Classification dite de Maastricht

ANNEXE 1
Programme prélèvements sur sujets décédés
après arrêt cardiaque
Dr Corinne Antoine
Comité de pilotage
Médecins des SAMUs Pompiers
Anesthésistes réanimateurs
Coordination de prélèvement
Urologues
Néphrologues
Classification dite de Maastricht
Non contrôlés
Kootstra, Categories of non-heartbeating donors. Transplantation
Proceeding 1995
Catégorie I : « Dead on arrival »
Catégorie II : « Unsuccessful resuscitation » :
Arrêt cardiaque survenu en l’absence des secours, réanimé et de durée
estimée de moins de 30 minutes.
Arrêt cardiaque survenu en présence des secours avec initiation
immédiate d’un massage cardiaque et d’une ventilation assistée.
Contrôlés
Catégorie III : « Awaiting cardiac arrest » : Arrêt cardiaque dans les
suites d’une décision d’arrêt des thérapeutiques actives.
Catégorie IV : « Cardiac arrest while brain-dead » : Personnes
décédées en mort encéphalique qui font un arrêt cardiaque
irréversible au cours de la prise en charge en réanimation.
1
ANNEXE 1
Les données de la littérature
Diminution du taux de non fonction primaire
En rapport avec des lésions histologiques de nécrose corticale et principalement liée
à la durée d’ischémie chaude (> 30 mn)
Désormais comparable à celui observé pour les donneurs en mort encéphalique
Taux de survie greffons à moyen et long terme identiques (EME vs DDAC)
Malgré un taux plus élevé de retard de reprise de fonction du greffon
graft
Kokkinos C Méta-analyse
Transplantation • May 15, 2007
Kokkinos C : Méta-analyse, Survie à 5 ans
Transplantation • Volume 83, Number 9, May 15, 2007
Pour les séries avec seulement des donneurs décédés après arrêt
cardiaque dits « non contrôlés »
Taux de non fonction primaire
Taux de rejet aigu
Plus de différence
Créatinine sérique
significative entre
Survie patients
DME et DDAC
Survie greffons à 2 ans et 5 ans
Pour la série de Rudich USRDS
DGF : 23 vs 42 %
Survie patients et greffons
identiques
Transplantation, Dec 2002
2
ANNEXE 1
Méta-analyse : Transplantation • Volume 83, Number 9,
May 15, 2007
DDAC versus DME
variables
Nb patients
OR WMD
P value
Ischémie
chaude
Ischémie froide
821
23,86 mn
<0.001
99,789
- 0,17 h
0,9
DMS
1,125
3,95 jours
0.001
DGF
103,197
x 4,18
<0.001
PNF
1088
x 2,12
0,01
Rejet aigu
99,661
x 0,87
0,10
Impact différend du retard de fonction
sur la survie du greffon rénal
DGF* : de 50 à 100%
Brook, AJT 2003
vs 20 à 60% si donneurs en EME
Lié à l ’effet délétère de l ’ischémie
chaude et froide
Correspond à des lésions de
nécrose tubulaire aiguë
Influence moins la survie du greffon
dans le groupe des donneurs DDAC
Rôle de la mort encéphalique
(Takada, Tx 1995)
Libération massive de cytokines proinflammatoires
Profondes perturbations
hémodynamiques et métaboliques
Responsables de lésions
considérées potentiellement tout
aussi sévères que celles
engendrées par l’ischémie chaude
DDAC
EME
Taux élevé de « DGF » dans le groupe donneurs
décédés après arrêt cardiaque : DDAC 93 %
versus EME 17 %
* Nécessité d ’au moins une séance de dialyse dans la 1ère semaine post greffe
3
ANNEXE 1
Amélioration des résultats de la greffe réalisées à partir
des donneurs décédés après arrêt cardiaque
Diminution du taux de non fonction primaire et des taux de survie greffons à moyen et
long terme sont identiques pour les greffons issus de donneurs décédés après
arrêt cardiaque et ceux prélevés sur sujets en mort encéphalique
Grace à :
Une meilleure sélection des donneurs et des receveurs
Survie greffon significativement meilleure pour les donneurs âgés de moins de 50 ans
Locke, Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans)
Sélection de receveurs à faible risque immunologique et < 60 ans
Le respect de délais d ’ischémie chaude et froide ++++
Taux élevé de non fonction primaire quand ischémie chaude > 30 mn
Baisse du taux de DGF de 15 % quand ischémie froide < 12 h
** Locke Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans)
Certaines innovations thérapeutiques
Machine de perfusion
« Réanimation » du greffon
Critères de viabilité des greffons
Circulation extracorporelle
Protocole : Limiter les autres facteurs de
risque connu de perte du greffon
Critères de sélection des receveurs
Summers Lancet 2010
Age < 60 ans
En attente d’une 1ère greffe et non immunisés
Utilisation d’une induction par ATG permettant
une introduction différée des anti-calcineurines
Consentement éclairé du candidat
Notice d’information datée et signée
Présentée lors de la consultation pré-greffe
Informations sur les résultats, les risques de reprise
différée et de non fonction primaire du greffon
Toujours candidat pour un greffon issu d’un donneur décédé en état de mort
encéphalique
Attribution des greffons
En dehors des priorités régionales ou nationales
Localement si possible ou à un centre ayant signé la convention et possédant la
machine à perfuser
4
ANNEXE 1
Protocole commun : limiter les autres facteurs
de risque connu de perte du greffon
Pour les donneurs Maastricht 1 : période de no flow < 30 min
Temps entre l’effondrement et la mise en œuvre d’une réanimation cardio-pulmonaire
spécialisée
Délai d’ischémie chaude totale (no flow + low flow) < 150 min
Délai entre l’effondrement et la canulation
Préservation in situ des organes intra-abdominaux
Par une sonde double ballonnet (Gillot) avec refroidissement par un liquide de
conservation de 4ème génération
Ou par une circulation régionale normothermique
Délai entre la perfusion des organes et le prélèvement des reins
180 mn si recours à une sonde double ballonnet (Gillot)
240 mn si recours à une circulation régionale normothermique
Délai d’ischémie froide < 18 heures
Si recours à une Gillot : de la canulation au déclampage
Si recours à une CRN : de la néphrectomie au déclampage
Préservation du greffon sur une machine à perfuser
Intérêt de la préservation des organes
par une machine à perfusion ?
Réanimation du greffon (facteur indépendant de diminution du retard de
fonction du greffon)
Diminution de la vasoconstriction intra-rénale
Amélioration de la perfusion du cortex rénal
Maintien de l’intégrité et de la fonction des cellules endothéliales
Maathuis Ann Surg 2007
Expulsion de microthrombi du cortex rénal et de la micro-circulation médullaire
Maintien du PH intra-cellulaire
Diminution de l’œdème tissulaire
Apport de substrats métaboliques
Apport d’O2 (maintien des réserves en ATP)
Elimination des produits du catabolisme
Impact sur l’activation du système immunitaire en diminuant les lésions d’ischémie
reperfusion
Sert de support pour deux tests importants de viabilité
la mesure des résistances intra-rénales
la mesure de la concentration de l’α-glutathion S-transférase.
Permet de récuser un certain nombre de greffons
Permet d’améliorer le taux de greffons prélevés greffés
Investissement financier
Waters RM3
ORS Lifeport
Balupuri S, Transplantation 2000
Gok MA. Transplantation, 2002
Matsuno N. Transplantation, 2006,
Matsuoka L. Am J Transplant, 2006,
Schold JD. Am J Transplant, 2005
5
ANNEXE 1
Bilan après 36 mois (date de point 01/2010)
7 centres en 2007 et 9 centres en 2008 et 2009
Prédominance masculine (87 %)
308 donneurs recensés (canulation)
Causes de décès non précisées dans
2/3 des cas
Pas de recrutement intra-hospitalier (SAMU et
SBPP)
≈ 71 % de donneurs de la catégorie I de
Maastricht (donneurs prélevés ou non prélevés)
Age moyen 41 +/- 9 ans (vs 52 ans pour la mort
encéphalique)
sans influence sur le taux d’efficacité
Au final, 148 donneurs prélevés (48% des
donneurs recensés) de 98 reins qui ont été greffés
chez 165 receveurs (3+1 bi-greffes)
124 greffons prélevés ont été écartés de la greffe
Aspect au prélèvement, des tests de viabilité de la
machine ou de sérologies positives)
Fieux F, Critical Care, 2009
Résultats : 165 receveurs (4 bigreffes)
Patients longs attendeurs:
Délai médian d’attente en
dialyse : 31 mois +/- 26
Préemptif : 30 (18 %)
Age moyen des receveurs
45 +/- 10 ans
Créatinine (microM)
1000
Délai d’ischémie froide :
14 h +/- 4 (4h-25h)
35 sur 165 greffes (21 %)
IF > 18 h
Fonction du greffon :
créatinine moyenne
(09/2009)
12 mois :165 +/- 67 µmol/l
Survie Greffons
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
1 an : 94%
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
M8
M9
M10
M11
M12
Temps
Données de Bicêtre, Saint Louis, Lyon HEH, Lilles
6
ANNEXE 1
Perspectives : évoluer vers une utilisation
préférentielle de la CRN
Permet de limiter l’impact des lésions engendrées par l’ischémie
chaude
Reperfusion avec du sang oxygéné du parenchyme
Offre 60 mn de délai supplémentaire pour l’abord des proches
Décale le compte à rebours de l’ischémie froide de 240 mn en
moyenne
Améliore le taux de reprise immédiate de fonction
Moins de recours à la dialyse
Durée moyenne de séjour attendue plus courte
Stratégie cout efficace par :
L’économie de 20 litres d’IGL1 utilisé pour la perfusion in situ des
organes
Le moindre recours à la dialyse en postransplantation
De meilleurs résultats de la greffe à moyen et long terme ?
Obligatoire pour le prélèvement simultané du foie
CRN vs. Gillot : expérience de la Pitié
Pr Benoit Barrou, SFT Nice 2009
Choix de la méthode : uniquement fonction de la disponibilités des équipes
Age donneurs, receveurs, ischémies chaudes et froides identiques
CRN
Gillot
8
11
6/2
7/4
0
4.1 ± 5.1
<0.03
Nb de séances d’ hémodialyse
0.5 ± 0.8
3.8 ± 3.1
0.006
Reprise retardée de fonction *
28%
73%
0.005
12.2 ± 6.6
27.3 ± 13.8
0.016
Créatininémie à 1 mois
143 ± 55
245 ± 105
0.027
Durée d’hospitalisation
19.8 ± 6.8
28.4 ± 9.4
0.045
N=
Type I/II
Jour de reprise de diurèse
Jour créatininémie < 300 µmol/l
p
* : au moins une séance d’HD au cours de la première semaine
7
ANNEXE 1
Perspectives : préservation
Comment être plus discriminant avec la mesure des résistances lors de la
perfusion des greffons sur la machine ?
Analyse en cours des données relatives au protocole Eurotransplant (Maastricht III)
Comment améliorer la qualité de la perfusion des greffons sur machine?
Travaux expérimentaux testant l’apport de certains produits térapeutiques
Comment limiter les effets fibrosants sur le long terme de la nécrose tubulaire
aigue sévère ?
Biopsie pré-implantatoire : nécrose épithéliale tubulaire
25% Légère
25% Modérée
50% Sévère
ABBOUD I et al
SFAR 2008
Biopsie M3
Hôpital Saint Louis
80% Fibrose interstitielle – Atrophie tubulaire (Grade I )
30% calcifications intra et péri-tubulaires
1 rejet aigu cellulaire (arrêt des IS) perte du greffon
1 rejet aigu humoral traité créat. 130 (DFG 50 ml/min/1,73m2)
30% Toxicité des Inhibiteurs de la calcineurine +++++
Intérêt des protocoles avec épargne précoce en anticalcineurines
Impact de l épargne en calcineurine
ABBOUD I, ATC 2010
Données de l'équipe de St louis Paris APHP
Evolution of GFRe-MDRD (Median)
GFR (ml/min/1.73m2
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Time (months)
High CNI
Low CNI - High MMF
Brook Am J Tx 2003
+ maintenir une pression de perfusion rénale en post TR
Grinyo Transplant Int 003
+ corriger rapidement et le mieux possible l’anémie post op
Sonoda Transplantation 2003
Guidelines UK Transplant
Masutani Clinical tx 2010
8
ANNEXE 1
La notion de bénéfice-risque
Contraintes
Le risque de
complications
en attente
le bénéfice de la
greffe
Pénurie d’organes : délais d’attente
prolongés
Amélioration majeure des techniques de
préservation
Augmentation du recours aux donneurs
avec critères élargis (âge médian des
donneurs passé de 45 à 50 ans en 10 ans)
Contraintes logistiques de temps
(ischémie)
EME < 60 ans
EME > 60 ans
DCA
Sanchez-Fructuoso.
Ann of Intern Med 2006
Conclusion
Résultats à 2 ans jugés satisfaisants mais faible recul
Similitude des survies du greffon et du taux de PNF dans la littérature
Meilleur résultat à moyen et long terme / donneurs dits à critères élargis
Choix (unique) d’un protocole médical commun multicentrique
Dans le but de limiter les autres facteurs de risque connus de perte du greffon
Améliore l’acceptabilité du programme
Amélioration de l’efficacité de la procédure avec le temps
Diminution significative du taux de retard de fonction du greffon et nadir de créatinine plus
précoce pour le centre français utilisant la CRN
Encourager les centres à utiliser préférentiellement la circulation régionale normothermique comme
modalité de perfusion in situ
Importance d’une organisation optimale, d’une motivation soutenue des professionnels et
d’une formation et information continue
Technique consommatrice de moyens humains et matériels dans des délais très courts
1er prélèvement et greffe hépatique : février 2010
Amorce d’une réflexion sur les donneurs dits contrôlés
9
ANNEXE 1
Protocole commun : limiter les autres facteurs
de risque connu de perte du greffon
Prise en charge de l’arrêt cardiaque par les
secours pré-hospitaliers
Ambulance
Hospital
Réanimation cardio-pulmonaire pendant au
moins 30 mn
stop
ECM
Début de
la RCP
En cas d’arrêt dit réfractaire et si :
Age < 55 ans et sans ATCD cardio-vasc.
AC
Délai entre l’arrêt et la réanimation < 30
mn
MCE
Max 150 min
Min 30 min
Période de no flow < 30 min (Temps
entre l’effondrement et le début de la
réanimation)
Période de no flow + low flow < 150 min
(délai entre l’effondrement et la canulation)
5‘
Annonce anticipée du pronostic
défavorable
Poursuite de la réanimation par le SAMU/
BSPP pendant le transfert vers le CHU.
A l’arrivée, déclaration du décès après
constatation pendant 5 mn, après l’arrêt
des manœuvres de ressuscitation d’un
tracé ECG d’asystolie irréversible ou de
rythme agonique
<30 ‘
Déclaration du décès
Registre national du
refus
Protocole commun : limiter les autres facteurs
de risque connu de perte du greffon
Après déclaration du décès et interrogation
du RNR, mise en place de la perfusion in
situ des organes
Prélèvement
Reprise
du MCE
Reprise du massage cardiaque et de la
ventilation assistée
Heparinisation (3 mg/kg, i.v.)
Ischémie
froide
Canulation rapide de l’artère fémorale pour
la perfusion in situ des organes par :
5
Un cathéter double ballonnet et
‘
refroidissement par un un liquide de
ème
4
génération
Ou une circulation extracorporelle
régionale normothermique (avec
occlusion de l’aorte supra-coeliaque par
une sonde de Fogarty)
Cannulation
Perfusion in-situ
Max 180 min
Recherche de la non
opposition
10
ANNEXE 1
Protocole commun : limiter les autres facteurs
de risque connu de perte du greffon
Entretien avec les proches
Prélèvement
Reprise
du MCE
Annonce du décès et information sur le
don d’organes
Recherche de la non opposition du
défunt de son vivant
Evaluation du donneur à la recherche
de contrindication
Délai entre la perfusion des organes et
le prélèvement des reins
180 mn si recours à une Gillot
240 mn si recours à une CRN
Préservation du greffon sur une
machine à perfuser
Délai d’ischémie froide < 18 heures
Ischémie
froide
5
‘
Si recours à une Gillot : de la canulation
au déclampage
Si recours à une CRN : de la
néphrectomie au déclampage
Cannulation
Perfusion in-situ
Max 180 min
Greffe
Recherche de la non
opposition
Bibliographie (1)
1.
Brook NR, Nonheart-beating kidney donation: current practice and future developments. Kidney Int,
2003, 63(4): 1516-29.
Revue de la littérature sur les aspects historiques, éthiques, légaux, techniques avec l’apport des
innovations thérapeutiques, l’impact attendu sur l’activité de greffe et les développements futurs des
programmes de prélèvements sur DDAC.
2.
Koffman G. Renal transplantation from non-heart- beating donors: a review of the European experience.
J Nephrol. 2003 May-Jun;16(3):334-41.
Analyse des différentes expériences européennes et des résultats de la transplantation à partir de
DDAC
3.
Kokkinos C. Outcome of Kidney Transplantation from Nonheart-Beating Versus Heart-Beating
Cadaveric Donors. Transplantation, 2007, 83: 1193-1199.
Cette méta-analyse de qualité cible 18 études publiées comparant les résultats de greffes rénales
issues de donneurs DDAC et DME entre 1992 et 2005 et suffisamment détaillées sur les temps
d’ischémie, la survie et la fonction des greffons. Les résultats de taux de survie greffons et receveurs à
court et moyen terme sont stratifiés selon le type contrôlé ou non du DDAC et selon la période de greffe.
Les auteurs concluent à la similitude des survies et des fonctions des greffons à long terme et même à
court terme pour les études publiées après 2000, malgré une incidence accrue d'événements précoces
indésirables.
4.
Kootstra G. Categories of non-heart-beating donors. Transplant Proc, 1995, 27: 2893-4.
Conclusions d’une réunion internationale à Maastricht en 1995 ayant donné lieu à la classification dite
de Maastricht.
11
ANNEXE 1
Bibliographie (2)
Peu d’études sont multicentriques ou unicentriques à fort volume d’activité, avec un recul supérieur à 5
ans et comparatives :
5.
Cho YW. The new transplantation of kidneys from donors whose hearts have stopped beating. N Engl
J Med 1998, 338, 4: 221-5.
Les premiers résultats des greffes issues de DDAC réalisées aux USA ( surtout de la catégorie III de
Maastricht) révélant une meilleure survie à un an pour les greffons issus de DDAC de cause
traumatique comparés à celle de greffons prélevés sur des DME d’origine non traumatique.
6.
Gagandeep S, Expanding the donor kidney pool: utility of renal allografts procured in a setting of
uncontrolled cardiac death. Am J Transplant 2006, 6: 1682-1688.
Les taux de survie greffons et patients sont comparables pour les donneurs non contrôlés et
contrôlés, en dépit de durée d’ischémie chaude et froide plus longues en cas de donneurs des
catégories I et II (données du registre UNOS).
7.
Metcalfe MS. A case-control comparison of the results of renal transplantation from heart-beating and
non-heartbeating donors. Transplantation, 2001, 71: 1556.
8.
Rudich SM. Renal transplantations performed using non-heart-beating organ donors: going back to
the future? Transplantation. 2002 Dec 27;74(12):1715-20.
Analyse des données américaines de l’USRDS avec identification des facteurs pronostiques
indépendants de perte du greffon en cas de DDAC et comparaison avec les autres types de greffe
(donneur vivant et DME).
Bibliographie (3)
9.
Sanchez-Fructuoso AI. Victims of cardiac arrest occuring outside the hopsital : a source of
transplantable kidneys. Ann of Intern Med 2006, 145: 157-164.
Etude rétrospective espagnole (seul pays à réaliser les greffes DDAC à partir de donneurs dits non
contrôlés et ayant recours à la CRN) concluant à une survie greffons issus de DDAC similaire à celle
observé en cas de DME jeunes et meilleure que celle observée en cas de DME plus âgés.
10. Weber M. Kidney transplantation from donors without a heartbeat. N Engl J Med, 2002, 347: 248-55.
Etude prospective Suisse avec appariement des cas et des témoins sur les critères démographiques
principaux, le rang et la période de greffe avec des résultats à 10 ans post greffe ( donneurs de la
catégorie III de Maastricht).
Le retard de reprise de fonction du greffon et son impact différent sur la survie des greffons issus de
DDAC.
11. Brook NR. Non-heart beating donor kidneys with delayed graft function have superior graft survival
compared with conventional heart-beating donor kidneys that develop delayed graft function. Am J
Transplant, 2003, 3: 614-618.
12. Sanchez-Fructuoso A. Non-heart beating donors. Nephrol Dial Transplant, 2004,19 Suppl 3: 26-31.
13. Shoske DA. Deleterious effects of delayed graft functionin cadaveric renal transplant recipients
independent of acute rejection. Transplantation 1998;66:1697—701.
14. Takada M. Effects of explosive brain death on cytokine activation of peripheral organs in the rat.
Transplantation, 1998, 65: 1533-42.
12
ANNEXE 1
Bibliographie (4)
L’importance des critères de sélections des donneurs ou sur les délais d’ischémie
15. Locke JE. Outcomes of kidneys from donors after cardiac death: implications for allocation and
preservation. Am J Transplant 2007;7(7):1797-807.
16. Mizutani K. Use of marginal organs from non-heart-beating cadaveric kidney donors. Transplantation,
2001, 8:1376-80.
17. Nankivell BJ. Delta analysis of posttransplantation tubulointerstitial damage. Transplantation. 2004 Aug
15;78(3):434-41.
18. Summers DM. Analysis of factors that aff ect outcome after transplantation of kidneys donated after
cardiac death in the UK: a cohort study. Lancet 2010; 376: 1303–11
Rôle des anticalcineurines sur l’évolution fibrosante des lésions tubulaires secondaires à l’ischémiereperfusion
19. Snoeijs MG. Kidney transplantation using elderly non-heart-beating donors: a single-center experience.
Am J Transplant, 2006, 6:1066-71.
20. Teraoka S, Outcomes of kidney transplants from non-heart-beating deceased donors as reported to the
Japan Organ Transplant Network from April 1995-December 2003: a multi-center report. Clin Transpl,
2004, 91-102.
21. Tojimbara T. Improved outcomes of renal transplantation from cardiac death donors: a 30-year single
center experience. Am J Transplant 2007;7(3):609-17.
22. Yoshida K. Factors contributing to long graft survival in non-heartbeating cadaveric renal transplantation
in Japan: a single center study at Kitasato University. Clin Transplant 2002;16(6):397-404.
Bibliographie (5)
L’apport des innovations thérapeutiques :
23. Balupuri S, The trouble with kidneys derived from the non-heartbeating donor: a single center 10-year
experience. Transplantation 2000, 69: 842-6.
24. Gok MA. Longterm renal function in kidneys from non-heart-beating donors :a single-center
experience. Transplantation, 2002, 74, 5: 664-9.
25. Lee CY.Expanding the donor pool: use of renal transplants from non-heart-beating donors supported
with extracorporeal membrane oxygenation. Clin Transplant. 2005, 19(3): 383-90.
26. Matsuno N. Application of machine perfusion preservation as a viability test for marginal kidney graft.
Transplantation, 2006, 82(11): 1425-8.
27. Matsuoka L. Pulsatile perfusion reduces the incidence of delayed graft function in expanded criteria
donor kidney transplantation. Am J Transplant, 2006, 6(6): 1473-8.
28. Schold JD. Are we frozen in time? Analysis of the utilization and efficacy of pulsatile perfusion in renal
transplantation. Am J Transplant, 2005, 5(7): 1681-8.
29. Valero R. Normothermic recirculation reduces primary graft dysfunction of kidneys obtained from nonheartbeating donors. Transplant Int, 2000,13:303-10.
L’expérience française :
30. Fieux F, Crit Care. 2009;13(4):R141. Epub 2009 Aug 28.
31. Antoine C et Badet L. Protocole français de transplantation rénale à partir de donneurs décédés après
arrêt cardiaque et premiers résultats. Le Courrier de la Transplantation 2009 Vol IX, n°2, P 59-66
13