Les sarcomes ou cancers des tissus mous

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newsletter 27 • octobre 2015
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Dans ce numéro
Les sarcomes ou cancers des tissus mous
Cliniques universitaires Saint-Luc • Av Hippocrate, 10 • 1200 Bruxelles • Belgique • Tél: 02/764.11.11 • Fax: 02/764.37.03 • www.saintluc.be • www.institutroialbertdeux.be
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edito
A peine quelques centaines de cas par an, peu
de symptômes précoces, une prédilection pour la
personne âgée, tous les ingrédients pour constituer
une maladie complexe, difficile à diagnostiquer, et que sa
rareté rend absente de beaucoup de diagnostics différentiels. Que dire
en effet à quelqu’un qui déclare: « Je sens une boule dans ma cuisse,
mais cela ne me gêne pas… ».
Pierre Scalliet
rédacteur en chef
Circonstance aggravante, les chances de survie diminuent drastiquement en cas d’erreur initiale de prise en charge. Bien souvent, c’est
la chirurgie qui doit intervenir en premier, selon un plan opératoire
minutieux, en des mains expertes. Mais c’est à peine la moitié des
patients qui en bénéficient. Pour les autres, le diagnostic n’a pas été
imaginé avant l’intervention et l’exérèse ne se passe pas dans de bonnes
conditions. C’est le pathologiste qui tire la sonnette d’alarme mais il est
alors trop tard. Les américains appellent cela la « Oops surgery » .
Regroupés sous le nom de sarcomes, on trouve en réalité un grand
nombre d’affection différentes, au comportement variable, certaines ne
dépassant pas quelques cas par ans sur le territoire belge. Un fameux
défi à l’expertise, bien reconnu par le KCE.
Seule une équipe pluridisciplinaire entraînée parvient à concentrer
l’expertise requise en chirurgie, en chimiothérapie, immunothérapie,
thérapie ciblée ou en radiothérapie afin d’offrir au patient les meilleures
chances de guérison. Mais en amont de cette équipe, le diagnostic déjà
est un défi. L’imagerie médicale et l’anatomopathologie doivent faire
preuve de la même expertise, puisque c’est eux qui dirigent le geste
des chirurgiens, des radiothérapeutes. Toute la chaîne diagnostic-traitement se conçoit dans le dialogue, dans l’échange afin de proposer une
solution appropriée à chaque cas.
Les spécialistes de l’Institut Roi Albert II participant à ce groupe vous
proposent de partager leurs connaissances. Bonne lecture !
sommaire
Sarcomes des tissus mous et de l’os:
Aspects Anatomopathologiques
C. GALANT.......................................................... 4
Génétique des tumeurs
mésenchymateuses
H. ANTOINE-POIREL. ............................... 13
La prise en charge des sarcomes
des tissus mous en chirurgie
orthopédique
C. DELLOYE.................................................... 21
Sarcome rétropéritonéal:
Une stratégie onco-chirurgicale
spécifique
L. COUBEAU. ................................................. 25
Apport de l’imagerie médicale et
de l’impression 3D pour la resection
et la reconstruction de tumeurs
osseuses
P. L. DOCQUIER............................................ 29
L’unité de thérapie tissulaire
et£cellulaire de l’appareil
locomoteur: un fleuron au service
du chirurgien
C. DELLOYE.................................................... 32
Radiothérapie et sarcomes
des tissus mous
X. GEETS.......................................................... 36
La chirurgie de résection pulmonaire
pour les lésions secondaires
de sarcome
V. LACROIX..................................................... 40
Chimiothérapie et sarcome
F. MAZZEO...................................................... 41
Editeur responsable: Marc Hamoir, Président de l’Institut Roi Albert II.
Cliniques universitaires Saint-Luc, 10, av. Hippocrate 1200 Bruxelles
Rédacteur en chef: Pierre Scalliet
Coordinatrice de rédaction: Charlotte De Valkeneer
Secrétariat: Morgane Vincent, os: © CAV des Cliniques / Hugues Depasse, D. R.
News ................................................................. 44
C. Galant
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes.
Service d’Anatomie Pathologique. Cliniques universitaires Saint-Luc.
[email protected]
GENERALITES
Les sarcomes des tissus mous peuvent être
définis comme des tumeurs malignes dérivées des tissus mésenchymateux, non épithéliaux, extra squelettiques de l’organisme:
les muscles striés, la graisse, les tissus
fibreux, les vaisseaux … Ces sarcomes des
tissus mous se distinguent des sarcomes du
système squelettique qui s’observent au sein
du squelette axial ou appendiculaire.
L’incidence des tumeurs des os et des tissus
mous est faible et la grande majorité d’entre
elles sont des lésions bénignes, comme le
lipome par exemple. L’incidence annuelle
des lésions bénignes des tissus mous est de
plus de 3000/million d’habitants, alors
qu’elle est de 50 pour les sarcomes des tissus mous. Cependant la plupart des lésions
bénignes ne font l’objet d’aucune biopsie ou
exérèse chirurgicale, le diagnostic étant parfois uniquement clinique et radiologique. Par
contre, les sarcomes sont pratiquement systématiquement toujours investigués. Les
sarcomes primitifs sont donc rares et de
surcroit il existe une grande variété de types
histologiques, avec plus d’une centaine de
lésions actuellement répertoriées.
La Classification proposée par la WHO en
1969 a été largement démembrée et révisée
avec l’apparition de nouvelles entités récentes
et la disparitions d’autres. La classification
réactualisée de 2013 est la classification de
référence et les lésions ont été répertoriées
selon leur différenciation tumorale et non
pas sur la cellule hypothétique de départ.
Parmi les tumeurs du système musculosquelettique au sens large, on aborde donc
de manière séparée et distincte les lésions
dans les tissus de supports, mésenchymateux, non osseux et les tumeurs osseuses
proprement dites.
I. TUMEURS DES TISSUS MOUS
Pour les lésions tumorales des tissus mous,
10 grandes lignes de différenciation (tableau
1) sont actuellement décrites. Il existe au
4
sein de ces catégories des tumeurs
bénignes, des tumeurs à malignité intermédiaire (localement agressives ou rarement
métastatiques) et tumeurs malignes
(tableau 1).
Les sarcomes des tissus mous doivent être
distinguées des sarcomes des viscères (utérus, tube digestif,...) dont les problèmes
diagnostiques, et thérapeutiques sont différents. Par ailleurs, dans certaines localisations particulières près des muqueuses ou
de la peau, il faut toujours penser aux carcinomes peu différenciés qui peuvent présenter un morphotype d’aspect sarcomateux.
Dans ce cas précis décrit, la réalisation de
marqueurs épithéliaux sera toujours utile
afin d’exclure une carcinome glandulaire ou
épidermoïde pseudosarcomateux. La notion
d’antécédents carcinologiques est également utile permettant de cibler une éventuelle lésion récidivante.
Il y a aussi une différence de fréquence et de
type histologique entre les lésions chez
l’adulte de celles survenant chez l’enfant.
Chez ce dernier, le sarcome des tissus mous
représente 15% des tumeurs malignes que
peut présenter l‘enfant et le type histologique le plus souvent rencontré est le rhabdomyosarcome. Chez l’adulte, les principales variétés observées sont les
liposarcomes, les sarcomes musculaires et
sarcomes dits indifférenciés, mais il existe
une grande variété de lésions différentes. Il y
a toujours lieu d’avoir connaissance de la
localisation exacte de la tumeur, ainsi que
ses rapports avec l’aponévrose, car on distingue les tumeurs dites superficielles, sus
aponévrotiques des lésions localisées sous
l’aponévrose. Des entités différentes sont en
effet observées en localisation superficielle
et profonde.
Il en va de même pour l’âge. Certaines entités sont décrites chez l’adulte jeune ou d’âge
moyen tandis que d’autres affectent préférentiellement le sujet âgé. Enfin, il est indispensable d’avoir une idée de la taille de la
lésion, les sarcomes de petite dimension
étant rares.
Tableau 1: Classification histogénétique des tumeurs des tissus mous (WHO 2013*)
1. Tumeurs adipeuses
Bénignes: lipome, myolipome…
Malignes: Liposarcome bien différencié, myxoïde, pléomorphe, dédifférencié
2. Tumeurs fibroblastiques/
myofibroblastiques
Bénignes: hamartome, fasciite, fibrome, fibromatose, tumeur desmoïde,
fibroblastome…
Malignes: Sarcome myofibroblastique de bas grade, dermatofibrosarcome,
sarcome fibroblastique myxoinflammatoire, fibrosarcome, myxofibrosarcome,
sarcome fibromyxoïde de bas grade, sarcome épithélioïde sclérosant
3. Tumeurs fibrohistiocytaires Bénignes uniquement: tumeur ténosynoviale, tumeur fibrohistiocytaire
plexiforme…
4. Tumeurs musculaires lisses
Bénignes: léiomyome
Malignes: Léiomyosarcome
5. Tumeurs péricytaires
Bénignes uniquement: tumeur glomique, myopéricytome, angiomyolipome…
6. Tumeurs musculaires
striées
Bénigne: rhabdomyome
Malignes: Rhabdomyosarcome embryonnaire, Rhabdomyosarcome alvéolaire,
Rhabdomyosarcome pléomorphe, Rhabdomyosarcome à cellules fusiformes/
sclérosant
7. Tumeurs vasculaires
Bénignes: hémangiome, lymphangiome…
Intermédiaire: hémangioendothéliome…
Malignes: sarcome de Kaposi, angiosarcome
8. Tumeurs cartilagineuses et
osseuses
Planche 1
Lésions des tissus mous à
différenciation adipeuse et/
ou stroma myxoïde, permettant
d’illustrer la diversité
morphologique de ces lésions.
Bénignes: chondrome des tissus mous
Malignes: ostéosarcome extrasquelettique
9. Tumeurs stromales
gastrointestinales (GIST)
10. Tumeurs nerveuses
Bénignes: Schwannome, neurofibrome…
Malignes: Tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques (MPNST),
tumeur maligne à cellules granuleuses
11. T
umeurs de
différenciation incertaine
Bénignes: fibromyxome acral, myxome, angiomyxome agressif, PECome,
tumeur mixte, fibroxanthome atypique, tumeur pléomorphe angiectasique
hyalinisante …
Malignes: « carcinome » myoépithélial ou tumeur mixte maligne, sarcome
synovial, sarcome épithélioïde, sarcome alvéolaire des parties molles, sarcome
à cellules claires, tumeur desmoplasique à cellules rondes, tumeur rhabdoïde
extrarénale, chondrosarcome myxoïde extrasquelettique
A: vue macroscopique et B: vue
histologique d’une tumeur adipeuse
atypique ou liposarcome bien
différencié,
C: myxofibrosarcome, caractérisé
également par une matrice myxoïde,
D: lipome à cellules fusiformes,
E et F: liposarcome dédifférencié,
caractérisé par
l’immunomarquage nucléaire
MDM2,
G: liposarcome myxoïde, H: liposarcome
à cellules rondes dont le spectre
morphologique présente parfois des
transitions entre ces 2 formes, d’où
leur association dans la classification
de la WHO.
WHO World Health Organization Classification of Tumours of Soft tissue and Bone 4th edition, Lyon 2013
Histologiquement, on peut regrouper et hiérarchiser les tumeurs des tissus mous sur
base de la morphologie cellulaire et distinguer ainsi les tumeurs faites de cellules
allongées, fusiformes, les tumeurs à cel-
lules pléomorphes, les tumeurs à petites
cellules rondes et bleues, les tumeurs à
prédominance adipocytaire et les tumeurs
myxoïdes. Des illustrations sont fournies
dans les planches 1 et 2. Ces catégories ne
5
ment absent dans certaines entités comme
le liposarcome à cellules rondes. De même
certaines lésions adipocytaires bénignes
peuvent présenter des aspects morphologiques particuliers, avec peu d’adipocytes
matures comme le lipome à cellules fusiformes par exemple (planche 1). La terminologie de liposarcome bien différencié est
privilégiée dans les tumeurs à localisation
rétropéritonéale et l’on parlera de tumeur
lipomateuse atypique pour des lésions
tumorales ayant le même tableau histopathologique développées dans d’autres sites.
Planche 2
Apport de l’immunohistochimie
dans des exemples de tumeurs
bénignes et malignes à cellules
fusiformes.
A: Schwannome et B:
immunomarquage de la protéine
S100,
C: G
IST et D: immunomarquage de
CD117,
E: Léiomyosarcome et F:
immunomarquage caractéristique de
la desmine,
G: sarcome synovial et F:
immunomarquage focal de la
cytokératine AE1/AE3.
fournissent pas de diagnostic histologique
en tant que tel mais ouvrent une palette de
diagnostics différentiels possibles pouvant
orienter les marqueurs immunohistochimiques complémentaires. Ces outils d’immunohistochimie jouent actuellement un
rôle important pour le diagnostic des
tumeurs des tissus mous avec de nombreux
anticorps disponibles. Cette approche par
patterns permet d’appréhender ces lésions
par étapes, de manière séquentielle. On
regroupe ainsi dans la classification de
l’OMS, selon leur différenciation, les
tumeurs adipeuses, (myo)fibroblastiques,
les tumeurs à différenciation musculaire
lisse ou striée, les tumeurs péricytaires, les
tumeurs fibrohistiocytaires et les lésions
plus rares: les tumeurs vasculaires, celles
avec une différenciation cartilagineuse ou
osseuse dans les tissus mous et les tumeurs
encore non démembrées, de différenciation
incertaine.
Chacune de ces catégories comporte un
grand nombre d’entités possibles (tableau
1). Les lésions adipocytaire malignes comportent, selon les entités, une quantité
variable de tissu adipeux, parfois pratique-
*EPU Tumeurs de Tissus mous, Pr JM
Coindre, Bordeaux, 2015
6
Il existe toutefois de nombreux pièges pour
n’en citer ici que quelques-uns*. L’aspect
sarcomateux d’une prolifération tumorale
ne correspond pas nécessairement d’emblée à un sarcome. Certains carcinomes ou
mélanomes peuvent présenter des morphologies proches voire superposables au sarcome. La fasciite est un processus réactionnel dont la cellularité peut donner le change
pour un sarcome.
De même, la présence de cellules atypiques
ou monstrueuses ne signe pas nécessairement la malignité. Il existe bon nombre de
lésions bénignes, comme des variantes de
lipomes, d’histiocytofibrome qui peuvent
présenter des monstruosités nucléaires
sans correspondre à une lésion néoplasique. A l’inverse, l’aspect monotone des
cellules ne signe pas nécessairement la
bénignité. Il existe des lésions d’aspect très
homogène, régulier des cellules qui toutefois correspondent à un processus pathologique comme le sarcome fibromyxoïde de
bas grade pouvant donner le change pour
une tumeur desmoïde. Le sarcome synovial,
parfois appelé antérieurement hémangiopéricytome, présente également un aspect
richement cellulaire et très monotone et
correspond toutefois à une lésion maligne
(planche 2). Ce sarcome ne présente aucune
filiation avec le revêtement synovial et sont
classées dans les tumeurs de différenciation incertaine.
D’autres tumeurs très peu cellulaires correspondent toutefois à des sarcomes. Le
Tableau 2: Système de grade histologique de la FNCLCC
A. Différentiation tumorale
Score 1
Sarcomes qui ressemblent à un tissu adulte normal.
Score 2
Sarcomes pour lesquels le diagnostic de type histologique est certain.
Score 3
Types particuliers: Sarcomes embryonnaires, synovialosarcomes, sarcomes
épithélioïdes, sarcomes à cellules claires, sarcomes alvéolaires des parties
molles.
Sarcomes indifférenciés et sarcomes pour lesquels le type histologique est
incertain.
B. Index mitotique
Score 1
0 à 9 mitoses pour 10 champs*bien différencié.
Score 2
10 à 19 mitoses pour 10 champs
Score 3
plus de 19 mitoses pour 10 champs
C. Nécrose tumorale
Score 0
pas de nécrose
Score 1
moins de 50 % de nécrose tumorale
Score 2
plus de 50 % de nécrose tumorale
Grade 1; Score 2-3 Grade 2: Score 4-5 Grade 3: Score 6-8
* Un champ mesure 0,1734 mm2
sarcome épithélioïde apparaît morphologiquement proche du granulome annulaire et
la méconnaissance de cette entité peut être
lourde de conséquences.
Il convient donc d’intégrer les différents
éléments que constituent l’aspect général
de la lésion (cellules rondes, myxoïde…), le
type d’architecture (faisceaux, cordons….),
le type de stroma et sa vascularisation, la
nécrose éventuelle et l’index mitotique.
Ces deux derniers éléments sont à prendre
en considération car interviennent dans la
gradation des lésions des tissus mous.
radation des tumeurs
G
des tissus mous
La classification usitée est celle décrite par
le groupe sarcome français (FNCLCC**),
quelque peu différente de la classification
américaine où le type histologique est lié à
un grade donné. Cette classification est
aisée d’utilisation par le pathologiste et se
base sur 3 items: la différenciation tumorale, l’index mitotique et la présence éventuelle de nécrose. Le grade est donné sur
base de la somme des différents scores
(maximum de 8) et est réparti comme suit;
grade I la lésion totalisant 2 ou 3, un grade
II pour un total de 4 ou 5 est obtenu, un
grade 3 quand le total obtenu est de 6, 7 ou
8 (tableau 2).
Marqueurs immunohistochimiques
Il existe une grande variété de marqueurs
immunohistochimiques à la disposition du
pathologiste permettant d’asseoir le diagnostic.
La plupart des marqueurs cherchent à
mettre en évidence une ligne de différenciation, comme les marqueurs musculaires
lisses ou striés. Dans ce cas, les marqueurs
comme l’actine musculaire lisse, la desmine ou la caldesmone sont des marqueurs
cytoplasiques retrouvés dans les tumeurs
musculaires. La myogénine, facteur de
transcription musculaire, présente une
positivité nucléaire sera recherchée dans
les rhabomyosarcomes embryonnaires et
alvéolaires et sera négative dans les autres
formes de tumeurs musculaires chez
l’adulte. A noter toutefois des positivités
retrouvées dans le tissu normal trappé et
dans le muscle régénératif dans l’exemple
donné qu’il ne faudra pas prendre en compte
dans l’évaluation du marquage de la tumeur.
** Fédération Nationale des Centres de
Lutte Contre le Cancer
7
Tableau 3: Classification histogénétique des tumeurs de l’os (WHO 2013*)
1. Tumeurs chondrogéniques
Bénignes: ostéochondrome, enchondrome, fibrome chondromyxoïde,
chondroblastome…
Malignes: chondrosarcome grade I-III, chondrosarcome dédifférencié,
chondrosarcome mésenchymateux, chondrosarcome à cellules claires
2. Tumeurs ostéoformatrices
Bénignes: ostéome, ostéome ostéoïde, ostéoblastome…
Malignes: ostéosarcome central de bas grade, ostéosarcome conventionnel,
ostéosarcome télangiectasique, ostéosarcome à petites cellules, ostéosarcome
parostéal, ostéosarcome périosté, ostéosarcome de surface
3. Tumeurs fibrogéniques
Maligne uniquement: fibrosarcome osseux
4. Tumeurs fibrohistiocytaires Bénigne uniquement: fibrome non ossifiant
5. Sarcome PNET/Ewing
Maligne uniquement
6. Néoplasies
hématopoïétiques
Malignes uniquement: Myélome, plasmocytome solitaire, lymphome nonhodgkinien
7. Tumeurs riches en cellules
géantes ostéoclastiques
Bénignes uniquement: Lésion à cellules géantes des petits os, tumeur à
cellules géantes de l’os
8. Tumeurs de la notochorde
Bénigne: Tumeur de la notochorde
Maligne: Chordome
9. Tumeurs vasculaires
Bénigne: hémangiome, hémangiome épithélioïde,…
Maligne: hémangioendothéliome épithélioïde, angiosarcome
10. Tumeurs musculaires,
Bénignes: lipome…
graisseuses et épithéliales Malignes: Léiomyosarcome, liposarcome, adamantinome
11. Tumeurs de
différenciation incertaine
Bénignes uniquement: kyste osseux anévrysmal, kyste osseux simple,
dysplasie fibreuse, histiocytose langerhansienne, hamartome …
WHO World Health Organization Classification of Tumours of Soft tissue and Bone 4th edition, Lyon 2013
D’autres marqueurs sont diagnostiques de
certaines entités particulières bien qu’ils
soient utilisés dans d’autres secteurs de la
pathologie. Je ne cite ici comme exemple
que l’expression de MUC4 dans le sarcome
fibromyxoïde de bas grade ou la perte d’expression de INI1 dans le sarcome épithélioïde. La détection de MDM2 dans une
tumeur à cellules fusiformes orientera le
diagnostic en faveur d’un liposarcome dédifférencié, cette entité n’ayant pas d’aspect
adipocytaire dans sa composante à cellules
fusiformes.
Techniques de biologie moléculaire
Il existe à l’heure actuelle un démembrement de plus en plus large des tumeurs des
tissus mous par la mise en évidence d’anomalies génétiques spécifiques. Certaines
d’entre elles nécessitent une étude cytogénétique sur caryotype à partir de tissus frais
et culture cellulaire. D’autres techniques
peuvent être utilisées sur du matériel fixé
au formol et enrobé en paraffine bien que le
8
fixateur crée des altérations de la chaine
d’ADN. La détection de certaines anomalies
génétiques spécifiques sur du matériel fixé
donne la possibilité de détection des anomalies sur du matériel rétrospectif ou pour
lequel on ne dispose pas nécessairement de
tissu frais. Il s’agit principalement des techniques de FISH (Fluorescence In Situ
Hybridization) et de RT-PCR (Reverse
Transcription-Polymerase Chain Reaction).
La liste des anomalies génétiques est large
et très exhaustive. Je ne citerai ici comme
exemples que les altérations de CHOP dans
les liposarcomes myxoïdes, l’amplification
de MDM2 dans les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés, de SYT pour le
sarcome synovial ou encore de EWSR1 pour
le sarcome d’Ewing.
Ces techniques sont parfois indispensables
pour arriver à un diagnostic précis et seront
de plus en plus souvent exigées, ce d’autant
que les traitements sont de plus en plus
adaptés aux types histologiques de sarcomes.
Sarcomes des tissus mous et de l’os;
Tableau 4: Evaluation de la réponse à la chimiothérapie selon Huvos et Rosen
Grade I
Peu ou pas de nécrose, >50% de viabilité tumorale
Grade II
Foyers viables >5% et jusqu’à 50% de la masse tumorale totale
Grade III
Foyers épars de cellules tumorales viables, < ou = à 5% de la masse tumorale
Grade IV
Pas de cellule tumorale retrouvée.
II. LES TUMEURS OSSEUSES
Planche 3
Exemples de lésions
ostéoformatrices, caractérisées
par de la matrice osseuse:
Toute lésions tumorale survenant au sein du
tissu osseux n’est pas nécessairement une
lésion osseuse primitive car bon nombre de
carcinomes métastasent au niveau de l’os et
cette hypothèse diagnostique doit toujours
être écartée, principalement chez le sujet
âgé ou ayant des antécédents carcinologiques éventuels. De même il y a toujours
lieu d’écarter l’infiltration lymphomateuse
ou le myélome dans certaines situations cliniques.
Les tumeurs qui touchent le squelette
osseux sont également bénignes ou malignes
et on les classifie également sur base de
leur différenciation (tableau 3). Ainsi toute
lésion tumorale ne caractérisera pas obligatoirement avec une matrice osseuse, loin
s’en faut. On distinguera parmi les grandes
catégories; les lésions ostéoformatrices, les
tumeurs qui forment et produisent du cartilage, les lésions fibro-osseuses, les tumeurs
vasculaires, nerveuses, adipeuses à localisation osseuse et les lymphomes. On classifie de manière séparée également les
tumeurs riches en cellules géantes, les
lésions kystiques, l’histiocytose, les tumeurs
notochordales et les tumeurs de la famille
PNET/Ewing. Des exemples de tumeurs
osseuses sont illustrés (planches 3 et 4).
Les diagnostics différentiels et la problématique quant au diagnostic d’une lésion
tumorale osseuse sont vastes et nombreux
au sein même de chacune de ses catégories.
La particularité des tumeurs des tissus
osseux, à l’instar des tumeurs des tissus
mésenchymateux est qu’elles présentent
une très vaste gamme de lésions de pronostiques et d’évolution propres. L’expérience
du pathologiste est dans ce cadre primor-
A et B: V
ue histologique d’un
ostéoblastome caractérisée
par la plage centrale de tissu
osseux immature, vue à plus fort
grossissement en B,
C et D: O
stéosarcome caractérisé par
des cellules ostéoblastiques
atypiques (D: coloration au
trichrome bleu mettant en
évidence l’ostéoïde immature)
E et F: A
spect radiologique, vue
macroscopique et histologique
d’un ostéosarcome parostéal
de bas grade, caractérisé
par l’alternance de tissu
osseux anormal et de plages
à cellules fusiformes (E).
L’immunomarquage MDM2 (non
illustré) sera positif dans cette
prolifération à cellules fusiformes.
G: Aspect histologique et radiographie
conventionnelle d’un ostéosarcome
riche en cellules géantes, dont
quelques dépôts de matrice ostéoïde
sont présents entre les cellules
ostéoblastiques anormales et les
cellules géantes,
H: Ostéosarcome télangiectasique, dont
les cellules ostéoblastiques anormales
sont présentes dans la paroi des
espaces vasculaires.
diale. C’est la raison pour laquelle on préconise dans toutes les équipes habituées à
traiter ces lésions difficiles de discuter les
lésions lors de réunions multidisciplinaires
et d’établir des corrélations anatomo-radiologiques, indispensables pour poser un diagnostic fiable. De même les comités de
relecture s’avèrent utiles afin d’échanger
des avis sur des lésions qui morphologiquement sont parfois difficiles d’interprétation.
Car de nouveau, tout comme les lésions des
tissus mous, de nombreux pièges existent.
Des ostéosarcomes peuvent mimer des
lésions bénignes comme la dysplasie
fibreuse ou l’ostéoblastome, et des lésions
bénignes comme des réactions périostées
ou le cal de fracture peuvent parfois donner
le change pour des lésions tumorales agressives. La variété possible de lésions ostéoformatrices est illustrée sur la planche 3. La
matrice osseuse immature ou matrice
9
Gradation des tumeurs osseuses
malignes
Contrairement aux tumeurs des tissus
mous, il n’y a pas de système global d’évaluation du grade histologique. Chaque type
tumoral est lié à un grade. L’ostéosarcome
conventionnel, qu’il soit ostéoblastique,
chondroblastique ou fibroblastique est
d’emblée de grade III, tout comme le sarcome de Ewing; l’ostéosarcome parosteal
sera quant à lui de grade I.
Les chondrosarcomes conventionnels ont un
grade qui varie de 1 à 3 et sera basé sur
l’importance des atypies cytologiques.
valuation de la réponse à la
E
chimiothérapie
Il existe une « gradation » des ostéosarcomes après traitement par chimiothérapie
permettant d’évaluer le pourcentage de
nécrose, basée sur l’analyse de prélèvements d’une même tranche de section complète de la tumeur. Cette évaluation selon
Huvos et Rosen doit être adaptée à la cellularité initiale de la tumeur (tableau 4).
Planche 4
Lésions tumorales à point de
départ osseux, illustrant un
exemple de tumeurs à petites
cellules rondes et des tumeurs à
matrice cartilagineuse ou myxoïde.
ostéoïde sera présente tant dans l’ostéoblastome (A-B) que l’ostéosarcome (C-D).
Certaines colorations spéciales (coloration
trichrome) mettant en évidence cette
matrice osseuse immature peuvent se révéler d’une certaine utilité. Un exemple de
lésion cellulaire, le sarcome d’Ewing est
illustré à la planche 4, dont le diagnostic
différentiel principal est le lymphome.
Quelques autres exemples de lésions à
matrice cartilagineuse ou myxoïde sont présentés (planche 4), comme le chondrosarcome et le chordome.
A: Sarcome de Ewing et B:
immunomarquage membranaire
intense du CD99 des cellules
tumorales
B: Enchondrome et non chondrome,
correspondant à une tumeur
cartilagineuse bénigne,
C: C
hondrosarcome de grade I,
caractérisé par une matrice
cartilagineuse hyaline et des
chondrocytes présentant dans
anomalies cytologiques légères,
E: Vue macroscopique et F: vue
histologique d’un chondrosarcome
de grade II, dont la matrice apparaît
myxoïde et la cellularité nettement
accrue.
G: Chordome et F: immunomarquage
intense des cellules tumorales du
chordome pour la cytokératine AE1/
AE3 (marqueur épithélial).
Plus que dans tout autre domaine, il est
indispensable de connaître le contexte
clinique, l’âge du patient et la localisation
précise du prélèvement et avoir les renseignements et documents radiologiques à
disposition.
Un remerciement tout particulier est
adressé aux intervenants en radiologie
pour leurs illustrations fournies.
10
Le pourcentage de cellules viables sera également évalué dans les sarcomes de Ewing
après traitement par chimiothérapie. Le
pourcentage tiendra compte de la surface de
tumeur viable résiduelle après traitement
par rapport à l’ensemble du lit tumoral. Il est
donc également indispensable d’avoir
connaissance de la taille, topographie et
localisation exacte de la tumeur avant traitement afin de donner un score correct de
pourcentage de réponse tumorale après
traitement.
Marqueurs immnohistochimiques
Pour les lésions tumorales ostéoformatrices et chondrogéniques, il existe à l’heure
actuelle peu de marqueurs immunohistologiques utiles et recommandés. Le SATB2
est un marqueur de différenciation ostéoblastique récemment publié, mais son utilité clinique réelle est en cours d’évaluation.
D’autres marqueurs comme le p16 pour les
lésions cartilagineuses ont été rapportées
comme marqueurs de progression tumorale
et à titre de recherche, mais son utilisation
dans le diagnostic quotidien n’est pas clairement établie.
Toutefois, certains marqueurs immunohistologiques comme le MDM2, qui est non seulement identifié dans les liposarcomes bien
différenciés et dédifférenciés, est retrouvé
dans les ostéosarcomes de bas grade
(planche 3) et sa détection sont un outil permettant de confirmer cette hypothèse diagnostique. La plupart des lésions de différenciation osseuse et cartilagineuses
requièrent donc de l’expérience. Les comités
de relecture de lames histologiques ont dans
ce cadre tout leur sens afin de proposer un
diagnostic fiable sur lequel sera basé la thérapeutique du patient.
Certaines tumeurs au contraire nécessitent
un panel de marqueurs. C’est le cas du sarcome de Ewing dont le marquage membranaire, diffus et intense du CD99 sera en élément positif en faveur de cette entité (planche
4). Les marqueurs épithéliaux et la protéine
S100 sont quant à eux des marqueurs utiles
pour le diagnostic de chordome.
A noter toutefois la difficulté de l’utilisation
de ces marqueurs immunohistologiques
dans les tissus qui ont été décalcifiés, certains décalcifiants puissants à base d’acide
chlorhydrique rendant la détection immunohistologique nettement plus difficile voire
impossible. Il est donc impératif pour le
pathologiste de pouvoir contrôler cette étape
et le cas échéant de séparer le matériel tissulaire « mou » du matériel « dur » afin de
préserver le maximum de tissu pour la réalisation des analyses complémentaires.
Techniques de biologie moléculaire
Il faudra faire la recherche de la translocation spécifique de certaines anomalies
comme EWSR1 qui à l’heure actuelle est
indispensable pour confirmer le diagnostic
de Sarcome de Ewing. Il existe également
une connaissance de plus en plus poussée
des lésions et altérations génétiques à la
base de certaines entités, permettant de
rechercher, pour certains types de lésions,
des événements ou anomalies spécifiques.
Comme exemple, la translocation d’USP6
est une altération retrouvée dans 70 à 80%
des kystes anévrysmaux primaires, non
observés dans des lésions kystiques
malignes ou les kystes dits « secondaires ».
Un autre exemple est la mutation de GNAS
retrouvé dans les dysplasies fibreuses et
cette recherche peut dans certains cas s’effectuer à postériori sur du matériel fixé au
formol dans certains centres spécialisés.
ROLES DU PATHOLOGISTE
En matière de tumeurs des tissus mous et
plus particulièrement de sarcomes, le
pathologiste joue un rôle essentiel pour la
prise en charge ultérieure des patients. Les
tumeurs des tissus mous posent fréquemment un problème diagnostique difficile à
résoudre, et qu’il s’agit incontestablement
d’un des domaines les plus difficiles de la
pathologie. On demande donc au pathologiste d’établir le diagnostic correct en vue
de la prise en charge thérapeutique adéquate, comportant également des éléments
importants comme l’analyse minutieuse des
berges d’exérèse chirurgicales et la gradation de la lésion. Il doit également aider à
apprécier la qualité du traitement (réponse à
un traitement pré opératoire) et de plus en
plus aider à prédire la réponse à un traitement.
Outre ces éléments, le pathologiste veille à
gérer au mieux le matériel tumoral disponible, les quantités étant parfois très réduites
dans les biopsies à l’aiguille fine. Cela passera par la sélection de la zone tumorale en
cas de pièces opératoires, les prélèvements
ciblés pour l’analyse des marges, la sélection de tissu tumoral pour la réalisation d’un
prélèvement congelé et/ou envoyé au laboratoire de génétique.
11
L’analyse macroscopique est également
déterminante et des échantillons tissulaires
suffisants doivent être pris afin d’évaluer le
pourcentage de nécrose post-chimiothérapie dans les tumeurs de type PNET/Ewing
par exemple.
C’est le pathologiste qui contrôlera l’étape
de décalcification éventuelle et détermine
la sélection d’anticorps immunohistochimiques appropriés ou d’analyses de biologie moléculaire à réaliser afin d’obtenir le
diagnostic histologique final.
Il doit pour ce faire connaître et donc sélectionner au mieux les anticorps à utiliser pour
une tumeur donnée, en fonction de la quantité de matériel tumoral disponible, et interpréter les résultats obtenus. La biologie
moléculaire fait des avancées considérables
dans le démembrement des différentes
lésions et dans leur diagnostic. Il s’agit donc
d’un outil complémentaire à la morphologie
et à l’immunohistochimie qui doivent être
intégrés à l’histologie conventionnelle afin
d’offrir le meilleur service pour la prise en
charge du patient.
Verantwoordelijke uitgever / Editeur Responsable: Luc Van Driessche: PMO-BELUX-AMG-070-2015-March-P Génétique des tumeurs
mésenchymateuses
Hélène ANTOINE-POIREL
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes.
Centre de Génétique Humaine. Cliniques universitaires Saint-Luc.
[email protected]
RESUME
L’analyse génétique joue un rôle grandissant dans la prise en charge clinique
des patients atteints de tumeurs des os et
des tissus mous. Elle est devenue un outil
diagnostique pour les tumeurs ayant un
remaniement génomique spécifique, dans
le cadre d’une approche multidisciplinaire
en complément de l’imagerie médicale, la
morphologie et l’immunohistochimie. Elle
permet une classification plus physiopathogénique grâce à la meilleure compréhension des mécanismes oncogéniques. La
caractérisation génétique peut aider dans
l’établissement du pronostic et le choix du
traitement des patients. Enfin, elle permet
l’émergence de nouvelles approches thérapeutiques ciblées sur l’anomalie génomique
de la tumeur identifiée comme les inhibiteurs de tyrosine kinase dans le GIST.
INTRODUCTION
Les tumeurs d’origine mésenchymateuse
des os et des parties molles représentent un
groupe très hétérogène de tumeurs rares.
Un grand nombre d’entités sont décrites.
Elles sont classées sur base de critères
morphologiques et immuno-histochimiques
en fonction du type de tissu normal auquel
les cellules tumorales ressemblent le plus.
Mais cette classification est complexe et
parfois peu reproductible. De plus, la cellule
d’origine n’est pas clairement définie pour
un nombre conséquent de sarcomes.
Depuis l’identification des gènes impliqués
dans la première translocation chromosomique mise en évidence dans le sarcome
d’Ewing en 1992 [1], de nombreuses anomalies génétiques ont été caractérisées dans
les cellules tumorales (Tableau 1). La classification internationale des tumeurs des
os et des tissus mous de l’OMS intègre les
données génétiques [2]. L’analyse génétique
de ces tumeurs a permis à la fois de mieux
comprendre les mécanismes physiopathogéniques de ces tumeurs mais aussi d’améliorer leur prise en charge clinique.
Tableau 1: Principales anomalies génomiques dans les tumeurs des os et tissus mous
TUMEURS
REMANIEMENT CHROMOSOMIQUE
GENE(S)
IMPLIQUE(S)
PREVALENCE
INTERET
t(11;22)(q24;q12)
t(21;22)(q22;q12)
t(7;22)(p22;q12)
t(17;22)(q12;q12)
t(2;22)(q33;q12)
t(16;21)(p11;q22)
t(2;16)(q35;p11)
t(4;19)(q35;q13) ou t(10;19)(q26;q13)
inv(X)(p11p11)
EWSR1-FLI1
EWSR1-ERG
EWSR1-ETV1
EWSR1-ETV4
EWSR1-FEV
FUS-ERG
FUS-FEV
CIC-DUX4
BCOR-CCNB3
85-95%
5-10%
<1%
Rare
Rare
Rare
Rare
Rare
Rare
Diagnostic
NEUROECTODERMIQUES
Sarcome d'Ewing/PNET
Sarcome à petites cellules
rondes Ewing-like
OSTEOGENIQUES
Ostéosarcome
Ostéosarcome parostéal
CHONDROGENIQUES
Chondrosarcome
ADIPOCYTAIRES
Lipoblastome
Tumeur lipomateuse
atypique /liposarcome bien
différencié / Liposarcome
dédifférencié
Liposarcome myxoïde
Anomalies chromosomiques complexes
(nombre & structure)
Amplification génomique
MDM2
Pronostic
85%
2q33 (mutations nucléotidiques)
IDH1
t(7:8)(p22;q12)
Amplification génomique par
chromosome géant, anneau
t(12;16)(q13;p11)
t(12;22)(q13;q12)
Liposarcome pléomorphe
FIBROBLASTIQUES / FIBROHISTIOCYTIQUES
Fibromatose desmoïde
trisomie 8 et / ou trisomie 20
3p21 (mutations nucléotidiques)
Tumeur myofibroblastique t(2;19)(q23;q13)
inflammatoire
Fibrosarcome infantile
t(12;15)(p13;q25)
Fibrosarcome de l'adulte
Sarcome fibromyxoïde de
t(7;16)(q33;p11)
bas grade
t(11;16)(p11;p11)
Tumeur ténosynoviale à
t(1;2)(p13;q35)
cellules géantes / synovite
villo-nodulaire pigmentée
MUSCULAIRES
Rhabdomyosarcome
t(2;13)(q35;q14)
alvéolaire
t(1;13)(p36;q14)
Rhabdomyosarcome
embryonnaire
Léïomyosarcome
DIFFERENCIATION INCERTAINE
kyste osseux anévrysmal,
t(16;17)(q22;p13)
granulome / fibroblastome t(17;17)(p13;q22)
à cellules géantes
t(1;17)(p34;p13)
t(3;17)(q21;p13)
t(9;17)(q22;p13)
Histiocytome fibreux
t(2;22)(q34;q12)
angiomatoide
t(12;22)(q13;q12)
Sarcome synovial
t(X;18)(p11;q11)
t(X;18)(p11;q11)
t(X;18)(p11;q13)
t(X;20)(p11;q13)
Sarcome alvéolaire des
t(X;17)(p11;q25)
parties molles
Sarcome à cellules claires
t(12;22)(q13;q12)
t(2;22)(q34;q12)
Chondrosarcome myxoïde t(9;22)(q22;q12)
extrasquelettique
t(9;17)(q22;q21)
Tumeur desmoplastique à
t(11;22)(p13;q12)
petites cellules rondes
t(21;22)(q22;q12)
STROMA D’ORGANE
Tumeur stromale gastro4q12 (mutations nucléotidiques)
intestinale (GIST)
4q12 (mutations nucléotidiques)
Sarcome du stroma
t(7;17)(p15;q21)
endométrial de bas grade
Sarcome du stroma
t(10;17)(q23;p13)
endométrial de haut grade t(10;17)(q22;p13)
Diagnostic
Pronostic
Diagnostic
Pronostic
Diagnostic
COL1A2-PLAG1
MDM2
CDK4
~100%
90%
FUS-DDIT3
EWSR1-DDIT3
95%
rare
Diagnostic
Diagnostic
Diagnostic
Pronostic
CTNNB1
TPM4-ALK
30%
85%
>50%
ETV6-NTRK3
FUS-DDIT3
EWSR1-DDIT3
CSF1-COL6A3
PAX3-FOXO1A
PAX7-FOXO1A
CDH11-USP6
COL1A1-USP6
THRAP3-USP6
CNBP-USP6
OMD-USP6
EWSR1-CREB1
EWSR1-ATF1
SS18-SSX1
SS18-SSX2
SS18-SSx4
SS18L1-SSX1
ASPSL-TFE3
Diagnostic
Diagnostic
Traitement
Diagnostic
Pronostic
Diagnostic
Diagnostic
Traitement
60-80%
10-20%
Diagnostic
Pronostic
Diagnostic
Pronostic
Pronostic
Diagnostic
90%
Diagnostic
65%
35%
Rare
Rare
Diagnostic
Diagnostic
EWSR1-ATF1
EWSR1-CREB1
EWSR1-NR4A3
TAF2N-NR4A3
WT1-EWSR1
ERG-EWSR1
>90%
Diagnostic
75%
25%
>90%
rare
Diagnostic
KIT
PGDFRA
JAZF1-SUZ12
80%
7,50%
60%
Diagnostic
Traitement
Diagnostic
Pronostic
Diagnostic
Pronostic
YWHAE-NUTM2A 60%
YWHAE-NUTM2B
13
Diagnostic
Place de l’oncogénétique constitutionnelle
dans la prise en charge des cancers du côlon et
du rectum: l’objectif de la prévention
Tableau 2; Comparaison des différentes techniques d’analyse du génome
aux tumeurs des os et tissus mous est de
transmission autosomique dominante [2].
Il existe 2 types d’anomalies
Elles peuvent prendre la forme:
e remaniements chromosomiques, de
d
nombre (gain ou perte d’un chromosome
entier) ou de structure (translocations
chromosomiques, inversions, amplifications, délétions);
u de mutations: modifications d’un ou
o
plusieurs nucléotides de la séquence
d’ADN.
Techniques d’analyse du génome
NGS; séquençage de nouvelle génération à haut débit (Next Generation Sequencing); Kb; kilobase; b; base
QU’EST-CE ?
Ces anomalies génétiques ont les caractéristiques suivantes
E
lles sont clonales, c’est-à-dire qu’elles
dérivent toutes d’une même cellule
ancestrale où est survenue l’événement
génétique initial;
Elles
s’intègrent dans un processus
multi-étape, avec un nombre variable de
mutations génétiques;
E
lles confèrent un avantage sélectif aux
cellules porteuses des anomalies génétiques par rapport aux cellules normales;
E
lles sont acquises, c’est-à-dire qu’elles
sont présentes uniquement dans les cellules tumorales et pas dans les cellules
germinales, elles ne se transmettent pas
à la descendance (sauf dans de rares cas
de syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers);
A
noter qu’il existe de rares syndromes
héréditaires (neurofibromatose type 1,
syndrome de Li-Fraumeni, rétinoblastome principalement) où la prédisposition
14
Cette recherche d’anomalie génétique se
fera au mieux à partir de tissu tumoral
frais, mais certaines techniques peuvent
être également réalisées sur du tissu fixé et
enrobé de paraffine. Différents techniques
complémentaires sont disponibles (Tableau
2).
1/ Exploration exhaustive des remaniements génétiques sans idée a priori:
Cette approche exploratoire est utile durant
la phase diagnostique.
Le caryotype conventionnel des cellules
tumorales après culture en phase adhérente suivi de leur blocage en métaphase:
+ analyse de tout type d’anomalies chromosomiques (de nombre ou de structure);
+ permet l’identification de nouvelles
anomalies chromosomiques, que l’on
peut caractériser par les techniques
moléculaires;
+ analyse de chaque cellule individuellement, permettant de caractériser les
différents clones et sous-clones d’une
tumeur;
- nécessite un prélèvement frais stérile
acheminé rapidement après le prélèvement à température ambiante;
- dépend de la capacité des cellules
tumorales à se diviser;
- a une mauvaise résolution de l’ordre de
5-10 Mégabases
Figure 1
Anomalie génétique
du Sarcome d’Ewing
A/ Caryotype effectué sur les cellules
tumorales montrant l’anomalie
spécifique du sarcome d’Ewing; la
translocation t(11;22)(q12;q24)
e caryotype moléculaire à partir de l’ADN
L
des cellules tumorales:
+ Détecte les déséquilibres de fragments
chromosomiques (gains ou pertes) sur
l’ensemble du génome;
+ sans nécessiter de division cellulaire;
+ avec une meilleure résolution (~100
kilobases en moyenne);
- ne détecte pas les remaniements équilibrés comme les translocations réciproques entre 2 chromosomes sans gain
ou perte d’un fragment chromosomique;
- analyse globale de l’ensemble des cellules présentes dans l’échantillon;
- peu sensible pour la détection de clones
ou sous-clones minoritaires.
2/ Exploration ciblée d’une anomalie
génétique bien précise:
es techniques sont utiles pour la confirmaC
tion diagnostique, l’établissement du pronostique, le suivi de la maladie résiduelle,
le choix d’un traitement ciblé à partir d’un
nombre limité de gènes ou loci d’intérêts.
L
’hybridation in situ fluorescente (FISH)
B/ Caractérisation par FISH des loci
impliqués dans la translocation
réciproque t(11;22)(q12;q24) entraînant
un gène de fusion entre EWSR1 situé
sur le chromosome 22 (bande q12) et
FLI1 situé le chromosome 11 (bande
q24);
- Couple de sondes situées de part
et d’autre du locus EWSR1 sur le
chromosome 22 et marquées par
de 2 fluorochromes différents (l’une
en rouge, l’autre en vert); détection
d’un signal de fusion (rouge + vert)
correspondant au chromosome
22 normal, d’une séparation des 2
signaux rouges démontrant l’existence
du réarrangement du locus EWSR1; le
signal rouge correspond au der(11) et
le signal vert au der(22) de la t(11;22).
- 2 autres couples de sondes, l’un
couvrant le locus EWSR1 (rouge),
l’autre le locus FLI1 (vert) situé
sur le chromosome 11; détection
d’un signal rouge correspondant
au chromosome 11 non remanié,
d’un signal vert correspondant au
chromosome 22 non remanié et de
2 signaux de fusion (rouge + vert)
correspondant aux chromosomes
dérivés de la translocation t(11;22);
ceci démontre que le gène partenaire
de la translocation est bien FLI1.
permet l’analyse ciblée d’un ou 2 loci précis avec une résolution de l’ordre d’une
centaine de kilobases;
L
a PCR sur ADN ou ARN (RT-PCR), en
particulier la PCR en temps réel, est
actuellement la technique la plus sensible permettant la détection d’une cellule tumorale ayant une anomalie génétique précise parmi 106 cellules totales
ce qui est utile pour quantifier la maladie
minimale disséminée (MDD) au diagnostic et le suivi de la maladie minimale résiduelle (MRD) (en particulier dans les sarcomes pouvant envahir la moelle osseuse
comme le sarcome d’Ewing);
L
e séquençage d’un gène (tout ou partie)
permet l’analyse au nucléotide près de la
séquence du génome.
C/Conséquences des translocations
chromosomiques remaniant le gène
EWSR1 avec des gènes de la famille ETS
dans le sarcome d’Ewing;
La fusion EWSR1-FLI1 représente
80-85% de toutes les translocations
EWSR1 dans le sarcome d’Ewing. Les
translocations impliquant d’autres
membres de la famille ETS tels que les
gènes ERG, ETV4, ETV1 et FEV1 sont
moins fréquentes.
Dans tous les cas, le domaine
d’activation transcriptionnelle (TAD) de
l’extrémité N-terminale de EWSR1 est
fusionnée au domaine C-terminal de
liaison à l’ADN (DBD) du membre de
la famille ETS. Les protéines de fusion
résultantes fonctionnent comme un
facteur de transcription chimérique
ayant un potentiel oncogénique
puissant responsable de la tumorigenèse
dans le sarcome d’Ewing. [d’après 13].
A QUOI CELA SERT ?
La recherche d’anomalie(s) génétique(s) est
devenue une étape dans la prise en charge
clinique d’un patient atteint d’une tumeur
des tissus mous ou des os.
15
Figure 2
Nombreux gènes partenaires
du gène EWSR1 caractérisés
dans une grande variété de de
tumeur mésenchymateuses et non
mésenchymateuses, malignes et
bénignes
La mise en évidence du réarrangement
du locus EWSR1 n’est donc pas
spécifique d’une entité, et en
particulier du sarcome d’Ewing.
En cas de doute sur le diagnostic
précis au niveau morphologique et
immunohistochimique, il est utile de
caractériser le gène partenaire pour
orienter vers une entité.
1/ Diagnostic:
Des remaniements génétiques spécifiques,
souvent d’ordre chromosomique, sont
détectés dans près de la moitié des sarcomes permettant ainsi de proposer une
classification moléculaire des sarcomes.
La classification OMS (dernière version
en 2013) est multidisciplinaire, elle utilise
toutes les informations disponibles pour
définir des entités sur base d’une approche
multidisciplinaire: clinique, imagerie médicale, morphologie, immunophénotypage &
génétique [2].
Des remaniements génétiques spécifiques,
souvent d’ordre chromosomique, sont
détectés dans près de la moitié des sarcomes: translocation réciproque, amplification génomique, mutation et délétion, permettant ainsi de proposer une classification
moléculaire des sarcomes (Tableau 1).
a/ Marqueur d’identification tumorale
Sarcomes avec translocations réciproques
spécifiques
De nombreuses translocations ont été
décrites ces 2 dernières décades. Les sarcomes avec translocation chromosomique
réciproque spécifique représentent 15 à 20%
de l’ensemble des sarcomes. La première
translocation chromosomique identifiée est
16
la t(11;22)(q24;q12) du sarcome d’Ewing en
1983 [1]. Elle aboutit à la synthèse d’un gène
de fusion entre le gène EWSR1 et le gène
FLI1 (85%) et plus rarement avec un autre
gène de la même famille ETS de facteur de
transcription, ERG (15%), et beaucoup plus
rarement (<1%), ETV1, ETV4, FEV,... (Figure 1)
Les translocations chromosomiques sont
souvent spécifiques d’un type histologique
donné (Tableau 1).
Il est parfois important de caractériser le
gène partenaire de la translocation chromosomique pour définir la spécificité du
remaniement chromosomique en question.
Ainsi le locus EWSR1 est connu pour être
réarrangé avec plus de 25 gènes partenaires différents dans une grande variété de
sarcomes, dans d’autres types de tumeurs
malignes (carcinomes, leucémies aiguës)
voire même dans des tumeurs bénignes,
comme par exemple l’histiocytome fibreux
angiomatoïde (Figure 2) [3,4].
Les translocations constituent un marqueur
d’identification tumorale qui a ainsi permis:
e différencier des tumeurs morpholod
giquement identiques mais ayant une
anomalie génétique différente comme le
Figure 3
Anomalies génétiques des kystes
osseux anévrysmaux (KOA) primaires
versus secondaires
A/ Caryotype effectué sur les cellules
prélevées d’un KOA montrant
l’anomalie spécifique du KOA primaire:
la translocation t(16;17)(q22;qp13)
B/ Caractérisation des loci impliqués
dans la translocation t(16;17) par FISH:
Couple de sondes situées de part
et d’autre du locus USP6 sur le
chromosome 17 et marquées par
de 2 fluorochromes différents (l’une
en rouge, l’autre en vert): détection
d’un signal de fusion (rouge + vert)
correspondant au chromosome 17
normal, d’une séparation des 2 signaux
rouges démontrant l’existence du
réarrangement du locus EWSR1; le
signal rouge correspond au der(16) et le
signal vert au der(17) de la t(16;17).
kyste osseux anévrysmal (KOA) primaire
versus le KOA secondaire. En effet, le
KOA primaire est une lésion osseuse
bénigne caractérisée par le réarrangement du locus USP6 dans près de 70%
des cas [5]. Ce réarrangement est spécifique du KOA primaire et n’est jamais
rencontré dans les formes secondaires
à un traumatisme, une tumeur bénigne
ou plus rarement une tumeur maligne.
Or la distinction est importante à faire
car la prise en charge thérapeutique est
différente, notamment en cas de tumeur
qui a un risque de récurrence locale voire
à distance (Figure 3) [6];
d
e rassembler des entités apparemment
différentes comme le KOA et le granulome / fibroblastome à cellules géantes
tous deux caractérisés par les mêmes
translocations chromosomiques remaniant le même gène USP6 (Tableau 1) [5].
La mise en évidence de ces translocations
constitue donc un outil diagnostique majeur
pour la classification des tumeurs mésenchymateuses non seulement malignes
(sarcomes) mais également des tumeurs
bénignes des os et des tissus mous chez
lesquelles de nombreuses translocations chromosomiques équilibrées ont été
2è couple de sonde: l’une marquée en
rouge située en amont du locus CDH11
(5’ / télomérique), l’autre marquée en
vert située en aval du locus FLI1 (3’ /
centromérique): détection d’un signal
rouge correspondant au chromosome
16 non remanié, d’un signal vert
correspondant au chromosome 17 non
remanié et d’un signal de fusion (rouge
+ vert) correspondant au chromosome
17 dérivé de la translocation t(16;17);
ceci démontre que le gène partenaire
de la translocation est bien CDH11.
décrites [7] (Tableau 1). C’est pourquoi, l’analyse génétique est systématique en routine
pour toute suspicion de tumeur des tissus
mous / os connue pour avoir une translocation chromosomique spécifique.
C/ Conséquences des translocations
chromosomiques remaniant le gène
USP6: la transcription du gène USP6
constitutivement activée par les
promoteurs actifs des différents gènes
partenaires confère un potentiel
tumorogénique aux cellules porteuses
de la translocation chromosomique.
Sarcomes avec amplification génomique
simple
Il s’agit principalement des tumeurs adipeuses atypiques, ou liposarcomes bien
différenciés et des liposarcomes dédifférenciés. Sur le plan cytogénétique, ces
tumeurs sont caractérisées par la présence
de chromosomes géants ou de chromosomes en anneau surnuméraires dans le
contexte d’un caryotype normal par ailleurs. La caractérisation moléculaire de
ces chromosomes surnuméraires a montré
qu’ils étaient constitués de séquences hautement amplifiées des bandes chromosomiques q14-q15 situées sur le bras long
du chromosome 12. L’amplicon contient
constamment le gène MDM2, et CDK4 dans
90% des cas [8]. La protéine MDM2 inactive
la protéine suppresseur de tumeur TP53 qui
joue un rôle primordial dans la réponse cellulaire au stress en empêchant une cellule
ayant des lésions de l’ADN potentiellement
oncogéniques de se transformer en cellule
cancéreuse (Figure 4).
D/ Caryotype effectué sur les cellules
d’un KOA montrant un caryotype
très complexe hyperdiploïde avec
nombreuses anomalies de structure non
spécifiques: ceci est en faveur d’un KOA
secondaire à une tumeur maligne qu’il
est important d’identifier pour traiter de
façon adaptée [6].
17
Figure 4
Anomalie génétique des liposarcomes
bien différenciés / dédifférenciés
A/ Caryotype effectué sur les
cellules prélevées d’un liposarcome
dédifférencié montrant 2 chromosomes
surnuméraires anormaux, un
chromosome géant non identifié et un
chromosome en anneau sur fond d’un
caryotype par ailleurs normal.
B/ Caractérisation par FISH de
l’amplification génomique du locus
MDM2:
Utilisation d’un couple de sondes,
l’une comprenant le locus MDM2
(signal vert) situé sur le bras long du
chromosome 12, bande q14.3q15,
l’autre reconnaissant le centromère du
chromosome 12 (signal rouge), servant
de contrôle sur
B1/ une cellule en mitose: détection de
deux chromosomes 12 normaux ayant
chacun un signal vert et un signal rouge
et d’un chromosome géant comportant
un nombre important de signaux
rouges correspondant à MDM2 sur les
2 bras du chromosomes avec un seul
signal vert centromérique.
B2/ deux exemples de noyaux:
détection d’un regroupement de
signaux rouges non quantifiables
en plus des signaux vert et rouge
correspondant aux 2 chromosomes 12
normaux.
Aisément détectable par FISH, cette amplification du locus MDM2 présente une double
utilité selon le contexte morphologique:
d
evant une tumeur adipeuse différenciée,
elle permet de distinguer deux tumeurs
dont la prise en charge thérapeutique
n’est pas la même, à savoir le liposarcome bien différencié, qui est une tumeur
de malignité intermédiaire, d’un lipome
mature, qui est une tumeur bénigne;
C/ Conséquence fonctionnelle de
l’amplification génomique de MDM2:
inactivation du gène suppresseur TP53
qui contrôle la transition G1-S du cycle
cellulaire.
d
evant un sarcome indifférencié de haut
grade pléomorphe, l’amplification du
locus MDM2 permet d’orienter le diagnostic de façon plus précise vers un
liposarcome dédifférencié; ceci est particulièrement utile dans les localisations
péritonéales où l’analyse morphologique
repose le plus souvent sur une petite
biopsie à l’aiguille [9].
A noter qu’il n’y a pas de marqueurs génétiques permettant de distinguer de façon
formelle le liposarcome dédifférencié de
la forme bien différenciée. Par ailleurs, il
est important de savoir que l’amplification
MDM2 n’est pas spécifique des liposarcomes puisqu’elle est également décrite
dans d’autres tumeurs. L’interprétation de
l’amplification du locus MDM2 doit prendre
18
en compte les autres données (clinique,
imagerie médicale, morphologie, immunohistochimie,…)
Sarcomes avec mutation activatrice
Environ 20% des sarcomes présentent une
mutation dite activatrice. L’exemple princeps est celui des tumeurs stromales du
tube digestif ou GIST qui présentent des
mutations activatrices exclusives dans la
séquence de 2 récepteurs membranaires
à activité tyrosine kinase, KIT dans 89%
des cas et PDGFRA dans 5% des cas [10].
Ces mutations sont mutuellement exclusives. Il en découle une activité tyrosine
kinase constitutive entraînant une cascade
de phosphorylation en aval et qui est devenue une cible thérapeutique de choix des
inhibiteurs de tyrosine kinase (Figure 5).
Sarcomes avec profil génomique complexe
50 à 60% des sarcomes montrent un profil
génomique complexe avec de nombreux
gains et pertes géniques difficiles à catégoriser. Ces tumeurs sont principalement
représentées par des léïomyosarcomes,
des myxofibrosarcomes, des liposarcomes
pléomorphes, des rhabdomyosarcomes
pléomorphes, des ostéosarcomes et des
sarcomes peu différenciés (Figure 3D).
Figure 5
Mutations activatrices
dans les GIST
- 89% des GIST présentent une
mutation dans la séquence codante du
gène KIT (le plus souvent dans l’exon
11 dans les 2/3 cas -juxtamembranaire
-, plus rarement au niveau de l’exon 9
– extracellulaire -, exceptionnellement
dans les exons 13, 14, 17 ou 18 –
intracellulaire -);
- Environ 5% des cas de GIST
présentent une mutation du gène
PDGFRA (le plus souvent exon 18, et
plus exceptionnellement exon 12 –
intracellulaire -).
Elles surviennent le plus souvent chez
l’adulte après 50 ans et sont constituées
sur le plan histologique de cellules fusiformes et surtout pléomorphes. Il s’agit
en règle générale de tumeurs relativement
agressives avec un potentiel métastatique
de l’ordre de 50% des cas.
b/ marqueur de malignité d’une prolifération tumorale
L’autre intérêt en phase diagnostique est
de permettre dans certains cas de prolifération tumorale douteuse d’affirmer la
malignité en montrant par exemple des
remaniements génomiques complexes.
L’association d’une polyploïdie et de nombreux remaniements de structure est un
argument en faveur d’une tumeur de haut
grade de malignité (Figure 3D).
2/ Pronostic:
Dans certains cas, elles ont une valeur pronostique. Le rhabdomyosarcome alvéolaire
est caractérisé par l’existence de translocations chromosomiques conduisant à la
synthèse d’un facteur de transcription
chimérique fusionnant FOXO1 (13q14) soit
avec PAX3 (2q35: 80% des cas), soit avec
PAX7 (1p36: 20%). La caractérisation du
gène partenaire de la FOXO1 est utile car les
fusions avec PAX7 sont de meilleur pronostic que celles avec PAX3.
Dans les tumeurs sans anomalies génétiques spécifiques, comme dans l’ostéosarcome, le léïomyosarcome, l’évolution vers
une forme de haut grade est fréquemment
La localisation spécifique et la nature
des mutations activatrices de KIT
influencent l’évolution clinique du GIST:
associée à des anomalies génomiques complexes avec de nombreuses anomalies de
structure dans un contexte de polyploïdie
(Figure 3D).
- les mutations de l’exon 9 sont plus
fréquemment rencontrés chez les
patients non répondeurs au traitement
par inhibiteur de tyrosine kinase ou
présentant des rechutes précoces;
3/ Stadification et suivi
- les mutations faux-sens de l’exon 11
sont associée à une meilleure réponse;
Certains sarcomes présentent un tropisme
particulier pour la moelle osseuse comme
le sarcome d’Ewing ou le rhabdomyosarcome. Il est donc nécessaire de rechercher
un envahissement médullaire au diagnostic
pour détecter la maladie minimale disséminée (stadification) et dans le suivi pour
suivre la maladie minimale résiduelle (suivi
de l’efficacité thérapeutique).
Grâce aux techniques d’exploration du
génome ciblées et quantitatives, comme la
(RT)-PCR en temps réel, les transcrits de
fusion résultant des translocations chromosomiques caractéristiques du sarcome
d’Ewing ou du rhabdomyosarcome alvéolaire sont des biomarqueurs de choix pour
détecter un envahissement médullaire
même a minima [11].
- les délétions / duplications dans l’exon
11 sont associées à un moins bon
pronostic.
4/ Traitement ciblé
Enfin, les anomalies génétiques spécifiques constituent des cibles de prédilection pour de nouvelles approches thérapeutiques comme les inhibiteurs de tyrosine
kinase dans le GIST. Le GIST est la première
tumeur solide où le traitement ciblé sur
l’anomalie génétique, à savoir la mutation activatrice du domaine tyrosine kinase
d’un récepteur, KIT ou PDGFRA, a montré
un bénéfice évident en complément de la
chirurgie (Figure 5) [10,12].
19
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Review.
Il est important de caractériser la mutation
délétère précisément pour deux raisons:
1/ la preuve de la mutation est généralement nécessaire pour l’obtention d’un
traitement ciblé sur cette anomalie [12];
2/ la localisation spécifique et la nature des
mutations activatrices de KIT influencent
l’évolution clinique du GIST. C’est pourquoi, la recherche des mutations de KIT
et de PDGFRA est maintenant systématique dans les GIST, non pas pour le
diagnostic qui est en règle facile, mais
principalement pour la prédiction de la
réponse au traitement par les inhibiteurs
de tyrosine kinase [10].
A défaut, elle peut être effectuée sur des
coupes de tissus fixés en formol et inclus en
paraffine, en sachant que le risque d’échec
est augmenté (10 à 30%).
La représentativité de l’échantillon reçu par
rapport à celui utilisé pour l’analyse morphologique est importante. En cas d’exérèse
d’une masse hétérogène, il peut être utile
d’analyser plusieurs fragments représentatifs, sous réserve d’un repérage précis
de chaque fragment analysé. L’interaction
étroite avec l’analyse morphologique est
très utile notamment en cas de détection de
variations clonales importantes.
PERSPECTIVES
EN PRATIQUE
Quand recommander une analyse génétique ?
L’analyse génétique est entrée dans la pratique courante des centres spécialisés en
particulier pour les tumeurs de l’os de l’enfant et de l’adulte jeune et pour les tumeurs
des tissus mous quel que soit l’âge.
Elle doit également être envisagée pour
les tumeurs profondes comme les tumeurs
rétropéritonéales, péri-rénales ou pour les
localisations inhabituelles, les tumeurs
ORL,… et / ou pour les tumeurs du sujet âgé.
C’est pourquoi, la discussion de chaque cas
de tumeur lors des réunions de concertation
multidisciplinaires est cruciale. Elle permet
notamment de bien anticiper la stratégie
diagnostique sur base notamment de l’imagerie médicale et de définir les différentes
analyses à réaliser sur la biopsie et / ou
l’exérèse tumorale.
Que faut-il faire et comment ?
L’analyse génétique se fera au mieux à partir de tissu tumoral frais et stérile (indispensable pour le caryotype) ou congelé (FISH,
PCR, caryotype moléculaire). Il est ainsi
recommandé de congeler toute tumeur des
tissus mous / os suspecte d’être un sarcome.
20
Le développement des nouvelles technologies de séquençage du génome humain
va vraisemblablement permettre de mieux
caractériser les anomalies à l’échelle
nucléotidique.
Dans l’avenir, les décisions cliniques seront
de plus en plus basées sur une combinaison de critères multidisciplinaires incluant
l’identification d’anomalies génétiques souvent indicatives de propriétés biologiques.
En outre, l’élucidation des conséquences
fonctionnelles de ces anomalies génétiques
contribuera à améliorer la compréhension
du processus oncogénique et mènera à
l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des sarcomes.
La prise en charge des sarcomes des
tissus mous en chirurgie orthopédique
Christian Delloye, Thomas Schubert
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Chirurgie
orthopédique et traumatologique. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected]
Les tumeurs musculosquelettiques ne
sont pas des entités fréquentes. De surcroit, les sarcomes des tissus mous (Soft
Tissue Sarcoma, STS) sont encore plus
rares: les sarcomes des tissus mous et
les sarcomes viscéraux (en excluant les
tumeurs stromales gastrointestinales,
GIST) représentent 4 à 5 nouveaux patients
pour 100.000 habitants par an en Europe1.
sont principalement l’âge et les antécédents
du patient, son traitement actuel et l’historique d’apparition de la lésion.
Figure 1
Volumineux liposarcome situé au devant
du fémur proximal, aspect en IRM, T2
FatSat.
Le sarcome des tissus mous est une maladie tumorale dont le départ est une cellule du tissu mésenchymateux ou tissu de
soutien des organes. Parmi les lésions les
plus fréquentes, on retrouvera la cellule
adipeuse, le chondrocyte, le fibroblaste, le
muscle lisse des vaisseaux et les cellules
nerveuses périphériques.
Les STS peuvent survenir à n’importe quel
site et sont généralement traités de façon
multimodale. Ceci implique une approche
multidisciplinaire incluant des spécialités
telles que l’oncologie, l’anatomopathologie,
la radiologie, la radiothérapie, la médecine
nucléaire et la chirurgie orthopédique.
Ceci sous-entend également une prise en
charge du patient dans un centre de référence regroupant ces différentes expertises
et permettant cette approche multimodale
avec une large expérience clinique.
Cette attitude est un des principes de base
de la prise en charge de ce type de lésion
par l’ESMO (European Society for Medical
Oncology)2.
Les règles de bonne pratique médicale
voudraient que tout patient présentant une
masse inexpliquée des tissus mous ou présentant une lésion superficielle des tissus
mous de plus de 5cm de diamètre soit
référé à un centre de ce type. Il est donc
important de maintenir des contacts avec
ces centres.
Face à un patient se présentant avec une
lésion suspecte, certains examens complémentaires permettent de débrouiller la
situation. Il s’agira ensuite de le référer avec
son dossier. A cet égard, les éléments utiles
L’imagerie
De façon générale, l’IRM est l’examen de
choix dans la mise au point d’une suspicion
de STS d’un membre, du pelvis ou du tronc
(Figure 1). La radiographie standard peut
être utile afin d’exclure une tumeur osseuse,
d’évaluer un risque fracturaire sur une
érosion osseuse ou de mettre en évidence
des calcifications au sein d’une masse
suspecte.
Le CT-scan garde un rôle dans les lésions
présentant des calcifications et permet
d’exclure d’autres pathologies telle qu’une
myosite ossifiante. Il garde une performance
équivalente à l’IRM dans les tumeurs rétropéritonéales. Il est utilisé également dans la
planification d’une résection (Figure 2).
Figure 2
Aspect d’un volumineux hibernome
situé dans la loge postérieure de la
cuisse au CT-scan.
L’échographie peut être une première
approche utile dans la mise au point d’une
lésion suspecte (contenu liquidien ou
21
La prise en charge des sarcomes des tissus
mous en chirurgie orthopédique
charnu) mais sera systématiquement suivie
d’une IRM ou d’un CT-scan en cas de
contenu charnu ou suspect de l’être. Elle
n’est pas spécifique et ne permet pas de
présumer du caractère bénin ou malin de la
lésion.
Figure 3
Biopsie d’une masse de la loge
postérieure de la cuisse sous contrôle du
CT-scan. Vue superposée des trois trajets
du trocard.
Il est de règle de faire réaliser la biopsie par
un chirurgien ou un radiologue confirmé
dans le centre de référence qui prendra en
charge le patient. Ceci permet d’éviter un
prélèvement inadéquat, insuffisant ou mal
préservé, contaminant d’autres tissus sains
ou pire, compromettant une résection de la
tumeur. La voie d ‘abord de la biopsie percutanée sera discutée avec le chirurgien qui
en fera l’exérèse.
Toute biopsie qu’elle soit chirurgicale ou
percutanée doit être considérée comme
contaminée par les cellules tumorales. Elle
doit donc pouvoir être enlevée en bloc avec
la tumeur lors de son exérèse.
Le diagnostic: la biopsie
L’approche la plus fréquente est la biopsie au
trocart. Elle se fait dans le service d’imagerie,
ne requiert pas d’anesthésie générale (AG)
et ne demande pas d’hospitalisation de
jour ou à l’unité. Comparée à la biopsie
chirurgicale, elle est moins morbide mais
l’échantillonnage sera plus limité3. Il s’agit
d’un trocard de 2 à 3 mm de diamètre et
muni d’une « guillotine » permettant de
prélever une carotte de tissu. Plusieurs
carottes de tissus sont prélevées sous
contrôle de l’échographie ou du CT-scan
(Figure 3).
Pour certaines lésions superficielles de
moins de 3cm de diamètre, une exérèsebiopsie peut être décidée après concertation
multidisciplinaire. Elle demandera une AG
et une hospitalisation de courte durée.
Dans des cas particuliers, une biopsie
chirurgicale peut être également réalisée
pour des raisons d’accès à la lésion ou en
raison de son aspect radiologique (contenu
inhomogène).
22
L’examen anatomopathologique nécessitera
l’expertise d’un pathologiste rompu
à ces diagnostics rares et difficiles. La
collaboration étroite entre les différents
membres de l’équipe dont la génétique est
primordiale et requiert une habitude de prise
en charge de ce type de lésion. Plusieurs
éléments différents entrent en compte dans
l’établissement d’un diagnostic comme
par exemple la localisation de la tumeur
ou encore son aspect macroscopique
et radiologique, et chacun apportera sa
compétence.
Le diagnostic peut également requérir des
examens complémentaires de génétique
moléculaire qui ne sont pratiqués que dans
ces centres de référence.
Le diagnostic final de la tumeur comprendra son type et son grade. Celui-ci est
basé sur le système de gradation de la
Fédération Nationale des Centres de Lutte
Contre le Cancer (FNCLCC) qui différencie
trois grades de malignité en fonction du
degré de différenciation, de la nécrose et de
l’indice mitotique de la tumeur.
Après un diagnostic,
le bilan d’extension
Le CT-scan thoracique est de règle dans
tout bilan d’extension.
A l’exception de quelques tumeurs telles
que le sarcome à cellules claires et le sarcome épithélioïde, les STS ne présentent
pas de métastases au niveau des ganglions
lymphatiques. Dans ces cas particuliers, le
CT-scan ou l’IRM centrée sur la zone suspecte peut être utile.
histologique de la tumeur mais également
des éventuels traitements qui ont été réalisés préalablement ou le seront et des
contraintes anatomiques telles que structures osseuses, vaisseaux et nerfs. Il doit
être au minimum de 0,5 cm dans les zones
les plus délicates.
Le PET-scan est aujourd’hui un examen de
routine dans le bilan d’extension des STS.
La scintigraphie n’est en revanche utilisée
que dans des cas sélectionnés. L’IRM corps
entier fait quant à elle actuellement l’objet
de nombreuses études et reste à ce jour
expérimentale.
Dans des cas sélectionnés, une résection
marginale peut aussi être envisagée, en
particulier dans le cas de tumeur lipomateuse atypique.
Le traitement
La chirurgie est le traitement standard de
base pour tout STS localisé chez un patient
adulte2. C’est une chirurgie qui requiert
à nouveau des compétences spécifiques.
Elle doit donc être pratiquée en centre de
référence.
La résection peut être définie en quatre
types différents:
I ntracapsulaire: il s’agit d’une chirurgie
intra lésionnelle comme par exemple un
curetage.
M
arginale: la tumeur est ôtée avec une
fine couche de tissu réactif constituant
une sorte de coque autour de la lésion.
L
arge: la résection emporte la zone réactive et du tissu normal qui varie entre 2
et 5 cm.
R
adicale: il s’agit ici d’une résection
complète d’un compartiment avec tissu
osseux, muscles, vaisseaux et nerfs compris.
La procédure standard est une résection large avec des marges de résections
négatives (R0). Par marges de résection,
on entend une épaisseur variable de tissus sains couvrant la tumeur. L’épaisseur
minimale de cette couche de tissu nonenvahi par la lésion est fonction du type
Si une radiothérapie n’est pas réalisée à la
suite d’une résection radicale, elle est par
contre de règle après une résection large
d’une tumeur de grade II ou III, profonde ou
de plus de 5cm de diamètre4–6. Des exceptions peuvent être envisagées après discussion multidisciplinaire.
Le contrôle local et la survie ne sont pas
influencés par l’agenda de la radiothérapie.
En revanche, l’apparition de complications
l’est particulièrement. Il est donc fréquent
de pratiquer une chirurgie et de la faire
suivre par une radiothérapie adjuvante dès
cicatrisation de la plaie afin d’éviter l’apparition de complications de plaie.
La radiothérapie est alors administrée classiquement en doses fractionnées de 1,8 à 2
Gy pour totaliser 65 Gy. La radiothérapie néo
adjuvante peut être envisagée mais il faut
savoir que les complications cutanées ou
septiques ne seront pas rares et augmenteront la durée d’hospitalisation.
Dans certains cas spécifiques, une
chirurgie ablative doit être envisagée
surtout en cas de contamination d’un
tronc nerveux important. Les différentes
options de sauvetage d’un membre peuvent
être discutées avec le patient, ce incluant
chimio et/ou radiothérapie, perfusion de
membre isolé, ou enfin hyperthermie
régionale combinée à la chimiothérapie7.
Ces dernières options sont principalement
un recours dans des cas de tumeurs non
opérables, par exemple dans des cas de
maladie locale trop avancée.
23
Enfin, il n’existe pas à l’heure actuelle de
consensus quant au rôle de la chimiothérapie adjuvante. Certaines études sur des
petites séries de patients suggèrent que la
chimiothérapie peut améliorer, ou à tout
le moins retarder une récidive locale ou à
distance chez des patients à haut risque.
La chimiothérapie ne fait donc pas partie
de l’arsenal thérapeutique standard dans la
prise en charge des STS8–10.
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Suite à son traitement, le patient sera suivi
à intervalles réguliers afin de détecter
précocement une récidive ou des métastases. Celles-ci surviennent généralement
au niveau des poumons. Le grade de la
tumeur a un impact direct sur le risque et
sur la vitesse d’apparition d’une récidive.
Les intervalles de suivi sont donc choisis en
fonction du grade histologique, de la taille
de la lésion initiale et du site de la tumeur.
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L’IRM et le CT-scan ont très probablement une plus grande sensibilité dans la
détection précoce de métastases mais leur
bénéfice n’a pas encore été formellement
démontré par rapport à une radiographie de
poumon standard.
Conclusions
Les sarcomes des tissus mous musculosquelettiques sont des entités rares qui
nécessitent une prise en charge complexe,
lourde, multidisciplinaire qui ne peut être
assurée qu’au sein d’un centre de référence.
Les STS sont des lésions rares des membres et du rétro péritoine. Cette dernière localisation fait l’objet d’un article séparé. Ces lésions cancéreuses sont
profondément situées sous l’aponévrose d’enveloppe du membre et leur mise
au point se fait principalement par IRM. Si la suspicion est confirmée, la tumeur
fera l’objet d’une exérèse large après une biopsie percutanée ou chirurgicale. En
cas de confirmation, la lésion fera l’objet d’une radiothérapie externe de 65 Gy et
aucune chimiothérapie ne sera donnée. L’examen génétique du matériel enlevé
peut être un avantage dans certaines pathologies comportant une aberration
chromosomique.
8.Woll, P. J. et al. Adjuvant
chemotherapy with doxorubicin,
ifosfamide, and lenograstim for
resected soft-tissue sarcoma
(EORTC 62931): a multicentre
randomised controlled trial. Lancet
Oncol. 13, 1045–1054 (2012).
9.Pervaiz, N. et al. A systematic metaanalysis of randomized controlled
trials of adjuvant chemotherapy
for localized resectable soft-tissue
sarcoma. Cancer 113, 573–581
(2008).
10.Frustaci, S. et al. Adjuvant
chemotherapy for adult soft tissue
sarcomas of the extremities and
girdles: results of the Italian
randomized cooperative trial. J.
Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin.
Oncol. 19, 1238–1247 (2001).
24
Une stratégie onco-chirurgicale
spécifique
Laurent Coubeau
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Chirurgie et
transplantation abdominale. Cliniques universitaires Saint-Luc.
[email protected]
INTRODUCTION
Le sarcome rétropéritonéal est une entité
oncologique tout à fait spécifique qui se présente généralement sous la forme d’une
large lésion abdominale postérieure d’évolution lente et indolore. Cette spécificité est
liée à l’ensemble de ses caractéristiques
puisqu’aussi bien le comportement tumoral, la prise en charge médico-chirurgicale
que les éléments pronostiques vont être
différents de ceux de l’oncologie viscérale
classique.
Ce sont des tumeurs mésenchymateuses
rares: elles constituent moins de 0,1% de
tous les cancers sans prédominance de
genre, avec un âge de présentation plus
précoce que pour les autres cancers (âge
moyen de 59 ans). La localisation rétro-péritonéale représente 15% des sarcomes des
tissus mous chez l’adulte.
La symptomatologie est par contre, très peu
spécifique et généralement en relation avec
le volume tumoral important; découverte
d’une masse abdominale, sensation de
pesanteur, signe de compression digestive
(occlusion), neurologique (douleur) ou vasculaire (œdème). Après un bilan préliminaire par CT scanner confirmant une masse
rétro-péritonéale, il y a lieu d’exclure les
étiologies non sarcomateuses; exclusion
d’un syndrome B associé à un lymphome,
d’une hématurie sur une tumeur rénale,
d’une anomalie endocrinologique liée à une
tumeur surrénalienne ou plus spécifiquement d’une anomalie testiculaire chez
l’adulte jeune: métastase ganglionnaire
d’un séminome (tableau 1).
Tableau 1:
Diagnostic différentiel
des tumeurs rétropéritonéales
haut risque de récidive locale et ce malgré
une chirurgie adaptée (50% de récidive à 5
ans dans des centres de référence).
Tumeur primitive
- Sarcome rétropéritonéal (RPS)
- Tumeur viscérale
Rénale
Surrénalienne
Pancréatique
Duodénale
- Lymphome
Si le risque de récidive est comme nous le
verrons conditionné par la qualité de la
chirurgie première, il l’est également par la
nature histologique ainsi que par le grade
tumorale établi par la FNCLCC (Fédération
Nationale des Centres de Lutte contre le
Cancer). Ces caractéristiques vont également
définir le risque métastatique (tableau 2).
Métastase
Tableau 2: Types Histologiques, fréquences et risques métastatiques
Origine
Fréquence
Métastase
Liposarcome
Bien différencié
Dédifférencié
Myxoïde
Pléiomorph
Tissu graisseux
50%
56%
37%
5%
2%
+
+/+
++
+++
Léiomyosarcome
Vasculaire
Non vasculaire
Muscle lisse
18%
7%
93%
++++
+++++
+++
Autres
32%
Près de 50% des SRP dérive du tissu graisseux rétro péritonéal. Ces “liposarcomes”
sont classés sur bases histologiques en 4
grands types: les lésions bien différenciées
type Lipoma-Like dont le pronostic est meilleur, dédifférenciées plus agressives en
terme de récidive locale et d’atteinte métastatique et enfin les lésions myxoïdes et
pléiomorphes plus rares et dont le pronostic
reste plus réservé.
L’exclusion d’un diagnostic autre est essentielle puisque seul le sarcome nécessitera
une chirurgie très agressive.
Les autres tissus conjonctifs rétropéritonéaux susceptibles de transformation néoplasique sont les fibres musculaires lisses
vasculaires (léiomyosarcome de la veine
cave) ou non vasculaires, les fibres musculaires striées (rhabdomyosarcome) et
d’autres entités plus rares.
La principale problématique des SRP
(Sarcomes Rétro péritonéaux) est la combinaison d’une lésion très souvent de grande
taille avec une propension à la récidive
imposant une marge de résection étendue.
Ce sont effectivement des tumeurs à très
La stadification FNCLCC est applicable à
l’ensemble des ces sarcomes et prend en
considération 3 éléments: le degré de différenciation cellulaire, l’index mitotique ainsi
que le niveau de nécrose tumorale. Chacun
de ces 3 critères est évalué sur un score qui
25
Une stratégie onco-chirurgicale spécifique
varie de 0 à 3 et la somme détermine le
grade. Elle est un des éléments pronostic
principal à la maladie même si l’importance
du grade FNCLCC dépend largement du
type histologique (le risque métastatique
reste modéré pour un liposarcome dédifférencié alors qu’il est majeur pour un léiomyosarcome quelque soit le grade).
L’immuno-histochimie ainsi que l’analyse
génétique aident largement l’anatomopathologiste dans l’orientation diagnostique.
COMPORTEMENT TUMORAL
Les sarcomes rétro-péritonéaux possèdent
des caractéristiques propres qui modifient
largement leur présentation clinique ainsi
que leur prise en charge.
Le premier élément est l’hétérogénéité histologique au sein d’une même tumeur. Une
même lésion peut en effet présenter une
composante bien différenciée ainsi qu’une
composante dédifférenciée. Cette première
est parfois histologiquement tellement
proche du tissu conjonctif sain que les
marges de résections histologiques en
deviennent difficile à définir. En corollaire de
cela, la réalisation d’examen extemporané a
peu d’utilité lors des résections. Cet élément explique aussi la méfiance à garder
face à un échantillonnage par biopsie percutanée qui peut aisément nous renseigner
quant à la nature histologique mais très peu
quant au degré de différenciation ou au
sous-type histologique.
Les SRP présentent également une croissance tumorale radiaire avec présence d’un
“front” néoplasique hyperactif en bordure
de lésion. Cette pseudo-capsule périphérique tumorale est malheureusement le site
d’effraction en cas de chirurgie non adaptée
et rend compte du très haut taux de récidive
locale après chirurgie. Une rupture capsulaire va exposer le patient à un risque
majeur de sarcomatose péritonéale au pronostic très réservé.
26
Un autre élément particulier est l’absence
d’extension ganglionnaire ; les SRP ne s’essaiment pas par voie lymphatique et les
curages ganglionnaires n’ont pas de place
dans la prise en charge chirurgicale.
La dernière caractéristique spécifique aux
SRP est liée au contexte anatomique dans
lequel les tumeurs évoluent: le rétropéritoine
ne possède pas de cloisons aponévrotiques
potentiellement frénatrices sur l’évolution
tumorale. Les lésions sont donc de grandes
tailles et “coulent” très souvent le long des
défilés anatomiques (défilé crural, sciatique,
hiatus diaphragmatique). Il est donc primordial dans la mise au point par imagerie
et lors de l’abord chirurgical d’exclure ce
type d’extension. La taille des lésions rend
également la radiothérapie néoadjuvante
difficile à appliquer en pratique.
STRATEGIE DIAGNOSTIQUE
Le bilan initial (et souvent l’élément diagnostique) passe par un CT scanner abdominal. Toute masse rétropéritonéale doit
faire suspecter un SRP jusqu’à preuve du
contraire. La tomodensitométrie permet
d’établir les limites de résection nécessaire
à la stratégie chirurgicale. La densité scannographique aide à déterminer les zones
différenciées de celles dédifférenciées. La
place de l’imagerie par résonance magnétique est en cours d’évaluation.
Un diagnostic histologique doit être posé
avant toute prise en charge. Une biopsie est
donc indiquée et évite une prise en charge
non adaptée en cas de tumeur non
sarcomateuse (lymphome, germinome,
etc…). Cette biopsie ne peut en aucun cas
être faite par voie chirurgicale et/ou transpéritonéale: il constituerait une effraction
iatrogène de la capsule tumorale exposant
le patient à une sarcomatose. Cette biopsie
sera donc réalisée avec une aiguille protégée
par abord postérieur extra-péritonéal.
Un bilan d’extension thoracique est
également primordial même si les primo-
Photo 1
Pièce de résection hemi-abdominale droite en “bloc”:
hépatectomie droite, néphrectomie droite, hémicolectomie droite,
résection sub-totale de la veine cave inférieure et duodénectomie.
seaux est nécessaire dans la moitié des cas.
La chirurgie est réalisée par une incision
médiane avec si besoin un refend transversal réalisant une exposition cruciforme
maximale. On peut ainsi définir une marge
de résection R2: la tumeur étant macroscopiquement effractée, R1: la marge sous
microscopie étant envahie, R0: marge saine
et Rc: marge compartimentale s’assurant la
présence d’un organe adjacent.
Photo 2
Status abdominal après résection:
reconstruction cave par plastie
autologue péritonéale: utilisation
d’un patch rectangulaire de péritoine
tubulisé pour reconstituer la veine cave
inférieure.
diagnostics de SRP ne sont que moins
fréquemment associés à des lésions à
distance.
L’élément clé dans la gestion des SRP reste
également le référencement dans des
centres experts avec concertation pluridisciplinaire à chaque étape de la prise en
charge.
CHIRURGIE
COMPARTIMENTALE
Le traitement actuel des SRP est une
chirurgie adaptée et ce dès la première fois.
Une amélioration de la survie globale et du
risque de récidive locale est avérée si la
chirurgie s’avère compartimentale: chaque
organe adjacent doit être réséqué en bloc
selon l’extension d’une “no touch surgery”
de la colorectale à une “no view surgery”. La
pièce de résection emporte donc en monobloc un compartiment de l’abdomen sans
que la tumeur ne soit visible (Photos 1 et 2).
Elle est par conséquent quasi systématiquement multiviscérale emportant par
ordre de fréquence, le rein, le colon, le pancréas et la rate. Une résection associée de
la paroi abdominale et/ou des gros vais-
Ce type de chirurgie doit être réalisé en première intention d’où l’importance d’une
prise en charge par un centre expert dés le
diagnostic. La chirurgie des récidives même
adaptée ne donne pas les mêmes résultats.
La chance de sauver le patient ne se présente qu’une fois, la suite n’est qu’une
course perdue après la récidive.
Il est également primordial d’orienter de
façon précise et systématisée les pièces de
résections (Photo 3): chaque rapport anatomique et topographique sera précisément
indiqué pour permettre une analyse anatomo-pathologique précise et orientée. Cette
façon de faire conditionne également la faisabilité d’un traitement par radiothérapie
complémentaire en cas de marge non saine.
Le traitement des récidives reste également
la chirurgie si une résection complète est
possible.
Photo 3
Pièce de résection ex situ d’une récidive
de léiomyosarcome: importance d’une
orientation anatomique et spatiale
précise pour définir un éventuel défaut
de marge: travail en collaboration
étroite avec anatomo-pathologue.
27
PLACE DE LA RADIOCHIMIOTHÉRAPIE
Références
1. C
allegaro D, Miceli R, Brunelli C,
Colombo C, Sanfilippo R, Radaelli
S, Casali PG, Caraceni A, Gronchi
A, Fiore M: Long-term morbidity
after multivisceral resection for
retroperitoneal sarcoma: Br J Surg.
2015 Aug;102(9):1079-87
La place de la radiothérapie dans les SRP
est moins définie que dans les sarcomes
des membres. Ce traitement est plus difficilement applicable en raison de la grande
taille des lésions et de la proximité d’organes radiosensibles. Aucune donnée tangible ne montre un gain de survie globale
après utilisation de radiothérapie dans les
SRP. Des protocoles d’étude sont actuellement en cours randomisant radiothérapie
préopératoire et chirurgie vs chirurgie seule
(EORTC). La place de la radiothérapie en
post-opératoire sur les sites de marge
chirurgicale limite est également discutée.
Les changements topographiques après
résection compartimentale et notamment le
comblement par du tube digestif de la loge
de résection modifie considérablement les
repères nécessaires à l’application de la
radiothérapie.
2. M
ussi C,Colombo P,Bertuzzi
A,Coladonato M,Bagnoli P,
Secondino S et al. Retroperitoneal
sarcoma: is it time to change the
surgical policy? Ann Surg Oncol
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retroperitoneal sarcoma (RPS) in the
adult: a consensus approach from
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256–263. 4. B
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retroperitoneal soft tissue sarcoma
carried out at high-volume centers is
safe and is associated with improved
local control. Ann Surg Oncol 2010;
17: 1507–1514.
La chimiothérapie doit être réservée à certains sarcomes de grade FNCLCC élevé où
d’exérèse non réalisable.
6. Baldini EH, Wang D, Haas
RL, Catton CN, Indelicato DJ,
Kirsch DG, Roberge D, Salerno
K, Deville C, Guadagnolo BA,
O’Sullivan B, Petersen IA, Le
Pechoux C, Abrams RA, DeLaney
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Preoperative Radiation Therapy
for Retroperitoneal Sarcoma:
Preliminary Consensus of an
International Expert Panel.Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Jul
1;92(3):602-12.
7. Mullinax JE1, Zager JS, Gonzalez RJ.
Current diagnosis and management
of retroperitoneal. Cancer Control.
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8. Avancès C, Rigaud J, Camparo P,
Durand X, Sèbe P, Fléchon A, Murez
T, Coloby P, Soulié M; [CCAFU’s
contribution to the French National
Cancer Institute’s reference frame:
Retroperitoneal sarcomas].Prog
Urol. 2013 Nov;23 Suppl 2:S161-6
28
Conclusion
Les sarcomes rétropéritonéaux sont des
entités oncologiques particulières qui
nécessitent une prise en charge spécifique.
La clé du traitement est une chirurgie adaptée et ce dès le diagnostic. La principale
problématique est la dispersion du référencement et l’orientation tardive (2ème, 3ème
récidive) vers un centre expert. Les facteurs
pronostics principaux sont: la qualité de la
chirurgie première (résection compartimentale), la stadification histopronostique
de la FNCLCC, l’effraction tumoral per-opératoire ainsi que le volume traité par le
centre prenant en charge le patient. La prise
en charge est centrée sur une multidisciplinarité: chirurgie multisectorielle gynécologique, urologique, vasculaire et générale;
oncologie , radiothérapie, anatomo-pathologie et radiologie abdominale.
Take home messages:
Importance de la chirurgie compartimentale.
Place centrale de la biopsie percutanée dans la stratégie de prise en charge
50% de récidive à 5 ans malgré traitement optimal
Facteur prédictif de récidive: FNCLCC , qualité de la
chirurgie, rupture per-opératoire et expertise du
centre.
Apport de l’imagerie médicale et de
l’impression 3D pour la resection et la
reconstruction de tumeurs osseuses
P-L DOCQUIER, T SCHUBERT, X BANSE, C DELLOYE
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Chirurgie
orthopédique et traumatologique. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected]
INTRODUCTION
Figure 1
Age d’apparition des 3 sarcomes
primitifs de l’os.
Trois principaux sarcomes primitifs
de l’os
Il y a essentiellement trois sarcomes primitifs de l’os (Figs. 1 et 2).
Le sarcome d’Ewing: touche surtout les
enfants et les adolescents, avec un âge
médian lors du diagnostic de 14 ans. Son
incidence est de l’ordre de 1 par million par
an. Ses deux localisations principales sont
le membre inférieur et le bassin mais il peut
se localiser n’importe où ailleurs (membre
supérieur, colonne vertébrale, etc…).
L’ostéosarcome: touche aussi les enfants et
les jeunes adultes, avec un âge médian lors
du diagnostic de 16 ans. Son incidence est
de l’ordre de 3 par million par an. On peut
aussi le retrouver chez la personne âgée.
Près de 60% des ostéosarcomes sont localisés au membre inférieur. Ensuite viennent
les localisations au membre supérieur et
au bassin.
Le chondrosarcome: touche plutôt des
adultes avec un âge moyen lors du diagnostic de 50 ans. Son incidence est de l’ordre
de 1 par deux millions par an. Un tiers des
chondrosarcomes sont localisés au membre
inférieur, ensuite viennent les localisations
au membre supérieur et au bassin.
Traitement des sarcomes primitifs de l’os
Tous les sarcomes primitifs de l’os nécessitent un traitement chirurgical si la tumeur
est réséquable. Pour le sarcome d’Ewing
et l’ostéosarcome, le traitement comporte
aussi une chimiothérapie néo-adjuvante et
adjuvante tandis que pour le chondrosarcome, le traitement est purement chirurgical.
Difficultés lors de la chirurgie de résection des sarcome osseux
Lors de la chirurgie, il est important de
réséquer toute la tumeur sans entrer dans
la tumeur sinon on risque d’essaimer des
cellules cancéreuses dans le site opératoire (ce qui est source de récidives locales)
Figure 2
Localisations préférentielles des 3
sarcomes primitifs de l’os.
et par voie veineuse (ce qui est source de
métastases). Il faut donc respecter une
marge de résection, c’est-à-dire couper
à distance de la tumeur. Si la tumeur est
sortie de l’os, elle est palpable et plus facilement localisable, tandis que quand elle
se trouve dans l’os, le chirurgien a plus de
difficulté à la localiser et à savoir où faire la
section osseuse lors de la chirurgie.
PLANIFICATION
PREOPERATOIRE PRECISE
L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)
permet de bien voir la tumeur à la fois dans
29
instruments spécifiques au patient (guides
de coupe) sont conçus d’abord virtuellement à l’aide de logiciels puis fabriqués
à l’aide d’une imprimante 3D (Fig. 5). Le
guide est posé à la surface de l’os lors de
la chirurgie et il n’y a qu’une position possible. Le guide possède deux surfaces sur
laquelle le chirurgien va poser la lame de la
scie chirurgicale pour reproduire précisément les 2 plans de coupe choisis lors de la
planification préopératoire.
Figure 3
Patient de 16 ans avec un ostéosarcome
de l’humérus. La tumeur est délimitée
sur chaque coupe d’IRM, ce qui permet
d’obtenir le volume 3D de la tumeur.
Figure 4
Le volume 3D de la tumeur (en
rouge) est visible sur le scanner 3D
de l’humérus du patient. Les marges
de résection sont choisies (6mm en
haut pour sauver un maximum de
l’articulation de l’épaule et 10mm en
bas).
DEVELOPPEMENT
D’INSTRUMENTS SPECIFIQUES
A L’ALLOGREFFE POUR LA
RECONSTRUCTION (1-5)
l’os et sa composante extra-osseuse. La
tumeur est délimitée (« segmentée ») par
le chirurgien sur chaque coupe d’IRM où la
tumeur est visible (Fig. 3). Cette segmentation permet d’obtenir le volume 3D de la
tumeur. Une fusion d’image (« co-registration ») est alors réalisée entre l’IRM et
le scanner du patient. Le volume 3D de la
tumeur est ainsi visualisé sur le scanner
en 3D (Fig. 4). Une marge de sécurité est
choisie pour la résection. En général, on
réalise la section osseuse à 10mm de la
tumeur pour être sûr de ne pas couper dans
la tumeur. Parfois, si c’est nécessaire pour
sauvegarder une articulation ou un cartilage de croissance chez un enfant, on peut
diminuer cette marge à moins de 10mm
comme dans l’exemple des Figures 3 et 4.
Figure 5
Le guide de coupe est créé
virtuellement. Il est fixé à l’os à l’aide
de broches (en vert). Il trouve sa place
quand on le pose à la surface de l’os
(une seule position est possible car sa
surface est spécifique à l’os du patient).
Après avoir réséqué la tumeur, il faut
reconstruire l’os du patient pour lui rendre
la fonction qu’il avait auparavant. Pour ce
faire, nous utilisons une allogreffe osseuse,
c’est à dire l’os d’une personne décédée
qui a été commandé à la banque d’os
de notre institution. Une fusion d’image
entre le scanner de l’os du patient et le
scanner de la greffe permet de vérifier
que la greffe corresponde bien (6)(Fig. 6).
DEVELOPPEMENT
D’INSTRUMENTS SPECIFIQUES
AU PATIENT POUR LA
RESECTION DE LA TUMEUR (1-5)
Une fois, la tumeur bien localisée et les
marges de résection choisies, il faut encore
pouvoir réaliser les coupes à l’endroit planifié lors de la chirurgie. Ceci n’est pas si
facile car on ne voit pas lors de la chirurgie
la tumeur (qui se trouve localisée dans l’os).
Rien n’est visible à l’extérieur de l’os. Pour
aider le chirurgien dans cette tâche, des
30
Figure 6
L’os du patient est en gris clair et l’allogreffe en gris foncé. Les 2
sont superposés. On voit que l’allogreffe est un peu plus grande
que l’os du patient. Les 2 plans de coupe sont aussi transférés
sur la greffe permettant ainsi de couper la greffe selon les mêmes
dimensions (zone rose).
CONCLUSION
Figure 7
Un guide de coupe est aussi créé pour l’allogreffe. Il est fixé avec
des broches (en vert) sur l’allogreffe. Il est posé à la surface de
l’allogreffe et permet de guider la lame de scie.
Références
1. Cartiaux O, Paul L, Francq BG, Banse
X, Docquier PL. Improved accuracy
with 3D planning and patient-specific
instruments during simulated pelvic
bone tumor surgery. Ann Biomed
Eng. 2014;42:205-13.
Grâce à ces nouvelles technologies, la précision de l’acte chirurgical a nettement
augmenté (1, 3). Ceci permet de diminuer le
risque de récidive locale pour le patient.
Du temps est également sauvé lors de
la chirurgie car ces guides chirurgicaux
permettent au chirurgien d’aller beaucoup
plus vite, ce qui diminue la lourdeur de
l’opération et la perte de sang lors de la
chirurgie. L’allogreffe est aussi découpée de
façon beaucoup plus précise, ce qui permet
d’obtenir une reconstruction plu stable et
un taux de consolidation plus élevé. Bref ces
nouvelles technologies apportent un réel
bénéfice pour le patient et diminuent le taux
de complications (7).
2. Bellanova L, Paul L, Docquier PL.
Surgical guides (patient-specific
instruments) for pediatric tibial
bone sarcoma resection and
allograft reconstruction. Sarcoma.
2013;2013:787653.
3. Cartiaux O, Banse X, Paul L,
Francq BG, Aubin CÉ, Docquier PL.
Computer-assisted planning and
navigation improves cutting accuracy
during simulated bone tumor
surgery of the pelvis. Comput Aided
Surg. 2013;18:19-26.
4. Docquier PL, Paul L, Cartiaux
O, Delloye C, Banse X.
Computer-assisted resection
and reconstruction of pelvic
tumor sarcoma. Sarcoma.
2010;2010:125162.
5. Cartiaux O, Paul L, Docquier PL,
Raucent B, Dombre E, Banse X.
Computer-assisted and robotassisted technologies to improve
bone-cutting accuracy when
integrated with a freehand process
using an oscillating saw. J Bone
Joint Surg Am. 2010;92:2076-82.
6. Paul L, Docquier PL, Cartiaux
O, Cornu O, Delloye C, Banse
X. Selection of massive bone
allografts using shape-matching
3-dimensional registration. Acta
Orthop. 2010;81:250-5.
Figure 8
Simulation de la reconstruction. L’os du patient est en gris, la
greffe est en rose. A droite, le résultat post-opératoire pour ce
patient de 16 ans. L’allogreffe est interposée dans la zone de
résection tumorale et fixée par une plaque et des vis.
En général, toutes les greffes disponibles
sont scannées, puis la fusion d’image permet de sélectionner la greffe la plus adéquate. Un guide de coupe est créé d’abord
virtuellement puis fabriqué par une imprimante 3D, ce qui permet de découper l’allogreffe à la même dimension que la résection tumorale (Fig. 7). Une simulation de la
reconstruction est aussi possible virtuellement (Fig. 8) en plaçant virtuellement l’allogreffe découpée dans la zone de résection
tumorale.
7 . Delloye C, van Cauter M, Dufrane
D, Francq BG, Docquier PL, Cornu
O. Local complications of massive
bone allografts: an appraisal of their
prevalence in 128 patients. Acta
Orthop Belg. 2014;80:196-204.
Figure 9
Exemple d’instrument spécifique au patient pour la résection
d’un sarcome d’Ewing du cubitus (ulna) chez une jeune fille de
16 ans. Le guide de coupe est créé virtuellement puis fabriqué
par imprimante 3D. Il est stérilisé la veille de l’intervention
et disponible stérile le jour de l’intervention. Il est posé à la
surface de l’os et permet de réaliser les coupes osseuses selon la
planification préopératoire (en respectant les marges de résection
choisies).
31
L’unité de thérapie tissulaire et
cellulaire de l’appareil locomoteur:
un fleuron au service du chirurgien
Christian Delloye, Thomas Schubert
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service d’Anatomie
Pathologique. Cliniques universitaires. [email protected]
Créée en 1982, la banque de tissus n’a cessé
de se développer pour devenir en 2012
l’Unité de Thérapie Tissulaire et Cellulaire
de l’Appareil Locomoteur.
Au cours de ces 30 années, elle a pu acquérir un savoir-faire et une expérience non
négligeable dans le domaine de la greffe
tissulaire osseuse et tendineuse à des fins
d’applications aussi diverses que l’orthopédie, la neurochirurgie en passant par
la chirurgie ORL et maxillo-faciale. Cette
banque de tissus trouve ses racines et sa
raison d’être dans le passé de la médecine.
Un peu d’histoire…
Le fait de chercher un moyen de guérir
son prochain est aussi vieux que l’humanité elle-même. Les sciences médicales ont
leurs racines historiques, religieuses, philosophiques et ethnologiques. On trouve notamment des traces d’interventions chirurgicales très tôt au cours de notre histoire:
les archéologues ont découvert bon nombre
de fractures traitées, de crânes trépanés
et d’autres squelettes présentant des phénomènes de régénération osseuse démontrant la survie du patient et sa guérison.
32
l’encontre des greffes osseuses4–6 ainsi qu’à
différentes méthodes de stérilisation tel que
par exemple la chaleur et l’irradiation7,8.
Ces années ont également vu se développer
beaucoup de « produits dérivés », à savoir
des greffons osseux préservés, gardant
un maximum des propriétés biologiques
de l’os mais en diminuant les contraintes
d’utilisation d’une allogreffe massive. Une
révolution dans ce domaine fut atteinte lors
des premières lyophilisations de greffes
osseuses9. Enormément de travaux ont été
réalisés dans le domaine, notamment par
notre équipe en chirurgie orthopédique et
traumatologique8,10–12.
Mais comment ?
Une banque de tissus sous-entend une logistique très importante et une organisation
irréprochable. Depuis la sélection d’un donneur jusqu’à la délivrance du greffons, plusieurs étapes clefs garantissent la sécurité
du receveur.
On trouve également très tôt des traces de
greffe osseuse: en Arménie par exemple,
l’anthropologue A. Jagharian a retrouvé un
crâne dans lequel des chirurgiens ont inséré un greffon osseux d’origine animale afin
de combler une perte de substance, il y a
environ 2000 ans.
La transplantation d’une allogreffe osseuse
est régulée par deux directives européennes
relatives aux tissus humains qui posent les
standards de sécurité et de qualité pour le
don, les tests, la transformation, la conservation, le stockage et la délivrance des tissus et cellules d’origine humaine (directive
2004/23/EC pour la qualité et la sécurité,
directive 2006/86/EC concernant la traçabilité, implémentés en Belgique depuis le 19
Décembre 2008).
A l’aube de la chirurgie orthopédique « moderne », Vittorio putti décrit déjà en 1912
l’ivoire comme matériau biocompatible et
surtout « ostéo-compatible »1. Rapidement,
les premières banques osseuses vont voir
le jour, notamment à la suite des travaux de
Inclan et al. publiés en 19422.
Au cours des années, ces changements et
ces raffinements de la législation ont eu un
impact considérable sur la manipulation et
la conservation des allogreffes. Les banques
de tissus ont eu à modifier radicalement
leurs infrastructures afin de se conformer à
des régulations aussi strictes (Figure 1).
Une des difficultés majeures était alors la
conservation et la stérilité de ces greffons.
Les années consécutives ont été consacrées aux développements de la congélation3, à l’étude de la réaction immunitaire à
Un prélèvement osseux ne pourra être réalisé
qu’après consentement (registre national,
famille proche), un contrôle approfondi des
antécédents médicaux et plusieurs test
sérologiques et bactériologiques.
L’unité de thérapie tissulaire et cellulaire
de l’appareil locomoteur:
cellule ostéoprogénitrice vivante. La seule
exception anecdotique serait l’allogreffe
composite vascularisée: des greffes de
membres entiers ont été tentées avec de
maigres résultats principalement liés au
régime immunosuppresseur très lourd et à
une occlusion vasculaire progressive13,14.
Le prélèvement sera alors réalisé en salle
d’opération par du personnel formé à cet
effet par notre équipe chirurgicale.
Une banque d’os:
comment est-ce possible ?
On peut parler de banque d’os mais on ne
parlera jamais de banque de foies ou de
reins. En effet, l’os peut être conservé par
congélation du fait de sa structure intrinsèque: une phase minérale disposée sur
une matrice collagénique. La greffe d’os
fonctionne parce qu’elle n’utilise que la
partie non cellulaire de l’os alors que tout
autre organe transplanté l’est pour sa fonction cellulaire. En implantant une greffe osseuse, le chirurgien ne cherche à tirer parti
que des qualités mécaniques de l’allogreffe.
La fonction cellulaire de l’os repose sur l’activité de l’os natif du receveur.
Figure 1
Evolution de l’unité de thérapie tissulaire
et cellulaire de l’appareil locomoteur.
Enfin plusieurs produits peuvent être raffinés à partir de greffes osseuses traitées.
On parle ici de matrice osseuse déminéralisée (Demineralized Bone Matrix, DBM) et
de molécules ostéoinductrices telles que
les BMPs, Bone Morphogenetic Proteins.
La DBM est la structure collagénique résiduelle d’une poudre osseuse dont la phase
minérale est ôtée. Cela permet d’obtenir
une poudre à potentiel ostéoinducteur: elle
induit la production de tissu osseux si elle
est implantée dans un site ectopique tel que
du muscle. Les BMPs sont, elles, extraites
de la DBM. Il s’agit de molécules à potentiel ostéoinducteur puissant15. Il s’agit de
produits onéreux à utiliser avec prudence et
parcimonie.
Enfin, il y a lieu de mentionner également
les greffes tendineuses qui sont prélevées et
débarrassées de leurs tissus musculaires.
Elles sont préservées congelées.
Types de greffes
En fonction du type de traitement, de
conservation et de stérilisation, on obtiendra
différents type de greffons. On distingue
principalement les allogreffes massives
congelées des greffons congelés sécurisés et
des greffes lyophilisées irradiées (Figure 2).
Quoi qu’il en soit et quel que soit le type
de greffe, il est important de retenir
que ces allogreffes osseuses ne sont en
aucun cas ostéogéniques: comme spécifié
plus haut, elles ne contiennent aucune
Figure 2
Différents types de greffes:
A = a llogreffe massive d’humérus
proximal en cours d’implantation,
B = greffe congelée sécurisée,
C = greffe lyophilisée irradiée.
Applications
Mondialement, le premier tissu transplanté,
en termes de « volume » ou d’occurrence,
est le sang. Juste derrière viennent les tissus ostéotendineux.
Si les allogreffes massives sont bien évidemment les applications les plus spectaculaires, elles ne représentent qu’environ
10% de la délivrance de greffes provenant de
33
Figure 3
Vue peropératoire d’une résection d’un chondrosarcome du bassin: vue de la pièce réséquée et de l’allogreffe, aspect radiologique
après implantation.
la banque de tissus. La vaste majeure partie
des greffons osseux sont implantés à titre
de comblement dans des pertes de substance de petit volume, afin d’obtenir une
fusion entre deux segments osseux tels que
deux vertèbres ou encore à des fins de remplissage par exemple d’une lésion osseuse
curetée.
Les allogreffes massives sont utilisées pour
remplacer des segments osseux entiers.
Les applications sont vastes et parfois spectaculaires. Une intervention chirurgicale de
ce type sous-entend la résection d’une portion malade: cancer, sepsis, pseudarthrose.
Ensuite, l’allogreffe sera implantée et stabilisée par du matériel d’ostéosynthèse16–19.
D’excellents résultats sont obtenus dans les
résections carcinologiques de tumeurs
musculo-squelettiques (Figure 3). Cela permet de reconstruire un membre au lieu
d’implanter une mégaprothèse ou au lieu
d’envisager l’amputation pure et simple.
Notre structure de banque de tissu produit
également sa propre DBM. Les applications
sont vastes et adressent tout type de situation de pseudarthrose ou pouvant amener
à un défaut de consolidation. D’excellents
résultats sont également obtenus dans la
consolidation de lésions kystiques osseuses
bénignes tels que les kystes osseux simples
et les kystes anévrysmaux20.
34
Perspectives, recherche
et développements
Une structure telle que cette banque de
tissu est un formidable outil de développement de nouvelles thérapeutiques. Depuis
le début des années 2000, un grand intérêt s’est porté sur la thérapie cellulaire. De
nombreux travaux scientifiques en ont découlé, tant sur les cellules souches issues
de moelle osseuse que du tissu adipeux21–23.
Des applications précliniques et des protocoles de recherche clinique s’en suivent.
Les recherches actuelles s’intéressent à
la recellularisation de tissus préalablement traités: fascia, tendons, vaisseaux et
autres tissus peuvent être recolonisés par
les cellules du receveur et ainsi revitaliser
la structure afin d’en éviter un éventuel rejet
et d’améliorer son intégration aux tissus
receveurs.
Conclusions
La banque de tissu est un outil formidable
aux applications très vastes au service du
chirurgien et ultimement, du patient. Elle
autorise des interventions impossibles auparavant telle que la résection d’un bassin
et sa reconstruction. En chirurgie oncologique, elle s’avère indispensable dans toute
situation nécessitant l’ablation d’une portion du squelette.
Références
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35
des tissus mous
X. Geets
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Radiothérapie
Oncologique. Cliniques universitaires Saint-Luc.
[email protected]
INTRODUCTION
La chirurgie est sans conteste le traitement
de référence des sarcomes des tissus mous
de stade localisé. Son objectif est d’assurer
une résection en bloc, à travers les tissus
sains non envahis par la tumeur (Figure 1).
elle complète une chirurgie adéquate, mais
ne s’y substitue d’aucune manière!
Dans cette article, nous aborderons la
place de la radiothérapie moderne dans
les sarcomes des tissus mous localisés des
membres et du rétropéritoine, ainsi que ses
perspectives dans les années à venir.
RADIOTHERAPIE ET SARCOME
DES MEMBRES
Pourquoi associer la radiothérapie à la
chirurgie ?
Figure 1
Taux de contrôle local en fonction du
type de résection chirurgicale dans
les sarcomes des tissus mous des
extrémités.
Néanmoins, le traitement local s’est
progressivement modifié au cours des
quarante dernières années. En particulier,
la chirurgie compartimentale ou par
amputation, justifiée alors pour atteindre
des résultats oncologiques satisfaisants, a
progressivement fait place à une approche
plus conservatrice, privilégiant l’association
d’une chirurgie de préservation de la fonction
avec la radiothérapie locale. L’objectif
de cette approche combinée est évident:
offrir un traitement moins mutilant sans
compromettre le contrôle tumoral local.
Ces dernières décennies, les efforts fournis
par la communauté scientifique ont donc
visé à améliorer la qualité du traitement,
tant en terme d’efficacité que de résultats
fonctionnel et esthétique.
La radiothérapie est donc devenue un
partenaire incontournable de la chirurgie,
qui comme cette dernière, requiert une
grande expertise pour répondre à la
diversité, la complexité et la rareté de ces
tumeurs. Mais que personne ne s’y trompe:
36
La combinaison de la chirurgie conservatrice
et de la radiothérapie adjuvante offre de
meilleurs résultats locaux que chacune
de ces modalités considérées isolément,
et ce pour la majorité des sarcomes des
tissus mous. A dose modérée, Elle peut
efficacement éradiquer les extensions
microscopiques au-delà de la tumeur visible.
Cette approche combinée permet ainsi de
réduire le taux de récidive locale de 20 à
30% par rapport à la chirurgie conservatrice
seule. Elle atteint des taux de contrôle
tumoral local similaires à ceux obtenus par
une amputation ou une chirurgie radicale
(de l’ordre de 90%), sans la morbidité et les
conséquences cosmétique de ces dernières.
Néanmoins, ce bénéfice en contrôle local
n’a pas de traduction sur la survie globale
des patients.
La radiothérapie pour tous ?
L’identification des patients qui pourraient
être adéquatement traités par une chirurgie
seule a toujours été une préoccupation
légitime de la part des soignants. En
effet, la radiothérapie est un traitement
contraignant qui s’étale sur plusieurs
semaines. Elle expose le patient à de
possibles complications à court et à long
terme, telles que l’œdème, la fibrose et les
cancers radio-induits (plus particulièrement
chez les enfants), en absence de bénéfice
pour la survie.
des tissus mous
Jusqu’à présent, aucune étude randomisée
n’a permis d’identifier formellement
ce groupe de patients. La radiothérapie
adjuvante est certainement nécessaire
lorsque des facteurs de risque de récidive
locale existent. Parmi ceux-ci, la qualité des
marges de résection est indéniablement
le facteur le plus important. Une marge
chirurgicale microscopiquement envahie
s’accompagne d’une récidive locale dans 60
à 90% des cas, tandis qu’une chirurgie intralésionnelle est systématiquement associée
à une progression locale. Les autres facteurs
de risque de récidive incluent la localisation
tronculaire, les tumeurs de grande taille
(>5 cm) et/ou de haut grade, ainsi que les
antécédents de récidive.
fonctionnel pour le patient. Cet avantage à
long terme a néanmoins un prix: la
cicatrisation immédiate sera plus longue et
plus difficile. Dans une balance, cet
inconvénient pèse peu par rapport aux
complications tardives de la radiothérapie,
qui elles s’avèrent invalidantes et
irréversibles.
En l’absence de données définitives,
la résection chirurgicale seule est donc
considérée adéquate uniquement pour les
sarcomes superficiels, de bas grade et de
moins de 5 cm, ainsi que pour les sarcomes
purement intramusculaires, pour autant
que les marges chirurgicales soient larges
(plus d’un centimètre de tissu sain).
Une radiothérapie complexe et hautement
spécialisée
La radiothérapie: avant ou après la
chirurgie ?
Si la radiothérapie s’avère aussi efficace
avant qu’après la chirurgie, elle ne présente
pas le même profil de toxicité en fonction de
la séquence utilisée. Délivrée en
préopératoire, la radiothérapie a de
nombreux avantages. D’abord, la tumeur
est en place, et le cible à irradier est donc
facilement identifiable. Ensuite, cette
approche permet de limiter le volume de
tissu irradié puisque l’ensemble du lit
chirurgical ne doit pas être traité. Enfin,
l’oxygénation des tissus n’est pas
compromise par le geste chirurgical,
améliorant ainsi la sensibilité aux radiations
ionisantes et permettant de réduire la dose
délivrée. L’irradiation d’un volume plus
restreint, à moindre dose, réduit les risques
de complication à long terme de la
radiothérapie, et améliore le résultat
In fine, le choix des modalités de traitement
et de leur séquence requiert donc une
discussion multidisciplinaire AVANT toute
prise en charge, en présence des différents experts (oncologue, radiothérapeute,
chirurgien, radiologue...), afin d’offrir à tout
patient un traitement adapté à la nature, la
localisation et l’extension de sa tumeur.
Une radiothérapie optimale requiert de
définir précisément la cible à irradier, de
délivrer la dose avec soin et précision, et
ce tout au long d’un traitement étalé sur
plusieurs semaines.
La première étape, à savoir la délimitation
des volumes cibles, est particulièrement
complexe dans les sarcomes. Il faut identifier
la tumeur primitive et ses rapports avec
les structures anatomiques de voisinage
telles que les muscles, les os, les vaisseaux
et les nerfs. En cas de radiothérapie
post-opératoire, il faut pouvoir reporter
la localisation tumorale initiale dans
une anatomie modifiée, exempt de toute
tumeur... Le volume cible doit également
inclure les extensions microscopiques
potentielles de la tumeur. Cela suppose
une connaissance des voies d’extension
des sarcomes, qui s’infiltrent facilement
au sein du muscle, de la graisse, ainsi que
le long des vaisseaux et des nerfs, mais
sont souvent limités par la présence de
barrières anatomiques telles que les fascias
musculaires et le périoste. Enfin, la lecture
attentive des protocoles opératoire et
anatomopathologique permet de connaitre
le trajet de la cicatrice opératoire et des
37
des tissus mous
La meilleure préservation de ces structures
s’accompagne d’une réduction significative
de la fréquence et de la sévérité des effets
secondaires tardifs tels que l’œdème, les
fractures, la raideur articulaire et la fibrose.
Figure 2
Le volume cible dans ce sarcome de
la loge postérieure de la cuisse opéré
inclut l’ensemble de la loge anatomique
circonscrite par les fascias, l’axe neurovasculaire, ainsi que le lit chirurgical
incluant la collection, la cicatrice et les
clips chirurgicaux.
drains chirurgicaux, ainsi que le statut des
marges de résection, afin d’inclure toutes
les régions anatomiques potentiellement
contaminées (Figure 2).
Dans cette quête de précision, la radiothérapie par modulation d’intensité (Intensity
Modulated Radiation Therapy – IMRT) est
le couteau suisse du radiothérapeute. Cet
outil permet de sculpter la dose au volume
cible tumoral, tout en épargnant plus efficacement les organes de voisinage (os,
articulation, loge musculaire non envahie).
Figure 3
Enfin, une radiothérapie de précision délivrée sur plusieurs semaines ne se conçoit
qu’avec un positionnement précis et reproductible du patient. Au sein de notre service,
les membres sont immobilisés de façon
reproductible au moyen d’un matelas sous
vide. La radiothérapie est réalisée par la
Tomotherapy, qui associe une technique
d’IMRT rotationnel particulièrement performante et une imagerie scannographique
embarquée permettant de vérifier le positionnement du patient à chaque séance
(Figure 3).
LES SARCOMES DU
RETROPERITOINE
La localisation rétropéritonéale des sarcomes est rare (10 à 15%). Et heureusement, car sa prise en charge reste un véritable challenge. La résection chirurgicale
complète est souvent compromise par la
proximité des organes intra-abdominaux de
voisinage et l’extension souvent importante
de ces sarcomes au moment du diagnostic.
L’incidence des récidives locales est très
élevée après chirurgie seule, augmente au
cours du temps, et ces récidives peuvent
être tardives, au-delà de 10 ans. Le pronostic à long terme est sombre, avec une survie
de l’ordre de 25% pour les tumeurs opérées,
principalement à cause des progressions
locales.
L’optimisation du contrôle local est donc
un enjeu thérapeutique primordial. Et
comme pour les autres localisations, la
radiothérapie améliore le contrôle local.
Malheureusement, elle se heurte à la même
difficulté que la chirurgie: la présence d’organes nobles à proximité immédiate du site
traité. Le bénéfice apporté sur le contrôle
38
des tissus mous
local peut donc être contrebalancé par la
toxicité prohibitive de la radiothérapie. Ceci
est certainement le cas pour la radiothérapie postopératoire, souvent très toxique
à cause des niveaux de dose requis et
de la présence des organes dans le lit
chirurgical irradié. Ces obstacles pourraient
être partiellement levés par l’utilisation de
techniques de radiothérapie modernes et
précises, en situation préopératoire ou la
tumeur tient à l’écart les organes critiques
des régions de haute de dose. La place
définitive de la radiothérapie dans cette
configuration est en cours d’évaluation par
une étude randomisée européenne.
La protonthérapie est en passe de devenir
une réalité en Belgique. Le centre académique KUL-UCL verra le jour dans quelques
années, et prendra en charge les sarcomes
de l’enfant et certaines variantes des sarcomes de l’adulte, pour leur plus grand
bénéfice.
PERSPECTIVE: LES PROTONS
AU SERVICE DES SARCOMES
Il n’existe pas de tumeur résistante aux
rayons, il n’existe que des organes sensibles. Réduire la dose délivrée aux organes
de voisinage est donc l’enjeu de la plupart des innovations en radiothérapie. A cet
égard, la protonthérapie est un traitement
très prometteur. Contrairement aux photons
classiquement utilisés en radiothérapie, les
protons ont un parcours fini au sein des
tissus. En fonction de l’énergie choisie, on
peut donc couvrir adéquatement une cible,
sans délivrer de dose inutile en aval. Cet
avantage balistique majeur peut s’avérer
crucial dans toutes situations où la dose
aux organes à risque est particulièrement
contraignante. L’exemple le plus illustratif
est le traitement des sarcomes de l’enfant,
chez qui les radiations ionisantes peuvent
altérer la croissance et la fonction des
organes, et induire des tumeurs secondaires avec une plus grande propension.
Chez l’adulte, la protonthérapie pourrait
être utile lorsque la tumeur est proche
d’organes particulièrement radiosensibles
(sarcome de la base du crâne, paravertébral
ou rétropéritonéal), et/ou lorsque la dose à
la tumeur doit être augmentée (sarcome en
place non réssécable).
39
La chirurgie de résection pulmonaire
pour les lésions secondaires de
sarcome
V. Lacroix
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs thoraciques.
Service de Chirurgie cardio-vasculaire et thoracique. Cliniques universitaires Saint-Luc.
[email protected]
Bibliographie
Les patients présentant un sarcome
vont développer des lésions secondaires
de localisation pulmonaire dans 20 à
40% des cas 1. La chirurgie de résection
pulmonaire pour ces lésions secondaires
est actuellement reconnue comme un
traitement de référence, associé à une
amélioration de la survie à long terme 1,2.
Les études cliniques récentes mentionnent,
pour une sélection appropriée de patients,
une espérance de vie à 5 ans supérieure à
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FACTEURS PRONOSTICS
Les séries chirurgicales ont évalué des
facteurs pronostics associés à une
amélioration de la survie après résection de
lésions métastatiques. On retient comme
facteurs pronostics les plus importants:
l’intervalle libre de maladie, le nombre
de lésions et le caractère complet de la
résection 5.
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En effet, l’intervalle libre de maladie apparait
comme un facteur pronostique de survie
très important, reflétant le caractère plus
ou moins agressif de la maladie. Selon les
publications, on peut retenir des résultats
cliniques plus favorables pour un intervalle
de plus de 12 mois 6.
Le nombre de métastases est également à
considérer pour la survie globale avec un
caractère péjoratif au-delà de 3 lésions 7. Le
caractère unilatéral de la distribution des
lésions semble également plus favorable.
La résection chirurgicale complète reste
le requis de base de cette chirurgie où
l’importance de marges chirurgicales saines
a été largement démontrée 8,6.
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Par contre, le type histologique de la tumeur
primitive ne semble pas reconnu unanimement dans les études comparatives
comme facteur pronostique 3,8. D’autre part,
le nombre de réinterventions ne conditionne
pas la survie, mais reflète plutôt indirectement l’intervalle libre de la maladie 3.
40
TECHNIQUES CHIRURGICALES
La technique chirurgicale de référence est
la résection locale de la lésion avec des
marges saines. Le principe du geste chirurgical est celui de la résection avec épargne
parenchymateuse. Cette chirurgie se pratique couramment par thoracotomie, ce
qui facilite la palpation et la détection des
nodules. La chirurgie par voie minimale
invasive (thoracoscopie) peut être proposée, sous réserve de détecter facilement
le(s) nodule(s) qui seront alors de topographie plutôt périphérique. Cette approche
technique semble présenter des bénéfices
potentiels sur la récupération clinique postopératoire par rapport à la chirurgie par
thoracotomie 9. Elle permet par ailleurs de
réaliser des gestes de résection plus larges
en présence de lésions plus centrales.
Une segmentectomie peut être proposée,
afin de réséquer des nodules adjacents plutôt centraux 10. Le principe chirurgical à retenir est celui de la résection complète avec
une épargne parenchymateuse.
Les suites opératoires pour ces chirurgies
ciblées sont favorables 9. L’hospitalisation
est courte et la récupération rapide.
Chimiothérapie
et sarcome
F. Mazzeo
Institut Roi Albert II; Service d’oncologie médicale; Cliniques universitaires Saint-Luc.
[email protected]
CHIMIOTHERAPIE
ET SARCOMES OSSEUX
Je ne parlerai brièvement que du cas de
l’ostéosarcome et du sarcome d’Ewing (qui
affectent généralement de jeunes patients).
La chimiothérapie est une étape indispensable du traitement de ces 2 tumeurs
osseuses et a radicalement amélioré leur
pronostic. Les taux de survie à 5 ans qui
était de l’ordre de 7 à 10 % pour la chirurgie
seule approche maintenant des 75 à 80 %
pour les « bons répondeurs » à la chimiothérapie.
Les schémas de (poly)chimiothérapie et
leur modalités d’administrations sont complexes et nécessite une expertise indéniable
et la majorité des patients sont inclus dans
de larges études internationales afin d’encore améliorer les résultats des traitements
multidisciplinaires.
J’insisterais particulièrement sur la nécessité d’une chimiothérapie d’induction ou
néoadjuvante pour ces tumeurs car, même
si elle n’a pas d’impact sur la survie, l’analyse de la réponse tumorale à la chimiothérapie donne des informations pronostiques
importantes pour le suivi de ces patients.
La caractérisation de la chimiosensibilité
de ces tumeurs permettra aussi un jour
d’adapter la chimiothérapie adjuvante selon
les résultats anatomopathologiques de la
viabilité tumorale.
CHIMIOTHERAPIE ET
SARCOMES DES TISSUS
MOUS
Même si les sarcomes des tissus mous
(STM) sont réputés pour être peu chimiosensibles, la chimiothérapie améliore la
survie globale des patients puisque la survie
médiane des patients traités est de 19.3
mois versus 12.5 mois pour les patients non
traités (1).
Chimiothérapie néoadjuvante
ou d’induction
L’objectif de la chimiothérapie d’induction est
de permettre soit un traitement locorégional
carcinologiquement satisfaisant dans le cas
de tumeur inopérable d’emblée soit une
chirurgie conservatrice (tenter d’éviter une
amputation). Son impact sur la survie reste
à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer.
Il existe une supériorité en terme de réponse
et de survie sans progression des combinaisons de doxorubicine et d’ifosfamide par
rapport aux autres polychimiothérapies ou
par rapport à une monothérapie.
Des taux de survie à 5 ans de 20% sont rapportés pour les patients porteurs de tumeurs
inopérables d’emblées et ayant pu obtenir
une rémission complète après chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie d’exérèse.
Chimiothérapie adjuvante
La majorité des études menées jusqu’à présent n’ont pas permis de mettre en évidence
de bénéfice indiscutable en faveur de la
chimiothérapie adjuvante en terme de survie
et de survie sans métastases. Ces études ont
fait l’objet de méta-analyses qui ont montré
un effet positif de celle-ci sur la rechute
locale et la survenue de métastases mais
pas sur la survie (méthodes de traitements
jugées aujourd’hui comme sous-optimale).
Des études plus récentes suggèrent un
bénéfice probable d’une polychimiothérapie
de type doxorubicine - ifosfamide pour des
patients sélectionnés porteurs de tumeurs
à haut risque.
Ce traitement n’est pas recommandé à
l’heure actuelle en dehors d’une étude clinique.
Chimiothérapie en situation métastatique
Il faut distinguer les patients avec maladie
métastatique potentiellement curable des
patients avec une maladie définitivement
41
incurable. Pour des patients métastatiques
« potentiellements opérables », la recherche
d’une réponse maximale doit faire préférer
une polychimiothérapie (doxorubicine-ifosfamide + ou – dacarbazine) avec des taux de
réponses dépassant les 50% mais au prix
d’une toxicité non négligeable.
Pour des patients métastatiques considérés
comme définitivement inopérables, il est
toujours difficile de détrôner la doxorubicine en première ligne de traitement en
monothérapie. L’ifosfamide et la dacarbazine étant considérés comme des 2ème et 3ème
ligne de traitement.
Nouveaux venus ces 15 dernières années
Trabectedin (Yondelis®):
C’est un agent anti-tumoral d’origine
marine (Ecteinascidia turbinate, crustacés
des mers des Caraïbes).
Il interagit avec des facteurs de transcription de l’ADN, perturbe le cycle cellulaire et interfère avec les mécanismes de
réparation cellulaire (NER compétent pour
son activité). Son taux de réponse objective
est de l’ordre de 16%, mais on constate
un bénéfice clinique de plus de 50% (2).
L’absence de toxicité cumulative permet un
traitement de maintenance démontré efficace. En effet, les patients non progressifs
après 6 cycles et qui poursuivent le traitement au-delà vont significativement mieux
que ceux qui arrêtent le traitement (PFS
significativement augmentée: 7.2 versus 3.7
mois (3)). A noter aussi que les patients qui
reçoivent de nouveau le Yondelis® lors d’une
nouvelle progression après l’arrêt du traitement ont de nouveau un effet bénéfique sur
l’évolution de leur maladie.
La trabectédin est particulièrement active
dans les liposarcomes myxoides. Le taux de
réponse objective est de 58% avec de plus
29% de stabilisation tumorale. La médiane
de PFS est de 14 mois (4).
Les toxicités de cet agent sont surtout de
l’asthénie, une perturbation de l’enzymo-
42
logie hépatique, des neutropénies parfois
fébriles et rarement une rhabdomyolyse.
Pazopanib (votrient®):
C’est le premier inhibiteur de l’angiogénèse
(inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT) a avoir
démontré un impact positif d’une thérapeutique ciblée sur le devenir des patients
avec une PFS augmentée de 200% (de 7
à 20 semaines) par rapport à un placébo
(sans cross over possible) et une survie
globale augmentée d’un mois (NS) (5). Les
toxicités de ce traitement sont une HTA, une
protéinurie, de la mucite et des diarrhées,
un risque thrombo-embolique ou hémorragique, une perturbation de l’enzymologie
hépatique et des tests thyroidiens et, particularité singulière, une coloration blanche
de la pilosité et des cheveux.
Particularité histologique:
Selon le sous-type histologique du sarcome,
il semble que certaines molécules soient
plus efficaces: par exemple, l’utilisation de
l’ifosfamide à haute doses dans le cas de
synoviosarcomes permet de récupérer une
efficacité de cette molécule alors que la
tumeur montrait une progression aux doses
standards ; le paclitaxel est recommandé
pour les angiosarcomes ; le cédiranib a
montré des réponses complètes dans le
cadre de traitement de sarcomes alvéolaires des parties molles … La liste ici n’est
pas exhaustive.
Le futur
Traitement systémique:
Citons l’olaratumab. C’est un anticorps
monoclonal (IgG1) contre le récepteur alpha
du PDGF, cible souvent impliqué dans les
sarcomes, et qui augmente l’activité de
la doxorubicine dans les modèles précliniques. Il a été testé en association avec
la doxorubicine et comparée à la doxorubicine seule dans une étude de phase II. Les
résultats sont impressionnants avec une
augmentation du taux de réponse en faveur
de l’association (18.2 vs 11.9%, non signi-
ficatif), une augmentation non significative
de la PFS (6.6 vs 4.1 mois, p=0.061) mais un
impact considérable sur la survie globale
(25 vs 14.7 mois, p=0.0004). L’olaratumab
était poursuivi après l’arrêt de la doxorubicine, jusqu’à toxicité ou progression Ce
dernier augmente la toxicité hématologique
de la doxorubicine sans augmenter l’incidence des épisodes de neutropénie fébrile.
Pas d’augmentation de la toxicité cardiaque.
Les patients ayant un sarcome exprimant
fortement le PDGFRa en immuno-histochimie seraient ceux qui bénéficient le plus de
l’olaratumab.
teur pronostique défavorable indépendant
(survie globale à 5 ans de 48% vs 68%), Une
étude testant le pembrolizumab (Keytruda®)
est ouverte aux inclusions aux Etats-Unis.
Notons aussi les résultats tout récents de
l’eribuline (Halaven®), inhibiteur de la polymérisation des microtubules, qui offre une
survie globale significativement supérieure,
13.5 mois vs 11.5 mois par rapport à la
dacarbazine en 2ème ligne de traitement ou
plus (7).
La voie toute nouvelle de l’immunothérapie
est proche également.
BILIOGRAPHIE
1. S.J. Harris et al, Metastatic soft tissue
sarcoma, an analysis of systemic
therapy and impact on survival. ASCO
2015 ; abstract 10545
2. A. Le Cesne et al, Trabectedin in
patients with advanced soft tissue
sarcoma: a retrospective national
analysis of the French Sarcoma Group,
Eur J Cancer.2015 Apr;51(6):742-50
CONCLUSIONS
3. Le Cesne et al, Results of the
prospective T-DIS randomized phase
II trial comparing interruption versus
continuation of trabectedin after six
cycles of treatment in patients with
advanced soft tissue sarcoma; ASCO
2014 ; abstract 10523.
Divers progrès ont été réalisés pour le
traitement médicamenteux des sarcomes.
Beaucoup de nos espoirs sont corrélés à
une meilleure connaissance histologique,
biologique et cytogénétique de cette famille
de tumeur bien hétérogène avec des essais
thérapeutiques en cours.
4. R. Sanfilippo et al, Time to secondary
resistance after rechallenge with
trabectedin in myxoid round cell
liposarcoma patients. ASCO 2015;
abstract 10566.
5. WT van der Graaf et al, Pazopanib
for metastatic soft-tissue sarcoma
5PALETTE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial,
Lancet. 2012 May 19;379(9829):1879-86
Mais le chemin à parcourir est encore
immense …
6. P. Schoffski et al, Activity of eribulin
mesylate (E7389) in patients with soft
tissue sarcoma: Phase II studies of the
European Organisation for Research
and Treatment of Cancer Soft Tissue
and Bone Sarcoma Group (EORTC
62052), ASCO 2015, abstract 10031
Thérapie ciblées:
7. C. Kim, Clinical pattern and implication
of PD-L1 expression in soft tissue
sarcoma, ASCO 2015, abstract 10565
Le concept des thérapeutiques ciblées inauguré avec les GIST à l’aube du troisième
millénaire a incontestablement ouvert des
horizons nouveaux dans le domaine des sarcomes des tissus mous. Un meilleur typage
biologique et cytogénétique des sarcomes
en général fait de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront
leur essor dans les années qui viennent.
Les voies de signalisations intracellulaires
sont décortiquées dans chaque sous-type
histologique et les essais thérapeutiques se
basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre
elles, secondaires pour d’autres).
L’immunothérapie:
PD-1 et PD-L1, check-point immunologiques, ont été exploré aussi dans les sarcomes.
L’analyse de l’expression de PD-L1 (positif si
>10%) a été rapportée sur une petite série
de différents sous-types histologiques (7) et
l’expression de PD-L1 semble être un fac-
43
news
Plusieurs membres de l’UCL récompensés lors de la séance solennelle
de remise des prix de l’Académie Royale de Médecine de Belgique
qui s’est déroulée le 5 septembre 2015
Prix et Crédits de recherche de la
Fondation Bekales 2015
Prix Alvarenga, de Piauhy 2014
Laureat: Paolo Ettore PORPORATO
Role of mitochondrial superoxide targeting on tumor signaling and metastasis
prevention (UCL) laboratoire du Professeur Pierre Sonveau
Lauréate du Prix: Violaine HAVELANGE
Prix Alexandre Straetmans (2012-2014)
Implication des micro-ARNs dans la résistance
à la chimiothérapie dans la leucémie myéloïde
aiguë
Lauréat: Sandra SCHMITZ
Service d’Hématologie adulte
Window opportunity studies in head and neck cancer to target the insulin
growth factor-1 and the epidermal growth factor receptors: from bed to bench
Unité de chirurgie cervico-faciale (Prof M Hamoir) et laboratoire d'Oncologie
(Prof JP Machiels)
We take cancer personally
Patients are at the heart of everything we do at Roche.
They motivate and inspire us to search for and develop innovative medicines and
therapeutic solutions with the goal of transforming the lives of people with cancer
around the globe.
We’ve come a long way, but there’s still a long way to go.
R.E. Dr Christine Lenaerts BR 459 – 07/02/2013
news
En 2007, Sofia Godoy Cortez intègre les Cliniques universitaires Saint-Luc
en tant qu’infirmière en oncologie médicale.
En 2013, elle rejoint le groupe des Tumeurs du Côlon et du Rectum comme Coordinatrice
de recherche clinique médicale et Coordinatrice des soins en oncologie jusqu’en 2014.
En septembre 2015, elle revient exercer à mi-temps, la fonction de CSO au sein du même groupe.
news
SERVICE DE CHIRURGIE ET TRANSPLANTATION ABDOMINALE
POLE DE CHIRURGIE DU TUBE DIGESTIF
UNITE DE CHIRURGIE COLORECTALE
Grand Staff de Noël - Lundi 14 Décembre 2015
18 h 30
Accueil
18 h 45
A. Bilan de l’Année 2015: Achievements du Service de Chirurgie et Transplantation Abdominale:
N. Jabbour
19 h 15
B. Session à Thème: Faudra t’il utiliser le Robot en Chirurgie Colorectale en 2016 ?
Modérateurs: A. Kartheuser, Ph. Noirhomme
1- Philosophie générale du Robot en Chirurgie:
A. Kartheuser
2- Implémentation et expérience initiale à l’UCL:
D. Léonard, Ch. Remue, R. Bachmann, N. Abbes, A. Kartheuser
3- Apport du Robot en Chirurgie Cardio-Thoracique:
V. Lacroix, E. Navarra, Ph. Noirhomme
4- Expérience Française:
Ph. Rouannet, Val d’Aurelles, Montpellier, France
5- Expérience Américaine:
R. Bergamaschi, New-York, USA
20 h 30
Traditionnel Drink de Noël du Service
Accréditation demandée
Renseignements: N
athalie Vieren - Tél. 02/764.14.64
E-mail: [email protected]
news
Graduée en logopédie, Anne-Michelle Masquelier obtient ensuite le diplôme
d’infirmière et commence à travailler en unité aseptique.
Puis, pendant quelque temps, elle rejoint l’unité d’hématologie générale et l’hôpital de jour.
En 2015, elle intègre le groupe d’Hématologie adulte en tant que CSO, avec la spécificité
d’accompagner le patient greffé de C.S.H. (Cellules Souches Hématopoïétiques).
Agenda des concertations multidisciplinaires
Lundi
Mardi
MercrediJeudi
09h15-11h45
12h30-13h30
07h30-08h30
Tumeurs
Mélanome Tumeurs urologiques
neurologiques
Vendredi
08h00-09h00
Hématologie et
oncologie pédiatrique
13h30-14h00 (2xmois)
11h30-13h00
Tumeurs oculaires
Tumeurs colorectales
17h00-18h00 (2xmois)
13h00-14h00
13h00-14h30
Tumeurs endocrines Clinique du sein Hématologie adulte
et thyroïde
17h30-18h30
17h00-18h00
17h00-17h30
17h00-20h00
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Sarcome
hépatobiliopancréatiques gynécologiques
oeso-gastriques
pelviennes
13h00-14h00
Tumeurs de la peau
(excl mélanome)
14h00-15h30
Tumeurs thoraciques
- poumons
16h30-17h30
Tumeurs cervico-
maxillo-faciales
Lieu: salle de réunion d’Anatomopathologie, niveau –1, Tour Rosalind Franklin, entrée F av. Mounier - 1200 Bruxelles.
Lieu Pédiatrie: salle de réunion de radiologie pédiatrique, niveau -2 Q1, 10 avenue Hippocrate - 1200 Bruxelles.
Renseignements sur la fréquence de ces réunions auprès de Madame Vincent - [email protected] - 02/764.12.71
45
news
Quatrième Symposium Pluridisciplinaire d’Automne
en Oncologie Thoracique
Le vendredi 23 octobre de 13h30
à 18h00 au Cercle de Wallonie à Namur
Avenue de la Vecquée, 21 - 5000 Namur
PROGRAMME
Accueil par les chairmen Pr Vincent Ninane, Pr Thierry Pieters
(CHU St-Pierre, Bruxelles, Cliniques Universitaires St-Luc, Bruxelles)
Prise en charge curative
13h30
13h30 Analyse tumorale génétique: Place du prélèvement sanguin
Dr Guy Berchem (CH de Luxembourg)
13h50
Place la SBRT dans les tumeurs périphérique et centrale.
Pr Xavier Geets (Cliniques Universitaires St-Luc, Bruxelles)
14h10
Questions
Situation métatstatique
14h15
Place des traitements anti-angiogènèses.
Dr Stephane Holbrechts (Hôpital Ambroise Paré, Mons)
14h35
Place de l’immunothérapie
Dr Anne Sibille (CHU Sart Tilman, Liége)
14h55
Prise en charge des patients sous immunothérapie
Dr Benoit Colinet (GHDC Charleroi)
15h15
Cas clinique: quelle deuxième ligne ?
Orateur à confirmer (CHU St-Pierre, Bruxelles)
15h35
Pause-Café
Addictions oncogèniques
16h00
Quelles mutations EGFR pour quels traitements et leurs résistances.
Pr Thierry Berghmans (Institut Bordet Bruxelles)
16h20
Quelles mutations ALK pour quels traitements et leurs résistances.
Dr Christophe Compère (CHIREC Bruxelles)
16h40
Cas clinique et voting
Dr Thierry Prigogine (Hopital Brugmann, Bruxelles)
16h55
Questions
Tumeur du mésothéliome
17h00
Place la Chirurgie
Pr Valérie Lacroix (Cliniques Universitaires St-Luc, Bruxelles)
17h20
Place des traitements systémiques
Dr Anne-Sophie Demoulin (Hopital de la Citadelle, Liége)
17h40
Cas clinique et voting
Dr Lionel Bosquée (Clinique André Renard Liége)
17h55
Questions
18h00
Conclusions
13h-13h30
news
Renseignements
et inscriptions:
[email protected]
Réunions Scientifiques du Service
de Radiothérapie Oncologique
Lundi 19 octobre 2015
Robotic lobectomy for lung cancer: the UCL experience
Prof. V. Lacroix, Department of Thoracic Surgery, UCL Cliniques Universitaires St-Luc, Brussels.
Lundi 16 novembre 2015
Orbital tumors
Dr L. Baldeschi, Ophtalmology Dept., UCL Cliniques Universitaires St-Luc, Brussels.
Cliniques Universitaires St-Luc,
salle de réunion du 3ème étage
de 18.00 à 19.00h
(Accréditation demandée)
46
news
14th SYMPOSIUM OF THE BELGIAN ASSOCIATION FOR NEURO-ONCOLOGY
MULTIMODAL APPROACHES IN CNS METASTASIS
Friday December 4th 2015 - Van Der Valk Hotel Brussels Airport
Culliganlaan 4 in 1831 Machelen
13:30
14:00
14:15
14:40
15:05
15:30
15:45
16:15
16:40
17:05
17:30
17:45
18:00
18:30
news
Welcome and registration
Challenging Clinical Cases
K. Deblaere (Gent)
Multimodal imaging of CNS metastasis.
J. Zindler (Maastricht)
Innovation predictive models for outcome after radiosurgery for a
maximum of 4 brain metastases and the role of WBRT in multiple
brain metastases.
P. Metellus (Marseille)
Surgery for brain metastasis (-es).
Board Elections
Coffee Break
B. Depreitere (Leuven)
Surgery for spinal metastasis.
P. Hanssen (Tilburg)
Radiosurgery for brain metastasis.
A. Carpentier (Paris)
Chemotherapy, blood brain barrier and upcoming systematic
treatments for CNS metastasis.
Challenging Clinical Cases
BBTS prize laureates
General assembly of the BANO
Walking dinner
Registration and information:
[email protected]
Accreditation Requested
(Type 3-Credit points 3)
Congrès annuel: L’endomètre dans tous ses états
Options thérapeutiques et reproduction
Congrès annuel
Congrès annuel
VENDREDI
SAMEDI
27 novembre 2015
8h30
Accueil
8h45
Introduction par le Prof. Ch. Wyns
SESSION
9h00
Quels sont les facteurs déterminants de la
réceptivité utérine ?
S. Gordts (Life, Leuven)
9h30
L’échographie 2D et 3D de la cavité utérine
remplace-t-elle l’hystéroscopie ?
R. Votino (CUSL, UCL)
10h00
Coffee break
SESSION
Auditoire Roi Baudouin B - Etage -3
Cliniques universitaires Saint-Luc
Av. Hippocrate, 10 - B-1200 Bruxelles
L’accréditation a été demandée
pour les catégories 3 et 6 (éthique)
SESSION
CAS OPÉRATOIRE(transmission directe)
11h30
Métroplasties (utérus en T après l’ère DES,
Accueil
NÉOPLASIE DE L’ENDOMÈTRE ET FERTILITÉ
Modérateurs : M. Luyckx – F. Kridelka
9h00
Quand et comment préserver la fertilité dans
le cancer de l’endomètre ?
J. Squifflet (CUSL, UCL)
9h30
Technique du ganglion sentinelle dans le cancer
de l’endomètre.
D. Querleu (Institut Bergonié, Bordeaux & Université
McGill, Montreal)
10h30
Indication de la radiothérapie dans le cancer de
l’endomètre : quelle évidence ?
P. Scalliet (CUSL, UCL)
11h00
Coffee break
L’UTÉRUS IMPARFAIT : LA CHIRURGIE ET APRÈS ?
Modérateurs : R. Polet – P. Bernard
10h30
SESSION
QUAND L’ENDOMÈTRE FAIT DÉFAUT : QUEL FUTUR ?
Modérateurs : C. Fernandez – J. Squifflet
M. Nisolle (CHR de la Citadelle, ULg)
11h30
Dilatation-curetage versus résection élective
transhystéroscopique dans les fausses-couches.
Quelle influence sur la grossesse future ?
M. Luyckx (CUSL, UCL)
12h00
Transplantation utérine : state of the art et avenir
en Belgique.
S. Weyers (UZG, Gent)
12h30
12h30
13h30
Lunch
L’espoir fait-il vivre ? Ethique de l’annonce des alternatives.
L. Roegiers (CUSL, UCL)
13h00
Discussion
12h00
INFOS POUR INSCRIPTION
[email protected]
ENDOMÈTRE ET FERTILITÉ
Modérateurs : S. Gordts – P. Laurent
28 novembre 2015
8h30
9h00
Modérateurs : E. Marbaix – P. Jadoul
14h30
Les complications de la chirurgie hystéroscopique.
P. Puttemans (Life, Leuven)
15h00
La prévention des synéchies utérines.
Quelle stratégie ?
Ph. Koninckx (Prof. Em. KUL, Leuven)
15h30
La thérapie par cellules souches : une solution
pour régénérer l’endomètre ?
X. Santamaria (IVI, Barcelona)
16h30
H. Campo (IVI, Valencia)
47
Committed
to leading the way
in Oncology
140136/Feb 2014

Les sarcomes ou cancers des tissus mous

Transcription

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