de produits radiopharmaceutiques

Exigences en matière d’ingrédient actif (IA)
pour les médicaments figurant à l’annexe C
Atelier sur la réglementation des produits
radiopharmaceutiques de 2016
Le 2 et 3 novembre 2016
Lieu : 140 promenade du Portage, Gatineau (Québec)
M. Paul Gustafson, conseiller principal ministériel de conformité et d’application
But
• Fournir un aperçu de ce qui suit :
– Comment les titres 1A et 2 du Règlement sur les aliments et
drogues ont-ils été modifiés afin qu’ils puissent s’appliquer
aux ingrédients actifs (IA)?
– Comment Santé Canada communique-t-il les attentes
relatives aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les
produits radiopharmaceutiques?
– Des études de cas sur les ingrédients actifs de produits
radiopharmaceutiques
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Partie I
RÈGLEMENT SUR LES ALIMENTS ET DROGUES –
MODIFICATIONS RELIÉES AUX INGRÉDIENTS
ACTIFS (IA)
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Règlement sur les aliments et drogues (RAD) –
Modifications reliées aux IA
Les modifications du RAD sont entrées en vigueur le 8 novembre
2013 élargissant les exigences pour les licences d’établissement et
en matière de BPF aux ingrédients actifs.
La définition suivante d’un « ingrédient actif (IA) » a été ajoutée au
titre 1A (C.01A.001 (1)) :
« Drogue qui, lorsqu’elle est utilisée comme matière première dans
la manufacture d’une drogue sous forme posologique, lui confère
les effets recherchés. »
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Règlement sur les aliments et drogues –
Modifications reliées aux IA
Un ingrédient actif comprend un ingrédient pharmaceutique actif (IPA)
défini comme suit :
« Ingrédient actif utilisé dans la manufacture d’un produit
pharmaceutique. »
Un ingrédient actif comprend un produit intermédiaire en vrac (PIV) défini
comme suit :
« Ingrédient actif utilisé dans la manufacture d’une drogue d’origine
biologique visée à l’annexe C de la Loi ou d’une drogue visée à
l’annexe D de la Loi. »
Un produit pharmaceutique est défini précisément comme :
« Toute drogue non visée aux annexes C ou D de la Loi. »
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Règlement sur les aliments et drogues –
Modifications reliées aux IA
Établissements canadiens touchés par le Règlement sur l’IA
 Les fabricants d’IA, emballeurs ou étiqueteurs, laboratoires
d’analyse, importateurs
 Les fabricants de formes posologiques finales qui importent des IA
servant à la fabrication de leurs propres produits
 Les importateurs de formes posologiques finales
 Les distributeurs et les grossistes d’IA
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Règlement sur les aliments et drogues –
Modifications reliées aux IA
titre 1A – Licences d’établissement de produits pharmaceutiques (LEPP)
But :
Permettre à Santé Canada de surveiller les activités les plus à
risque dans la chaine d’approvisionnement d’IA.
La LEPP est requise pour la fabrication, l’emballage ou l’étiquetage,
l’importation et l’analyse des IA.
titre 2 (Bonnes pratiques de fabrication)
But :
Améliorer la qualité des IA utilisés dans les médicaments
thérapeutiques au Canada et harmoniser les exigences
canadiennes en matière de BPF aux normes internationales.
Les BPF sont requises pour la fabrication, l’emballage ou l’étiquetage,
l’importation, l’analyse, la distribution et la vente en gros d’IA.
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Partie II
RÈGLEMENT SUR LES ALIMENTS ET DROGUES –
ATTENTES EN MATIÈRE DE BPF
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Attentes en matière de BPF
Comment Santé Canada communique-t-il les attentes relatives aux
Bonnes pratiques de fabrication pour les produits
radiopharmaceutiques?
 Orientation sur la fabrication, l’emballage ou l’étiquetage, les
analyses, la distribution, la vente en gros, et l’importation de
médicaments dans leurs formes posologiques et les BPF pour les
produits intermédiaires en vrac et les drogues visées à l’annexe C
est fournie dans les lignes directrices sur les Bonnes pratiques de
fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001)
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Attentes en matière de BPF
En ce qui concerne les BPF pour les drogues visées à l’annexe C,
les lignes directrices relatives aux BPF GUI-0001 sont appuyées par
des d’annexes supplémentaires :
 Annexe 2 à l’édition actuelle des lignes directrices sur les Bonnes
pratiques de fabrication – Drogues visées à l’annexe D (drogues
biologiques) (GUI-0027)
 Annexe sur les lignes directrices des Bonnes pratiques de
fabrication – Bonnes pratiques de fabrication (BPF) relatives aux
produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP)
(GUIDE-0071)
 Annexe 3 du document d’orientation à l’édition actuelle des lignes
directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication – drogues
visées à l’annexe C (GUI-0026)
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Attentes en matière de BPF
Comment Santé Canada communique-t-il les attentes relatives aux
Bonnes pratiques de fabrication pour les drogues visées à l’annexe C
qui peuvent être considérées autre comme des PVI?
 Santé Canada a publié les lignes directrices des BPF relatives aux
IPA (GUI-0104), cependant les principes peuvent s’appliquer aux
drogues visées à l’annexe C, ces lignes directrices comprennent les
contraintes d’usage suivantes :
« Ces lignes directrices ne s’appliquent pas à ce qui suit…..
relativement aux aspects particuliers de fabrication ou de
contrôle des produits radiopharmaceutiques. »
Santé Canada envisage actuellement le retrait de cette déclaration afin
de faciliter l’harmonisation des attentes en matière de BPF pour les IA
de produits radiopharmaceutiques avec celles des partenaires
internationaux y compris le PIC/S et l’UE.
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Attentes en matière de BPF – Proposition à
considérer
Application des principes décrits à l’annexe 3 du Pharmaceutical Inspection
Co-operation Scheme (PIC/S) qui concernent la fabrication des produits
radiopharmaceutiques
 application des procédés de fabrication employés par les fabricants
industriels, les centres ou instituts nucléaires et les centres de
tomographie par émission de positrons (TEP) concernant la production et
le contrôle de la qualité des types de produits suivants :
• Produits radiopharmaceutiques
• Produits radiopharmaceutiques qui émettent des positrons
• Précurseurs radioactifs pour la production de produits
radiopharmaceutiques
• Générateurs de radionucléides
 Fournit une souplesse dans les attentes BPF :
 PIC / S BPF Partie 1 pour les produits médicamenteux
 PIC / S BPF Partie 2 pour les IPA
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Attentes en matière de BPF – Proposition à
considérer
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) —
annexe 3 sur la fabrication des produits radiopharmaceutiques
Type de fabrication
Pas de BPF*
BPF – partie II et I (hausse) y compris les annexes
pertinentes
Radiopharmaceutiques
Radiopharmaceutiques TEP
Précurseurs radioactifs
Production
par cyclotron
ou
réacteur
Synthèse
chimique
Générateurs de
radionucléides
Production
par cyclotron
ou
réacteur
Transformation
Étapes de
purification
Transformation,
formulation et
distribution
Aseptique ou
stérilisation
finale
* Target and transfer system from cyclotron to synthesis rig may be considered as
the first step of active substance manufacture.
*La cible et le système de transfert d’un cyclotron à la plateforme de synthèse
peuvent être envisagés comme une première étape dans la fabrication de substance
active.
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Attentes en matière de BPF – Proposition à
considérer
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) —
annexe 3 sur la fabrication des produits radiopharmaceutiques
 Le fabricant du produit radiopharmaceutique définitif devrait décrire et
justifier les étapes de la fabrication de la substance active et du
médicament final ainsi que les BPF (partie I ou II) qui s’appliquent aux
étapes particulières du processus de fabrication.
 Les produits radiopharmaceutiques qui doivent être administrés de
manière parentérale devraient se conformer aux exigences de stérilité
concernant les voies parentérales et, lorsque pertinent, aux conditions de
travail aseptiques pour la fabrication de produits médicinaux stériles qui
figurent à l’annexe 1 du guide des BPF de la PIC/S.
 Les produits radiopharmaceutiques destinés à l’usage des essais
cliniques en tant que médicaments expérimentaux devraient en plus être
fabriqués conformément aux principes du Guide en matière de BPF
annexe 13 de PIC/S.
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Partie III
DES ÉTUDES DE CAS SUR LES INGRÉDIENTS ACTIFS
(IA) DE PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES
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Étude de cas no1 : 18 fluodésoxyglucose (FDG)
(aperçu simplifié)
Cible H218O
Cyclotron
H218O + [18F] —
Synthèse automatisée
[18F] FDG
(ingrédient actif)
Stérilisation par filtration
Fiole de 18F FDG
Pas de BPF : La cible et le système de transfert
d’un cyclotron à l’unité de synthétiseur
automatisé peuvent être envisagés comme une
première étape dans la fabrication de substance
active
La flexibilité du fabricant est possible :
décrire et justifier les étapes de fabrication
de la substance active et du médicament
final ainsi que les BPF qui s’appliquent aux
étapes particulières du processus de
fabrication.
Activité : fabrication de la forme
posologique définitive, emballage et
étiquetage
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Étude de cas no2 : Générateur Tc99m
Cible 235 U
Réacteur
Cible avec 99 Mo
Procédés de purification
avec le molybdate de
sodium Mo-99
Na299MoO4 dans
une solution de
NaOH
(ingrédient actif)
Fabrication du générateur
99mTc
Générateur
Pas de BPF
Irradiation des cibles à l’uranium faiblement
enrichi (UFE) ou à l’uranium hautement enrichi
(UHE)
La flexibilité du fabricant est possible :
décrire et justifier les étapes de fabrication
de la substance active et du médicament
final ainsi que les BPF qui s’appliquent aux
étapes particulières du processus de
fabrication.
Activité : fabrication de la forme posologique
définitive, emballage et étiquetage :
• transformation de laine de verre,
d’alumine et de colonne de verre
• assemblage de colonne et activation
• formuler et distribuer la solution Mo-99
• mettre le bouchon, la capsule, et stériliser
l’assemblage
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Étude de cas no3 : I-131
Cible 130Te
Réacteur
Pas de BPF
Irradiation des cibles au tellurium-130
Cible avec 131I
Distillation sèche dans une
solution alcaline
131INa
dans une
solution de NaOH
(ingrédient actif)
Formulation et
encapsulation
Capsules I-131
comme forme posologique orale
définitive de produits
thérapeutiques ou diagnostiques
La flexibilité du fabricant – décrire et
justifier les étapes de la fabrication de la
substance active et du médicament final
ainsi que les BPF qui s’appliquent aux
étapes particulières du processus de
fabrication.
Activité : fabrication de la forme
posologique définitive, emballage et
étiquetage
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Étude de cas no4 : trousse de sestamibi à froid
MIBF
2–méthoxy-isobutylformamide
Synthèse
Activité : fabrication de
l’ingrédient actif, emballage et
étiquetage
MIBI
Tétrakis (2méthoxyisobutylisonitrile) Cuivre (I)
tétrafluoroborate
(ingrédient actif)
Formulation et
fabrication
Trousse pour la préparation
de sestamibi injectable marqué
technétium Tc 99m
Activité : fabrication de la forme
posologique définitive, emballage et
étiquetage :
• formulation, remplissage,
lyophilisation, capsulage
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Étude de cas no5 : trousse du MAA à froid
Donneur de source
de plasma
Plasma aphérèse
Source de
plasma
Fractionnement,
ultrafiltration, diafiltration,
pasteurisation
Solution
d’albumine à 25 %
ingrédient actif)
Formulation et fabrication
Trousse pour la fabrication
d’agrégats d‘albumine injectable
marquée au technétium
Tc 99m
Réglementation des produits sanguins
Association canadienne de
normalisation (CSA), sang et
composants sanguins CAN/CSA-Z902
Produit intermédiaire en vrac et
fabrication de la forme posologique
définitive
• BPF GUI-0001
• Annexe 2 des BPF – GUI-0027
relatifs aux produits biologiques
Activité : fabrication de la forme
posologique définitive, emballage et
étiquetage :
• formulation, remplissage,
lyophilisation, capsulage
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Direction générale des opérations réglementaires et des régions
Direction de la conformité des produits de santé
Inspection des produits de santé et délivrance de licence
Quartier général de l’inspection des Bonnes pratiques de
fabrication (BPF)
Courriel pour les questions sur les IPA :
[email protected]
Courriel pour les questions sur les BPF :
[email protected]
Courriel pour les questions sur les LEPP :
[email protected]
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