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Ecole Doctorale ED 419 / Doctoral School ED 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
"Signaling and Integrated Networks in Biology"
PROJET DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2015
THESIS PROJECTS FOR PhD SCHOLARSHIPS
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2015
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle au concours de
l’ED (2ème phase juin 2015) – Concours ED : 02 et 03 juillet 2015
This call is the first mandatory step before applying to participate in the competitive
scholarship examination of our Doctoral School on July 2 and July 3, 2015
Les étudiants intéressés sont priés de prendre contact avec le directeur de thèse potentiel
Students who are interested are invited to contact their potential thesis director
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet
Research unit and team proposing the thesis project
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire / Title and number of the laboratory
Institut des Neurosciences Paris-Saclay (Neuro-PSI) – UMR 9197
Nom, Intitulé de l’Equipe d’accueil / Hosting team
Repliement anormal et agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives
(Ronald MELKI)
Nom et prénom du directeur du Laboratoire / Name and first name of the laboratory director
Philippe VERNIER
Etablissement(s) de rattachement / Institution of affiliation
CNRS
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
1 avenue de la Terrasse – 91198 Gif sur Yvette
Tél. / phone :
E-mail :
01-69-82-34-86
Fax :
[email protected]
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01-69-82-31-29
Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Responsible of the hosting team of the PhD candidate
Intitulé de l'équipe / Title of the team
Repliement anormal et agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives
Nom et Prénom du chef d'équipe / Name and first name of the team leader
Ronald MELKI
Titre et appartenance / Title and affiliation
DR1 CNRS
Nom et Prénom du directeur de thèse (si différent) /
Name and first name of the thesis director (if different)
Titre et appartenance / Title and affiliation :
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
Tél. / phone :
E-mail :
01-69-82-34-86
[email protected]
Fax :
01-69-82-31-29
Nom du co-directeur éventuel (HDR) / Name of the co-director (if applicable)
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR) / Name a the co-superviser (if applicable)
Elodie MONSELLIER (HDR prévue en 2016) - [email protected]
Noms et Prénoms des doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2015-2016 : 0
Name and first name of PhD students supervised by the thesis director in 2015-2016 : 0
(hors candidat pressenti)
Noms et Prénoms des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…) de l’équipe durant les deux
dernières années / PhD students of the team with a scholarship during the past two years
Kai Wang (ED419) – 2013-2017 – Directeur de thèse : Mehdi KABANI
« Articulation entre les chaperons moléculaires et le protéasome dans la propagation des prions
de levure »
Un candidat est-il déjà pressenti NON
Is a candidate already foreseen : NO
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Projet de thèse en français et en anglais / Thesis project in French and English
Titre du projet :
LIAISON DES FIBRES AMYLOIDES A LA MEMBRANE CELLULAIRE ET
DEVELOPPEMENT DE MOLÉCULES INHIBITRICES
Résumé du projet (15 lignes maximum) :
Une vingtaine de maladies neurodégénératives, dont les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou
de Huntington, sont dues à la formation d’agrégats protéiques fibrillaires toxiques pour les
neurones. Ces agrégats se propagent de cellules en cellules, mais les mécanismes impliqués sont
mal connus. Cette propagation implique plusieurs étapes, parmi lesquelles la liaison d’agrégats
présents dans le milieu extracellulaire à la membrane des neurones. L’objectif de cette thèse est
dans un premier temps de déterminer les bases moléculaires et cellulaires de la liaison des
agrégats à la membrane, afin de pouvoir ensuite développer des molécules capables d’empêcher
cette étape cruciale dans le développement de la maladie. Pour cela on 1/ documentera les
propriétés de surface des agrégats qui leur confèrent leur capacité de liaison (taille, morphologie,
charge, hydrophobicité, etc) ; 2/ identifiera leurs partenaires de la membrane cellulaire ; 3/
utilisera l’ensemble des connaissances ainsi acquises pour développer de façon rationnelle des
molécules capables d’empêcher la liaison des agrégats à la membrane. Ces études seront
réalisées sur deux modèles complémentaires : les agrégats d’ -synucléine et de huntingtine,
responsables respectivement des maladies de Parkinson et de Huntington. Ce projet
multidisciplinaire fait appel à des techniques de biochimie des protéines, protéomique et
biochimie cellulaire.
Title of the project:
BINDING OF AMYLOID FIBRILS TO THE CELLULAR MEMBRANE AND HOW TO
PREVENT IT
Summary of the project (15 lines maximum):
The presence of fibrillar protein aggregates is the hallmark of more than 20 neurodegenerative
diseases, including Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases. It is established that
these aggregates that are toxic to neuronal cells propagate from cell to cell. The molecular
mechanisms underlying this phenomenon are subject of intense debate. The objectif of this PhD
thesis is to understand one of the crucial step of this vicious cycle, namely the binding of these
aggregates to the cellular membrane, in order to develop molecules that will specifically inhibit
binding. We will 1/ document the surface properties of the aggregates responsible for their
binding capacities (size, morphology, net charge, hydrophobicity, etc); 2/ identify their binding
partners at the membrane; and finally 3/ use the accumulated knowledge to rationally design
molecules that interfere with binding. We will use as models two complementary types of
aggregates, -synuclein and huntingtin fibrils, respectively responsible for Parkinson’s and
Huntington’s diseases. This is a highly multidisciplinary project, involving cellular biochemistry,
protein chemistry and proteomic approaches.
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Connaissances et compétences requises pour la thèse /
Knowledge and skills required for the thesis
L’étudiant devra impérativement maîtriser les techniques de biochimie cellulaire (culture de
cellules eucaryote, immunoprécipitation, tri cellulaire, …) et/ou de biochimie des protéines
(production, purification et caractérisation de protéines recombinantes, spectrométrie de masse).
De part le mode de sélection de l’Ecole Doctorale, une moyenne de M2 d’au moins 14/20 est
exigée. Le candidat bénéficiera du savoir-faire d’une équipe multidisciplinaire, ainsi que des
différentes collaboration nationales et internationales de l’équipe.
The applicant must be familiar with cellular biochemistry (cell culture, pull-down, cell sorting,
microscopie, etc) and/or protein chemistry (production, purification and characterization of
recombinant proteins, mass spectrometry) techniques. Due to the competitive scholarship
examination modalities, a master’s degree average grade of at least 14/20 is mandatory. The
applicant will benefit from the expertise of a mutlidisciplinary team as weel as from its many
national and multinational collaborations.
Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2010 (en soulignant les noms
des membres de l'équipe)
Attention : il s'agit des publications de l'équipe, pas du laboratoire.
Selection of the five best publications since 2010 (underline the names of team members)
Attention: these are the publications of the team, not of the laboratory
Monsellier E, Redeker V, Ruiz-Arlandis G, Bousset L, Melki R (2015) Molecular interaction
between the chaperone Hsc70 and the N-terminal flank of huntingtin exon 1 modulates
aggregation. J Biol Chem 290:2560-76
Bousset L, Pieri L, Ruiz-Arlandis G, Gath J, Jensen PH, Habenstein B, Madiona K, Olieric V,
Böckmann A, Meier BH, Melki R (2013) Structural and functional characterization of two alphasynuclein strains. Nat Commun 4:2575
Redeker V, Pemberton S, Bienvenut W, Bousset L, Melki R (2012) Identification of protein
interfaces between α-synuclein, the principal component of Lewy bodies in Parkinson disease,
and the molecular chaperones human Hsc70 and the yeast Ssa1p. J Biol Chem 287:32630-9.
Trevino RS, Lauckner JE, Sourigues Y, Pearce MM, Bousset L, Melki R, Kopito RR (2012)
Fibrillar structure and charge determine the interaction of polyglutamine protein aggregates with
the cell surface. J Biol Chem 287:29722-8.
Brundin P, Melki R, Kopito R (2010) Prion-like transmission of protein aggregates in
neurodegenerative diseases. Nat Rev Mol Cell Biol 11:301-7.
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