Les résultats exceptionnels d`un essai clinique sur la

Les résultats exceptionnels
d’un essai clinique sur la survie sans récidive
après cancer du sein
En référence au New England Journal of Medicine1 certains chercheurs indépendants estiment
qu’il est justifié de recommander à toutes les patientes de passer à Femara®.
es résultats intermédiaires de la première étude sur
Femara® (létrozole) pour le traitement du cancer du
sein au stade précoce chez les femmes ménopausées, après
un premier traitement de tamoxifène (MA-17), ont révélé
une diminution importante du risque de récidive locale ou
controlatérale et de métastases à distance.
D
Réduction globale du risque relatif de récidive de 43%
Jusqu’à récemment, la seule hormonothérapie disponible
pour prévenir la récidive ou la métastatisation des cancers
du sein hormonosensibles de stade précoce (dit traitement
adjuvant) chez la femme ménopausée était un traitement au
tamoxifène sur une durée de cinq ans (figure 1). Les résultats des travaux du Early Breast Cancer Trialists’ Group,
Oxford, GB, ont montré que plus de 50% des récidives apparaissent après la période de cinq ans qui suit le diagnostic de la tumeur primaire2. Un traitement par tamoxifène,
diminue nettement le risque de récidive pendant les cinq
années après l’opération. Au-delà de cette période il n’y a
plus de bénéfice supplémentaire3. Actuellement, le tamoxifène administré durant les cinq premières années qui suivent le diagnostic d’un cancer du sein postménopausique,
représente le traitement de référence pour environ un million de femmes dans le monde2.
Fig. 1: Tamoxifen Improvement in Disease-Free Survival
Recurrence as First Event
100
87,4
90
79,2
80
74,9
70
75,6
64,3
58,3
59,7
Node -ve
Tamoxifen (~5 y)
Placebo
% Recurrence-free
60
50
Node +ve
Tamoxifen (~5 y)
Placebo
40
44,5
30
Absolute Recurrence Reduction
20
Node -ve: 14.9% SD 1.4: 2P<0.00001
Node +ve: 15.2% SD 2.5: 2P<0.00001
10
0
0
5
10+
Years
Reprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative
Group, 1451, 1998, with permission from Elsevier Science.
Après cette période, malgré la persistance du risque de récidive, les femmes ne reçoivent normalement plus de traitement médicamenteux. Les essais de compenser cette lacune
en prolongeant le traitement standard au tamoxifène par
cinq années supplémentaires n’ont pas fourni de résultats
positifs. Une étude qui a comparé les résultats d’un traitement de dix ans par tamoxifène contre cinq ans a même
6
Novartis Pharma Suisse SA | Health & Science décembre 2003
révélé pour le traitement de dix ans une diminution de la
durée de survie libre de progression, ainsi que de la survie
totale, qui a été attribuée aux effets indésirables du tamoxifène (figure 2).3
Fig. 2: NSABP B-14
No Benefit of Extending Tamoxifen (cont’d)
Disease-Free Survival
100
90
60
% 50
Plac
TAM
P=0.07
90
80
70
Survival
100
P=0.03
Pts
Plac 569
Tam 583
Deaths
39
57
70
106
137
60
0 1 2 3 4 5 6 7 Years *
No. at risk:
569
531
583
527
80
491
472
229
209
% 50
0 1 2 3 4 5 6 7
554
560
529
528
Years *
257
239
Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684. *After 5 years of adjuvant tamoxifen.
Suite à la publication des résultats d’une étude sur l’anastrozole, un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération a récemment également été admis au rang des traitements hormonaux adjuvants du cancer du sein. Cependant
les recommandations de l’ASCO4 ainsi que le dernier consensus de St-Gall5 préconisent toujours le tamoxifène comme traitement de première intention. On attend donc toujours des résultats convaincants attestant une diminution
du taux de récidive correspondant à un l’allongement de la
survie sans progression au stade précoce du cancer du sein.
L’étude MA-17 du groupe canadien NCIC-CCS1 a été
conçue pour vérifier si un traitement de 5 ans par un inhibiteur de l’aromatase faisant suite à cinq années de tamoxifène
permet d’obtenir un bénéfice supplémentaire (figure 3). Dèjà
à la première analyse intermédiaire de l’étude, après une
durée de traitement médiane de seulement 2,4 ans, les objectifs calculés lors de la planification statistique de l’étude
étaient remplis et même dépassés de plusieurs multiples.
L’objectif primaire de l’étude consistait à comparer la durée
de la rémission à un placebo. Les objectifs secondaires de
l’étude MA-17 portaient sur la survie globale et la fréquence d’apparition d’un cancer du sein controlatéral, la sécurité de Femara à long terme et l’analyse de la qualité de vie.
Le bénéfice pour les patientes dû à l’extension du traitement
adjuvant par Femara a été si important que la commission
indépendante de surveillance des résultats de l’étude a
ordonné pour des raisons éthiques de convertir au terme de
Références
1 F1. P. E. Goss et al.: A Randomized Trial of Letrozole in
Postmenopausal Women after
Five Years of Tamoxifen Therapy
for Early-Stage Breast Cancer. N
Engl J Med November 6, 2003
2 Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group, Tamoxifen
for early breast cancer: an
overview of the randomized
trials, The Lancet Vol 351 1998,
1451-67
Fig. 3: MA 17: Trial Design
Randomization (Disease-free)
FEMARA (Letrozole) 2.5 mg qd*
Tamoxifen
Placebo qd†
5 years early adjuvant
5 years extended adjuvant
Primary end point: DFS
Secondary end points: OS / safety / QOL
médiane d’observation de seulement 2,4 ans, les résultats
du groupe traité par Femara ont révélé une réduction du risque relatif de récidive de 43% (P=0,00008) (figure 4) par
comparaison au groupe placebo ainsi qu’une diminution
significative de l’extension de la maladie dans le sein opposé
(46%). La différence entre le groupe traité par Femara et le
groupe de contrôle a progressivement augmenté au cours
des 4 années de traitement (figure 5).
Abb. 4: MA 17 Results: Disease-Free Survival
*n=2575 (efficacy); 2154 (safety) in the FEMARA arm.
†n=2582 (efficacy); 2145 (safety) in the placebo arm.
l’analyse intérimaire l’étude à double insu en étude ouverte,
afin de permettre aux patientes déjà traitées jusqu’à 4 ans
par placebo dans le groupe de contrôle la possibilité de passer à Femara. Les impressionnants résultats de l’étude
intérimaire ont été publiés en un temps record en version
électronique sur le site Internet du New England Journal of
Medicine au début octobre 2003 et en version papier le
6 novembre 20031.
«Jusqu’à récemment, on ne connaissait aucun traitement
post-tamoxifène testé qui permettait de contrer le risque
persistant de récidive du cancer du sein», a affirmé le responsable de l’étude, Paul Goss, Directeur du Breast Cancer
Prevention and Research, Princess Margaret Hospital,
Toronto, Canada. «Les données qui viennent d’être publiés
sont la première preuve clinique que la prolongation du
traitement médicamenteux par Femara après cinq ans de
traitement par tamoxifène influence positivement le résultat de l’ensemble du traitement du cancer du sein des femmes ménopausées».
Points clé de l’étude
L’étude clinique internationale MA-17 a recruté près de
5200 femmes et représente la première tentative d’examiner
l’efficacité d’un inhibiteur de l’aromatase (Femara) au cours
de l’extension de la phase de traitement adjuvant succédant
au traitement standard postopératoire de tamoxifène de
cinq ans.
La durée de la rémission a été définie par le temps qui
s’étendait entre la randomisation jusqu’à soit la réapparition de la tumeur mammaire primaire, dans le sein controlatéral, la paroi thoracique et les chaînes ganglionnaires ou
par l’apparition de métastases à distance. Après une durée
FEMARA
(n=2575)
Placebo
(n=2582)
Hazard Ratio
(95% Cl)
P Value
4-y DFS rate
93%
87%
0,57 (0.43-0.75)
0,00008
Events
75
132
FEMARA decreased the risk of recurrence by 43% versus placebo
Median duration of follow-up was 2.4 years.
Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:TBD.
Fig. 5: MA 17 Results: Disease-Free Survival
by Treatment Duration (cont’d)
% Disease-free survival
Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:TBD.
100
98
96
94
92
90
88
86
84
82
80
Letrozole (Femara)
Placebo
Year 1
Year 2
Treatment duration
Year 3
Year 4
Increasing benefit in estimated DFS with treatment duration
Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:TBD.
Femara a également montré un effet positif sur la survie globale. Le nombre des décès de toute origine a diminué de 42
patientes au total à 31 cas sous Femara, par contre la mortalité attribuée au cancer du sein a régressé de près de 50%,
passant de 17 à 9 patientes (figure 6).
Effets indésirables de Femara
L’étude MA-17 a montré que l’incidence des principaux effets indésirables était semblable dans les groupes Femara et
placebo (figure 7) et ont consisté de bouffées de chaleur, sudations, œdèmes, hypercholestérolémie, céphalées, arthralgies, myalgies, fatigue, constipation et vertiges. Les bouffées
de chaleur, arthralgies et myalgies ont été plus fréquentes
chez les femmes sous Femara que sous placebo (P<0.05); en
Novartis Pharma Suisse SA | Health & Science décembre 2003
3 Fisher B., Dignam J., Bryant J.,
Wolmark N. Five versus more
than five years of tamoxifen for
lymph node-negative breast
cancer: updated findings from
the National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project B-14
randomized trial. J Natl Cancer
Inst 2001; 93: 684-90.
4 ASCO Guidelines: R T
Chlebowski et al.: Pharmacologic Interventions for Breast
Cancer Risk Reduction Including Tamoxifen, Raloxifene
and Aromatase Inhibition
www.asco.org
5 Concensus St Gallen: H. J. Senn
et al.: Guideline zur adjuvanten
Systemtherapie (AST) des Mammakarzinoms der Frau,
Schweiz. Ärztezeitung 84,
Nr 38 2003, 1990-96
6 Dombernowsky et al.: Letrozole
a new oral aromatase inhibitor
for advanced breast cancer.
Double-blind randomized trial
showing a dose effect and
improved efficacy and tolerability compared with megestrol
acetate J Clin Oncol 1998, 16
(2) 453-61
7 Gershanowich et al.: for the
Letrozole International Group
(AR/BC3). Letrozole, a new oral
aromatase inhibitor Randomised trial comparing 2.5 mg
daily, 0.5 mg daily and aminogluthetimide in postmenopausal women with advanced
breast cancer Ann Oncol 1998;
9, 639-45
8 C. Rose et al.: An open randomised trial of second-line
endocrine therapy in advanced
breast cancer: comparison of
the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. European
Journal of Cancer 39 (2003)
2318-2327
9 Mouridson et al.: Phase III Study
of Letrozole Versus Tamoxifen
as First-Line Therapy of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women: Analysis
of Survival and update of
Efficacy From the International
Letrozole Breast Cancer Group,
J Clin Oncol Vol 21 No 11 (June
1) 2003 pp 2101-2109
10 W. Eiermann et al.: Preoperative
treatment of postmenopausal
breast cancer patients with
letrozole: A randomized doubleblind multicenter study, Ann
Onc 12, 2001, 1527-32
7
Fig. 6: MA-17 Results: Causes of Death
Breast cancer
Other primary malignancy
Other
Unknown
Total
FEMARA
(n=2575)
Placebo
(n=2582)
9
4
17
1
31
17
4
21
0
42
Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:TBD.
Fig. 7: MA-17 Results: Safety
% of Patients
Hot flashes
Arthralgia
Myalgia
Edema
Hypercholesterolemia
Cardiovascular events
Fractures
Osteoporosis
Vaginal bleeding
FEMARA
(n=2575)
Placebo
(n=2582)
P Value
47
21
12
17
12
4
3.6
6
4
41
17
10
16
12
4
2.9
5
6
<0.0001
<0.0001
0.02
0.17
0.67
0.40
0.24
0.07
0.012
servé que dans quelques études marquantes dans ce type de
population. Malheureusement, on ne dispose guère de moyens de pronostic permettant d’identifier, dans le souci de
réaliser des économies pour le système de santé, aisément
pour toutes patientes un traitement approprié sans prendre
inutilement de risques supplémentaires.
Autres études cliniques sur le traitement adjuvant
par Femara
Une seconde grande étude de phase III au stade adjuvant du
cancer du sein avec Femara est actuellement conduite par le
Breast International Group (BIG 1-98) en collaboration avec
Novartis. Cette étude comporte quatre groupes traités qui
seront comparés entre eux: cinq ans de traitement par Femara,
cinq ans avec le tamoxifène, deux ans avec Femara suivis de
trois ans avec le tamoxifène, deux ans de tamoxifène suivis de
trois ans de Femara. Le recrutement pour l’étude BIG-1-98 a
été récemment terminé et a enrôlé plus de 8000 patientes. Les
résultats sont attendus pour l’année 2004.
Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:TBD.
revanche, les saignements vaginaux étaient plus fréquents
dans le groupe placebo (P<0.05).
Le nombre de femmes qui ont rapporté avoir subi une fracture était de 77/2166 (3,6%) sous Femara contre 63/2157
(2,9%) dans le groupe placebo (P=0,24). Les auteurs ont
constaté une tendance à l’augmentation des nouveaux diagnostics d’ostéoporose chez les femmes sous Femara
(124/2166 [5,7%]), par comparaison au placebo (97/2157
[4.5%]) (P=0,07).
Les effets du traitement sur le métabolisme des lipides et la
densité osseuse sont encore en cours d’étude dans le cadre
de sous-protocoles de l’étude MA-17. Lors de l’analyse intermédiaire, aucune différence concernant les taux de cholestérol et les événements cardiovasculaires n’a été constatée entre les groupes de l’étude.
Quel type de patientes pourra profiter du traitement adjuvant étendu et en quel nombre?
Fondamentalement, toutes les patientes ayant un cancer du
sein courent tôt ou tard le risque d’une récidive. Avec un
traitement adjuvant standard par le tamoxifène, la médiane
de survie sans récidive estimée à > 15 ans est déjà relativement longue. Dans certaines situations, une si longue période de rémission peut être compétitive à l’espérance de vie
normale d’une population de comparaison en bonne santé,
ce qui équivaut à une notion de guérison. Une réduction du
risque de récidive de près de la moitié, telle qu’elle a été observée au cours de l’étude MA-17, représente une multiplication par deux de la durée de rémission, qui passe ainsi de
15 à 30 ans environ. Un effet aussi important n’a été ob-
8
Novartis Pharma Suisse SA | Health & Science décembre 2003
Précédentes études cliniques
Au fil des années, la supériorité de Femara a été établie pas
après pas grâce aux études comparatives contenues dans le
dossier des études cliniques. Femara a été comparé aux traitements de seconde ligne pour le cancer du sein avancé tels
que l’acétate de mégestrol6, l’aminogluthétimide7, l’anastrozole8, au tamoxifène9 comme traitement de première intention, et également contre le tamoxifène10 en tant que traitement néo-adjuvant avant la chirurgie (figure 8). Dans ce
contexte, les résultats de l’étude MA-17 présentés ici répondent pleinement aux attentes que ce produit suscite.
Fig. 8: FEMARA: Clinical Superiority
throughout Breast Cancer Therapy
Diagnosis Surgery
Metastasis
Early Breast Cancer
Neoadj.
median Duration months
of Treatment
Early
Adjuvant
Extended
Adjuvant
5 Years
5 Years
Advanced BC
1st
line
months
2nd
line
months
Femara
vs.
++
Tam
?
Tam
++
Placebo
++
Tam
+
MA/AG/ANA
Anastrozole
vs.
?
+
?
=
Tam
(+)
MA
Exemestane ?
vs.
?
?
?
+
MA
Résumé
Au vu des résultats de l’étude MA-17, les patientes avec un
carcinome mammaire au stade précoce auront une réelle
chance de voir doubler leur durée de rémission grâce à une
seconde phase de traitement avec Femara en extension du
traitement standard de cinq ans par tamoxifène.