mg
Adalimumab
Humira
Anti-TNF
Seringues
40 mg tous les 15 jours en
préremplies
sous cutané (ambulatoire)
de 40 mg
Golimumab
Simponi(NC)
Anti-TNF
Seringues
50 mg/mois en sous cutané
préremplies
(ambulatoire)
de 50 mg
Certozilumab
Cimzia(NC)
Anti-TNF
Seringues
400 mg S0, S2, S4 puis /mois
préremplies
en sous cutané (ambulatoire)
de 200 mg
Rituximab
Tocilizumab
Mabthera
antiCD20
Actemra
Anti-IL6
Ampoules de
2 Perfusions de 1 g à 15j
500 mg
d’intervalle (en hospitalier)
Ampoules de
8 mg/Kg en perfusion IV une
80, 200 et
fois par mois (en hospitalier)
400 mg
Abatacept
Orencia(NC)
Anti-
Ampoules de
10mg/kg IV à J1, J15, J30,
CTLA4
250 mg
puis une fois par mois(en
hospitalier)
NC
: non commercialisé au Maroc
182
Annexe 13
Recommandations de l’EULAR 2010 pour la prise en charge de la polyarthrite
rhumatoïde
Principes généraux :
1) Le traitement de la PR doit reposer sur une décision partagée entre le patient et le
rhumatologue.
2) L’objectif thérapeutique principal chez un patient ayant une PR est d’optimiser sa
qualité de vie à long terme au travers du contrôle des symptômes, de la prévention
des lésions structurales, de la normalisation de ses capacités fonctionnelles et de
ses activités sociales.
3) La suppression de l’inflammation apparaît prédominante pour obtenir les objectifs
sus-mentionnés.
4) Une stratégie thérapeutique ciblée avec mesure régulière de l’activité de la
maladie et adaptation thérapeutique conduit à optimiser la prise en charge à long
terme des patients ayant une PR
Recommandations:
1)
L’objectif thérapeutique principal dans la PR devrait être l’obtention d’un
état de rémission clinique.
2)
La rémission clinique est définie par l’absence de signe et symptôme
d’activité inflammatoire.
3)
Alors que la rémission devrait apparaître comme un objectif
thérapeutique évident, certaines données suggèrent que l’obtention d’un état
de faible activité de la maladie peut être une alternative acceptable en
particulier chez les patients ayant une maladie évoluant depuis de longues
années.
4)
Tant que l’objectif thérapeutique défini n’est pas atteint, alors le
traitement médicamenteux devrait être ajusté, en moyenne au moins tous les
3 mois.
183
5)
L’évaluation de l’activité de la maladie devrait être obtenue et
documentée de façon régulière; mensuellement chez les patients ayant une
activité élevée ou modérée ou moins fréquemment (tous les 3 à 6 mois) chez
les patients qui ont une maladie avec faible niveau d’activité ou en rémission.
6)
Le recours à des mesures composites et validées de l’activité de la
maladie, incluant notamment les scores articulaires, est nécessaire en
pratique quotidienne pour guider les décisions thérapeutiques.
7)
Les
modifications
structurales
et
la
réduction
des
capacités
fonctionnelles devraient être prises en considération dans la stratégie
thérapeutique en complément de l’évaluation des mesures composites
d’activité.
8)
L’objectif thérapeutique ciblé devrait être maintenu tout au long de
l’évolution de la maladie.
9)
Le choix des critères de mesures (composites) d’activité de la maladie
et le niveau de la cible thérapeutique peuvent être influencés par la présence
de comorbidités, de facteurs spécifiques liés au patient et au profil d'iatrogénie
potentielle des traitements.
10)
Le patient doit être informé de façon appropriée concernant l’objectif
thérapeutique et la stratégie envisagée pour obtenir cet objectif thérapeutique
et ce sous la direction et coordination du rhumatologue.
184
Annexe 14
Recommandations
de
l’EULAR
pour
la
prise
en
charge
du
risque
cardiovasculaire
1. La PR, comme le diabète, est une pathologie à haut risque cardiovasculaire
2. La gestion du risque cardiovasculaire nécessite un contrôle adéquat de la PR
3. L’évaluation du risque cardiovasculaire est nécessaire au cours des rhumatismes
inflammatoires.
Tous les ans et lors des modifications du traitement de fond. L’analyse du profil de
risque doit suivre les recommandations nationales.
4. Dans les scores de risque, un facteur multiplicatif de 1,5 doit être utilisé quand la
PR

Évolue depuis plus de 10 ans

Est positive pour le FR ou les ACPA

Est associée à des manifestations extra-articulaires
5. Le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol doit être utilisé avec le SCORE
6. La prise en charge médicamenteuse doit être calquée sur les recommandations
nationales
7. Les statines et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont les 2 options de
choix
8. Le rôle des AINS et des coxibs dans le risque cardiovasculaire est incertain
La surveillance de la pression artérielle est nécessaire
9. Les corticoïdes doivent être utilisés à la dose la plus faible possible
10. L’arrêt du tabac est recommandé
185
Annexe 15
Liste des actes et prestations
1. Actes médicaux et paramédicaux
Professionnels
Rhumatologue
Médecin généraliste
Autres spécialistes :
Médecin interniste, gastroentérologue, cardiologue,
ophtalmologue…etc
Situations particulières
Tous les patients [diagnostic, traitement (instauration et
adaptation), suivi], coordinateur de la prise en charge.
Tous les patients (orientation diagnostique et suivi)
En fonction des comorbidités associées, de l’instauration et des
éventuelles complications des traitements, des manifestations
extra-articulaires
Radiologue
Tous les patients (bilan initial et suivi)
Médecin de médecine
Coordination si possible des traitements non médicamenteux,
physique et
test d’évaluation et decatégorisation des déficiences,
de réadaptation
incapacités et désavantages sociaux
Chirurgien
orthopédique,Anesthésiste
Psychiatre
Dentiste, chirurgiendentiste
Si un acte chirurgical est indiqué
Prise en charge selon contexte
En fonction de l’instauration des traitements (recherche d’un
foyer infectieux latent) et des éventuelles complications des
traitements
Tous les patients (techniques passives et actives de masso-
Kinésithérapeute
kinésithérapie pour larééducation et la réadaptation, techniques
de kiné-balnéothérapie, techniques antalgiques)
Enseignement des règles de protection articulaire (éducation
gestuelle ou économie
articulaire), information sur les orthèses, aide au choix ou à la
Ergothérapeute
confection des aides techniques, à l’aménagement de
l’environnement : accessibilité de la cuisine et des sanitaires,
moyens de déplacement, au domicile et au niveau du poste de
travail
Podologue-pédicure
Soins de pédicurie, traitement des anomalies unguéales et des
186
hyperkératoses, orthèses plantaires
Podologue-orthésiste
Orthoprothésiste
Orthèses plantaires, chaussures orthopédiques, semelles
orthopédiques
Orthèses des membres et du rachis
Soins selon prescription médicale, éducation, supervision des
Infirmier(ère)
traitements : administration, effets indésirables, observance,
gestion de l’apport d’aides techniques et des besoins en aide
pour divers soins spécifiques
Aide-soignant(e)
Prise en charge thérapeutique et suivi
Diététicien(ne)
Selon besoin
187
2. Biologie
Examen
Situation particulière
Recherche de facteur rhumatoïde IgM
Bilan initial et pronostique
Recherche d’anti-CCP
Bilan initial et pronostique
VS
Bilan initial et suivi
CRP
Bilan initial et suivi
Anticorps anti-ADN natif
Recherche d’anticorps antinucléaires
Anticorps anti-ENA ou auto-anticorps
antinucléaires solubles (anti-ECT, antiSSA, anti-SSB, anti-RNP, anti-Sm)
Examen du liquide articulaire
Autres tests biologiques nécessaires
au diagnostic différentiel
Diagnostic différentiel si recherche positive
d’anticorps antinucléaires
Bilan initial pour le diagnostic différentiel
Diagnostic différentiel si recherche positive
d’anticorps antinucléaires
Bilan initial, suivi
Selon besoin
Hémogramme y compris plaquettes
Bilan initial, suivi et surveillance des traitements
Transaminases
Bilan initial, suivi et surveillance des traitements
Phosphatases alcalines
Bilirubine
Bilan initial, selon le contexte, et surveillance des
traitements [sels d’or (SO), MTX]
Selon le contexte, surveillance des traitements
(MTX, SO, tiopronine, ciclosporine)
Bilan initial, suivi, surveillance des traitements,
survenue de complications, événements
intercurrents, surveillance
Créatininémie
des traitements (MTX, léflunomide, SLZ,
ciclosporine, SO, tiopronine, D-pénicillamine,
bisphosphonates, ranélate de strontium,
raloxifène, tériparatide)
Recherche d’une protéinurie, d’une
Bilan initial, suivi, et surveillance des traitements,
hématurie
(SLZ, SO, D-pénicillamine, cyclophosphamide,
tiopronine)
Albuminémie
Bilan phosphocalcique : Calcémie,
calciurie, phosphorémie, 25(OH)-
Suivi et surveillance des traitements (MTX)
Devant le contexte évocateur d’une ostéoporose
188
vitamine D, TSH, PTH
Électrophorèse des protéines sériques
Dépistage des hépatites B et C
Sérologie VIH
Bilan pré-thérapeutique avant les biothérapies et
suivi, survenue de complications
Selon le contexte et bilan pré-thérapeutique
Autres examens biologiques
optionnels : Exploration d’anomalie
Recherche de co-morbidités, lors d’événements
lipidique, Hb1Ac, glycémie,
intercurrents, decomplications, de manifestations
antibiogramme, bactériologie,
systémiques extra-articulaires
sérologies, ECBU
Test de grossesse
Bilan pré-thérapeutique et en cas de doute de
grossesse sous traitement
189
3. Actes techniques
Actes Situations particulières
Radiographie des mains-poignets de
face, des pieds de face et de 3/4, en
Bilan initial, et suivi
grandeur normale 1/1
Radiographie des autres articulations
Bilan initial, et suivi
Radiographie du thorax
Bilan initial, bilan pré-thérapeutique et suivi
Échographie des articulations
Selon besoin
IRM
Intradermoréaction à la tuberculine et
interféron-gamma
Bandelette urinaire
Échographie Doppler cardiaque et
électrocardiogramme
Sur prescription demandée par ou sur avis du
médecin spécialisé
Bilan pré-thérapeutique de biothérapie
Bilan initial, bilan pré-thérapeutique et suivi
Bilan pré-thérapeutique de traitement de fond
Si corticothérapie supérieure à 7,5 mg/jour
Mesure de la densité minérale osseuse
(prednisone) pour une durée minimale de 3 mois
ou autres facteurs de risque d’ostéoporose
Ponction et évacuation articulaire
Selon besoin
Injection intra-articulaire
Selon besoin
Synoviorthèse
Selon besoin
Lors d’événements intercurrents de
Biopsie d’un organe ou d’un tissu atteint
complications, de manifestations extraarticulaires
Examen ophtalmologique avec test de
Schirmer, champ visuel,
Bilan initial ou de surveillance des complications
électrorétinogramme, test des
du traitement
couleurs…etc
Selon les co-morbidités (recherche d’un foyer
Autres actes
infectieux latent par exemple), le bilan préthérapeutique, les complications, les
manifestations extra-articulaires
190
4. Traitements pharmacologiques
Les guides mentionnent généralement une classe thérapeutique. Le prescripteur doit
s’assurer que les médicaments prescrits appartenant à cette classe disposent d’une
indication validée par une autorisation de mise sur le marché (AMM). Dans le cas d’une
prescription hors AMM, celle-ci doit faire l’objet d’une information complémentaire spécifique
pour le patient.
Médicaments
Traitements de fond : méthotrexate voie
orale, voie intramusculaire, voie sous-
Sur avis spécialisé en rhumatologie
cutanée, léflunomide, sulfasalazine
Autres traitements de fond : Azathioprine,
ciclosporine,cyclophosphamide,
hydroxychloroquine, sels d’or
Traitements de fond appartenant aux
biothérapies, les anti-TNF alpha
(adalimumab, etanercept, infliximab),
rituximab, tocilizumab
Folates : Acide folique
Hors AMM, en cas de prescription de MTX oral
et de troubles digestifs (nausées, vomissements)
En attendant l’efficacité des traitements de fond
ou lors d’une poussée expliquée par un
événement intercurrent, toujours en association
aux traitements de fond ; ou en cas
Corticoïdes per os à demi-vie courte
demanifestations extra-articulaires systémiques
ou plus rarement à visée palliative, en cas de
contre-indication
aux traitements de fond classiques et aux
biothérapies, aux AINS ou en cas d’échec de la
plupart de ces traitements
Corticoïdes par voie injectable intraarticulaire et péri-articulaire à demi-vie
longue
Traitement symptomatique local en cas de
synovite(s) persistante(s), d’inflammation
persistante, notamment
ténosynoviale
191
Poussée inflammatoire importante et afin de
Corticoïdes par voie parentérale à demi
limiter la corticothérapie orale quotidienne ;
vie courte
manifestations systémiques extra-articulaires
sévères
AINS
AINS topiques
Traitement symptomatique dans le respect des
AMM
Traitement symptomatique local dans le respect
des AMM
Antalgiques de niveau I, II et III
Selon besoin
Anesthésiques locaux (crème, patch)
Avant un acte technique
Autres traitements optionnels : Antiinfectieux, antiépileptiques à visée
antalgique, antihistaminiques sédatifs
liste non exhaustive
Traitement des événements intercurrents, des
manifestations extra-articulaires, des
complications
Supplémentation calcium vitamine D :
Vitamine D et dérivés + calcium.
Gluconolactate et carbonate de calcium,
bisphosphonates, ranélate de strontium,
Traitement de l’ostéoporose dans le respect des
indications d’AMM
raloxifène, tériparatide
Psychotropes : Anxiolytiques et
Troubles anxio-dépressifs si les troubles
Antidépresseurs
psychologiques sont
secondaires à la PR
Inhibiteurs de la pompe à protons :
Ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole,
pantoprazole
Contraceptif
Larmes artificielles
Traitements locaux
Selon besoin et dans le respect des indications
d’AMM
En cas de contre-indication de grossesse liée au
traitement
En cas de syndrome sec oculaire
En cas de troubles trophiques cutanés
et d’escarres chez des patients alités
192
5. Aides techniques et dispositifs médicaux
Aides techniques et autres matériels
Aides techniques des membres
Selon besoin, pour faciliter la réalisation des
supérieurs
activités quotidiennes douloureuses ou difficiles
Aides techniques des membres inférieurs
à la marche (cannes, béquilles
déambulateur)
Selon besoin, lorsque la marche est douloureuse
ou difficile
Selon besoin, en poussée lors d’une atteinte
Orthèses de série, orthèses sur mesure,
attelles
inflammatoire locale pour faciliter la réalisation
des activités quotidiennes,
à visée antalgique, corrective, ou à visée
palliative
Chaussures thérapeutiques sur mesure
et de série, semelles orthopédiques
Selon besoin, en cas de pieds déformés et
douloureux ou difficiles à chausser, ou palliative
quand l’atteinte des pieds
est majeure
Selon besoin. Ne doit plus être limité aux
Fauteuil roulant à propulsion manuelle ou
patients ne marchant plus mais doit être une
par moteur électrique
aide au maintien de l’insertion
socioprofessionnelle
Lit médicalisé avec accessoires, matelas
anti-escarres, lève-personne, matériel
En lien avec les déficiences
d’aide aux transferts
193
Annexe 15
Abréviation des différents traitements de fond évalués
Méthotrexate
MTX
Léflunomide
LEF
Sulfasalazine
SSZ
hydroxychloroquine
HCQ
sels d’or
SdO
Auranofine
AUR
d-pénicillamine
DP
Tiopronine
TP
Ciclosporine
CsA
Azathioprine
AZA
Cyclophosphamide
CYC
Minocycline
MIN
Infliximab
INF
Etanercept
ETA
Adalimumab
ADA
Rituximab
RTX
Anakinra
ANA
Abatacept
ABT
Tocilizumab
TCZ
194
Annexe 16
Composition du groupe de travail et liste des participantsà l’élaboration des
RBPM (conflit d’intérêt)
INTERVENANTS
Pr. Abdellah El
Maghraoui,
Pr. Radouane
Niamane,
Pr. Lahsen
Achemlal,
Pr. Fadoua Allali,
Pr. Rachid Bahiri,
Pr. Karima
Benbouazza,
SPECIALITE,
SECTEUR
rhumatologue, CHU
rhumatologue, CHU
rhumatologue, CHU
rhumatologue, CHU
rhumatologue, CHU
rhumatologue,
secteur libéral
Dr. Mohamed Saleh
Bennouna,
Pr. Ahmed Bezza,
rhumatologue,
secteur libéral
rhumatologue, CHU
Pr. Taoufik Harzy,
rhumatologue, CHU
Pr. Hasna Hassikou,
rhumatologue, CHU
Pr. Bouchra Amine
rhumatologue, CHU
Dr. Saloua Larhrissi,
rhumatologue,
secteur libéral
rhumatologue, CHU
Dr. Noufissa Lazrak,
Dr. Boubker Sedrati,
Pr. Selma El
Hassani
rhumatologue,
secteur libéral
rhumatologue, CHU
ADRESSE PROFESSIONNELLE
CONFLITS
D’INTERET
Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire
d’Instruction Mohammed V, Rabat
Avicennes, Marrakech
Service de Rhumatologie, Hôpital El
ayachi, Salé
ayachi, Salé
cabinet de Rhumatologie, rue jbel
bouyeblane, immeuble n° 9, appartement
n°10, Agdal
8. Bd Khouribga, Appt 8 Casablanca
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Service de Rhumatologie, CHU Fès
d’Instruction My Ismail, Meknès
ayachi, Salé
336, avenue Med V Rabat
ayachi, Salé
25 bis, avenue Patrice Lumumba, Rabat
Service de Rhumatologie, Hôpital ibn
Tofail, Marrakech
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
Absence de
conflit
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conflit
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Polyarthrite Rhumatoïde

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