D ossier

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D ossier

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Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
2002, XXIII, 2
2002,XXIII,2
Évaluation
thérapeutique
Prévention
des accidents
ischémiques
cérébraux par les
antiagrégants
plaquettaires
et les anticoagulants
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique
C NHI M
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
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Sommaire
C NHI M
Dossier du
CNHIM
2002 Tome XXIII, 2
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le
fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la
forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité
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sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les
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1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).
2
Échos du CNHIM
Prévention des accidents ischémiques
cérébraux par les antiagrégants plaquettaires
et les anticoagulants
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Éditorial
Jean-François Albucher
Accidents ischémiques cérébraux : généralités
1. Physiopathologie
1.1. Accidents ischémiques transitoires et constitués
1.2. Mécanismes
1.3. Conséquences
2. Origines
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6
6
2.1. Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques
2.2. Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques
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3. Système artériel cérébral et accidents ischémiques cérébraux
11
3.1. Généralités
3.2. Accidents ischémiques transitoires
3.3. Accidents ischémiques cérébraux constitués ou infarctus cérébraux
3.4. Lacunes
11
11
11
15
4. Prophylaxie médicamenteuse
4.1. Antiagrégants plaquettaires
4.2. Anticoagulants
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15
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Traitement préventif
1. Introduction
17
1.1. Méthodologie
1.2. Principaux indices neurologiques
2. Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques
2.1. Prévention primaire
2.2. Prévention secondaire
3. Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques
3.1. Cardiopathies
3.2. Prothèses valvulaires
4. Stratégies et recommandations internationales
4.1. Généralités
4.2. Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques
4.3. Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques
17
17
17
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17
51
51
51
52
1. Introduction
56
2. Aspirine versus placebo
56
3. Aspirine versus aspirine + dipyridamole
57
4. Aspirine versus clopidogrel
61
5. Aspirine versus ticlopidine
61
6. Discussion - conclusion
62
BULLETIN D’ABONNEMENT
Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif
(loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information
rigoureuse et scientifique sur le médicament.
Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de
revues indépendantes de formation thérapeutique.
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C N H I M
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qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2002.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 2
Janssen-Cilag, Pharmacia, Schwarz Pharma
Aventis, Pfizer
GlaxoSmithKline, Lipha, Sanofi
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Prévention des AIC
Éditorial
Résumé.
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont en France la 3ème cause de mortalité, avec 1 décès pour
1000 habitants et par an.
L’accident ischémique transitoire (AIT) peut être à l'origine d'un accident ischémique constitué (AIC) au
bout de 5 ans. L’AIT peut révéler une lacune appelée aussi petit infarctus profond, due à l'occlusion de
petites artères perforantes de l’encéphale. L’AIC résulte de la destruction focale mais définitive de tout
un territoire artériel. Il peut être : mineur et régresser rapidement, ou majeur avec risque de décès ou
de séquelles importantes telle qu'une hémiplégie. L’AVC peut avoir différentes origines, mais il est toujours dû à une occlusion artérielle. L'hypoperfusion cérébrale constitue un risque d’ischémie.
Les principales causes d’AIC sont l'athérosclérose (sujet âgé) et les cardiopathies emboligènes, notamment la fibrillation auriculaire, et les lacunes (sujet jeune et âgé). Les AIC non cardio-emboliques comprennent les artériopathies (athérosclérose, lipohyalinose, dissections). 15 à 20 % des AIC seraient la
conséquence d'une embolie d'origine cardiaque. Certaines pathologies sont à haut risque (fibrillation
auriculaire, rétrécissement mitral, prothèses mécaniques et bioprothèses, infarctus du myocarde antérieur aigu, endocardite infectieuse, cardiomyopathies dilatées, myxome cardiaque, foramen ovale perméable et anévrisme du septum interauriculaire associés). D’autres ont un risque faible ou mal connu
(rétrécissement aortique calcifié, filaments valvulaires ou strands) ou mineures (foramen ovale perméable, anévrisme du septum interauriculaire, prolapsus valvulaire mitral, calcification de l'anneau
mitral).
Les AIT concernent à 80 % le territoire carotidien et à 20 % le territoire vertébro-basilaire. Les AIC
se rencontrent au niveau du système carotidien et du système vertébro-basilaire dont l’occlusion artérielle entraîne des infarctus de grande taille se traduisant par des tableaux neurologiques spécifiques
(paralysies, déficits sensitifs) allant jusqu’au coma et la mort.
Les antiagrégants plaquettaires sont les principaux médicaments utilisés pour la prophylaxie primaire
ou secondaire des AIC dûs à l'athérosclérose et aux lacunes. L’aspirine inhibe la cyclo-oxygénase, bloquant la formation du thromboxane A2. Une dose moyenne de 100 à 300 mg/j serait à privilégier. Elle
n’est pas dénuée d’effet digestif, même aux doses utilisées. La ticlopidine et le clopidogrel inhibent la
liaison ADP-dépendante du fibrinogène à la membrane plaquettaire. Le risque de baisse des polynucléaires, d’agranulocytose, de purpura thrombopénique et d’aplasie encouru avec la ticlopidine nécessite une surveillance de la numération-formule-sanguine (NFS) tous les 15 jours pendant 3 mois.
Quelques cas de purpura thrombopénique ont été rapportés avec le clopidogrel ; la surveillance de la NFS
n’est pas obligatoire. Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase plaquettaire et augmente le taux plasmatique d'adénosine. Il peut entraîner, notamment, des céphalées fréquentes et parfois sévères.
Antivitamines K et héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaires ont également été employées.
Un certain nombre de sociétés savantes (ACCP, AHA, NSA) ont émis des recommandations concernant
la prévention. Tout patient ayant présenté un AIC non cardio-embolique (athérothrombotique, lacunaire ou cryptogénique) ou un AIT devrait bénéficier, en l'absence de contre-indication, d'un traitement
antiagrégant plaquettaire pour réduire le risque d'AIC ou autre accident vasculaire. En prévention
secondaire, l'aspirine, l'association dipyridamole-aspirine et le clopidogrel sont trois options thérapeutiques acceptables en première intention. À la phase aiguë de l'infarctus cérébral, chez les patients
n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique, un anticoagulant peut être envisagé précocement. La
prévention des accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques (cardiopathies, prothèses) fait généralement appel aux anticoagulants oraux (et dans certains cas à l’aspirine et à l’héparine).
Les futures évaluations pharmaco-économiques des antiagrégants plaquettaires en prévention secondaire de la maladie cérébro-vasculaire devront préciser plus finement la place des différentes stratégies
et se baser sur des données observées en situation pragmatique.
Mots clés : accident ischémique cérébral, antiagrégant plaquettaire, antivitamine K, aspirine, clopidogrel, dipyridamole, héparine, pharamaco-économie, revue, ticlopidine.
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Évaluation thérapeutique
Prévention des accidents ischémiques cérébraux par
les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants
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Prévention des AIC
Éditorial
PRISE EN CHARGE DES ACCIDENTS ISCHÉMIQUES CÉREBRAUX
Les accidents vasculaires cérébraux sont actuellement une priorité de santé publique.
On dénombre en France 140 à 160 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants.
Les accidents vasculaires cérébraux représentent plus des deux tiers des accidents vasculaires cérébraux.
Les accidents vasculaires ischémiques représentent la troisième cause de mortalité dans les pays industrialisés et représentent la première cause de handicap des adultes. Il s’agit donc d’un enjeu médical
primordial.
Un accident vasculaire cérébral est caractérisé par la survenue brutale, en quelques minutes, d’un déficit neurologique focalisé tel qu’une hémiplégie, un trouble du langage…
Les accidents vasculaires ischémiques cérébraux sont dus à l’occlusion brutale d’une artère cérébrale.
Les étiologies dominantes sont l’athérome des grosses artères à destinée encéphalique, les cardiopathies emboligènes et les accidents des petites artères perforantes ou " lacunes intracérébrales ".
Après un premier épisode d’accident ischémique transitoire ou d’accident ischémique constitué, la prévention secondaire est une étape fondamentale qui vise à réduire le risque de récidive ischémique, de
nouvel épisode déficitaire et donc de handicap.
La prévention secondaire après un accident vasculaire cérébral s’articule d’une part sur la correction des
facteurs de risques vasculaires (traitement de l’hypertension artérielle, traitement d’une dyslipidémie,
traitement du diabète, réduction pondérale, arrêt du tabagisme…) et d’autre part sur les antiagrégants
plaquettaires et les anticoagulants oraux.
Les antiagrégants plaquettaires ont fait la preuve de leur efficacité pour réduire le risque de récidive
après un premier accident ischémique d’origine artériel ou lacunaire. Les principaux médicaments sont
l’aspirine, dont l’effet antiagrégant efficace existe pour des doses allant de 50 à 300 mg, le clopidogrel,
qui tend à supplanter la ticlopidine, et l’association aspirine-dipyridamole.
Les anticoagulants oraux (antivitamines K) ont clairement démontré leur efficacité dans plusieurs
études pour réduire le risque d’accident vasculaire cérébral après un accident d’origine cardio-embolique. En l’absence de matériel intracardiaque, telle qu'une prothèse mécanique, l’INR cible idéal est
situé entre 2 et 3.
Par contre, les anticoagulants injectables (héparine, héparine de bas poids moléculaire…) n’ont montré
leur efficacité à la phase aiguë de l’infarctus cérébral que dans la réduction du risque de thrombose veineuse des membres inférieurs et d’embolie pulmonaire.
À la phase aiguë de l’infarctus cérébral, les traitements fibrinolytiques par voie intraveineuse - rtp(a) :
altéplase, ACTILYSE® - n’ont démontré leur efficacité que lorsqu’ils sont administrés dans les trois premières heures de l’ischémie cérébrale. En effet, le gain de ces traitements fibrinolytiques est contrebalancé par les risques d’hémorragies intracérébrales. La fibrinolyse à la phase aiguë de l’infarctus cérébral a obtenu l’AMM aux États-Unis, mais n’a toujours pas, à ce jour, l’AMM au sein de la communauté
Européenne. Cependant, l’utilisation de ces médicaments, et le développement des filières de soins
nécessaires sont actuellement en cours dans plusieurs pays.
Cette revue exhaustive des différentes classes pharmacologiques, et des différents essais cliniques
internationaux qui ont permis de fixer le cadre d’utilisation de ces médicaments, permettra aux différents acteurs du système de soins de participer à une meilleure prise en charge des accidents vasculaires cérébraux, et à une prévention secondaire qui se doit d’être optimale.
Docteur Jean-François Albucher
Fédération de Neurologie
Hôpital Purpan, Toulouse
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Prévention des AIC
Jean-Paul Fagot1 et la participation du comité de rédaction
1. Pharmacien, INSERM U 444, Faculté de médecine Saint-Antoine, 75 012 Paris.
Remerciements : Jean-François Albucher (Toulouse), Jean-Luc Dubois Randé (Créteil), Didier Leys (Lille),
Pierre Garnier (Saint-Étienne)
L
es accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont en
France la 3ème cause de mortalité, avec 1 décès pour
1000 habitants et par an. La mortalité précoce à
moins de 30 jours est de 10 à 20 %.
Les AVC sont par ailleurs la première cause de morbidité, 50 % des sujets victimes d'un AVC gardant un
handicap physique ou intellectuel souvent sévère.
Leur prévention repose sur le traitement de l'étiologie
la plus probable quand celle-ci a pu être identifiée.
La prophylaxie (prévention secondaire) fait appel,
outre les conseils hygiéno-diététiques, à deux types
de médicaments :
- les antiagrégants plaquettaires : aspirine, ticlopidine, clopidogrel, dipyridamole,
L'incidence des AVC est en France d'au moins 125 000
nouveaux cas par an. Elle augmente avec l'âge, 75 % des
AVC survenant après 65 ans. Ils constituent la première
cause de handicap neurologique après l’âge de 50 ans.
- les anticoagulants (antivitamines K).
Ne sera pas abordée dans cet article la prévention par
les inhibiteurs de l'HMG CoA réductase qui n'ont été
étudiés que chez le coronarien, ainsi que la prévention
des AIC dans l'angor instable, après infarctus du myocarde
ou après pose de stent et après angioplastie coronaire.
Les AVC correspondent à des accidents ischémiques
cérébraux (AIC) dans environ 80 % des cas ; ils sont
hémorragiques dans les autres cas.
La majorité des AIC est due à l'athérosclérose et dans
une moindre mesure aux cardiopathies emboligènes,
mais un tiers des AIC reste d'origine indéterminée, en
particulier chez les adultes jeunes (< 45 ans).
La prévention secondaire est capitale puisqu'un antécédent d'infarctus cérébral augmente de 2 à 3 fois le
risque de récidive d'AIC.
Accidents ischémiques cérébraux : généralités
(28, 30)
et constitués
1. Physiopathologie
En bref
Il existe deux grands types d’accidents vasculaires
cérébraux (AVC) : ceux d’origine ischémique et
ceux d’origine hémorragique.
L’accident ischémique transitoire (AIT) - épisode
de déficit neurologique focalisé d'origine ischémique, sans gravité par lui-même - peut être à
l'origine d'un accident ischémique constitué (AIC)
au bout de 5 ans. L’AIT peut révéler une lacune
appelée aussi petit infarctus profond, due à l'occlusion de petites artères perforantes de l’encéphale.
L’AIC (ou infarctus cérébral) résulte de la destruction focale mais définitive de tout un territoire artériel. Il peut être mineur et régresser rapidement, ou
majeur avec risque de décès ou de séquelles importantes telle qu'une hémiplégie. L’AVC peut avoir différentes origines, mais il est toujours dû à une occlusion artérielle (embole, thrombus).
L'hypoperfusion cérébrale (focale ou globale) constitue
un risque d’ischémie.
Au-dessous de 10 ml/min/100 g, les lésions cellulaires
sont irréversibles.
1.1.1. Accident ischémique transitoire
Un accident ischémique transitoire (AIT) est un épisode de déficit neurologique focalisé d'origine ischémique, à début brutal et entièrement résolutif en
moins de 24 heures, le plus souvent en quelques
minutes ou en moins de 1 à 2 heure(s).
Les AIT constituent 20 % des accidents vasculaires
cérébraux.
Sans gravité par lui-même, l'AIT est un facteur de
risque majeur pour un accident ischémique plus
important : c'est un signe d'alarme qui doit faire envisager une thérapeutique préventive. Un AIT sur trois
est à l'origine d'un accident ischémique constitué au
bout de 5 ans, le risque étant important surtout les
premiers mois.
L'AIT est découvert principalement par l'interrogatoire. L’apparition des symptômes est très rapide
(quelques secondes), sans conséquence lésionnelle
sauf si la durée dépasse 6 heures, l'AIT pouvant alors
être à l'origine d'un infarctus de petite taille.
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Prévention des AIC
- globale, s'il s'agit d'une perturbation systémique
telle qu'une hypotension sévère ou un collapsus.
1.1.2. Accident ischémique constitué
L’accident ischémique constitué (ou infarctus cérébral) résulte de la destruction focale mais définitive de
tout un territoire artériel. Il est distingué :
1.3. Conséquences
- les accidents mineurs, qui régressent rapidement en
moins de 15 à 30 jours, ou qui laissent des séquelles
mineures,
La réponse à une baisse du débit sanguin cérébral est
la mise en route de l'autorégulation cérébrale, mécanisme compensateur par dilatation des artérioles
cérébrales qui maintient le débit sanguin à son niveau
normal. Ce mécanisme est accompagné, s'il est insuffisant, d'une augmentation de l'extraction du taux
d'oxygène pour compenser la diminution du débit sanguin (stade d'oligémie). L'ischémie apparaît lorsque
ce dernier mécanisme se révèle insuffisant.
- les accidents majeurs, avec risque de décès dans les
premiers jours, voire les premières heures, ou qui laissent des séquelles importantes telle qu'une hémiplégie.
Remarque : la lacune
Il existe une forme anatomique particulière d’accident
ischémique qui peut être révélée par un AIT : la lacune ou petit infarctus profond.
Elle a un diamètre inférieur à 1,5 cm et siège dans les
territoires profonds de l’encéphale.
Elle est liée à l'occlusion de petites artères perforantes.
Elle est due le plus souvent à une anomalie pariétale
telle que la lipohyalinose (voir définition page 7 en
2.1.2.) de l'HTA et, plus rarement, à un micro-athérome ou une micro-embolie.
Entre les valeurs de débit sanguin de 20 et 10
ml/min/100 g de tissu cérébral se situe la zone de
pénombre, où la fonction électrique des neurones
cesse mais reprend si le débit est rapidement rétabli.
Au-dessous de 10 ml/min/100 g surviennent des
lésions cellulaires irréversibles.
2. Origines
1.2. Mécanismes
(11, 30, 45, 62)
En bref
Les principales causes d’accidents ischémiques cérébraux (AIC) sont l'athérosclérose (sujet âgé) et les
cardiopathies emboligènes, notamment la fibrillation auriculaire, et les lacunes (sujet jeune et âgé).
Les AIC non cardio-emboliques comprennent les artériopathies (athérosclérose des artères de gros et de
moyen calibre , lipohyalinose, dissections).
15 à 20 % des AIC seraient la conséquence d'une
embolie d'origine cardiaque. Certaines pathologies
sont à haut risque : fibrillation auriculaire, rétrécissement mitral, prothèses mécaniques et bioprothèses, infarctus du myocarde antérieur aigu, endocardite infectieuse, cardiomyopathies dilatées,
myxome cardiaque, foramen ovale perméable et anévrisme du septum interauriculaire associés. D’autres
ont un risque faible ou mal connu (rétrécissement
aortique calcifié, filaments valvulaires ou strands)
ou mineures (foramen ovale perméable, anévrisme du
septum interauriculaire, prolapsus valvulaire mitral,
calcification de l'anneau mitral).
1.2.1. Occlusion artérielle
L’AVC peut avoir différentes origines, mais il est toujours dû à une occlusion artérielle.
1.2.1.1. Embole
L’embole est la cause la plus fréquente d’occlusion
artérielle. Il peut provenir du système artériel ou du
coeur. Il est causé dans la majorité des cas par des
fragments de thrombus et plus rarement par des fragments de plaque athéroscléreuse, des cristaux de
cholestérol, du matériel calcaire, des fragments de
végétations valvulaires cardiaques.
1.2.1.2. Thrombus
Une thrombose peut se développer au contact d'une
lésion de la paroi artérielle (due à l'athérosclérose le
plus souvent). Le thrombus qui en résulte peut occlure l'artère localement (ou des branches de division),
ou être à l'origine d'occlusions en aval.
Les principales causes d’AIC sont l'athérosclérose et
les cardiopathies emboligènes (cf Figure 1).
1.2.1.2. Autres causes
Les étiologies sont différentes chez les sujets jeunes
(< 45 ans) et les sujets âgés.
Sont plus rarement rencontrées : obstruction par
lésion d'une artère, épaississement pariétal (artérite,
dissection pariétale), spasme d'une hémorragie méningée.
Chez le sujet jeune, il est à noter la grande fréquence des dissections artérielles, des cardiopathies emboligènes et à un moindre degré de l'athérosclérose. La
fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire ne représente
que 1 à 10 % des cardiopathies emboligènes. 30 à 50 %
des AVC sont de cause indéterminée.
1.2.2. Hypoperfusion
Une baisse de la perfusion cérébrale peut parfois survenir (5 % des cas). Elle est dite :
Chez le sujet âgé, les étiologies principales sont
l’athérome des artères à destinée céphalique, les cardiopathies, notamment la fibrillation auriculaire, et les
lacunes.
- focale, en cas de sténose artérielle sévère (carotide
interne notamment),
6
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Sténose
carotidienne
intracrânienne
Atteinte
d’une
artère perforante
Plaque et
embols
carotidiens
carotidienne
Sténose
carotidienne
Plaque de la
crosse
aortique
Fibrillation auriculaire
Valvulopathie
Embol
cardiogénique
Thrombus
ventriculaire
gauche
Figure 1 : Anomalies artérielles et cardiaques les plus fréquentes à l'origine des AIC
d'après Chest 1998 ; 114 (5): 684S.
Les chiffres de prévalence sont très variables selon les
séries de patients, principalement en raison des critères diagnostiques retenus et des moyens mis en
œuvre pour l'investigation.
Elle peut aussi être due à une embolie de matériel
athéromateux, une augmentation brutale de la sténose par un hématome intraplaque.
En cas de sténose de l'artère carotide interne, le
risque annuel d'infarctus cérébral varie de 1 à 10 %
selon que la sténose est inférieure à 30 % (asymptomatique) ou supérieure à 70 %.
2.1. Accidents ischémiques cérébraux
non cardio-emboliques
Les accidents ischémiques cérébraux non cardioemboliques sont dus à des artériopathies.
2.1.2. Lipohyalinose
2.1.1. Athérosclérose
La lipohyalinose est une micro-angiopathie caractérisée par une sclérose et par des micro-anévrismes
(taille inférieure à 1 mm) de la paroi des artères intracérébrales de petit calibre (< 300 µm).
L’athérosclérose atteint surtout les artères de gros et
de moyen calibre, avec des points de prédilection
(Figure 2) : l'origine de l'artère carotide interne, le
siphon carotidien, l'origine et la terminaison des
artères vertébrales et du tronc basilaire.
Elle est généralement associée à une hypertension
artérielle. L'occlusion de ces artères provoque des
petits infarctus profonds (< 1,5 cm) ou lacunes.
Chez les sujets noirs et asiatiques et chez les diabétiques, l'athérosclérose atteint les grosses artères
intracrânienne : tronc basilaire ou origine des artères
cérébrales (moyenne, antérieure et postérieure).
2.1.3. Dissection
Au niveau de l'intima de l'artère, la plaque est constituée d'une accumulation de lipides et d'une armature
fibreuse (sclérose) entourant la partie centrale lipidique. Il existe aussi un amincissement de la média et
une néovascularisation développée à partir de l'adventice.
Les dissections représentent 5 à 20 % des cas d'AIC
du sujet jeune selon les auteurs. Le clivage de la paroi
artérielle est dû à une hémorragie d'origine traumatique ou spontanée comme en cas d'artériopathie
sous-jacente (dysplasie fibromusculaire).
Une plaque athéromateuse peut brutalement se
remanier (fracture de plaque, hémorragie intraplaque) entraînant l’agrégation des plaquettes sanguines
(thrombus érythrocytaire ou thrombus rouge).
Ces dissections concernent le plus souvent l'artère
carotide interne et à un moindre degré l'artère vertébrale extracrânienne, et, beaucoup plus rarement, les
artères intracrâniennes.
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Prévention des AIC
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Prévention des AIC
Figure 2 : Athérosclérose et artères atteintes (30)
ACA : Artère Cérébrale Antérieure
ACP : Artère Cérébrale Postérieure
AV : Artère Vertébrale
ACM : Artère Cérébrale Moyenne
TB : Tronc Basilaire
ASS : Artère Sous-Clavière
C'est l'hématome pariétal qui entraîne une sténose ou
une occlusion, pouvant se compliquer d'une thrombose intraluminale.
- États préthrombotiques : grossesse, cancer...
- Divers (et beaucoup plus rares) :
. migraine,
. traumatisme, toxicomanie (1 à 3 % chez le sujet
jeune),
. embolies de matériel non thrombotique (tumorale,
graisseuse, gazeuse, amniotique, fibro-cartilagineuse),
. maladies métaboliques, maladies osseuses, maladies pulmonaires, origine iatrogène (per-opératoire,
angiographie...).
Rarement, une hémorragie méningée par rupture
externe de la paroi artérielle peut s'ajouter à certaines dissections intracrâniennes, vertébrobasilaires essentiellement.
2.1.1.4. Autres causes
- Affections hématologiques : thrombocytémie, polyglobulie, hémopathies ....
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Prévention des AIC
15 à 20 % des AIC seraient la conséquence d'une
embolie d'origine cardiaque.
Divers signes sont évocateurs d'un mécanisme d'origine thrombo-embolique : un début soudain, des
signes d'emblée maximaux, certains symptômes tels
qu'une aphasie de Wernicke* ou une hémi-anopsie
latérale isolée*, des infarctus multiples corticaux et
sous-corticaux....
2.2.1.2. Rétrécissement mitral
Le rétrécissement mitral* est la plus fréquente des
valvulopathies, et représente 15 % des cardiopathies.
Elle atteint 4 femmes pour 1 homme. Elle est devenue
rare dans les pays industrialisées mais reste fréquente dans les pays du Magrehb et en Afrique.
2.2.1. Risque élevé
2.2.1.1. Fibrillation auriculaire (63)
À l'exception des formes congénitales (exceptionnelles), il s'agit toujours de lésions rhumatismales,
évoluant sur plusieurs années.
La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie très
fréquente dont la prévalence augmente avec l'âge et
dépasse 5 % chez les sujets de plus de 65 ans. Elle
complique le plus souvent une cardiopathie sousjacente, et le risque d'embolie cérébrale est dans ce
cas plus élevé. La FA provoque en effet une stase sanguine et augmente significativement le risque d'embolies artérielles périphériques, qui touchent le territoire artériel cérébral dans 50 à 75 % des cas.
Il est distingué (Tableau 1) :
Au premier rang des complications sont les accidents
pleuro-pulmonaires (bronchites à répétition, OAP,
hémoptysies...) et les troubles du rythme (essentiellement la fibrillation auriculaire à partir de 40-50 ans).
L'insuffisance ventriculaire droite est l'aboutissement
ultime de l'évolution hémodynamique ; à ce stade, il
existe un risque d'embolie pulmonaire à partir de
thrombose veineuse profonde.
- les FA “accidentelles” (alcoolisme aigu, hyperthyroïdie), éphémères et régressant spontanément une fois
la cause corrigée,
Les embolies systémiques (cérébrale, des membres
ou du carrefour aortique, rénale, mésentérique...) ont
pour origine une thrombose de l'oreillette gauche.
- les FA dues à une cardiopathie sous-jacente,
* En cas de rétrecissement mitral, l'oreillette gauche est dila-
- les FA idiopathiques.
tée avec une hyperpression auriculaire due à la persistance
d'un obstacle à l'écoulement sanguin entre oreillette et ventricule pendant l'ouverture diastolique de la mitrale. Cette
hyperpression se transmet en amont au capillaire pulmonaire, à l'artère pulmonaire et au ventricule droit.
* voir définition en annexe page 55.
Tableau 1 : Cardiopathies et prévalences de la fibrillation auriculaire (11)
Prévalence de la maladie
chez les patients avec FA (%)
Prévalence de la FA
dans chaque maladie (%)
Valvulopathies rhumatismales
20 - 30
20
Maladie coronaire
50 - 60
1
Hypertension artérielle
40 - 60
5 - 10
<1
1
Cardiomyopathie dilatée
<1
20
Cardiomyopathie hypertrophique
<1
10
Alcool (“holiday heart”)
<1
40
Après pontage coronaire
<5
30 - 40
Maladie oreillette WPW
<5
<5
Embolie pulmonaire
<1
3
FANR (non valvulaire)
10
-
2-5
20 - 30
Péricardite
Hyperthyroïdie
FANR : fibrillation auriculaire non rhumatismale
WPW : syndrome de Wolf-Parkinson-White
9
La FA peut être permanente, et bien tolérée, ou
paroxystique, avec installation brutale de palpitations
irrégulières et polyurie. Le risque d'embolies est élevé
pour la fibrillation valvulaire (6 % par an), et variable
pour la FA non valvulaire (1 à 10 % ou plus par an)
qui fait seule l'objet des essais thérapeutiques présentés dans ce dossier.
cardio-emboliques
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Prévention des AIC
2.2.1.3. Valves prothétiques mécaniques (11)
Une agression impliquant un accroissement du travail
cardiaque a pour réponse une hypertrophie qui évolue
fréquemment vers la dilatation ventriculaire avec
amincissement des parois, puis vers l'insuffisance globale et irréductible, de mauvais pronostic.
La fréquence de survenue d'embolie sur prothèses
mécaniques est de 2 à 3 % par an en position mitrale et 1,5 % par an en position aortique.
Le risque est de 0,5 à 3 % par an pour les bioprothèses, en l'absence de traitement par antivitamine K
au long cours.
2.2.1.7. Myxome cardiaque (30)
Les tumeurs primitives du coeur sont rares (les métastases cardiaques sont 20 fois plus fréquentes).
Le myxome (tumeur formée par du tissu muqueux)
est la plus fréquente des tumeurs bénignes cardiaques (25 à 65 % des observations) et représente
50 % de l'ensemble des tumeurs primitives cardiaques de l'adulte. Il survient surtout entre 30 et 60
ans avec une prédominance féminine. Il siège dans 74 %
des cas dans l'oreillette gauche où il est rattaché par
un pédicule au septum interauriculaire. Il peut être
responsable d'embolies car c'est une tumeur friable.
Le risque thrombo-embolique avec les valves à double
ailette (Saint-Jude) et des valves à disque (BjörkShiley) serait moindre que pour les prothèses à bille.
Les AIC sont le plus souvent transitoires, le risque de déficit neurologique permanent étant inférieur à 2 % par an.
Les fluctuations des taux de la coagulation chez des
patients prenant des antivitamines K sont le plus souvent responsables de ces embolies ayant pour point
de départ les prothèses cardiaques mécaniques.
2.2.1.4. Infarctus du myocarde antérieur aigu (11)
2.2.1.8. Foramen ovale et anévrisme du septum
interauriculaire associées
Les zones myocardiques remaniées par la nécrose
ischémique peuvent entraîner la formation de thrombus pariétal.
La présence d'un thrombus multiplie par 5 le risque
d'embolie ; toutefois, 24 % des embolies surviennent
en l'absence de thrombus. Sans anticoagulant, l'augmentation du risque est de 33 %.
Le foramen ovale perméable et l’anévrisme du septum
(cf définition ci-dessous) sont des facteurs de prédisposition aux récidives lorsque les deux anomalies sont
associées. Ainsi, le risque de récidive est augmentée
de 3,6 fois chez les patients de moins de 55 ans (43).
A distance de l'infarctus, le risque n'est plus que de 3 %
à 12 mois, puis 5 % par an.
Un traitement par antivitamine K au long cours ne se
justifie alors qu'en présence d'un anévrisme ventriculaire gauche, moins fréquent depuis l'utilisation des
thrombolytiques et des IEC.
2.2.2. Risque faible ou mal connu
2.2.2.1. Rétrécissement aortique calcifié
Le rétrécissement aortique calcifié, d'origine congénitale ou acquise (rhumatisme articulaire aigu dans la
moitié des cas), fait obstacle à l'éjection systolique du
ventricule gauche. Il aboutit spontanément à l'hypertrophie de ce dernier, proportionnellement à la sévérité de la sténose.
Il représente 2 à 3 % des cardiopathies organiques.
Dans la plupart des sténoses aortiques acquises et
serrées, au-delà de la quarantaine, des calcifications
sigmoïdiennes sont visibles sur la radiologie sous
forme de petits nodules ou de volumineux amas calcaires.
2.2.1.5. Endocardites (11)
3 % des accidents emboliques sont en rapport avec
une endocardite infectieuse, 63 % d'entre eux intéressant le cerveau.
La prévalence des AIC survenant dans les 48 premières heures est de 15 à 20 %. Le risque d'AIC tardifs est moindre (5 %).
Le risque est majoré dans les endocardites à staphylocoque doré et sur prothèses valvulaires. Il semble
similaire que la localisation de l’infection soit mitrale
ou aortique.
2.2.2.2. Filaments valvulaires (strands)
Des embolies sont également décelées chez 30 % des
patients ayant une endocardite non infectieuse.
Les strands sont des excroissances souvent mises en
évidence sur les valves mitrales ou les prothèses valvulaires. Leur responsabilité dans les AIC est très discutée.
2.2.1.6. Cardiomyopathies dilatées (28)
Le terme de cardiomyopathies dilatées regroupe pour
certains auteurs les atteintes dues à :
2.2.2.3. Causes mineures
- des infections virales ou bactériennes,
* Foramen ovale perméable (11, 28)
- des maladies endocriniennes (phéochromocytome,
Cushing...),
Le foramen ovale perméable concerne 20 à 30 % de
la population. Il est retrouvé plus fréquemment (30 40 %) chez les adultes jeunes (< 45 ans) ayant présenté un AVC ischémique.
Il s'agit d'une communication entre les deux
oreillettes due à la persistance après la naissance de
la perméabilité du foramen ovale (ou ostium secundum). Elle résulte d’un défaut d'accolement ou de
développement de la valvule de Vieussens qui obture
normalement le foramen ovale.
- une hémochromatose,
- une amylose,
- des collagénoses,
- une intoxication par l'alcool.
L'OMS limite cependant le terme de cardiomyopathies
aux maladies du muscle cardiaque de cause inconnue.
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Prévention des AIC
Le mécanisme supposé de l'embolie est une embolie
paradoxale (oblitération d'une artère périphérique par
un caillot provenant d'une veine périphérique et
conduit dans l'aorte par un orifice du septum), à partir
notamment d'une thrombose veineuse profonde, ou
résultant de troubles du rythme du type FA. Sa persistance ne donne pas d’insuffisance cardiaque irréductible.
Le dispositif artériel cérébral comprend le système
carotidien en avant et le système vertébro-basilaire
en arrière (Figure 3, page 12).
Des systèmes anastomotiques permettent des suppléances entre les artères, en cas de baisse du débit
sanguin cérébral de l'une d'entre elles.
Il en existe 3 principaux : le polygone de Willis, les
anastomoses corticales et les anastomoses de l'orbite.
* Anévrisme du septum interauriculaire (11)
L’anévrisme du septum interauriculaire est une protrusion de tout ou partie du septum interauriculaire de
l'oreillette. Le mécanisme le plus fréquent de l'embolie est l'embolie paradoxale. Il est présent dans au
moins 10 % des prolapsus valvulaires mitraux.
- À la base du cerveau le polygone de Willis (dont le
rôle est fondamental) permet une circulation de suppléance d'un côté à l'autre et entre le système carotidien et le système vertébro-basilaire :
. l'artère communicante antérieure unit les 2 artères
cérébrales antérieures,
. les artères communicantes postérieures unissent les
artères carotides internes et les artères cérébrales
postérieures.
* Prolapsus valvulaire mitral
Le prolapsus valvulaire mitral (PVM) ou ballonnement
de la valve mitrale ou maladie de Barlow, correspond
à une dégénérescence myxoïde des valves mitrales et
à des anomalies des cordages et des piliers, avec
perte de coaptation des deux feuillets mitraux, chez
5 % des patients (d'après une étude de Framingham).
Une valve - la postérieure le plus souvent -, ou même
les deux, bombent dans l'oreillette gauche au moment
de la systole ventriculaire. Cette variété d'insuffisance
mitrale est fréquente chez la femme jeune et s'accompagne souvent d'extrasystoles.
L'incidence des accidents vasculaires cérébraux est,
dans ce cas, de 0,14 à 0,8 pour 100 années/patient,
chez des sujets âgés de 30 à 50 ans, mais il n'y a pas
de lien certain entre le caractère épaissi et redondant
des valves et la fréquence des AVC.
La recherche d'une cause d'AIC ne doit pas s'arrêter à
la présence d'un PVM.
- À la surface du cerveau, les anastomoses corticales
permettent un apport circulatoire à contre-courant
jusqu'au tronc principal en cas d'occlusion d'une artère cérébrale.
- Les anastomoses de l'orbite unissent des branches
de l'artère ophtalmique à des branches de l'artère
carotide externe, permettant de suppléer à une occlusion de l'artère carotide interne.
(19, 30)
Dans le territoire carotidien, qui concerne 80 % des
AIT, les symptômes sont le plus souvent une cécité
monoculaire transitoire (impression d'un rideau qui
descend sur l'oeil), une aphasie transitoire ou un déficit
moteur et/ou sensitif d'un hémicorps ou d'un membre.
* Calcification de l'anneau mitral (11)
Cette anomalie est peut-être plus un marqueur du
risque qu'une source d'embolie.
Dans le territoire vertébro-basilaire, qui concerne
20 % des AIT, un déficit sensitif ou moteur bilatéral
ou à bascule, une instabilité ou ataxie aiguë, des
troubles visuels bilatéraux (cécité, hémi-anopsie latérale homonyme*) peuvent être rapportés.
L'association de vertige vrai, de diplopie, de dysphagie, de difficulté de la parole, de troubles de la vigilance
ou de confusion, est évocatrice de l'origine vertébrobasilaire de l'AIT.
3. Système artériel cérébral
et accidents ischémiques cérébraux
En bref
Le dispositif artériel cérébral comprend le système
carotidien en avant et le système vertébro-basilaire en arrière.
Les accidents ischémiques transitoires concernent à
80 % le territoire carotidien et à 20 % le territoire
vertébro-basilaire.
Les accidents ischémiques cérébraux constitués ou
infarctus cérébraux se rencontrent au niveau du
système carotidien (artères cérébrale moyenne ou
artère cérébrale sylvienne, cérébrale antérieure,
choroïdienne antérieure) et le système vertébrobasilaire (artère vertébrale, tronc basilaire, artère
cérébrale postérieure).
L’occlusion artérielle de chacun de ces territoires
entraîne des infarctus de grande taille se traduisant
par des tableaux neurologiques spécifiques (paralysies diverses, déficits sensitifs nombreux) allant jusqu’au coma et la mort. De petits infarctus sous-corticaux
ou lacunes sont également rencontrés.
constitués ou infarctus cérébraux (28, 30)
3.3.1. Système carotidien
L'artère carotide interne, issue de la division de l'artère carotide primitive, est destinée presque exclusivement à la vascularisation de l'encéphale et de l'œil.
Elle donne naissance dans l'espace sous-arachnoïdien
à 5 branches principales : l'artère ophtalmique, l'artère communicante postérieure, l'artère choroïdienne
antérieure, l'artère cérébrale antérieure et l'artère
cérébrale moyenne.
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3.1. Généralités
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Prévention des AIC
A : artère
Figure 3 : Dispositif artériel général (30)
3.3.1.1. Artère cérébrale moyenne ou artère
cérébrale sylvienne
3.3.1.2. Artère cérébrale antérieure
L’artère cérébrale antérieure est unie à son homologue par l'artère communicante antérieure, et irrigue
environ les 3/5 antérieurs de la face interne et supéro-externe de l'hémisphère cérébral (Figure 5, page 13).
L’artère cérébrale moyenne se divise au niveau de
l'insula en artères ascendantes (corticales), destinées
à la région située au-dessus de la scissure de Sylvius,
et descendantes pour le territoire au-dessous et en
arrière de la scissure de Sylvius (Figure 4, page 13).
L'infarcissement de ce territoire entraîne paralysie et
déficit sensitif prédominant sur le membre inférieur
contralatéral, incontinence vésicale, grasping reflex
(réflexe de préhension), syndrome frontal (troubles
de l'attention notamment).
Dans le territoire superficiel, les symptômes, contralatéraux à la lésion, sont très variables selon la taille
et le siège de l'infarctus : hémiparésie* à prédominance brachio-faciale, hémihypo-esthésie* prédominant sur la sensibilité discriminative, quadranopsie
latérale homonyme. Les lésions sont variables également selon l'atteinte de l'hémisphère cérébral gauche
(aphasie*, apraxie* idéomotrice, apraxie idéatoire et
agnosies*) ou droit (apraxie constructive et agnosies).
3.3.1.3. Artère choroïdienne antérieure
L’artère choroïdienne antérieure irrigue notamment
une large portion de la partie inférieure du bras postérieur de la capsule interne, la bandelette optique et
le corps genouillé externe.
Les infarctus du territoire profond ou basal détruisent
totalement la capsule interne et déterminent une
hémiplégie totale affectant souvent proportionnellement
le membre supérieur, le membre inférieur et la face.
L'infarctus de ce territoire peut être à l'origine d'hémiparésie, hémihypo-esthésie*, hémi-anopsie latérale homonyme*.
L’AIC de l’artère choroïdienne antérieure est rare.
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Prévention des AIC
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Figure 4 : Face externe de l’hémisphère cérébral gauche avec les principales localisations
fonctionnelles (motrices en avant, sensitives en arrière de la scissure de Rolando) (28)
Figure 5 : Face interne de l’hémisphère cérébral avec les principales structures
et localisations fonctionnelles (28)
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Prévention des AIC
Figure 6 : Système vertébro-basilaire (28)
- du côté de la lésion hypo-anesthésie* de la face, une
paralysie de l'hémi-pharynx et hémi-larynx, un nystagmus avec vertiges et vomissements, parfois un
hoquet.
3.3.2. Système vertébro-basilaire
Chaque artère vertébrale naît de l'artère sous-clavière et
entre dans le crâne par le trou occipital (Figure 6).
Les 2 artères vertébrales se rejoignent au niveau du
sillon bulbo-protubérantiel pour former le tronc basilaire. Celui-ci se divise au niveau du pédoncule en
deux artères cérébrales postérieures qui donnent plusieurs groupes d'artères perforantes (thalamo-perforées, thalamo-genouillées et choroïdiennes postérieures).
3.3.2.2. Tronc basilaire
Le tronc basilaire est un vaisseau unique et médian
qui irrigue les deux côtés de la protubérance annulaire, et dont l'occlusion est à l'origine de troubles bilatéraux, plus ou moins présents, tels que : un déficit
moteur et sensitif des membres et muscles innervés
par les nerfs d'origine bulbaire, un nystagmus, des
anomalies oculo-motrices et pupillaires, une paralysie
faciale périphérique, des troubles de la vigilance et
des troubles de la déglutition.
L’occlusion du tronc basilaire donne le plus souvent un
tableau neurologique dramatique (coma, quadriplégie).
L’occlusion vertébro-basilaire est fréquemment mortelle ou peut donner des tableaux neurologiques très
sévères tels que le locked-in syndrome au pronostic
fonctionnel très péjoratif.
3.3.2.1. Artère vertébrale
L'occlusion de la partie terminale de l'artère vertébrale en regard d'une de ses branches collatérales - l'artère cérébelleuse inférieure au niveau bulbaire détermine l'infarctus latéral du bulbe ou syndrome de
Wallenberg.
Il entraîne :
- du côté opposé à la lésion une diminution ou une
abolition de la sensibilité thermique et douloureuse
sur les membres et le tronc,
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Prévention des AIC
3.3.2.3. Artère cérébrale postérieure
4.1.1. Mécanismes d’action
L’artère cérébrale postérieure contourne le pédoncule
cérébral et irrigue les faces inféro-internes de l'hémisphère cérébral et du lobe temporo-occipital.
Un infarctus de ce territoire peut déterminer :
- des troubles visuels : hémi-anopsie latérale homonyme
contralatérale, cécité souvent méconnue par le patient,
L'aspirine inhibe la cyclo-oxygénase de façon irréversible, bloquant la formation du thromboxane A2
durant la durée de vie de la plaquette, soit 8 à 10
jours.
- un déficit sensitif parfois suivi d'un syndrome douloureux hyperpathique (syndrome thalamique),
4.1.1.2. Ticlopidine
- des troubles de la vigilance.
La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en
inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à la
membrane plaquettaire.
3.4. Lacunes
Ces petits infarctus sous-corticaux sont souvent
asymptomatiques. Certains syndromes sont évocateurs d'une lacune comme une hémiplégie motrice
pure, ou un déficit sensoriel hémicorporel pur, ou
encore une hémiplégie ataxique. De pronostic
meilleur que celui des infarctus de grande taille, leur
risque est lié à leur répétition causant des lésions multiples à l'origine d'un syndrome pseudo-bulbaire
(tétraparésie, dysarthrie, marche à petits pas,
troubles sphinctériens...).
4.1.1.3. Clopidogrel
Le clopidogrel s'oppose à l'agrégation plaquettaire en
inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à la
membrane plaquettaire.
4.1.1.4. Dipyridamole
Le dipyridamole enfin inhibe la phosphodiestérase plaquettaire et augmente le taux plasmatique d'adénosine (inhibiteur de l'agrégation) en bloquant sa captation par les globules rouges.
4. Prophylaxie médicamenteuse des
accidents ischémiques cérébraux
4.1.2. Indications
Les indications respectives de ces médicaments sont
résumées dans le tableau 2.
En bref
Les antiagrégants plaquettaires sont les principaux
médicaments utilisés pour la prophylaxie primaire
ou secondaire des AIC dûs à l'athérosclérose et aux
lacunes. L’aspirine inhibe la cyclo-oxygénase, bloquant la formation du thromboxane A2. Une dose
moyenne de 100 à 300 mg/j serait à privilégier. Elle
n’est pas dénuée d’effet digestif, même aux doses
utilisées. La ticlopidine et le clopidogrel inhibent la
liaison ADP-dépendante du fibrinogène à la membrane plaquettaire. Le risque de baisse des polynucléaires, d’agranulocytose, de purpura thrombopénique et d’aplasie encouru avec la ticlopidine nécessite une surveillance de la numération-formule-sanguine (NFS) tous les 15 jours pendant 3 mois.
Quelques cas de purpura thrombopénique ont été
rapportés avec le clopidogrel ; la surveillance de la
NFS n’est pas obligatoire. Le dipyridamole inhibe la
phosphodiestérase plaquettaire et augmente le
taux plasmatique d'adénosine. Il peut entraîner,
notamment, des céphalées fréquentes et parfois
sévères. Antivitamines K et héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaires ont également été
employées.
4.1.3. Tolérance
4.1.3.1. Aspirine
L’effet anti-agrégant plaquettaire de l’aspirine n’est
pas dose-dépendant. Cela explique que plusieurs
posologies d’aspirine aient été utilisées dans différentes études. Il semble que 50 mg soit à la limite
inférieure d'efficacité et qu'1 g ait une mauvaise tolérance.
Une dose moyenne de 100 à 300 mg/j serait à privilégier.
Au cours des dernières années, plusieurs travaux ont
évalué les risque digestif des faibles doses d’aspirine
(8, 13, 14, 22, 23, 41, 48, 50, 60).
L’aspirine n’est pas dénuée d’effet digestif, même aux
doses utilisées dans la prévention des AVC.
4.1.3.2. Ticlopidine
À la dose de 500 mg/j, la tolérance de la ticlopidine
est généralement bonne.
4.1. Antiagrégants plaquettaires
Les antiagrégants plaquettaires sont les principaux
médicaments utilisés pour la prophylaxie primaire ou
secondaire des AIC dûs à l'athérosclérose et aux
lacunes.
Les troubles les plus fréquents sont :
- digestifs : diarrhées, vomissements, douleurs abdominales ; ils disparaissent le plus souvent en 1 à 2
semaines,
Quatre représentants de cette famille sont couramment
utilisés. Chacun a un mécanisme d'action spécifique.
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4.1.1.1. Aspirine
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Prévention des AIC
Tableau 2 : Indications des antiagrégants plaquettaires dans la prophylaxie des AIC
aspirine*
Prévention primaire infarctus du myocarde
+
Prévention secondaire (après IDM ou AVC)
+
Angor instable (ou IDM sans onde Q)
+
ticlopidine
clopidogrel
dipyridamole
+
associé
à l’aspirine
+
+
après AVC
uniquement
+
Prothèses valvulaires
+
associé
à une AVK
+
Traitement adjuvant maladie coronarienne
+
Artériopathie oblitérante
des membres inférieurs établie
au stade de la
claudication
intermittente
Endoprothèse coronaire (stent)
+
AVC : accident vasculaire cérébral
AVK : antivitamine K
+
AIC : accident ischémique cérébral
IDM : infarctus du myocarde
* toutes les spécialités contenant de l’aspirine n’ont pas ces indications
Neutropénie et thrombopénie sévères sont exceptionnelles mais, depuis avril 2000, les RCP mentionnent
que de très rares cas de purpura thrombopénique
thrombotique ont été rapportés depuis la mise sur le
marché.
- des saignements mineurs (digestifs, épistaxis,..) de
fréquence sans doute comparable à l'aspirine,
- et des troubles cutanés (érythème, prurit).
Les hépatites et ictères cholestatiques sont exceptionnels, ainsi que les atteintes hématologiques (neutropénie, thrombopénie, voire aplasie médullaire). Le
risque de purpura thrombopénique thrombotique est
exceptionnel, mais sa gravité est à souligner.
Il n’y a pas d’obligation de surveillance de la NFS.
4.1.3.4. Dipyridamole
Le dipyridamole peut entraîner en début de traitement
ou à fortes doses des céphalées, des bouffées de chaleur, une hypotension artérielle, des réactions cutanées, des vomissements et des diarrhées.
Le nombre d'accidents graves rapportés reste supérieur aux autres antiagrégants.
Le risque de baisse des polynucléaires, d’agranulocytose et d’aplasie (dont certains cas ont engendré des
agranulocytoses mortelles) :
Les céphalées sont fréquentes et parfois sévères.
- nécessitent une surveillance tous les 15 jours pendant 3 mois de la numération-formule-sanguine (NFS),
- ont conduit au développement du clopidogrel en vue
de palier ces inconvénients.
4.2. Anticoagulants
4.1.3.3. Clopidogrel
Les antivitamines K montrent une efficacité supérieure dans la prévention des AIC dus à une cardiopathie
à risque thrombo-embolique.
La tolérance globale du clopidogrel semble comparable à celle de l'aspirine, avec cependant plus de
diarrhées et de réactions cutanées rapportées mais
une tolérance digestive meilleure, à l’exception des
cas d'hémorragies digestives survenus depuis sa commercialisation.
Remarque :
une héparine de bas poids moléculaire a fait l'objet
d'une étude récente versus aspirine à la phase aiguë
d'un AIC chez des patients présentant une fibrillation
auriculaire, sans résultat probant.
16
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Prévention des AIC
Accidents ischémiques cérébraux : traitements préventifs
1.2.2. Échelle de Rankin
1. Introduction
L'échelle de Rankin comporte 6 grades :
La plupart des essais présentés font appel aux mêmes
analyses statistiques sur des données de survie (38).
1 : pas d'inaptitude significative malgré la présence
de symptômes,
1.1. Méthodologie
2 : légère inaptitude, mais autonome pour la plupart
des activités qui lui sont propres,
1.1.1. Méthode de Kaplan-Meier
3 : inaptitude modérée nécessitant une assistance,
mais autonome pour la marche,
La méthode de Kaplan-Meier permet de tracer la classique courbe en marches d'escalier, où chaque événement représente la verticale d'une marche. Elle
repose sur le calcul de la probabilité de survie après
chaque événement. Le test du log rank permet de
comparer globalement 2 ou plusieurs courbes de survie.
4 : inaptitude à la marche et à la toilette sans assistance,
5 : incapacité sévère, alitement, incontinence, nécessité d'une assistance constante.
1.1.2. Modèle de Cox
2. Accidents ischémiques cérébraux non
cardio-emboliques
Le modèle de Cox est une analyse multivariée des
données de survie. Il prend en compte simultanément
plusieurs variables qualitatives ou quantitatives. Il
permet de mettre en relation les données de survie en
fonction des caractéristiques individuelles du patient,
et de rechercher celles qui ont une relation propre
avec la survie.
Les résultats sont exprimés en risk-ratio ou hazardratio (le terme hazard se traduit par "risque") qui sont
une estimation du risque relatif (RR). Une variable est
protectrice lorsque le RR est inférieur à 1, et est un
facteur de risque dans le cas contraire.
2.1. Prévention primaire
Tableaux 1, pages 18 à 22.
2.2. Prévention secondaire
2.2.1. Aspirine
2.2.2. Ticlopidine
1.1.3. Intervalle de confiance
La présentation de l'intervalle de confiance équivaut à
un test statistique.
2.2.3. Clopidogrel
Une association est statistiquement significative
lorsque l'intervalle de confiance ne comporte pas la
valeur 1, soit par exemple 0,5 [0,30-0,80] ou 3,6
[1,70-14,30]. Elle serait au contraire non significative
pour un RR de 3,6 [0,80-14,30] car la valeur 1 est
comprise dans l'IC.
Tableau 4, page 31.
2.2.4. Dipyridamole
2.2.5. Méta-analyse
1.2. Principaux indices neurologiques
Tableau 6, page 36.
Les principaux indices neurologiques auxquels il est
fait référence dans les études cliniques rapportées ici
sont l'index de Barthel et l'échelle de Rankin.
3. Accidents ischémiques cérébraux
cardio-emboliques
1.2.1. Index de Barthel
L'index de Barthel détermine l'autonomie du patient
par son aptitude à accomplir 10 actes de la vie quotidienne, cotés de 0 à 15, tels que le lever, la marche,
la montée et la descente d'escaliers, la toilette, l’habillage, etc... Le score maximal est égal à 100.
3.1. Cardiopathies
3.2. Prothèses valvulaires
Tableaux 8, page 48 à 50.
17
0 : absence de symptômes,
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Prévention des AIC
Tableau 1 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques - Prévention primaire
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Randomised trial of prophylactic daily aspirin in british male doctors - 1988 (47).
Objectif
Évaluer l'efficacité de l'aspirine
dans la prévention de l'incidence et
de la mortalité des AVC, IDM ou
autre cause vasculaire.
Inclusion
Médecins
hommes,
nés après 1900,
demeurant au Royaume-Uni.
Sorties d’étude
2 % des patients du bras 2 chaque année
ont été amenés à prendre de l'aspirine.
2/3 de patients en plus dans bras 1 :
- bras 1 = 18820 patients-années,
- bras 2 = 9470 patients-années.
Méthodologie
Exclusion
Étude contrôlée, randomisée, en - Traitement par aspirine en
ouvert.
cours.
Résultats
5139 patients.
- Antécédent :
. d'ulcère,
Pour 10 000 hommes-années.
. d'AVC,
Schéma posologique
. d'IDM.
- IDM non fatal :
6 ans; 2 bras.
bras 1 = 42,5 vs bras 2 = 43,3 (NS).
* Bras 1 (n = 3429) :
aspirine : 500 mg.
* Bras 2 (n = 1710)
contrôle,
patients devant éviter l’aspirine
sous toute forme.
- IDM fatal :
Évaluation
bras 1 = 47,3 vs bras 2 = 49,6 (NS).
Proportion de sujets ayant
présenté un IDM, un AVC ou - AVC non fatal :
bras 1 = 32,4 vs bras 2 = 28,5 (NS)
un AIT dans chaque groupe.
(dont AIC probable : 6,9 vs 4,2).
- AIC fatal :
bras 1 = 4,3 vs bras 2 = 3,2 (NS).
- AVC hémorragique :
bras 1 = 5,3 vs bras 2 = 4,2 (NS).
- AIT :
bras 1 = 15,9 vs bras 2 = 27,5 (p<0,05).
- Décès non vasculaires :
bras 1 = 122/3429 vs bras 2 = 72/1710
(bras 1 vs bras 2 : 15 % de moins).
- Décès vasculaires :
bras 1 = 148/3429 vs bras 2 = 79/1710
(bras 1 vs bras 2 : 6 % de moins).
Conclusion des auteurs :
Chez ces patients apparemment en bonne santé, la prévention par
aspirine n'a pas permis une diminution significative des événements
vasculaires non fatals et de la mortalité vasculaire comme cela avait
été montré chez des patients à haut risque de maladie thrombotique.
Conclusion du CNHIM :
La réduction des AIT dans le bras 1 est cependant significative, avec
une tolérance gastrique moyenne (mais la dose n'est pas faible) et
surtout une augmentation des AIC non significative mais surprenante.
AIC : accident ischémique constitué.
AIT : accident ischémique transitoire.
AVC : accident vasculaire cérébral.
IDM : infarctus du myocarde.
NS : différence non significative.
18
Tolérance
Pour 10 000 hommes-années.
Ulcères gastriques :
bras 1 = 46,8 vs bras 2 = 29,6 (p < 0,05).
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Prévention des AIC
Tableau 1 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques - Prévention primaire (suite 1)
Inclusion-Exclusion
Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study- 1989 (52).
Sorties d’étude
Objectif
Inclusion
99,7 % des sujets ont fourni des données
Déterminer si l'aspirine à faible Médecins résidant aux USA
jusqu'à la fin de l'étude.
dose peut diminuer la mortalité début 1982,
cardiovasculaire.
âgés de 40 à 84 ans.
Résultats
Analyse en intention de traiter.
Pour 100000 patients-années.
Méthodologie
Étude contrôlée, randomisée, en
double aveugle, multicentrique (16
centres).
22071 patients.
Exclusion
- Antécédent IDM.
- Antécédent AVC.
- IDM :
- Antécédent AIT.
bras 1 = 254,8 vs bras 2 = 439,7
- Cancer.
(p < 0,00001)
- Insuffisance hépatique.
RR = 0,56 [0,45-0,70],
- Insuffisance rénale.
soit une diminution de 44% du risque
- Ulcère gastrique.
(seulement chez > 50 ans en fait).
- Goutte.
Schéma posologique
- Contre-indication à l'aspirine.
- AVC total :
Durée moyenne de suivi : 60,2 - Prise d’aspirine, d’antiagrébras 1 = 119 vs bras 2 = 98
mois.
gant plaquettaire ou d’AINS
RR = 1,22 [0,93-1,60]
obligatoire.
(NS).
* Bras 1 (n = 11037)
aspirine : 325 mg.
Évaluation
bras 1 = 23 vs bras 2 = 12
* Bras 2 (n = 11034)
- IDM.
RR = 2,14 [0,96-4,77]
placebo.
- AVC.
(NS).
- Mortalité cardiovasculaire.
- Mortalité toute cause.
- AIC :
bras 1 = 91 vs bras 2 = 82
RR = = 1,11 [0,82-1,50]
(NS)
- Mortalité vasculaire :
RR = 0,96 [0,60-1,54]
(NS).
La prévention primaire des maladies cardiovasculaires par l'aspirine
montre une réduction significative du risque d'IDM, mais la différence n'est pas significative sur l'incidence des AVC ou la mort vasculaire en raison du peu de sujets présentant l'un de ces critères.
Tolérance
Ulcères :
bras 1 = 169 vs bras 2 = 138
RR = 1,22 [0,98-1,53]
(NS).
La question se pose de savoir si un nombre plus élevé de sujets
n'aurait pas permis de rendre significative l'augmentation de l'incidence des AVC dans le bras 1.
RR = risque relatif = nombre d’événements par personne-année.
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Méthodologie
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose
aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk - 1988 (58).
Objectif
Évaluer la warfarine et l'aspirine
dans la prévention primaire de la
maladie coronaire.
Méthodologie
Étude randomisée
aveugle.
5085 hommes.
en
Schéma posologique
4 bras.
Inclusion
L’étude porte sur 5085/10557
(52 %) sujets à haut risque
sélectionnés sur le résultat
élevé d'un score comportant
les critères suivants :
- tabac,
double - antécédent familial de cardiopathie ischémique,
- indice de masse corporelle,
- tension artérielle,
- cholestérol total,
- fibrinogène,
- facteur VII.
* Bras 1 (n = 1277) :
- warfarine (INR = 1,5),
- aspirine : 75 mg/j.
* Bras 2 (n = 1268)
- warfarine (INR=1,5),
- placebo.
* Bras 3 (n = 1268)
- aspirine : 75 mg/j,
- placebo.
* Bras 4 (n = 1272)
double placebo.
Durée de l’étude
4 ans.
Sorties d’étude
58 perdus de vue (1,1 %).
Résultats
Taux pour 1000 personnes-années.
* IDM
- IDM total :
bras 1 = 8,7
bras 2 = 10,3
bras 3 = 10,2 bras 4 = 13,3
. bras 1 vs bras 4 : diminution relative de 34 %
(p=0,006),
. bras 1 + 2 vs bras 3 + 4 : diminution relative de 21 % (p = 0,02),
. bras 1 + 3 vs bras 2 + 4 : diminution relative
Exclusion
- Antécédent d'ulcère gas- de 20 % (p = 0,04),
. bras 2 et 3 vs bras 4 : différence NS.
trique.
- Antécédent d'IDM.
- IDM non fatal :
- Antécédent d’AVC.
bras 2 = 8,0
- Traitement en cours incom- bras 1 = 5,8
bras
3
=
5,8
bras 4 = 9,0
patible avec ceux de l'étude.
. bras 1 + 3 vs bras 2 + 4 : diminution de 32 %.
Évaluation
- Critère principal :
maladie cardiaque ischémique
(mort coronaire et IDM fatal ou
non).
- Critère secondaire :
AVC.
- IDM fatal :
bras 1 = 3,0
bras 3 = 4,4
bras 2 = 2,4
bras 4 = 4,2
bras 1 + 2 vs bras 3 + 4 : diminution de 39 %.
* Mortalité toute cause :
bras 1 = 12,4 bras 2 = 11,4
bras 3 = 13,6 bras 4 = 13,1.
* AVC
L'aspirine diminue l'incidence des IDM non fatals, et la warfarine
diminue en général l'incidence des IDM mais surtout des IDM fatals.
L'association aspirine-warfarine est plus efficace sur la diminution
des événements cardiovasculaires.
- AVC total :
bras 1 = 3,6
bras 3 = 2,2
bras 2 = 2,7
bras 4 = 3,2
- AVC ischémique :
bras 1 = 1,4
bras 2 = 1,9
bras 3 = 1,2
bras 4 = 2,2
. bras 1 + 2 = 1,5 vs bras 3 + 4 = 1,6
. bras 1 + 3 = 1,3 vs bras 2 + 4 = 2,0.
Il y a un nombre élevé de sorties d'étude.
Il n’y a pas de test statistique sur le seul critère AVC thrombotique - AVC hémorragique :
(plus faible incidence avec warfarine, aspirine ou leur association) . bras 1 + 2 = 0,5 vs bras 3 +4 = 0,2
mais ce critère de jugement était secondaire dans cette étude.
augmentation relative de 0,3 % (NS),
. bras 1 + 3 = 0,6 vs bras 3 + 4 = 0,1
augmentation relative de 0,5 % (p = 0,01).
Tolérance
Arrêts de traitement pour saignements
bras 1 = 113 bras 2 = 69
bras 3 = 69
bras 4 = 53
INR : international normalized ratio.
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Évaluer versus placebo si l'ajout
d'aspirine au traitement hypotenseur
(félodipine) réduit l'incidence des
complications
cardiovasculaires
majeures (ainsi que la PAD optimale à atteindre) chez le patient
hypertendu.
Méthodologie
Étude randomisée, en double
aveugle, multicentrique (26 pays
d'Europe, Amérique et Asie).
19193 patients (403 exclusions).
Inclusion
Sorties d’étude
Patient de 50 à 80 ans.
- Perdus de vue : 1,8 %
PAD : entre 100 et 115 mmHg.
bras 1 = 245 vs bras 2 = 246.
- Exclusion de 403 patients d'un centre de
fiabilité non établie.
Exclusion
- HTA maligne.
- Insuffisance cardiaque.
Résultats
- AVC ou IDM dans l'année Analyse en intention de traiter.
précédente.
Nombre
d'événements
pour
1000
- Maladie pouvant affecter la patients-années.
survie à 3 ans.
- Diabète sous insuline.
- IDM et AVC :
bras 1 = 8,9 vs bras 2 = 10,5 (p = 0,03),
- Besoin de bêtabloquant,
RR = 0,85 [0,73-0,99]
d'IEC ou de diurétique pour
(diminution du risque de 15 %).
raison autre que l'HTA.
- Besoin d'AVK ou d'antiagré- Tous les IDM :
gants.
bras 1 = 2,3 vs bras 2 = 3,6 (p = 0,002),
- Intolérance à la félodipine ou
RR = 0,64 [0,49-0,85]
à l'aspirine.
(diminution du risque de 36 %).
Schéma posologique
Constitution de 3 sous-groupes
selon l’objectif de PAD à atteindre :
≤ 90 mmHg : n = 6264,
≤ 85 mmHg : n = 6264,
- Tous les AVC :
≤ 80 mmHg : n = 6262.
Évaluation
bras 1 = 4,1 vs bras 2 = 4,2 (NS),
- IDM, fatals et non fatals.
RR = 0,98 [0,78-1,24].
* Bras 1 (n = 9399) :
- AVC, fatals et non fatals.
- félodipine : 5 mg,
- Mortalité due à autres causes
- aspirine : 75 mg.
vasculaires.
bras 1 = 3,7 vs bras 2 = 3,9 (NS),
* Bras 2 (n = 9391) :
RR = 0,95 [0,75-1,20].
- félodipine : 5 mg,
- placebo.
- Remarque : la plus faible incidence d'IDM
et d’AVC apparaît pour une PAD moyenne
de 82,6 mmHg.
Suivi moyen = 3,8 années.
Tolérance
- Saignements majeurs fatals :
bras 1 = 7 vs bras 2 = 8.
- Saignements majeurs non fatals :
bras 1 = 129 vs bras 2 =70 (p < 0,001).
- Saignements mineurs :
bras 1 = 156 vs bras 2 =87 (NR).
L'étude HOT a montré une réduction des IDM et AVC lorsque la PAD atteint en moyenne 82,6mmHg. L'adjonction
d'aspirine à faible dose à une thérapie antihypertensive peut être recommandée car elle a diminué significativement les accidents cardiovasculaires. Le bénéfice majeur concerne l'IDM, mais non les AVC. Les saignements
majeurs ont été 2 fois plus élevés dans le bras aspirine.
La conclusion sur l'aspirine ne vaut peut-être pas pour tous les antihypertenseurs, et on ne sait pas quel est l'effet en particulier sur les AVC ischémiques.
NR : non renseigné.
PAD : pression artérielle diastolique.
AVK : antivitamines K.
HTA : hypertension artérielle.
RR = risque relatif = modèle de Cox.
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Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal
results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group - 1988 (34).
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice - 2001 (17).
Objectif
Étude de l'efficacité de l'aspirine
associée à un anti-oxydant (la vitamine E), en prévention primaire
des accidents cardiovasculaires
chez des patient présentant au
moins 1 facteur de risque majeur.
Inclusion
Âge ≥ 50 ans,
avec au moins 1 des facteurs
de risque suivants :
- âge élevé (≥ 65 ans),
- HTA : PAS ≥ 160 mmHg
ou PAD ≥ 95 mmHg),
- hypercholestérolémie : cholestérol total ≥ 6,4 mmole/l,
Méthodologie
- diabète : glycémie à jeûn
Étude randomisée, en ouvert.
≥ 7,8mmole/l,
4495 patients :
- obésité : IMC ≥ 30,
95 % recrutés par 315 médecins - antécédent familial d'IDM avant
généralistes,
55 ans chez au moins un parent,
5 % recrutés à l'hôpital.
- traitement médicamenteux
chronique pour HTA, hypercholestérolémie ou diabète.
Schéma posologique
4 bras
* Bras 1 (n = 2226) :
Exclusion
aspirine 100 mg/j.
- Traitement par antiagrégant
plaquettaire, anti-inflammatoi* Bras 2 (n = 2263) :
re ou anticoagulant.
pas d’aspirine.
- Maladie de mauvais pronostic
* Bras 3 (n = 2231) :
à court terme.
vitamine E : 300 mg/j.
- Risque probable de mauvaise
* Bras 4 (n = 2264) :
compliance.
pas de vitamine E.
Suivi moyen: 3,6 ans.
Arrêt prématuré au vu des résultats d'autres essais montrant le
bénéfice de l'aspirine.
Sorties d’étude
31 perdus de vue.
Résultats
Analyse en intention de traiter, modèle de
Cox*.
bras 1 = 45 (2,0 %) vs bras 2 = 64 (2,8 %)
RR = 0,71 [0,48-1,04].
- Total Accidents cardiovasculaires :
bras 1 = 141 (6,3 %) vs bras 2 =187 (8,2 %),
RR = 0,77 [0,62-0,95].
- Total AVC :
. bras 1 = 16 (0,7 %) vs bras 2 = 24 (1,1 %),
RR = 0,67 [0,36-1,27], (dont hémorragiques : 2 vs 3),
. bras 3 = 22 (1,0 %) vs bras 4 = 18 (0,8 %),
RR = 1,24 [0,66-2,31].
- Total IDM :
. bras 1 =19 (0,8 %) vs bras 2 = 28 (1,2 %),
RR = 0,69 [0,38-1,23],
. bras 3 = 22 (1,0 %) vs bras 4 = (1,1 %),
RR = 0,89 [0,52-1,58].
- AIT :
. bras 1 = 28 (1,3 %) vs bras 2 = 40 (1,8 %),
RR = 0,71 [0,44-1,15],
Évaluation
. bras 3 = 33 (1,5 %) vs bras 4 = 35 (1,5 %).
. taux cumulé de mortalité vas- Mortalité totale :
culaire,
bras 1 = 62 (2,8 %) vs bras 2 = 78 (3,4 %),
. IDM non fatal,
RR = 0,81 [0,58-1,13].
. AVC non fatal.
- Mortalité cardiovasculaire :
- Critères secondaires :
bras 1 = 17 (0,8 %) vs bras 2 = 31 (1,4 %),
. mortalité vasculaire,
RR = 0,56 [0,31-0,99].
. mortalité totale,
. tous accidents cardiovasculaires.
Chez des patients à risque (au moins un facteur de risque majeur),
l'aspirine à faible dose ajoutée au traitement des facteurs de risque
améliore la prévention des accidents cardiovasculaires, avec une
tolérance acceptable. La vitamine E n'apporte pas de bénéfice.
La réduction est significative pour le total des accidents cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire. Pas d'amélioration significative en revanche sur la mortalité totale, ou sur les AIT et AVC
toute cause, et plus de saignements sévères. La vitamine E a plutôt une tendance non significative à augmenter l'incidence des AVC.
Tolérance
- Arrêts de traitement pour effets indésirables :
bras 1 = 7,9 % ; bras 3 = 1,1 %.
- Saignements sévères :
bras 1 = 1,1 % ; bras 2 = 0,3 %
(p < 0,0008).
* taux et risque relatif RR avec intervalle de confiance à 95 %.
IMC : indice de masse corporelle
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Prévention des AIC
Tableau 2 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par l’aspirine
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Comparer l'efficacité d'une dose
faible d'aspirine et d'une dose
moyenne sur la prévention de la
mortalité vasculaire et des AVC et
IDM non mortels chez des sujets
ayant présenté un AIT ou un AVC
mineur.
Méthodologie
double aveugle, multicentrique (63
centres).
3131 patients.
Schéma posologique
2 bras.
* Bras 1 (n = 1555) :
aspirine 30 mg/j.
* Bras 2 (n = 1576) :
aspirine 283 mg/j
3 ans.
Inclusion
Sorties d’étude
Sujets ayant présenté dans les Pas de perdus de vue.
3 mois précédents :
- soit un AIT : symptômes
< 24 heures,
- soit un AVC mineur : symptômes > 24 heures, mais avec
autonomie conservée (≤ grade
3 de l'échelle de Rankin).
Résultats
Suivi moyen = 2,6 ans.
Analyse en intention de traiter, KaplanMeier.
bras 1 = 228 (14,7 %) vs bras 2 = 240
(15,2 %),
Exclusion
- Accident ischémique de RR = 0,95 [0,79-1,14].
cause non artérielle (FA, valvulopathie, IDM récent, ano- - Mortalité totale :
bras 1 = 160 vs bras 2 = 151,
malie de la coagulation).
- Contre-indication à l'aspirine. soit une incidence pour 1000/an de 39,9
vs 37,
RR = 1,07 [0,86-1,34].
Évaluation
critère combiné de mortalité
vasculaire, AVC non fatal et
IDM non fatal.
- Mortalité vasculaire ou AVC non fatal :
bras 1 = 195 vs bras 2 = 216,
soit une incidence pour 1000/an de 48,6
vs 53,1 (NS),
RR = 0,91 [0,75-1,10].
. mortalité toute cause,
bras 1 = 105 vs bras 2 = 107,
. mortalité vasculaire ou AVC RR = 1,00 [0,76-1,30].
non fatal.
- Critère tertiaire :
AVC fatal ou non.
- AVC fatal ou non :
bras 1 vs bras 2,
RR = 0,82 [0,64-1,04].
Tolérance
- Hémorragie majeure :
bras 1 = 40 vs bras 2 = 53 (NS),
dont 11 vs 18 mortelles
et dont 13 vs 15 cérébrales.
Chez des sujets ayant présenté un AIT ou un AVC mineur, 30 mg
- Hémorragie gastro-intestinale :
d'aspirine n'est pas moins efficace en prévention secondaire des
bras 1 = 16 vs bras 2 = 23 (NS)
AVC que 283 mg et permet de réduire les effets indésirables.
dont 2 vs 2 mortelles.
- Hémorragie mineure :
Il n’y a pas de différence significative sur aucun des critères d'effibras 1 = 49 vs bras 2 = 84
cacité ; il est noté moins d'hémorragies gastro-intestinales avec la
RR = 0,58 [0,41-0,83].
faible dose d'aspirine : il s’agit d’un argument supplémentaire pour
réduire la posologie de l’aspirine.
- Gastralgies :
bras 1 = 164 vs bras 2 = 179 (NS).
FA : fibrillation auriculaire.
23
The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day)
in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke - 1991 (57).
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Prévention des AIC
Tableau 2 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par l’aspirine (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis
after cerebrovascular ischaemic events - 1988 (59).
Objectif
Inclusion
Évaluation de l'efficacité de l'aspiri- - Âge 50-79 ans (moyenne =
ne à faible dose après AIT ou AVC 67 ans).
mineur en prévention des AVC et - AIT, AVC mineur ou occlusion
de la mortalité vasculaire.
de l'artère rétinienne ≤ 3 mois.
- Délai moyen d'inclusion
après AVC = 2 mois.
Méthodologie
double aveugle, multicentrique (16 Exclusion
centres).
- Cardiopathie emboligène
1360 patients.
(FA, maladie mitrale, IDM ≤ 3
mois, prothèse valvulaire).
- Chirurgie de la carotide.
Schéma posologique
- Artérite.
2 bras
- Dissection.
* Bras 1 (n = 676) :
- Migraine.
aspirine 75 mg/j.
- Hyperviscosité sanguine.
- Maladie intercurrente sus* Bras 2 (n = 684) :
ceptible de diminuer la la complacebo.
pliance ou l'espérance de vie.
- Contre-indication à l'aspirine,
nécessité d'un traitement antiDurée de l’étude
coagulant ou antiagrégant plaDurée moyenne de suivi : 32 mois. quettaire.
Sorties d’étude
Arrêts de traitement (refus de poursuivre,
effets indésirables, maladie intercurrente)
bras 1 = 17 % vs bras 2 = 23 %.
Résultats
Analyse en intention de traiter,
test du log-rank.
- AVC + mortalité :
bras 1 = 138 vs bras 2 = 171,
RR = 0,82 (p = 0,02),
diminution du risque de 18 %.
- AIC :
. mineur : bras 1 = 55 vs bras 2 = 68,
. majeur : bras 1 = 17 vs bras 2 = 30.
- AVC (total) :
bras 1 = 93 vs bras 2 = 112,
RR = 0,84 (NS).
- IDM :
bras 1 = 54 vs bras 2 = 68,
risque relatif = 0,80 (NS).
- AVC ou 2 AIT :
Évaluation
- Critère principal : AVC ou bras 1 = 101 vs bras 2 = 128,
RR = 0,80 (p = 0,03).
mortalité toute cause.
. AVC (mineur ou majeur),
. AVC ou 2 AIT (à une semaine
d'intervalle) nécessitant modification thérapeutique,
. IDM (fatal ou non).
Ces résultats permettent de recommander une faible dose d'aspirine plutôt que des doses plus élevées, avec comme principal avantage une diminution des effets gastro-intestinaux. La réduction du
risque de 18 % du critère de jugement principal est importante,
mais l'aspirine ne permet pas de prévenir un nombre élevé d'accidents vasculaires, et d'autres traitements doivent être évalués pour
permettre une meilleure réduction de ce risque.
Cette étude est une démonstration importante de l'efficacité d'une
faible dose d'aspirine (75 mg), avec cependant 0,7 % d'hémorragies fatales.
24
Tolérance
- Tous saignements :
7,2 vs 3,2 % (p = 0,001),
- Saignements sévères :
bras 1 = 3,0 % vs bras 2 = 1,3 % (p=0,04),
dont 0,7 % vs 0 d'hémorragies fatales
(p = 0,03).
- Troubles gastro-intestinaux sévères :
bras 1 = 3,1 % vs bras 2 = 2,6 %.
- Arrêts de traitement :
bras 1 = 2,5 % vs bras 2 = 1,5 %.
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Déterminer l’efficacité et la tolérance de l'aspirine, de l'héparine et
de leur association sur la mortalité
cardiovasculaire ou la dépendance
après un AIC.
Méthodologie
ouvert, multicentrique (36 pays,
467 hôpitaux).
19 435 patients.
Schéma posologique
6 bras
* Bras 1 (n = 2430) :
- aspirine : 300 mg,
- héparine 12500 UI x 2.
* Bras 2 (n = 2432) :
- aspirine : 300 mg,
- héparine 5000 UI x 2.
* Bras 3 (n = 4858) :
aspirine : 300 mg.
* Bras 4 (n = 2426) :
héparine 12500 UI x 2.
* Bras 5 (n = 2429) :
héparine 5000 UI x 2.
* Bras 6 (n = 4860) :
contrôle.
(héparine sur 14 jours)
Inclusion
Patients présentant :
- un AIC < 48 heures,
- sans signe d'hémorragie
intracrânienne,
- pouvant recevoir l'un des 6
traitements.
Sorties d’étude
Données disponibles pour 99,2 % des
patients à 6 mois.
Résultats
* Héparine vs absence d'héparine
Remarque : certains patients - Mortalité à 14 jours :
ont passé un scanner, d’autre bras 1, 2, 4, 5 = 876 (9,0 %)
pas, ce qui peut influencer les vs bras 3, 6 = 905 (9,3 %) (NS).
résultats de l’étude.
- Mortalité ou dépendance à 6 mois :
62,9 % dans les 2 groupes.
Exclusion
- Contre-indication à l'aspirine - AIC à 14 jours :
bras 1, 2, 4, 5 = 2,9 %
ou l'héparine.
- Probabilité d'un bénéfice vs bras 3, 6 = 3,8 % (p = 0,005).
faible tel que guérison sponta- - AVC hémorragique à 14 jours :
née probable en quelques bras 1, 2, 4, 5 = 1,2 %
heures.
vs bras 3, 6 = 0,4 % (p < 0,00001).
- Traitement anticoagulant en
- Mortalité ou AVC non fatal à 14 jours :
cours.
- Risque élevé d'effet indési- bras 1, 2, 4, 5 = 11,7 %
rable avec l'un des traite- vs bras 3, 6 = 12,0 % (NS).
ments.
- Hémorragies extracrâniennes majeures :
bras 1, 2, 4, 5 = 1,3 %
vs bras 3, 6 = 0,4 % (p < 0,00001).
la dose de 12500UI étant significativement
Évaluation
plus hémorragique que 5000 UI.
- Mortalité à 14 jours.
- Mortalité ou dépendance
à 6 mois.
* Aspirine vs absence d'aspirine
- Mortalité à 14 jours :
bras 1, 2, 3 = 872 (9,0 %)
vs bras 4, 5, 6 = 909 (9,4 %) (NS).
6 mois.
- Mortalité ou dépendance à 6 mois :
bras 1, 2, 3 = 62,2 %
vs bras 4, 5, 6 = 63,5 % (NS).
Au 6ème mois d’évolution, l’administration d’héparine associée à
l’aspirine à la phase initiale n’apporte aucun avantage clinique
(absence de réduction de la mortalité, absence de réduction du handicap).
La dose quotidienne ne devrait pas excéder en routine 5000 UI x2.
L'aspirine permet une diminution de 10 morts ou récidives d'AIC
pour 1000 pendant les premières semaines, ce qui doit conduire à
l'utiliser le plus tôt possible.
- AIC à 14 jours :
bras 1, 2, 3 = 2,8 %
vs bras 4, 5, 6 = 3,9 % (p < 0,001).
- AVC hémorragique à 14 jours :
bras 1, 2, 3, 4 = 0,9 %
vs bras 5, 6 = 0,8 % (NS).
- Mortalité ou AVC non fatal à 14 jours :
bras 1, 2, 3 = 11,3 %
vs bras 4, 5, 6 = 12,4 % (p = 0,02).
L'héparine présente un risque hémorragique supérieur à celui de
- Hémorragies extracrâniennes majeures :
l'aspirine pour un bénéfice inférieur.
bras 1, 2, 3 = 1,1 %
vs bras 4, 5, 6 = 0,6 % (p = 0,0004).
25
The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both,
or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke - 1997 (39).
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients
with acute ischaemic stroke - 1997 (16).
Objectif
Évaluer l’intérêt de l'utilisation précoce de l'aspirine versus placebo à
la phase aiguë de l'accident ischémique cérébral.
Inclusion
Suspicion d'AIC ayant débuté
depuis moins de 48 heures,
sans indication ni contre-indication claire à l'aspirine.
Méthodologie
double aveugle, multicentrique
(413 hôpitaux chinois).
21 106 patients.
Exclusion
Contre-indication à l'aspirine
jugée par le médecin investigateur, tel que antécédent
d'hémorragie gastrique sévère
ou d'allergie connue à l'aspirine, ou encore probabilité d'un
faible bénéfice thérapeutique
(AIC mineur, autre maladie
grave évolutive, ou perte d'autonomie pré-existante).
Schéma posologique
2 bras.
Administration 48 heures au maximum après le début de l'AIC.
* Bras 1 (n = 10 554) :
aspirine : 160 mg/j.
* Bras 2 (n = 10 552) :
placebo.
4 semaines.
Évaluation
- Critères principaux:
- mortalité toute cause à 4
semaines,
- mortalité ou dépendance
(perte d'autonomie) après
l'hospitalisation.
- récidive d'AVC fatal ou non,
- mortalité ou AVC non fatal.
Caractéristiques initiales des patients
- Délai moyen d'administration : 25 heures.
- AIC confirmés :
bras 1 = 10110 ; bras 2 = 10091.
Résultats
avec différence absolue en nombre d'événements pour 1000 patients traités.
- Mortalité :
bras 1 = 343 (3,3 %)
vs bras 2 = 398 (3,9 %) (p = 0,04),
soit une différence absolue de 5,4/1000
(et relative de 14 %).
- Récidive AVC fatal ou non :
bras 1 = 335 (3,2 %)
vs bras 2 = 351 (3,4 %) (NS),
différence de 1,6/1000.
- Récidive AIC :
bras 1 = 167 (1,6 %)
vs bras 2 = 215 (2,1 %) (p = 0,01),
- AVC hémorragique : 115 (1,1%) vs 93
(0,9 %) (NS)
- Mortalité ou AVC non fatal à 4 semaines :
bras 1 = 545 (5,3 %)
vs bras 2 = 614 (5,9 %) (p = 0,03),
différence de 6,8/1000 (réduction relative
de 11 %).
- Mortalité ou perte d'autonomie :
bras 1 = 3153 (30,5 %)
vs bras 2 = 3266 (31,6 %) (NS),
Comme avec l'essai IST, l'aspirine débutée précocement moins de
- Saignements majeurs extracrâniens
48 heures après le début d'un AIC produit un bénéfice mineur mais
(nécessitant transfusion ou fatals) :
clairement démontré sur la mortalité et la récidive d'AIC non fatals
bras 1 = 86 (0,8 %)
vs bras 2 = 58 (0,6 %) (p = 0,02),
Cette étude a démontré l’efficacité de l’aspirine à la phase aiguë de
l’AVC, mais avec un risque hémorragique non négligeable.
26
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Comparer l’efficacité et la tolérance
de l'aspirine versus un anticoagulant oral en prévention secondaire
après un AIT ou un AIC mineur.
Méthodologie
Étude randomisée, en ouvert,
multicentrique (58 centres).
1316 patients.
Schéma posologique
2 bras.
* Bras 1 (n = 665) :
aspirine : 30 mg/j
(100 mg, maximum autorisé).
* Bras 2 (n = 651)
AVK à dose ajustée
(pour obtenir un INR
entre 3,0 et 4,5)
(phenprocoumone surtout,
mais aussi acénocoumarol
et warfarine).
Inclusion
Sorties d’étude
AIT ou AIC mineur (grade ≤ 3 - Patients inclus à tort :
dans l’échelle de Rankin)
datant de moins de 6 mois
- Arrêts de traitement :
bras 1 = 44 vs bras 2 = 143.
Dans les 6 premiers mois pour la plupart,
Exclusion
bras 1 = 775 vs bras 2 = 735 observations
- Sténose de la carotide néces- en personnes-années.
sitant une chirurgie.
- Embolie due à une fibrillation
auriculaire ou à une maladie Résultats
valvulaire.
- IDM récent.
nombre d'événements,
- Contre-indication à l’aspirine avec risk-ratio RR (modèle de Cox)
ou aux AVK.
et IC à 95 %
Évaluation
critère composite combinant
mortalité vasculaire, AVC non
fatal, IDM non fatal et saignement majeur non fatal
. critère combinant AVC non
fatal et mortalité vasculaire.
Suivi moyen : 14 mois.
- Critère principal (composite) :
bras 1 = 36 vs bras 2 = 81,
RR = 2,3 [1,6-3,5].
- AVC non fatal + mortalité vasculaire :
bras 1 = 29 vs bras 2 = 48,
RR = 1,7 [1,1-2,7].
bras 1 = 11 vs bras 2 = 24,
RR = 2,3 [1,1-4,6]
- Mortalité totale :
bras 1 = 15 vs bras 2 = 35,
RR = 2,4 [1,3-4,4].
- Saignement majeur :
bras 1 = 6 vs bras 2 = 53,
RR = 9,3 [4,0-22].
Le taux élevé de saignements majeurs a conduit à l'interruption prématurée de l'essai lors de l'analyse intermédiaire, en raison d'une zone de l'INR trop élevée.
Le bénéfice sur la prévention des événements ischémiques avec un INR plus bas reste à démontrer dans l'essai
ESPRIT qui est en cours.
Dans cette étude, un INR élevé ne correspondant apparemment pas au niveau de risque des patients inclus,
d'où l'absence d’une meilleure efficacité et un risque hémorragique important.
27
(SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia
of presumed arterial origin - 1997 (51).
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Prévention des AIC
Tableau 3 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par la ticlopidine
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk
patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group - 1989 (35).
Objectif
Comparer l’efficacité et la tolérance
de la ticlopidine versus l'aspirine
dans la prévention des AVC et de la
mortalité.
Inclusion
- Âge > 40 ans.
- Patient ayant présenté un
AIT ou un AIC mineur (déficit
neurologique < 20 % au bout
de 3 semaines), définis par un
déficit
neuro-ischémique
Méthodologie
réversible en 1 jour à 3
Étude randomisée, en double semaines.
aveugle, multicentrique (56 centres
américains).
3069 patients.
Exclusion
- Chirurgie de la carotide < 3
Schéma posologique
mois.
2 bras.
- AVC modéré à sévère < 3
mois.
* Bras 1 (n = 1529) :
- Femme enceinte.
- ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, - Déficit neurologique (cépha- placebo.
lées).
- Embolie cardiogénique.
* Bras 2 (n = 1540) :
- Troubles hématologiques.
aspirine : 650 mg 2 fois par jour. - Antécédent d'ulcère ou d'hémorragie épigastrique.
- Comorbidité de mauvais proDurée de l’étude
nostic.
2 à 6 ans de suivi.
- Nécessité d'un traitement
anticoagulant.
- Intolérance à l'aspirine.
Sorties d’étude
Patients inclus à tort :
bras 1 = 3 vs bras 2 = 9
Résultats
méthode de Kaplan-Meier.
- AVC non fatal ou décès toute cause :
. à 5 ans :
bras 1 = 306 vs bras 2 = 349,
soit une diminution du risque de 12 %,
(p = 0,048),
. à 3 ans
bras 1 = 17 % vs bras 2 = 19 %.
- AVC :
bras 1 = 172 vs bras 2 = 212,
(p = 0,024).
- Décès toute cause :
diminution à 3 ans de 5 %,
(NS).
Évaluation
Tolérance
- Diarrhée :
AVC non fatal ou mortalité bras 1 = 20 % vs bras 2 = 10 %
toute cause.
(dont 6 % vs 2 % avec arrêt traitement).
AVC fatal ou non.
- Ulcère gastrique :
bras 1 = 0,8 % vs bras 2 = 2,9 %.
- Rash :
La ticlopidine a été plus efficace que l'aspirine dans la prophylaxie bras 1 = 12 % vs bras 2 = 5 %.
des AVC dans cette population, avec un risque plus élevé d'effets
- Neutropénie sévère (< 450/mm3) :
indésirables.
13 cas au total uniquement dans bras 1,
dont un décès.
Le risque le plus important est représenté par les neutropénies - Augmentation de la cholestérolémie :
sévères, à l'origine d'un décès chez l'un des 13 patients atteints du bras 1 = 9 % en moyenne
vs bras 2 = 2 %
bras 1.
(p < 0,01).
RR = risque relatif = nombre d’événements par personne-année .
28
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Prévention des AIC
Tableau 3 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par la ticlopidine (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Évaluer après un AIC l'efficacité et
la tolérance de la ticlopidine sur la
réduction des récidives d'AIC, des
IDM et de la mortalité vasculaire.
Méthodologie
aveugle, multicentrique (13 centres
américains et 12 canadiens).
1072 patients.
Schéma posologique
2 bras.
Inclusion
AVC thrombo-embolique
> 1 semaine
et < 4 mois.
AIC athéro-thrombotiques = 74 %.
Exclusion
- AIC cardio-embolique.
- État grabataire prévisible ou
démence.
- Pathologie grave intercurrente.
- Contre-indication à la ticlopidine.
- Contre-indication ou nécessité d'anticoagulant ou d'antiagrégant plaquettaire.
- Chirurgie ou contre-indication :
bras 1 = 35 (7 %) vs bras 2 = 59 (11 %).
Sorties d’étude
- Effets indésirables :
bras 1 = 62 (12 %) vs bras 2 = 15 (3 %).
- Autre maladie :
bras 1 = 16 (3 %) vs bras 2 = 12 (2 %).
- Autre motif :
bras 1 = 125 (24 %) vs bras 2 = 78 (15 %).
Résultats
Analyse en intention de traiter, % annuel,
réduction RR (RRR).
* Bras 1 (n = 525) :
ticlopidine : 250 mg x 2 par jour.
. bras 1 = 106 (11,3 %) vs bras 2 = 134
Évaluation
(14,8 %) (p = 0,02), RRR = 23,3 % [1,0* Bras 2 (n = 528) :
40,5].
placebo.
critère combiné "AIC, IDM ou . analyse per protocole :
mortalité vasculaire".
bras 1 = 10,8 % vs bras 2 = 15,3 % (p = 0,006),
Remarque
RRR = 28,1 % pour hommes, 34,2 % pour
Patients inclus à tort et exclus - Critères secondaires :
femmes, et 30,2 % au total).
après randomisation :
- AIC + IDM + mortalité totale.
bras 1 = 6 vs bras 2 = 13,
- AIC fatal ou non.
- AIC + IDM + mortalité totale :
non inclus dans l'analyse en inten- - Mortalité totale.
bras 1 = 134 (14,3 %) vs bras 2 = 156
tion de traiter.
- Mortalité vasculaire.
(17,2 %) (p = 0,06), RRR = 16,7 %.
- AIC fatals ou non :
bras 1 = 80 (8,5 %) vs bras 2 = 98 (10,7 %),
(p = 0,063), RRR = 20,5 %.
Suivi moyen = 2 ans.
Chez des sujets ayant présenté un AVC dans un délai allant de 1
semaine à 4 mois, la ticlopidine a montré un bénéfice chez les
hommes comme les femmes sur le critère composite associant AIC,
IDM et mortalité vasculaire.
La réduction est significative sur le critère principal avec une réduction relative du risque d'événements cardiovasculaires de 23,3 %,
mais non sur les autres critères dont les AIC, bien que proche de la
significativité. À noter que l'analyse en intention de traiter a exclu
19 sujets après randomisation. Les effets indésirables sévères ont
été rapportés 3 fois plus souvent chez les patients sous ticlopidine
que dans le groupe placebo.
bras 1 = 32 (3,1 %) vs bras 2 = 41 (4,0 %),
(p = 0,15), RRR = 21,6 %.
bras 1 = 64 vs bras 2 = 64 (p = 0,577),
RRR =- 0,5 %.
Tolérance
- Neutropénies :
bras 1 = 11 vs bras 2 =8
(dont sévères mais réversibles : 5 vs 1).
- Rash cutané:
(dont sévères : 11 vs 0).
- Diarrhée :
bras 1 = 113 vs bras 2 = 53
(dont sévères: 11 vs 4).
29
- Troubles hémorragiques :
bras 1 = 34 vs bras 2 = 16
(dont sévères : 2 vs 1).
- Troubles hépatiques :
bras 1 = 23 vs bras 2 = 8
(dont sévères: 2 vs 0).
The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke - 1989 (29).
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Prévention des AIC
Tableau 3 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par la ticlopidine (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Prevention of myocardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication; effects of ticlopidine.
Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine Multicentre Study - 1990 (40).
Objectif
Évaluer l'efficacité de la ticlopidine
sur l'incidence des IDM, des AVC et
des AIT chez des sujets souffrant
de claudication intermittente.
Méthodologie
aveugle,
multicentrique
(6
centres).
687 patients.
Schéma posologique
2 bras.
* Bras 1 (n = 346) : .
ticlopidine 250 mg x 2 par jour
* Bras 2 (n = 341) :
placebo.
5 ans.
Inclusion
- Âge : ≤ 70 ans.
- Claudication intermittente
(selon définition de l'OMS).
Sorties d’étude
- Bras 1 = 106 vs bras 2 = 59.
dont 73 (21,1 %) vs 26 (7,6 %) pour
effets indésirables.
- Pas de perdus de vue.
Exclusion
- Femme enceinte ou en âge
de procréer.
- Traitement antiagrégant ou
anticoagulant.
- Hypolipidémiant autre que
fibrate.
- Plaquettes < 100 000.
- IDM < 3 mois.
- Chirurgie majeure < 1 mois.
- Diabète insulinodépendant
ou sévère.
- Ulcère gastroduodénal.
- FA sur cardiopathie rhumatismale.
- Cancer.
- Polynévrite.
- HTA non contrôlée.
- Insuffisance rénale et hépatique.
- AVC séquellaire empêchant
l'évaluation de la claudication.
Résultats
Analyse en intention de traiter, test du logRank.
Évaluation
- Critère principal:
IDM, AVC, ou AIT.
mortalité totale.
- Critère combiné (IDM + AVC + AIT) :
. bras 1 = 89 (25,7 %)
vs bras 2 = 99 (29,0 %),
soit une diminution de 11,4 % (NS).
. per protocole :
bras 1 = 47 vs bras 2 = 76 (p =0,017).
- IDM :
bras 1 = 60 vs bras 2 = 68.
- AVC :
bras 1 = 19 vs bras 2 = 22.
- AIT :
bras 1 = 10 vs bras 2 = 9.
bras 1 = 64 (17 %) vs bras 2 = 89 (23 %),
soit une diminution de 29,1 % (p = 0,015).
Tolérance
- Troubles hématologiques :
bras 1 = 7 (2 %) vs bras 2 = 0.
- Hémorragies :
bras 1 = 16 vs bras 2 = 9.
- Diarrhée :
bras 1 = 75 (22 %) vs bras 2 = 30 (9 %).
- Symptômes gastro-intestinaux :
bras 1 = 57 vs bras 2 = 35.
- Autres :
bras 1 = 37 vs bras 2 = 28.
Chez des sujets souffrant de claudication intermittente, la ticlopidine peut diminuer la mortalité cérébro-vasculaire et cardiaque et la mortalité globale, avec cependant une incidence notable d'effets indésirables.
La ticlopidine n'a pas d'effet significatif sur la population associant IDM + AVC + AIT. En revanche, le traitement
réduit significativement de 36 % la mortalité totale, vraisemblablement par la diminution des décès coronariens,
ce qui permet d'éviter 1,4 décès pour 100 sujets traités par an.
OMS : organisation mondiale de la santé.
30
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Prévention des AIC
Tableau 4 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par le clopidogrel
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Évaluer la réduction par le clopidogrel versus l’aspirine du risque
d'AIC, d’IDM ou de mort vasculaire
chez des patients ayant présenté
un AIC récent, un IDM récent ou
une maladie artérielle périphérique.
Inclusion
- Âge >21 ans.
- AIC récent d'origine athérothrombotique probable, ≥1
semaine et ≤ 6 mois, avec une
durée des symptômes >1
semaine.
- IDM ≤ 35 jours.
- Artériopathie des membres
inférieurs (claudication interMéthodologie
mittente actuelle ou antérieure
Étude randomisée en double avec chirurgie).
aveugle, multicentrique (384 centres,
16 pays).
19185 patients.
Exclusion
- Démence.
- Chirurgie carotidienne après
Schéma posologique
AVC.
2 bras.
- AVC induit par chirurgie carotidienne ou angiographie.
* Bras 1 (n = 9599) :
- Comorbidité sévère (espéclopidogrel : 75 mg/j.
rance de vie < 3 ans).
- HTA mal contrôlée.
* Bras 2 (n = 9586) :
- Contre-indication à l’aspirine
ou au clopidogrel.
- Femme en âge de procréer
sans contraception.
- Inclusion dans précédent
1 à 3 ans.
essai avec clopidogrel.
Évaluation
AIC, IDM, ou mort vasculaire
Sorties d’étude
- Pour raisons comparables :
bras 1 = 21,3 % vs bras 2 = 21,1 %,
dont 11,4 % d'effets indésirables.
- Suivi moyen de 1,91 années.
- Patients ayant achevé l'étude :
bras 1 = 9577 vs bras 2 = 9566.
- Patients n'ayant reçu aucun traitement :
bras 1 = 46 vs bras 2 = 40.
- Patients perdus de vue :
bras 1 = 22 vs bras 2 = 20.
Résultats
Analyse en intention de traiter
- Critère principal (patients-années) :
bras 1 = 939/17636
vs bras 2 = 1021/17519,
soit 5,32 % vs 5,83 % d'événements par an,
soit une réduction RR avec le clopidogrel
de 8,7 % [0,3-16,5] (modèle de Cox),
p = 0,043 (9,4 % en per-protocole).
- AIC, IDM, amputation ou mort vasculaire :
bras 1 = 5,56 % vs bras 2 = 6,01 % d'événements par an,
soit une réduction relative de 7,6 % (NS).
- Mort vasculaire :
bras 1 = 1,90 % vs bras 2 = 2,06 % d'événements par an,
soit une réduction relative de 7,6 % (NS).
- AIC non fatal :
bras 1 = 472 vs bras 2 = 504.
amputation, mortalité vascu- AIC fatal :
laire.
bras 1 = 37 vs bras 2 = 42.
L'administration de clopidogrel à long terme à des patients avec
maladie vasculaire athéroscléreuse est plus efficace que l'aspirine
pour réduire le risque combiné d'AIC, d'IDM ou de mort vasculaire.
Sa tolérance est aussi bonne que celle d’une dose moyenne d'aspirine avec moins d’hémorragies digestives.
Tolérance
- Effets sévères :
. Rash :
bras 1 = 0,26 % vs bras 2 = 0,10 %
(p = 0,017).
. Diarrhée :
Le bénéfice du clopidogrel sur le critère principal est significative- bras 1 = 0,23 % vs bras 2 = 0,11 % (NS).
ment supérieur à celui de l'aspirine, avec pour seul inconvénient . Hémorragie intracrânienne :
une tendance à plus d'éruptions cutanées et de diarrhées.
bras 1 = 0,33 % vs bras 2 = 0,47 % (NS).
. Hémorragie digestive :
bras 1 = 0,52 % vs bras 2 = 0,72 % (p =
0,05).
- Neutropénie (< 1200/ml) :
bras 1 = 0,10 % vs bras 2 = 0,17 % (NS).
31
A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients
at risk of ischaemic events (CAPRIE) - 1996 (15).
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Prévention des AIC
Tableau 5 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par le dipyridamole
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Prévention des récidives des accidents vasculaires cérébraux ischémiques par les anti-agrégants plaquettaires.
Résultats d'un essai thérapeutique contrôlé de 3 ans - 1982 (32).
Objectif
Évaluer l'efficacité sur la prévention des récidives d'AIC de l'adjonction d'aspirine ou d'aspirine
associée au dipyridamole à un traitement par la dihydrocornine
(HYDERGINE®), par rapport à la dihydrocornine seule.
Méthodologie
Étude randomisée en ouvert.
440 patients.
Schéma posologique
3 bras.
* Bras 1 (n = 155) :
dihydrocornine : 30 gouttes
3 fois/jour (4,5 mg).
* Bras 2 (n = 147) :
- dihydrocornine : 30 gouttes
3 fois/jour (4,5 mg),
- aspirine : 300 mg 3 fois/j.
Inclusion
AIT d'une durée <24 heures,
ne laissant aucune séquelle
fonctionnelle, carotidienne ou
vertébrobasilaire,
datant de moins de 3 mois
- Age moyen = 62-63 ans.
- 14 perdus de vue.
- Exclusion de 141 patients pour règles de
surveillance non respectées :
. bras 1 = 63,
. bras 2 : 45,
. bras 3 : 33,
Exclusion
- Traitement anticoagulant au dont 81 pour mauvaise compliance :
. bras 1 = 44,
long cours.
- Valvulopathie rhumatismale. . bras 2 : 20,
- Insuffisance cardiaque décom- . bras 3 : 17.
pensée.
- Antécédent d'ulcère gastroRésultats
duodénal.
- Thrombo-endartéri-ectomie - Probabilité de non-survenue d'un AIC
à 3 ans (analyse de Kaplan-Meier) :
des artères cervicales.
. bras 1 = 93,6 %,
. bras 2 : 94,6 %,
. bras 3 : 93,9 %,
Évaluation
(NS).
(9 visites)
- Mortalité toute cause.
- Mortalité vasculaire.
- Mortalité non vasculaire.
- Infarctus cérébraux à séquelles
permanentes.
* Bras 2 (n = 138) :
- dihydrocornine : 30 gouttes
3 fois/jour (4,5 mg),
- aspirine : 300 mg 3 fois/j,
- dipyridamole : 50 mg/jour.
- Absence de récidive chez les 299 sujets
régulièrement surveillés pendant 3 ans :
. bras 1 : 75 %,
. bras 2 : 87,25 %,
. bras 3: 81,90 % (pas de test).
- L’AIC survient dans 20 à 25 % des cas
dans un territoire artériel différent de l'AIT
initial.
Tolérance
9 arrêts de traitement sur les 285 sujets
prenant 1 g/j d'aspirine (ulcère ou hémorragie digestive).
3 à 6 ans.
L'incidence d'événements vasculaires cérébraux et cardiaques survenus après 3 ans est de moins de 15 % des
malades surveillés, ce qui explique l'absence de différence significative entre les traitements par l’insuffisance
du nombre de patients inclus.
Les auteurs pensent que le nombre de patients inclus devrait être double ou triple de celui estimé dans cette
étude, ce qui est a posteriori peu acceptable mais il est vrai que la littérature sur l'incidence des AIC était en
1982 peu documentée ; les résultats ne sont détaillés que pour les 299 patients correctement suivis.
32
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Prévention des AIC
Tableau 5 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire par le dipyridamole (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Évaluer l'efficacité et la tolérance
de l'aspirine associée au dipyridamole en prévention secondaire des
AIC liés à l'athérosclérose (AICLA).
Méthodologie
Étude randomisée,
en double aveugle.
604 patients.
Schéma posologique
3 bras.
* Bras 1 (n = 202) :
- aspirine : 1 g/jour,
- dipyridamole : 225 mg/j.
* Bras 2 (n = 198)
aspirine : 1 g/j.
* Bras 3 (n = 204)
placebo.
1 an.
Inclusion
Evénement athérothrombotique ischémique < 1 an :
AIT ou AIC constitué,
rétinien ou cérébral,
carotidien ou vertébrobasilaire.
Exclusion
- Femme < 50 ans.
- Fibrillation auriculaire,
- Maladie valvulaire cardiaque.
- Polycythémie.
- Thrombocythémie.
- Estrogénothérapie.
- Non compliance probable.
- Contre-indication à l'aspirine
dont ulcère gastrique.
- Traitement par antiagrégant
plaquettaire en cours.
- Sténose serrée de la carotide
interne ou de l'artère vertébrale avec chirurgie programmée.
- Séquelles sévères.
- Refus de consentement.
Sorties d’étude
Pas de différence entre les 3 groupes :
. perdus de vue : 8,
. changements d'adresse : 12,
. arrêts de traitement > 30 j/an : 46.
Résultats
16 % d'AIT et 84 % d'AIC constitués.
Test du log-rank.
- AIC fatal ou non :
bras 1 = 18 (p = 0,06 vs bras 3),
bras 2 = 17 (p = 0,05 vs bras 3),
bras 3 = 31.
Taux cumulés :
bras 1 et 2 = 10,5 % vs bras 3 = 18 %
(dont AIC non fatals: 15 vs 17 vs 29).
- IDM fatals ou non :
bras 1 = 1 (p < 0,05 vs bras 3),
bras 2 = 2 (p < 0,05 vs bras 3),
bras 3 = 9
(dont IDM non fatals : 0 vs 1 vs 7).
Évaluation
- Accidents vasculaires autres que AIC :
bras 1 = 5 (p < 0,04 vs bras 3),
AIC fatal ou non dans les 3 ans bras 2 = 8 (p < 0,04 vs bras 3),
suivant l'inclusion.
bras 3 = 16.
IDM, mortalité toute cause.
Cette étude confirme le bénéfice de l'aspirine (1 g/jour) déjà
démontré par l'étude canadienne de 1978 dans la prévention secondaire des AIC, mais ne montre pas de supériorité dans la population
étudiée pour l'association aspirine-dipyridamole.
Une diminution significative des IDM est également constatée.
Des données complémentaires sont nécessaires pour déterminer la
dose optimale d'aspirine.
- IDM + AIC :
bras 1 = 21,
bras 2 = 20,
bras 3 = 42,
(p < 0,004 vs bras 3).
Tolérance
Arrêts de traitement pour effet indésirable,
gastro-intestinal et hémorragique surtout :
bras 1 = 18,
bras 2 = 17,
bras 3 = 6,
(p < 0,03 vs bras 3).
Il n'est pas précisé si l'analyse a été réalisée en intention de traiter.
33
"AICLA" controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention
of athero-thrombotic cerebral ischemia - 1983 (12).
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia. Part II: Endpoint results.
The American-Canadian Co-Operative Study group - 1985 (54).
Objectif
Comparer l’association aspirine +
dipyridamole versus aspirine seule
dans la prévention des AVC, des
infarctus rétiniens ou de la mortalité après AIT carotidien récent.
Inclusion
AIT carotidien ≤ 3 mois.
Exclusion
- AIT vertébrobasilaire seulement.
- Autre maladie sévère.
Méthodologie
- Traitement par AVK ou ayant
Étude randomisée, en double une action sur les plaquettes.
aveugle, multicentrique (15 centres) - Endarteri-ectomie de la caro890 patients.
tide programmée.
- Risque de mauvaise compliance, suivi difficile.
Schéma posologique
- Source possible d'embolie
2 bras.
cardiaque.
- Antécédent d'ulcère ou d'hé* Bras 1 (n = 448) :
morragie digestive.
- AIT dans territoire carotidien
- dipyridamole : 75 mg x 4/j.
> 3 mois.
* Bras 1 (n = 442) :
- placebo.
- Bras 2 : plus de facteurs de risque
(diabète, valves aortiques).
- Suivi ≥ 1 an pour 98 % des patients.
- Perdus de vue :
. bras 1= 19,
. bras 2 = 18.
Résultats
- Critère composite :
bras 1 = 85 (19 % vs bras 2 = 84 (19 %),
soit en proportion cumulée à 48 mois :
37,5 % vs 36,1% (NS).
RR = 1,02,
augmenté à 1,14 (NS) si les AIT sont
inclus.
En fonction du temps :
. à 1 mois : bras 1 vs bras 2, risque 2 fois
Évaluation
moins élevé,
Critère composite :
. à 2 mois : bras 1 vs bras 2, risque 1,25
AVC, infarctus rétinien, morta- fois moins élevé,
lité toute cause.
à 6 mois : risque identique à 6 mois.
Suivi moyen de 25 mois.
- IDM :
bras 1 = 25 (5,6 %)
vs bras 2 = 23 (5,2 %) (NS).
- Mortalité :
bras 1 = 46 (10,3 %)
vs bras 2 = 38 (8,6 %) (NS).
- Infarctus rétinien :
bras 1 = 53 (11,8 %)
vs bras 2 = 60 (13,6 %) (NS).
Il n’y a pas d'avantage dans la prévention des AIC à associer le Tolérance
dipyridamole à l'aspirine par rapport à l'aspirine seule chez des Arrêts de traitement :
bras 1 = 197 (44 %)
patients ayant présenté un AIT.
vs bras 2 = 185 (41,9 %) (NS).
Il y a beaucoup d'arrêts de traitement dans les 2 bras.
AVK : antivitamine K.
34
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
de l’aspirine, du dipyridamole et de
leur association dans la prévention
secondaire des AIC.
Méthodologie
aveugle, versus placebo, multicentrique (59 centres, 13 pays européens).
7054 patients,
(mais exclusion après randomisation de 483 patients d'un même
centre après contrôle qualité).
Schéma posologique
4 bras.
* Bras 1 (n = 1649) :
aspirine : 25 mg x 2/j.
* Bras 2 (n = 1654) :
dipyridamole à libération
prolongée : 200 mg x 2/j.
* Bras 3 (n = 1650) :
- aspirine : 25 mg x 2/j,
- dipyridamole 200 mg x 2/j.
* Bras 4 (n = 1649) :
placebo.
Inclusion
- Patients ≥ 18 ans.
- AIT ou AIC ≤ 3 mois.
- Durée des symptômes :
. AIT : ≤ 24 heures,
. AIC : ≥ 24 heures.
Résultats
Analyse en intention de traiter sur 6602
patients (93,15 % des patients randomisés) ; test de wilcoxon et modèle de Cox.
- AVC :
bras 1 = 12,9 % ; bras 2 = 13,2 %,
bras 3 = 9,9 %, bras 4 = 15,8 %
Exclusion
- Antécédent récent d'ulcère (p < 0,001)
gastrique ou d'hémorragie Diminution du risque :
digestive.
bras 1 vs 4 : 18,1 % (p = 0,013),
- Hypersensibilité ou intoléran- bras 2 vs 4 : 16,3 % (p = 0,04),
ce à l’aspirine ou au dipyrida- bras 3 vs 4 : 37,0 % (p < 0,01),
mole.
bras 3 vs 1 : 23,1 % (p =0,006),
- Troubles de l'hémostase.
bras 3 vs 2 : 24,7 % (p = 0,002).
- Nécessité d'un traitement par
aspirine ou anticoagulant.
- AVC ou mortalité :
- Maladie de mauvais pronos- bras 1 = 20 %, bras 2 = 19,4 %,
tic.
bras 3 = 17,3 %, bras 4 = 22,9 %
(p < 0,001)
Évaluation
- Critères principaux :
. AVC fatals ou non,
. AVC ou mortalité.
Diminution du risque :
bras 1 vs 4 : 13,2 % (p = 0,016),
bras 2 vs 4 : 15,4 % (p = 0,015),
bras 3 vs 4 : 24,4 % (p < 0,001),
bras 3 vs 1 : 12,9 % (NS),
bras 3 vs 2 : 10,7 % (NS).
. AIT,
bras 1 = 11,04 %, bras 2 = 11,37 %,
. IDM,
. tous accidents ischémiques, bras 3 = 11,21 %, bras 4 = 12,25 % (NS)
. accidents ischémiques autres
que AVC.
Tolérance
Arrêts de traitement pour effet indésirable
2 ans.
- Céphalée :
bras 1 = 31, bras 2 = 132,
bras 3 = 133, bras 4 = 39 (p < 0,001).
Le dipyridamole à libération prolongée et l'aspirine sont efficaces
pour la prévention des AIC chez des patients à risque avec hypertension artérielle, âge > 65 ans et antécédent d'AIT. L'association
de ces deux médicaments permet de diminuer le risque d'AIC d'au
moins 35 %.
- Troubles gastro-intestinaux :
bras 1 = 61, bras 2 = 102,
bras 3 = 116, bras 4 = 60 (p < 0,001).
- Saignement :
bras 1 = 20, bras 2 = 3,
bras 3 = 21, bras 4 = 5 (p < 0,001).
La dose de dipyridamole est supérieure à celle des 3 précédents - Total :
essais. L'analyse en intention de traiter est faite sur 93 % des bras 1 = 141, bras 2 = 249,
patients après randomisation et non 100 %. Il y a plus d'arrêts de bras 3 = 262, bras 4 = 127 (p < 0,001).
traitement avec le dipyridamole, seul ou associé à l'aspirine, mais
avec une efficacité supérieure.
35
European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid
in the secondary prevention of stroke - 1996 (24).
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Prévention des AIC
Tableau 6 : Accidents ischémiques cérébraux non cardio-emboliques Prévention secondaire : méta-analyse
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients - 1994 (18).
Objectif
Déterminer les effets d'un traitement antiplaquettaire prolongé
(≥ 1 mois) sur les accidents cardiovasculaires (IDM non fatal, AVC
non fatal, mortalité vasculaire)
chez différents types de patients.
Méthodologie
Méta-analyse de 145 essais randomisés versus placebo et 29 essais
versus antiplaquettaire de référence.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 51 144) :
antiplaquettaire.
* Bras 2 (n = 51 315)
contrôle.
Inclusion
Essais randomisés versus
essais de contrôle, d'une durée
≥ 1 mois dont les résultats
étaient disponibles en mars
1990.
Sur 413 essais , 145 ont été
retenus (cf exclusion), soit au
total :
- essais vs contrôle :
70 000 patients à haut risque
(avec maladie vasculaire ou
maladie exposant à une occlusion vasculaire) et 30000
patients à risque faible,
Résultats
- Accident cardio-vasculaire :
bras 1 = 4835/51 144 (9,5 %)
vs bras 2 = 6108/51315 (11,9 %),
soit une diminution du risque de 25 %
(p < 0,00001).
Dans les 4 sous-groupes de patients à
haut risque, (p < 0,00001) :
- phase aiguë IDM (n = 20 000) :
bras 1 = 10 % vs bras 2 = 14 % sur un
mois (p <0,00001),
- avec antécédent d’IDM (n = 20 000) :
bras 1 = 13 % vs bras 2 = 17 % sur 2 ans
- essais vs antiplaquettaire de (p <0,00001),
- avec antécédent d'AVC ou d’AIT (n = 10 000) :
référence :
10 000 patients à haut risque. bras 1 = 18 % vs bras 2 = 22 % sur 2 ans
(p <0,00001),
L'antiplaquettaire le plus largement utilisé (2/3 des essais) - avec maladie à risque thrombo-emboest l'aspirine à dose moyenne lique (n = 20000) :
. chez 4000 patients avec angor instable :
(75-325 mg/jour).
bras 1 = 9 % vs bras 2 = 14 % sur 6 mois
(p <0,00001),
Exclusion
- Randomisation non conforme . chez 16000 autres patients à haut risque :
bras 1 = 6 % vs bras 2 = 8 % sur 6 mois
ou douteuse.
- Essai non débuté ou inachevé. (p <0,00001).
- Résultats non encore disponibles en mars 1990.
- Autres causes, dont un nombre
très élevé de perdus de vue.
- IDM non fatal :
information disponible dans 122 essais,
bras 1 vs bras 2 :diminution de 34 %
(p < 0,00001).
Évaluation
Critère principal : composite
"mortalité vasculaire, IDM non
fatal, AVC non fatal" (AIT
exclus).
- AVC non fatal (dont 25 x% hémorragiques)
: information disponible dans 124 essais,
(p < 0,00001).
Un traitement antiagrégant plaquettaire est protecteur pour un
grand nombre de patients à haut risque d'occlusion artérielle (dont
IDM à la phase aiguë, angor instable, ou antécédent d'IDM, angor,
AVC, AIT). Il n'y a pas de bénéfice clair par contre de ce traitement
en prévention primaire chez les patients à risque faible. Pas d'argument non plus en faveur d'une supériorité d'efficacité d'un autre
antiagrégant plaquettaire sur l'aspirine (75-325 mg/j).
- AVC fatal (dont 5 % hémorragiques) :
(p = NS).
(p < 0,00001)
- Sous-groupe de patients à risque faible
(n = 28 000)
. IDM non fatals :
bras 1 vs bras 2 : diminution de 0,5 % sur
Manque de précision sur la nature des AVC et la proportion exacte 5 ans,
des AIC, mais l'augmentation même faible de l'incidence des AVC . AVC non fatals :
chez les patients à risque faible n'engage pas à utiliser en préven- bras 1 vs bras 2 : augmentation de 0,2 %.
tion primaire un antiagrégant plaquettaire.
IC : accident ischémique constitué.
36
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Prévention des AIC
Tableau 7 : Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques - Cardiopathies
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Comparer l'incidence des complications thrombo-emboliques chez
des patients avec fibrillation auriculaire chronique non rhumatismale traités par warfarine, aspirine ou
placebo.
Inclusion
- Âge : ≥ 18 ans
- Fibrillation auriculaire chronique confirmée par ECG.
Exclusion
- Traitement anticoagulant
antérieur pendant plus de 6
mois.
Méthodologie
Étude randomisée, en ouvert (war- - Accident cérébrovasculaire
farine) ou double aveugle (aspirine dans le mois précédent.
- Contre-indication ou hyperet placebo.
1007 patients.
sensibilité à aspirine ou warfarine.
- Traitement en cours aspirine
Schéma posologique
ou warfarine.
- Grossesse, allaitement,
3 bras.
- TA > 180-100 mmHg.
- Troubles psychiques.
* Bras 1 (n = 335) :
warfarine (INR : 2,8 à 4,2).
- Éthylisme chronique.
- Prothèse valvulaire.
* Bras 2 (n = 336) :
- Rythme sinusal.
aspirine : 75 mg x 1/j.
- Maladie cardiaque rhumatismale.
* Bras 3 (n = 336) :
- Refus du patient.
placebo.
2 ans.
Évaluation
. AVC fatal ou non,
. AIT,
. complication thrombo-embolique viscérale ou périphérique.
Âge médian =74 ans :
bras 1 = 72,8 ans, bras 2 = 75,1 ans ;
bras 3 = 74,6 ans (p < 0,03).
Sorties d'étude
Au total :
bras 1 = 38 vs bras 2 = 13 vs bras 3 = 15
dont :
- refus de poursuivre:
bras 1 = 19 vs bras 2 = 5 vs bras 3 = 6,
- effets indésirables :
bras 1 = 7 vs bras 2 = 2 vs bras 3 = 2,
- non compliance :
bras 1 = 7 vs bras 2 = 1 vs bras 3 = 1.
Résultats
Test du log-rank ; taux annuel avec IC à
95 %.
. bras 1 = 5, soit 2,0 % [0,6-4,8],
. bras 2 = 20, soit 5,5 % [2,9-9,4],
. bras 3 = 21, soit 5,5 % [2,9-9,4].
- Tous AVC :
- AVC fatal :
- Mortalité vasculaire
bras 1 = 3 vs bras 2 = 12 vs bras 3 = 15
(p < 0,02).
mortalité.
Cet essai plus pragmatique qu'explicatif permet de conclure que la prévention par warfarine peut être recommandée chez des patients avec fibrillation auriculaire. Des essais à plus long terme sont nécessaires pour déterminer la durée durant laquelle ce traitement anticoagulant doit être prolongé.
Cet essai en ouvert a entraîné une meilleure surveillance dans le bras warfarine comme le reconnaissent les
auteurs, ainsi que plus d'arrêts de traitement dus aux prélèvements sanguins répétitifs.
ECG : électro-encéphalogramme.
TA : tension artérielle.
37
Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications
in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study - 1989 (46).
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Prévention des AIC
Tableau 7 : Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques - Cardiopathies (suite 1).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The
Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation (BAATAF) Investigators - 1990 (56).
Objectif
Inclusion
Évaluer l'efficacité et la tolérance FA non rhumatismale, c'est-àde la warfarine versus un bras dire :
contrôle.
- chronique (confirmée par
ECG ≤ 18 mois),
- ou intermittente (confirmée
Méthodologie
par au moins 2 ECG),
sans signe de sténose mitrale
420 patients.
à l'échographie.
Schéma posologique
3 bras.
* Bras 1 (n =212) :
warfarine (INR = 1,5 à 2,7).
* Bras 2 (n =208) :
pas de warfarine,
aspirine autorisée
(et dans ce cas notée)
2 ans.
Exclusion
- FA transitoire durant maladie
aiguë ou ayant subi une cardioversion.
- Thrombus intracardiaque.
- Anévrisme ventriculaire gauche.
- Insuffisance cardiaque
décompensée.
- AVC ≤ 6 mois.
- AIT (traité).
- Risque hémorragique.
- Nécessité d’un anticoagulant
ou d’aspirine.
- Contre-indication aux AVK.
- Anomalie biologique de la
thyroïde.
- Suivi total :
bras 1 = 487 patients-années dont 444
avec prise d’AVK effective (suivi moyen =
2,3 ans).
- Prise d’aspirine :
46 % des patients du bras 2.
- Arrêts de traitement = 10 % dans le bras 1.
Résultats
Test du log-rank.
- AIC :
(dont fatals : bras 1 = 0 vs bras 2 = 1),
(p = 0,022).
8/13 des AIC du bras 2 ont pris de l'aspirine.
bras 1 = 11 vs bras 2 = 26 (p = 0,005).
- Mortalité de cause cardiaque :
bras 1 = 7 vs bras 2 =12 (NS).
- AIT : bras 1 = 2 vs bras 2 =3.
- Cécité monoculaire transitoire :
bras 1 = 2 vs bras 2 =1.
Évaluation
Examen médical et questionnaire - Autres résultats :
remis au patient 2 fois par an. . Risque comparable que la FA soit permanente ou intermittente.
AIC ≥ 24h (AIT et cécité . Un âge >70 ans et une calcification de
monoculaire transitoire exclus). l’anneau mitral sont des facteurs de risque
significatifs d'AIC.
. accident thrombo-embolique Tolérance
non cérébral,
- Hémorragies majeures :
. mortalité, hémorragies
majeures (cérébrale ou fatale, - Hémorragies mineures :
ou avec transfusion ≥ 4 culots bras 1 = 38 vs bras 2 = 21.
globulaires en 48 h) et
mineures.
Ces résultats suggèrent que les patients avec FA isolée peuvent avoir un risque d'AVC plus bas qu'en cas de FA
associée à une autre maladie cardiaque. L'administration d'AVK à long terme est hautement efficace dans la prévention des AIC chez des patients avec FA non rhumatismale, et est bien tolérée grâce à une bonne surveillance biologique. De nouveaux essais sont nécessaires pour comparer l'efficacité de l'aspirine et même de plus
faibles doses d'AVK.
Une appréciation des critères de jugement en double aveugle aurait été plus satisfaisante.
TA : tension artérielle.
38
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Déterminer l’efficacité et la tolérance de l'association warfarineaspirine vs warfarine-placebo dans
la prévention des AIC et embolies
systémiques chez des patients
avec une FA non valvulaire.
Méthodologie
Étude randomisée, en ouvert (warfarine) et double aveugle (aspirine
et placebo), multicentrique (15
centres).
1330 patients.
Randomisation séparée pour :
- groupe 1 (n = 627) : warfarine,
aspirine ou placebo,
- groupe 2 (n = 703) : contre-indication à un anticoagulant (aspirine
ou placebo).
Schéma posologique
3 bras.
* Bras 1 (n = 552 : grp 1 = 206 ;
grp 2 = 346) :
Inclusion
- FA ≤ 12 mois sans prothèse - Âge moyen = 67 ans.
valvulaire ni sténose mitrale.
- AIT ou AIC récent ≥ 2 ans.
Résultats
Exclusion
- Incapacité à signer le * Groupe 1 (bras 2 vs bras 3)
consentement ou à assurer le - Critère principal :
suivi.
bras 2 = 6 (2,3 %/an)
- Contre-indication à l'aspirine. vs bras 3 = 18 (7,4 %/an),
- Cardiopathie emboligène soit une diminution du risque de 67 %,
(FA, maladie mitrale, IDM ≤ 3 (p = 0,01).
mois, prothèse valvulaire,
angor instable de moins d'un - AIC : bras 2 = 6 vs bras 3 = 17.
an, insuffisance cardiaque
congestive).
- AIT : bras 2 = 3 vs bras 3 = 4.
- Chirurgie de la carotide ou
AVC ou AIT < 24 mois.
- Alcoolisme chronique.
bras 2 = 6 (2,2 %/an)
- Hyperviscosité sanguine.
vs bras 3 = 8 (3,1% /an),
- Maladie intercurrente sus- soit une diminution de 25 % (NS).
ceptible de diminuer la compliance ou l'espérance de vie
(< 24 mois).
* Groupe 1 et 2 (bras 1 vs bras 3)
- Créatininémie >3,0 mg/dl.
- Contre-indication à l'aspirine, - Critère principal :
nécessité d'un traitement anti- bras 1 = 26 (3,6 %/an) vs bras 3 = 46
(6,3 %/an)
coagulant ou AINS.
(p = 0,02).
* Bras 2 (n = 210) :
warfarine : 4,8 mg/j en moyenne, Évaluation
(INR = 2,0-4,5)
* Bras 3 (n = 568 : grp 1 = 211 ; AIC ou embolie systémique.
grp 2 = 357) :
placebo.
De juin 87 à fin 89.
Suivi moyen = 1,3 ans.
. mortalité,
. IDM,
. AIT,
. angor instable.
Le nombre de patients qui pouvaient bénéficier après randomisation
du traitement par la warfarine était insuffisant pour que le nombre
d'événements thrombo-emboliques dans ce groupe puisse être
comparé au bras aspirine. L'étude se poursuit pour pouvoir établir
cette comparaison ultérieurement. Les 2 traitements apparaissent
efficaces pour réduire le risque d'AIC et d'embolies systémiques
chez des patients avec FA.
- AIC : bras 1 = 23 vs bras 3 = 42.
- AIT : bras 1 = 7 vs bras 3 = 13 (NS).
bras 1 = 39 (5,3 %/an)
vs bras 3 = 50 (6,5 %/an),
soit une diminution de 20 % (NS).
Tolérance
- Arrêt traitement :
bras 1 = 5,0 %,
bras 2 = 11,2 %,
bras 3 = 6,6 %.
- Hémorragies au total :
bras 1 et 2 = 1 à 2 %/an
(dont 1 fatale dans chacun des 2 bras),
Le taux annuel sur le critère principale est plus faible dans le bras 2 et 0,8 %/an de complications avec
que dans le bras 1 (non significativement). La tolérance est com- séquelles.
parable. (voir aussi SPAF II et SPAF III.)
NS : différence non significative
39
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study (SPAF). Final results - 1991 (4).
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study - 1991 (20).
Objectif
de la warfarine à réduire les accidents thrombo-emboliques systémiques.
Méthodologie
Étude randomisée, en
aveugle, multicentrique
(11 centres canadiens).
388 patients.
Inclusion
- FA chronique depuis au
moins 1 mois, ou au moins 3
épisodes de FA paroxystique
dans les 3 mois précédents
(confirmée par au moins 2
ECG).
- Âge ≥ 19 ans.
double - Pas de prothèse valvulaire
mitrale (tout type) ni de prothèse mécanique aortique.
- Absence de sténose mitrale.
Schéma posologique
2 bras.
Exclusion
- Nécessité d’un traitement
anticoagulant.
Exclusions :
- Contre-indication à un traite. pas de FA ou de sténose mitrale : ment anticoagulant.
bras 1 = 2 vs bras 2 = 3,
- Nécessité d’un traitement
. non respect des critères d'inclu- antiagrégant plaquettaire.
sion : bras 1 = 24 vs bras 2 = 13. - AVC ou AIT ≤ 1 an.
- Hyperthyroïdie.
* Bras 1 (n = 187) :
- HTA mal contrôlée.
warfarine.
- IDM ≤ 1 mois.
* Bras 2 (n = 191) :
placebo.
Bras 1 : plus de patients présentant un
diabète, une claudication intermittente, un
antécédent de chirurgie vasculaire et un
bruit artériel dans le .
Résultats
Analyse en intention de traiter (KaplanMeier et modèle de Cox) et taux annuel.
bras 1 = 8 événements vs bras 2 = 11,
soit 3,4 % vs 4,6 %,
[-83,0; 70,4] (p = 0,25).
Analyse per protocole :
bras 1 = 3,5 % vs bras 2 = 5,2 % ,
[-63,5; 75,5] (p = 0,17).
- AIC : bras 1 = 5 vs bras 2 = 9.
- ES non cérébrale :
- AIT : : bras 1 = 2 vs bras 2 = 2.
- AIC lacunaire : bras 1 =1 vs bras 2 = 0.
Évaluation
. premier AIC (tout AIC sauf
lacunaire),
. ou autre embolie systémique
(des membres, intestinale,
rénale) ou hémorragie intracrânienne ou fatale
Suivi moyen = 15,2 mois contre
2,5 années prévues en raison de
l’arrêt prématuré pour raisons
éthiques après publication des
résultats des études AFASAK et
SPAF montrant le bénéfice de la - Critères secondaires :
warfarine.
. AIT,
. infarctus lacunaire,
. hémorragie majeure (diminution du taux d’Hb d'au moins
20 g/l ou nécessité d'une
transfusion),
. hémorragie mineure,
. mortalité.
- Hémorragie intracrânienne ou fatale ou
majeure (taux annuel) :
bras 1 = 2,5 % vs bras 2 = 0,5 %
(dont 2 fatales dans le bras 1).
Tolérance
Arrêts de traitement :
- total : bras 1 = 49 vs bras = 43,
soit 26,2 % vs 22,5 %,
- décision médecin ou patient :
bras 1 = 30 vs bras 2 = 22,
- contre-indication : bras 1 = 9 vs bras 2 = 10,
- hémorragie : bras 1 = 4 vs bras 2 = 2,
- autres : bras 1 = 6 vs bras 2 = 9.
L'estimation du bénéfice du traitement anticoagulant dans la prévention des accidents thrombo-emboliques est
comparable à celle obtenue dans les précédentes études, et est en faveur de l'utilisation de la warfarine chez
des patients avec une FA non rhumatismale.
Cette étude est l'une des quelques études en double aveugle existante, mais le diminution du risque relatif sur
le critère principal n'est pas significative.
ES : embolie systémique
Hb : hémoglobine.
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
de la warfarine à faible dose (INR
1,2 à 1,5) à réduire les accidents
thrombo-emboliques systémiques
chez le sujet âgé.
Inclusion
- “Vétéran” homme (≥ 60 ans)
sans maladie cardiaque rhumatismale détectée à l'échocardiographie.
- FA confirmée par au moins 2
ECG à 4 semaines d'intervalle.
Méthodologie
- Traitement antérieur par
Étude randomisée, en double warfarine arrêté depuis au
aveugle versus placebo, multicen- moins 6 mois avant randomitrique (16 centres).
sation (en cas de durée > 1
538 patients.
mois).
Schéma posologique
2 bras.
* Bras 1 (n = 269) :
warfarine (INR 1,2 à 1,5).
* Bras 2 (n = 269) :
placebo.
3 ans.
- Suivi moyen :
bras 1 = 1,8 vs bras 2 = 1,7 années.
- Perdus de vue :
bras1 = 7 vs bras 2 = 12.
- Sorties volontaires de l'étude :
bras 1 = 26 vs bras 2 = 29.
- âge : 67 ± 7 ans.
Résultats
Analyse en intention de traiter sur 525
patients :
bras 1 = 260 vs bras 2 = 265 patients,
et
Exclusion
bras 1 = 456 vs bras 2 = 440 patients- FA intermittente.
années,
- Nécessité d’un traitement après exclusion de 13 patients randomisés
anticoagulant.
pour critères d'inclusion non conformes.
- Contre-indication à un traitement anticoagulant (éthylisme Méthode de Kaplan-Meier, test du log-rank
chronique).
(taux annuel).
- Trouble de l’hémostase.
- Ulcère ≤ 2 ans.
- AIC :
- Risque d’hémorragie digestive. bras 1 = 4 (0,9 %)
vs bras 2 = 19 (4,3 %)
- Chirurgie programmée.
- Hypertension artérielle mal dont 1 fatal dans chaque bras,
soit une diminution du risque de 0,79 %
contrôlée...).
- Incapacité à signer le [0,52-0,90, IC 95 %] (p = 0,001).
Chez les patients de plus de 70 ans, les
consentement, suivi difficile.
taux sont de 0,9 vs 4,8 % par an.
Évaluation
infarctus cérébral (AIC).
- Mortalité totale (AIC exclus) :
bras 1 = 15 vs bras 2 = 22,
[-0,29-0,63, IC 95 %] (NS).
Critères secondaires :
. hémorragie cérébrale,
- Hémorragie cérébrale :
. mortalité totale (hors morta- bras 1 = 1 vs bras 2 = 0 (non fatale).
lité due à un AIC).
- Hémorragie majeure gastro-intestinale :
La warfarine à faible dose prévient les infarctus cérébraux chez des patients avec une FA non rhumatismale sans
entraîner d'augmentation du risque d'hémorragie majeure. Ce bénéfice est maintenu chez les patients de plus
de 70 ans.
Une réduction significative des AIC dans le bras warfarine est montrée dans cette étude en double aveugle, mais
il est à noter que 13 patients ont été exclus de l'analyse en intention de traiter après randomisation.
41
Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke
Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators - 1992 (26).
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke.
EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group - 1993 (25).
Objectif
Évaluer l’efficacité d'un AVK versus
aspirine chez des patients avec une
FA non rhumatismale en prévention secondaire après un AIT ou un
AIC mineur.
Inclusion
- Âge : > 25 ans.
- AIC mineur (< grade 3 de
l'échelle de Rankin)
ou AIT ≤ 3 mois.
- FA confirmée par ECG dans
les 24 mois précédents, sans
maladie valvulaire rhumatismale.
- 2 perdus de vue, 5 inclus à tort.
- Arrêts de traitement : bras 1 = 10 % par an
vs bras 2 et 3 = 20 % par an (mauvaise compliance, désir du patient ou de son médecin...).
Méthodologie
Étude randomisée, en ouvert (bras
AVK) ou double aveugle (aspirine Exclusion
versus placebo).
- FA secondaire à autre mala1007 patients au total.
die telle qu’une hyperthyroïdie.
- Groupe 1 : 669 patients pouvant ou à l’anticoagulant.
être traités par AVK.
- Traitement en cours par
- Groupe 2 = 338 patients présen- AINS ou autre antiagrégant
tant une contre-indication aux plaquettaire ou AVK.
AVK.
- Anévrisme cardiaque.
- Myxome de l'oreillette.
- IDM ≤ 3 mois.
Schéma posologique
Randomisation effectuée séparé- - Anomalie de l'hémostase.
ment dans le groupe 1 (AVK, aspi- - Endartéri-ectomie ou chirurrine, placebo) et dans le groupe 2 gie coronaire prévue à 3 mois.
- PAD>100 ou PAS >180 mmHg.
(aspirine, placebo).
- Éthylisme chronique.
3 bras.
- Rétinopathie hémorragique.
- Antécédent d'hémorragie
* Bras 1 (n = 225) :
intracrânienne.
AVK à dose ajustée
- Risque de mauvaise compliance.
(INR entre 2,5 et 4).
* Groupe 1 (bras 1 vs bras 3)
bras 1 = 8 % par an vs bras 3 = 17 % par
an ( p= 0,001), HR = 0,53 [0,36-0,79],
soit une diminution du risque de 47 %.
* Bras 2 (n : Grp1 = 230 + Grp2 = 174) :
Évaluation
aspirine : 300 mg/j
* Bras 3 (n : Grp1 = 214 + Grp2 = 164) : critère composite combinant
mort vasculaire, tout AVC non
(AVK=dérivé coumadinique sur- fatal, IDM non fatal, ES.
tout, au choix du médecin)
Suivi moyen: 2,3 ans
(12 à 55 mois).
. AVC fatal ou non,
. événements thrombo-emboliques majeurs (mort vasculaire, AVC majeur, ES majeure,
Résultats
- Tous AVC :
bras 1 = 4 % par an vs bras 3 = 12 % par
an (p < 0,001), HR = 0,34 [0,20-0,57].
- Mortalité toute cause :
bras 1 = 8 % vs bras 3 = 9 %, (NS),
HR=0,82 [0,54-1,26].
* Groupe 1 et 2 combinés (bras 2 vs bras 3)
bras 2 = 15 % par an vs bras 3 = 19 %
par an (NS), HR = 0,83 [0,65-1,05],
soit une diminution du risque de 17 %.
- Tous AVC :
bras 2 = 10 % par an vs bras 3 = 12 %
par an (NS), HR = 0,86.
- Mortalité toute cause :
bras 1 = 11 % vs bras 2 = 12 %, (NS),
HR = 0,91.
* Groupe 2 (bras 1 vs bras 2)
HR = 0,60 [0,41-0,87] (p = 0,008).
- Tous AVC :
HR = 0,38 [0,23-0,64] (p < 0,001).
Tolérance
Plus de saignements avec les AVK qu'avec
l’aspirine (HR = 2,8, p < 0,001), et avec
l’aspirine qu'avec placebo (HR = 1,3, NS).
L'anticoagulation est efficace pour réduire le risque de récidive d'événement vasculaire chez des patients avec
une FA non rhumatismale après un AIC mineur ou un AIT. La diminution est de 90 événements (AIC principalement) pour 1000 patients traités par an contre 40 avec l'aspirine, qui reste une alternative quand l'anticoagulant est contre-indiqué.
Conclusion du CNHIM : il n’y a pas de résultats détaillés pour le groupe 1 du bras 2.
ES : embolie systémique.
HR (hazard ratio, modèle de Cox).
42
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Inclusion
Comparer aspirine et warfarine FA depuis 12 mois.
dans la prévention des AIC chez 2
groupes (selon leur âge, > ou ≤ 75
ans) de patients avec FA.
Exclusion
- Sténose mitrale.
Méthodologie
- Nécessité d'un traitement par
Étude randomisée, en ouvert, mul- aspirine.
ticentrique (16 centres).
- Âge < 60 ans sans facteur de
1100 patients :
risque autre que la FA.
. 416 éligibles AVK,
. 265 sous placebo dans SPAF I,
. 419 nouveaux patients.
Évaluation
. AIC,
. ou ES.
Schéma posologique
2 groupes, 2 bras dans chaque - Critères secondaires :
groupe.
. tous AVC avec séquelle,
. AIC ou ES ou mortalité vasGroupe 1
Groupe 2 culaire.
(≤ 75 ans)
(> 75 ans)
* Bras 1
(n = 357) :
(n = 188) :
aspirine.
aspirine.
* Bras 2
(n = 358)
warfarine
(INR 2,0-4,5)
(n = 197)
warfarine
(INR 2,0-4,5)
Sorties d’étude
Patients ayant achevé l'étude : 99,6 %.
Résultats
% par an, RR avec IC à 95 %.
Groupe 1
- AIC ou ES :
bras 1 = 1,9 % vs bras 2 = 1,3 %,
RR = 0,67 [0,34-1,3] (NS).
- Tous AVC avec séquelles :
bras 1 = 1,8 % vs bras 2 = 1,4 %,
RR = 0,72 [0,37-1,4] (NS).
- AIC ou ES ou mortalité vasculaire :
bras 1 = 3,7 % vs bras 2 = 2,9 %,
RR = 0,78 [0,49-1,2] (NS).
Groupe 2
- AIC ou ES :
bras 1 = 4,8 % vs bras 2 = 3,6 %,
RR =0,73 [0,37-1,5] (NS).
- Tous AVC avec séquelles :
bras 1 = 4,3 % vs bras 2 = 4,6%,
RR = 1,1 [0,55-2,1] (NS).
- AIC ou ES ou mortalité vasculaire :
bras 1 = 7,2 % vs bras 2 = 7,4 %,
RR = 1,0 [0,61-1,7] (NS).
Groupe 1 + 2
différence non significative pour les 3 items.
Tolérance
Hémorragies majeures :
- groupe 1 :
bras 1 = 0,9 % vs bras 2 = 1,7 % (NS),
- groupe 2 :
bras 1 = 1,6 % vs bras 4,2 % (p = 0,04).
La warfarine peut être plus efficace que l'aspirine dans la prévention des AI chez des patients avec une FA, mais
le bénéfice est faible. Les patients les plus jeunes sans autres facteurs de risque avaient un faible taux d'AVC
sous aspirine, alors que ce taux a été substantiel chez les patients plus âgés quel que soit le traitement administré. L'âge et le risque inhérent au patient doivent être pris en considération dans le choix du traitement.
La warfarine n'a pas fait mieux que l'aspirine sur les AVC avec séquelles, ni sur les AIC ou ES quel que soit l'âge
des patients, et le risque d'hémorragies majeures est significativement plus élevé chez les patients de plus de
75 ans traités par warfarine.
AI : accident ischémique.
IC : intervalle de confiance.
RR : risque relatif.
43
Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation :
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. SPAF II - 1994 (1).
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Page 8
Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial
fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial - 1996 (2).
Objectif
Évaluer l’efficacité et la tolérance
de l’association warfarine à dose
faible et aspirine comparée à celles
de la warfarine seule à dose habituelle (ajustée).
Méthodologie
1044 patients.
Schéma posologique
2 bras.
* Bras 1 (n = 521) :
- aspirine,
- warfarine à dose fixe
(INR 1,2-1,5).
* Bras 1 (n = 523) :
- aspirine,
- warfarine à dose ajustée
(INR entre 2 et 3).
Suivi moyen : 1 an.
Inclusion
FA confirmée dans les 6 mois
précédents, sans prothèse valvulaire ni sténose mitrale,
sans
embolie
pulmonaire
nécessitant un anticoagulant,
sans contre-indication à warfarine ou aspirine.
Exclusion
- Cf étude SPAF, sauf pour
période d'éligibilité de AIT et
AVC sans séquelle réduite à 30
jours seulement.
- Participation à l'étude SPAF.
Évaluation
. AIC,
. ou embolie systémique.
. AIT,
. IDM,
. saignement majeur,
. décès.
- INR :
bras 1 = 1,3 vs bras 2 = 2,4.
Pas de perdus de vue.
Résultats
Efficacité déterminée à l'analyse intermédiaire.
- AIC ou embolie systémique :
bras 1 = 7,9 % par an
vs bras 2 = 1,9 % par an
(p < 0,0001),
[3,4-8,6].
- AVC avec séquelles :
(p = 0,0007).
- AIC ou embolie systémique ou mort :
bras 1 = 11,8 % vs bras 2 = 6,4 %
(p = 0,002).
Tolérance
Hémorragies majeures :
(NS).
L'association warfarine à dose fixe et aspirine n'est pas suffisamment efficace pour prévenir les AIC chez les
patients avec FA non valvulaire à haut risque thrombo-embolique. Au contraire, la warfarine à dose ajustée pour
atteindre un INR compris entre 2 et 3 réduit de façon importante l'incidence des AIC chez ces mêmes patients.
L’analyse est faite sur 1,1 année au lieu d'un suivi moyen envisagé sur 2,5 années.
44
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Comparer la warfarine seule à dose
fixe, l'aspirine seule et leur association d’une part, à la warfarine à
dose ajustée d’autre part, dans la
prévention des AVC chez des
patients avec FA.
Méthodologie
Étude randomisée,
monocentrique.
677 patients.
Inclusion
- Âge : ≥ 18 ans, en ambulatoire.
- FA chronique non valvulaire,
confirmée par ECG à 2 reprises
à au moins 1 mois d'intervalle.
Exclusion
ouvert, - Âge : < 60 ans avec FA isolée (sans cardiopathie ischémique ni HTA, insuffisance
cardiaque congestive, hyperSchéma posologique
thyroïdie, ou BPCO).
4 bras.
- PAS >180 mmHg.
- PAD > 100 mmHg.
* Bras 1 (n = 170) :
- AVC ou AIT < 6 mois.
warfarine à dose ajustée
- Risque d'hémorragies.
(INR entre 2 et 3).
- Contre-indications à l’aspiri* Bras 2 (n = 167) :
ne ou aux AVK.
warfarine (dose fixe) : 1,25 mg/j - Traitement en cours par la
* Bras 3 (n = 171)
warfarine.
- warfarine : 1,25 mg/j
Évaluation
* Bras 4 (n = 169)
AVC (ischémique ou hémorragique) ou embolie systémique
(ES).
en
42 mois au lieu de 6 ans :
arrêt prématuré suite, notamment,
aux résultats de l'étude SPAAF II
défavorables à l'association warfarine à dose fixe et aspirine (bras 3).
- Critères secondaire :
. AIT,
. IDM,
. mortalité non vasculaire.
- Âge moyen = 74 ans.
- Patients ayant achevé l'étude (sans
effets indésirables) : 62,2 %.
Sorties d’étude
- Perdus de vue : 8,6 %,
- Arrêts de traitement : 16,5 %.
Résultats
Analyse en intention de traiter sur les 677
patients,
soit en patients-années :
bras 1 = 355, bras 2 = 363,
bras 3 = 377, bras 4 = 365.
- AVC ou ES :
bras 1 = 12, bras 2 = 14,
bras 3 = 12, bras 4 = 10 (NS)
(contre 7/12/12/8 en per protocole).
- AVC :
bras 1 = 10, bras 2 = 13 ;
bras 3 = 11, bras 4 = 9 (NS).
- AIT, IDM, mortalité non vasculaire :
bras 1 = 22, bras 2 = 16,
bras 3 = 11, bras 4 = 20.
- AIT :
bras 1 = 1, bras 2 = 4,
bras 3 = 2, bras 4 = 2 (NS).
- Mortalité : 17/6/9/14
bras 1 = 17, bras 2 = 6 ;
bras 3 = 9 , bras 4 = 14 (NS).
- Risque annuel d'accident thrombo-embolique (%) :
bras 1 = 3,4, bras 2 = 3,9,
Conclusion des auteurs : Bien que la différence soit non signifi- bras 3 = 3,2, bras 4 = 2,7 (NS)
cative, la warfarine à dose ajustée semble supérieure à la warfari- (et risque d'AVC à 1 an en analyse per prone minidosée et à l'association warfarine-aspirine après 1 an de tocole : bras 1 = 2,8 % vs bras 3 = 7,2 %).
traitement ; ces résultats ne justifient pas un changement dans les
recommandations d'utilisation de la warfarine à dose ajustée.
Tolérance
Conclusion du CNHIM : La conclusion est hasardeuse sur la supé- - Saignements majeurs: 4/3/1/5
riorité de la warfarine à dose ajustée puisque la différence est non bras 1 = 4, bras 2 = 3,
significative en analyse en intention de traiter, et que l'analyse per bras 3 = 1,bras 4 = 5.
protocole est à peine plus favorable en ne montrant qu'une tendan- - Saignements mineurs: 42/21/28/26
ce non significative sur la survenue à 1 an d'un AVC ; les résultats bras 1 = 42, bras 2 = 21 ;
semblent plus intéressants avec le bras 4 (aspirine), mais les bras 3 = 28, bras 4 = 26.
auteurs n'en discutent pas. Pas de précisions non plus sur la répar- Risque cumulé : supérieur pour bras 1
tition entre les 4 bras des 8,6 % de perdus de vue et des 16,5 %
par rapport aux autres (p = 0,003).
d'arrêts de traitement, ni sur les motifs.
AI : accident ischémique.
BPCO : bronchopathie obstructive.
45
Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination vs adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial
fibrillation : Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study (AFASAAK 2 study) - 1998 (33).
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin - 1999 (37).
Objectif
Comparer l’aspirine et la coumarine dans la prévention des accidents thrombo-emboliques chez
des patients de médecine générale
avec une FA non rhumatismale.
Inclusion
- Âge : ≥ 60 ans, en ambulatoire.
- FA chronique ou intermittente, confirmée par ECG dans les
2 années précédentes.
- Pas d'indication établie à un
traitement par coumarine.
Méthodologie
Étude randomisée, en ouvert (avec
la particpation de 284 médecins
généralistes), en simple aveugle
pour les patients sur la posologie
de la coumarine.
Exclusion
- Cause curable de FA.
- Valvulopathie rhumatismale.
- IDM ou chirurgie cardiovasculaire ≤ 1 an.
- Cardiomyopathie (éjection
Schéma posologique
ventriculaire gauche < 40 %).
5 bras, répartis en 2 groupes :
- Insuffisance cardiaque chronique.
- Anévrisme cardiaque.
Stratum 1 (n = 394) :
- Antécédent d'embolie systémique.
patients éligibles pour AVK.
- Infarctus rétinien.
* Bras 1 (n = 131) :
- Prise de coumarine dans les
coumarine à dose standard ajustée 3 mois précédents.
(INR entre 2,5 et 3,5).
* Bras 2 (n = 122) :
ou à la coumarine.
coumarine à faible dose ajustée - Espérance de vie < 2 ans.
- Pacemaker.
* Bras 3 (n = 141) :
aspirine 150 mg/j.
Évaluation
.
tous AVC,
Stratum 2 (n = 335)
patients avec contre-indication aux . embolie systémique artérielle,
. hémorragie majeure,
AVK à posologie standard.
. ou mortalité vasculaire (dans
* Bras 4 (n =122) :
les 4 semaines).
coumarine à faible dose ajustée
- Critères secondaires:
. IDM non fatal,
* Bras 5 (n = 178) :
. infarctus rétinien,
aspirine 150 mg/j.
. AIT,
. hémorragie mineure,
. ou mortalité non vasculaire.
Dans une population de patients de médecine générale, aucune des
2 posologies de coumarine n'a été supérieure à l'aspirine dans la
prévention des événements thrombo-emboliques. L'aspirine reste le
meilleur choix en première intention chez des patients à faible
risque avec FA en médecine générale.
Sorties d’étude
- Non compliance :
bras 1 = 1, bras 2 = 2 ; bras 3 = 3 ;
bras 4 = 8, bras 5 = 4.
- Arrêt pour raison médicale :
bras 1 = 17, bras 2 = 8 ; bras 3 = 10 ;
bras 4 = 12, bras 5 = 12.
- Arrêt pour raison non médicale :
bras 1 = 24 ; bras 2 = 22 ; bras 3 = 15 ;
bras 4 = 20 ; bras 5 = 11.
Résultats
Analyse en intention de traiter (log rank +
modèle de Cox) ; % par an ; hazard ratio
HR et IC à 95 %.
- Réponse à au moins un critère principal :
bras 1 = 10 (2 %), bras 2 = 8 (2 %) ;
bras 3 = 12 (3 %), bras 4 = 37 (10 %) ;
bras 5 = 41 (10 %)
. bras 1 vs 3 : HR =0,78 [0,34-1,8] +(0,87
en per protocole).
. bras 2 + 4 vs bras 3 + 5: HR=0,91 [0,611,4] (0,77 en per protocole).
- AIC majeurs non fatals :
bras 1 = 2, bras 2 = 1 ; bras 3 = 3 ;
bras 4 = 11, bras 5 = 10.
- AIC mineurs non fatals :
bras 1 = 1, bras 2 = 2 ; bras 3 = 1 ;
bras 4 = 1, bras 5 = 3.
- AVC hémorragiques :
bras 1 = 1 ; bras 2 = 1 ; bras 3 = 1 ;
bras 4 = 2, bras 5 = 4.
- ES non fatales : 1, 2, 1, 1, 5
bras 1 = 1, bras 2 = 2 ; bras 3 = 1 ;
bras 4 = 1, bras 5 = 5.
bras 1 = 5 (1 %), bras 2 = 2 (1 %) ;
bras 3 = 6 (2 %), bras 4 = 18 (5 %) ; bras
5 = 14 (3 %).
. bras 1 vs 3 : HR=0,76 [0,23-2,5]
. bras 2 + 4 vs bras 3 + 5: HR=1,1 [0,58-2,0].
- IDM :
bras 1 = 1 ; bras 2 = 0 ; bras 3 = 1 ;
Le pourcentage de patients du stratum 2 ayant présenté au moins bras 4 = 0 ; bras 5 = 4.
un accident vasculaire est sensiblement plus élevé que dans le stratum 1 (10 % contre 2 à 3 %)
Tolérance
- Hémorragies majeures ou fatales :
bras 1 = 2 (0,5 %), bras 2+4 = 10 (1,4 %) ;
bras 3+5 = 11 (1,4 %) (NS).
- Hémorragies mineures :
bras 1 = 14 (3,5 %), bras 2+4 = 19 (2,6 %) ;
HR : hazard ratio, modèle de Cox.
bras 3+5 = 19 (2,4 %) (NS)
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Prévention des AIC
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Évaluer le rapport bénéfice-risque
d'une HBPM chez des patients avec
une FA à la phase aiguë d'un AVC
ischémique.
Inclusion
- Âge : ≥ 18 ans.
- AIC ≤ 30 heures.
- FA confirmée par ECG ou
connue depuis au moins 24 mois.
Exclusion
Méthodologie
- Traitement par AVK nécessaire.
Étude randomisée, en double - Contre-indication à antiaveugle, multicentrique (45 centres thrombotique.
en Norvège).
- Score de SSS < 8.
449 patients.
- HTA sévère (PAS > 200 mmHg
ou PAD >110 mmHg).
- Suivi ou évaluation difficile
par handicap mental ou physique.
Schéma posologique
2 bras.
- Espérance de vie < 6 mois.
- Grossesse, allaitement.
* Bras 1 (n = 224) :
- daltéparine 100UI/kg
Évaluation
2 fois par jour,
- placebo.
récidive d'AIC pendant les 14
premiers jours (dégradation
* Bras 2 (n = 225) :
brutale persistant plus de 48
- aspirine 160 mg/j
heures et entraînant une perte
2 fois par jour,
d'au moins 3 points dans
- placebo.
l'échelle SSS).
(relais HBPM par AVK recommandé - Critères secondaires :
après 14 jours)
. hémorragie cérébrale,
. progression des symptômes
dans les 48 heures suivant l'AIC,
14 jours.
. critère combiné "récidive
d'AIC-progression symptômes
-mortalité",
. score à 14 jours et à 3 mois
"International Score Trial Scale",
. score à 14 jours "Barthel
index" et "rankin scale".
- Administration conforme du traitement :
bras 1 = 221/224 vs bras 2 = 219/225.
- Femme : bras 1 = 50 % vs bras 2 = 60 %.
Résultats
Analyse en intention de traiter
- Récidive d'AIC :
bras 1 = 19/224 (8,5 %)
vs bras 2 = 17/225 (7,5%) (NS)
OR (Odds-ratio) = 1,13 [0,57-2,24, IC 95]
après ajustement sur le sexe :
OR = 1,19 [0,60-2,36, IC 95].
- Hémorragie cérébrale :
bras 1 = 2,7 % vs bras 2 = 1,8 % (NS).
- Hémorragie détectée au scanner (symptomatique ou non) :
bras 1 = 11,6 % vs bras 2 = 14,2 % (NS).
- Hémorragie extra-cérébrale :
bras 1 = 5,8 % vs bras 2 = 1,8 %,
p < 0,05, OR = 3,40 [1,09-10,61, IC 95].
- Progression symptômes :
bras 1 = 10,7 % vs bras 2 = 7,6 % (NS).
- Mortalité :
bras 1 = 9,4 % vs bras = 2 7,1 % (NS).
- Critère combiné :
bras 1 = 22,8 % vs bras 2 = 16,0 % (NS).
- Différents scores à 14 jours et 3 mois :
bras 1 vs bras 2 : différence NS.
Cette étude ne montre pas de supériorité de la daltéparine sur l'aspirine, à 14 jours comme à 3 mois, peut-être
par manque de puissance de l'essai, le taux de récidive dans le bras aspirine étant plus bas que prévu (8 %
contre 12 %). Mais ces résultats n'encouragent pas à l'usage en routine des HBPM dans l'AIC plutôt que l'aspirine. Une HBPM reste indiquée par contre à faible dose dans la prévention des TVP.
À défaut de démonstration d'efficacité supérieure, l'étude montre cependant une tendance globalement défavorable à la daltéparine et une différence significative sur la fréquence des hémorragies extracérébrales.
SSS : scandinavian stroke scale.
TVP : thrombophlébite veineuse profonde.
HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
PAS : pression artérielle systolique.
47
Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a
double-blind randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial - 2000 (10).
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Prévention des AIC
Tableau 8 : Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques Prothèses valvulaires.
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart-valve replacement - 1993 (61).
Objectif
Évaluer l’efficacité et la tolérance
de l'aspirine versus placebo, en
association à la warfarine, après
pose de prothèse valvulaire cardiaque.
Inclusion
Patient avec pose de prothèse
valvulaire en position aortique,
mitrale ou tricuspide :
Valves mécaniques : 76 %.
Bioprothèses : 24 %.
Pas de perdus de vue.
- tissulaire (bioprothèse) + FA
ou antécédent d'accident throm- Résultats
bo- embolique,
bras 1 = 9/186 (4,8 %)
- mécanique.
vs bras 2 = 22/184 (12,0 %).
Méthodologie
aveugle, multicentrique (3 hôpiExclusion
taux canadiens).
- Allergie à l'aspirine.
370 patients.
- Contre-indication aux anticoagulants ou aux antiagrégants.
Schéma posologique
- Patients géographiquement
2 bras.
injoignable pour le suivi.
- Refus de donner consente* Bras 1 (n = 186) :
ment.
(INR entre 3 et 4,5),
bras 1 = 2 vs bras 2 = 13,
[36-97, IC 95 %] (p = 0,003),
dont :
IDM fatal : bras 1 = 0 vs bras 2 = 4,
AIC fatal : bras 1 = 1 vs bras 2 = 2.
- Embolie systémique majeure :
bras 1 = 5/186 (2,7 %, soit 1,6 % par an),
vs bras 2 = 13/184 (7,1 %, soit 4,6 % par
an).
Évaluation
3, 6, 12 semaines, puis tous - AIC :
* Bras 2 (n = 184) :
les 6 mois.
bras 1 = 4 (1,3 % par an)
(INR entre 3 et 4,5),
vs bras 2 = 12 (4,2 % par an),
- Critères principaux :
- placebo.
soit une diminution du risque de
. critère composite 1 "mortali- [7-90, IC 95%] (p = 0,027).
Traitement post-opératoire par té vasculaire ou embolie systéhéparine non fractionnée (5000 UI mique majeure (AIC ≥ 24h, - Hémorragie intracrânienne :
x 3) pendant les 3 jours suivant le IDM, ischémie aiguë périphé- . fatale : bras 1 = 3 vs bras 2 =
rique)";
. non fatale : bras 1 = 5 vs bras
début de la warfarine.
. critère composite 2 "embolie
systémique majeure, hémor- - Critère composite 1 :
ragie intracrânienne non fata- bras 1 = 6 (1,9 % par an)
le, hémorragie fatale, mortali- vs bras 2 = 24 (8,5 % par an),
4 ans (2,5 ans en moyenne).
té vasculaire" (AIT non inclus). soit une diminution du risque de
[44-91, IC 95%] (p < 0,001).
70 %
3,
2 = 0.
77 %
thrombose valvulaire, hémor- - Critère composite 2 :
ragie cliniquement sévère.
bras 1 = 12 (3,9 % par an)
vs bras 2 = 28 (9,9 % par an),
Chez des patients avec valve mécanique ou à haut risque avec bio[24-80, IC 95%] (p = 0,005).
prothèse, l'association de l'aspirine à la warfarine a diminué la mortalité, en particulier de cause vasculaire, ainsi que les accidents
thrombo-emboliques systémiques majeurs. Bien qu'il y ait une augTolérance
mentation des hémorragies, le risque lié à cette association est larHémorragies :
gement compensé par bénéfice thérapeutique.
bras 1 = 71 vs bras 2 = 49 (p = 0,02),
dont 24 vs 19 majeures (NS).
L’association warfarine + aspirine se montre plus efficace que la
warfarine seule avec une augmentation du risque hémorragique
attendue mais acceptable du risque hémorragique.
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Prévention des AIC
Tableau 8 : Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques Prothèses valvulaires (suite 1).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Comparer l'efficacité de 2 associations d'antiagrégantsplaquettaires
à la warfarine dans la prévention
des accidents thrombo-emboliques
des prothèses valvulaires.
Inclusion
Patient ayant une prothèse
mécanique (modèles 1260 et
6120,
Starr-Edwards
et
Standard Björk-Shiley).
Méthodologie
254 patients
(soit 396 patients-années).
Exclusion
Non renseigné.
Schéma posologique
3 bras.
Après 6 mois de traitement par la
warfarine.
Sorties d’étude
- volontaires (retrait consentement) : 2,
- grossesse : 1.
Résultats
Analyse en intention de traiter, chi-deux et
Wilcoxon.
- AIC :
. bras 1 = 4
(2,2 pour 100 patients-années),
Évaluation
Critères principaux :
- AIC,
- intolérance au traitement.
* Bras 1 (n = 97) :
warfarine
(TP/témoin entre 1,8 et 2,5).
. bras 2 = 11
(8,6 pour 100 patients-années)
bras 2 vs bras 1 : p < 0,005.
. bras 3 = 8
(7,9 pour 100 patients-années)
bras 3 vs bras 1 : p < 0,05.
. mêmes valeurs de p pour le sous-groupe
"prothèse en position mitrale".
* Bras 2 (n = 81) :
- dipyridamole : 75 mg x 2,
- aspirine LP 650 mg/j.
Tolérance
- Arrêt de traitement pour intolérance
(gastro-intestinale = 45, cutanée = 1) :
. bras 1 : 0 patient,
. bras 2 = 22 patients (27,2 %),
. bras 3 = 24 patients (31,6 %).
* Bras 3 (n = 76) :
- pentoxifylline : 400mg x 2,
- aspirine LP : 650 mg/j.
Suivi moyen :
bras 1 = 24,4 mois,
vs bras 2 = 18,0 mois,
vs bras 3 = 17,3 mois.
- Hémorragies :
bras 1 = 5 patients (5,2 %),
bras 2 = 0,
bras 3 = 1 patient (1,3 %).
Cette étude montre que la warfarine est supérieure aux 2 associations d'antiagrégants plaquettaires en prévention des accidents thrombo-emboliques des prothèses mécaniques. Les antiagrégantspeuvent cependant être
une alternative acceptable dans les situations rares où des saignements persistent sous warfarine malgré ajustement de la dose.
La fréquence des AIC est significativement inférieure avec la warfarine, avec un risque hémorragique cependant
plus élevé.
49
Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-aspirin for the prevention of prosthetic heart valve
thromboembolism: a prospective randomized clinical trial - 1985 (44).
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Prévention des AIC
Tableau 8 : Accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques Prothèses valvulaires (suite 2).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Combined warfarin and antiplatelet therapy after St. Jude Medical valve replacement
for mitral valve disease - 1994 (36).
Objectif
Comparer l'efficacité sur la morbidité, fatale ou non, de la warfarine
associée aux antiagrégants plaquettaires à la warfarine seule
après pose de prothèse valvulaire
de St-jude.
Inclusion
Patient devant recevoir une
prothèse de St-Jude en position mitrale (avec éventuellement une autre prothèse de
St-Jude en position aortique)
Sorties d’étude
- Décès durant l'hospitalisation : 11.
- Pas de randomisation mais groupes comparables
- Prise d'aspirine : bras 1 = 29 patients.
Exclusion
Méthodologie
Autre prothèse valvulaire que
Étude non randomisée, en ouvert. St-Jude.
195 patients (dont 46 avec antécédents de problèmes valvulaires).
Évaluation
Critère de jugement :
Schéma posologique
- AVC,
2 bras.
- ES périphérique,
- hémorragie nécessitant une
* Bras 1 :
transfusion,
- warfarine,
- endocardite sur prothèse val- ticlopidine 100-200mg x 2
vulaire,
(n = 56)
- dégradation de la prothèse,
ou
- IDM,
- warfarine,
- cancer,
- dipyridamole : 150-300 mg/j ,
- réopération,
(n = 14)
- décès.
Résultats
Analyse en patients-années :
bras 1 = 404 vs bras 2 = 845.
Chi-deux, Kaplan-Meier (actuarielle) et
Wilcoxon.
- AIT ou AIC :
bras 1 = 2/70 vs bras 2 = 12/125
(p < 0,05).
bras 1 = 0/70 vs bras 2 = 2/125
(p < 0,05).
- Taux de survie à 10 ans :
bras 1 = 98,3 ± 1,7 %
vs bras 2 = 90,3 ± 3,2 % (p < 0,05).
- Absence d'AVC (%) :
. à 5 ans : bras 1 = 98,4 vs bras 89,3,
. à 10 ans : bras 1 = 95,3 vs bras 2 = 84,3
(p < 0,05).
(la dose de warfarine est adaptée
pour un INR entre 1,8 et 2,8,
la dose d’antiplaquettaire est ajustée sur le taux d'agrégation maximale par ADP, avec ajout éventuel
d'aspirine 10-40 mg/j en cas
d’agrégation insuffisante).
Tolérance
Absence de complications (%) :
. à 5 ans : bras 1 = 92,4 vs bras 32 = 77,5
. à 10 ans : bras 1 = 89,4 vs bras 2 = 67,9
(p < 0,05).
* Bras 2 (n = 125) :
warfarine seule
Suivi moyen = 6,5 ± 3,5 années.
L'association warfarine-antiagrégant plaquettaire a permis d'obtenir dans cette étude un taux de survie supérieur, une plus faible incidence d'AVC, notamment hémorragiques, et une meilleure qualité de vie; il est temps
de reconsidérer les avantages de cette association.
Le clinicien avait le choix entre les deux thérapeutiques, d'où un nombre plus élevé de patients dans le bras 2,
et des résultats d'interprétation plus difficile.
ADP : adénosine diphosphate
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Prévention des AIC
Définition des grades de l’ACCP et de l’AHA
A = évidence à partir d'essais randomisés (méthodologie robuste et résultats concordants, pas d'hétérogénéité dans les résultats).
4. Stratégies
et recommandations internationales
En bref
Un certain nombre de sociétés savantes (ACCP,
AHA, NSA) ont émis des recommandations concernant la prévention.
Tout patient ayant présenté un AIC non cardioembolique (athérothrombotique, lacunaire ou cryptogénique) ou un AIT devrait bénéficier, en l'absence de contre-indication, d'un traitement antiagrégant plaquettaire pour réduire le risque d'AIC ou
autre accident vasculaire.
En prévention secondaire, l'aspirine, l'association
dipyridamole-aspirine et le clopidogrel sont trois
options thérapeutiques acceptables en première
intention.
À la phase aiguë de l'infarctus cérébral, chez les
patients n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique, un anticoagulant peut être envisagé précocement. La prévention des accidents ischémiques cérébraux cardio-emboliques (cardiopathies, prothèses)
fait généralement appel aux anticoagulants oraux (et
dans certains cas à l’aspirine et à l’héparine).
B = idem que A mais résultats contradictoires.
1 = le bénéfice dépasse clairement le risque.
2 = incertitude sur le rapport bénéfice-risque.
non cardio-emboliques
En prévention primaire, la prescription d'aspirine
paraît logique pour certains auteurs chez les hommes
de plus de 50 ans à haut risque vasculaire, et raisonnable chez les femmes ayant des lésions athéromateuses démontrées (21).
En prévention secondaire, selon les recommandations de l'ACCP (5) et de l'AHA (7), tout patient ayant
présenté un AIC non cardio-embolique (athérothrombotique, lacunaire ou cryptogénique) ou un AIT
devrait bénéficier, en l'absence de contre-indication,
d'un traitement antiagrégant plaquettaire pour réduire le risque d'AIC ou d’un autre accident vasculaire.
4.1. Généralités
L'hypertension est le plus puissant des facteurs de
risque d'AVC, qu'ils soient ischémiques ou hémorragiques (5, 6, 7, 27, 42, 49, 53, 55, 64).
4.2.1. Prévention secondaire
L'aspirine à la dose de 50 à 325 mg/jour, l'association
dipyridamole LP (200 mg) - aspirine (25 mg) 2 fois
par jour et le clopidogrel à la dose de 75 mg/jour sont
3 options thérapeutiques acceptables en première
intention. Il s'agit d'une recommandation de grade A1
(évidence à partir d'essais randomisés, le bénéfice
dépassant clairement le risque).
Recommandations concernant les AIC
Les recommandations de la conférence de consensus
de l'ACCP (American College of Chest Physicians) sur
la thérapeutique antithrombotique représentent une
référence importante dans la prévention des AIC ; ces
conférences de consensus sont publiées tous les 3 ans
(revue Chest). La sixième édition est en vigueur
aujourd’hui.
En 1999, l'ACCP (comme l'AHA) recommandait en
première intention l'aspirine, le choix du médicament
devant reposer sur les meilleurs rapports bénéficerisque et bénéfice-coût.
Aujourd’hui, les dernières recommandations de l'ACCP
précisent au contraire que l'association dipyridamole
LP (200 mg) - aspirine (25 mg) 2 fois par jour est plus
efficace que l'aspirine seule dans la prévention des AIC.
Recommandations concernant les AIT
L'AHA (American Heart Association) a réactualisé en
1999 les recommandations de 1994 concernant le
traitement des patients ayant présenté un AIT (7).
Les experts de l'ACCP et de l'AHA considèrent que
cette association dipyridamole-aspirine peut être plus
efficace que le clopidogrel (75 mg/jour), les effets
indésirables sévères étant comparables. Cependant,
aucun essai randomisé n’a comparé ces deux thérapeutiques.
Recommandations concernant la FA
La fibrillation auriculaire fait par ailleurs l'objet de
recommandations notamment celles publiées récemment par l’American college of cardiology/american
heart association/european society of cardiology (27).
En cas d'allergie à l'aspirine, le clopidogrel (75
mg/jour) est recommandé plutôt que la ticlopidine qui
présente plus d'effets indésirables (grade C2).
Recommandations concernant la prévention primaire
Le NSA (National Stroke Association) a publié en 1999
des recommandations sur la prévention primaire des
AVC, sans distinguer AIC et AVC hémorragiques (31).
Avant d'aborder le traitement médical ou chirurgical
des sujets ayant présenté un AIT, l'AHA rappelle
comme le NSA en prévention primaire que la prise en
charge de ces patients doit comprendre la réduction
des facteurs de risque que sont l'hypertension, une
cardiopathie (FA en particulier), un diabète, une
hypercholestérolémie, le tabac, une consommation
excessive d'alcool et la sédentarité.
4.2.2. À la phase aiguë de l’infarctus
En prévention secondaire à la phase aiguë de l'infarctus cérébral, chez les patients n'ayant pas reçu de
traitement thrombolytique, un anticoagulant peut être
envisagé précocement (grade B).
Le bénéfice le plus probable concerne les patients à
haut risque de récidive précoce d'embolie.
51
C = évidence à partir d'essais d'observation (méthodologie moins robuste).
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Prévention des AIC
En l'absence d'anticoagulant, un traitement par aspirine (160 à 325 mg/jour) doit être institué dans les 48
heures (associée à une héparine à faible dose en prévention des thromboses veineuses profondes).
Par la suite un traitement par un antiagrégant plaquettaire doit être poursuivi au long cours.
Les experts ne peuvent établir de recommandations
spécifiques au vu des essais disponibles pour des problèmes cardiaques à risque mineur, mais conseillent
en général pour ces patients un antiagrégant plaquettaire.
Par ailleurs, en prévention primaire chez les patients
de plus de 75 ans considérés comme à risque hémorragique plus élevé mais sans réelle contre-indication
aux AVK, il est suggéré (27) d'atteindre une valeur
plus faible de l'INR égale à 2 (1,6 to 2,5) (grade C).
4.3.1.3. Prolapsus valvulaire mitral
En présence d'un prolapsus valvulaire mitral, seuls les
patients ayant subi un AIT inexpliqué devront bénéficier selon l'ACCP d'une faible dose d'aspirine au long
cours (160 à 325 mg/jour).
En cas d'antécédent d'embolie systémique, de FA
paroxystique ou chronique, ou encore de récidive
d'AIT sous aspirine, un traitement par antivitamine K
sera proposé (INR 2,5).
De même les experts manquent de données pour évaluer l'efficacité et la tolérance des AVK dans la prévention des AIC non cardio-emboliques, mais ils
recommandent dans tous les cas de ne pas utiliser ces
anticoagulants pour des INR de 3,0 à 4,5 (grade A1)
pour lesquels le risque d'hémorragie cérébrale dépasse tout bénéfice thérapeutique éventuel.
4.3.1.4. Anomalie valvulaire aortique ou de la
crosse de l'aorte
cardio-emboliques
Le rétrécissement aortique n'est pas considéré par
l'ACCP comme une indication en soi à une anticoagulation par AVK, sauf en présence d'athéromes mobiles
aortiques et de plaques aortiques de plus de 4 mm.
4.3.1. Cardiopathies
4.3.1.1. Post-infarctus du myocarde
4.3.1.5. Foramen ovale perméable et anévrisme
du septum interauriculaire
La prévention des embolies systémiques fait appel
aux AVK chez les patients en post-IDM présentant un
autre facteur de risque : dysfonction ventriculaire
gauche sévère (éjection systolique < 28 %), antécédent
thrombo-embolique, thrombus ventriculaire gauche ou FA.
Pour les sujets porteurs d'une de ces 2 anomalies et
ayant subi une embolie systémique ou un AIT inexpliqués et un accident thrombo-embolique veineux documenté, un traitement anticoagulant est recommandé.
En l’absence de contexte d’embolie paradoxale, les
antiagrégants plaquettaires sont le traitement de
référence (43).
4.3.1.2. Fibrillation auriculaire (6)
La FA augmente de 5 fois le risque d'AVC selon l'étude de Framingham (64).
Au vu des résultats des différents essais, l'aspirine ne
montre qu'une faible efficacité dans cette indication.
L'analyse des résultats groupés des études AFASAK,
SPAF1 et EAFT (n = 2574) met en évidence une
réduction de ce risque de 21 % contre environ 68 %
avec un anticoagulant oral dans 6 essais randomisés
(The Atrial Fibrillation Investigators).
4.3.1.6. Endocardite infectieuse
Chez des patients ayant une FA et présentant un facteur de risque élevé (antécédent d'AIC ou AIT, HTA,
insuffisance ventriculaire gauche, ou âge > 75 ans),
l'ACCP recommande un anticoagulant oral au long
cours avec pour objectif un INR de 2,5 (de 2,0 à 3,0),
l'aspirine ne devant être utilisée qu'en cas de contreindication à l'anticoagulant.
4.3.1.7. Calcification de l’anneau mitral
En l'absence de contre-indication spécifique, un anticoagulant oral n'est recommandé dans cette infection sévère
à risque élevé d'hémorragie intracrânienne que chez
les sujets porteurs de prothèses valvulaires mécaniques.
Dans ce cas (anecdotique pour certains) , un anticoagulant oral ne sera débuté qu'en cas d'antécédent
d'embolie systémique (non calcique) ou en présence de FA.
4.3.2. Prothèses valvulaires
De même, la présence de 2 facteurs de risque modérés est une indication au même traitement (âge compris entre 65 et 75 ans, diabète, maladie coronaire
avec fonction ventriculaire gauche préservée).
Si un seul facteur de risque modéré est présent, le
même traitement est conseillé ou encore l'aspirine à
la dose de 325 mg/jour. Les experts de l'ACCP déconseillent l'association aspirine et AVK à faible dose fixe.
4.3.2.1. Prothèses valvulaires mécaniques (9)
Chez les patients porteurs de prothèses valvulaires
mécaniques, les recommandations de l'ACCP (grade C
le plus souvent) sont précises et détaillées selon le
type de prothèse, leur position aortique ou mitrale, et
la présence éventuelle d'autres facteurs de risque
associés. En règle générale, la prévention des accidents thrombo-emboliques doit faire appel à l'anticoagulation orale avec une valeur cible de l'INR de 2,5 à
3,0 selon l'appréciation du niveau de risque. Sont en
faveur d'une augmentation de ce risque et donc de la
valeur cible de l'INR : la position mitrale de la valve,
les valves à bille ou à disque avec cage, et la présence d'autres facteurs de risque.
Toutes ces recommandations sont de grade A.
En revanche, les sujets de moins de 65 ans à risque
faible c'est-à-dire sans signe de maladie cardiovasculaire devraient être traités seulement par aspirine
selon l'ACCP (grade C) et le NSA, traitement jugé
optionnel chez les sujets de moins de 60 ans (27).
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Prévention des AIC
D'autres auteurs considèrent que ces circonstances
font partie des quelques cas pour lesquels l'INR souhaité doit être de 3,7 (3-4,5) (fiches de transparence
des AVK notamment) (3).
L'association à un AVK (INR cible de 3,0) d'une faible
dose d'aspirine (80-100 mg/jour) est recommandée
dans 3 situations :
1 - Anonyme. Warfarin versus aspirin for prevention of
thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation II Study. SPAF II. Lancet 1994 ; 343
(8899) : 687-91.
2 - Anonyme. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity,
fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with
atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III
randomised clinical trial. Lancet 1996 ; 348 (9028) : 633-8.
3 - Anonyme. Fiches de transparence Antivitamines K, 2001.
4 - Anonyme. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study.
Final results. Circulation 1991 ; 84 (2) : 527-39.
5 - Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P.
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic
Stroke. Chest 2001 ; 119 (suppl 1) : 300S-320S.
6 - Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Petersen
P, Singer DE. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation.
Chest 2001 ; 119 (suppl 1) : 194S-206S.
7 - Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL.
Supplement to the Guidelines for the Management of
Transient Ischemic Attacks. A Statement From the Ad Hoc
Committee on Guidelines for the Management of Transient
Ischemic Attacks, Stroke Council, American Heart
Association Stroke 1999 ; 30 : 2502-11.
8 - Banoob DW, McClosley WW, Webster W. Risk of gastric
injury with enteric versus non enteric coated aspirin. Ann
Pharmacotherap 2002 ; 36 : 163-6.
9 - Benacerraf S, Dubois-Randé JL. Prothèses valvulaires
cardiaques. Rev Prat 1999 ; 49 : 419-23.
10 - Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandset PM. Low
molecular-weight heparin versus aspirin in patients with
acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind
randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute
Embolic Stroke Trial. Lancet 2000 ; 355 (9211) : 1205-10.
11 - Bousser MG, Cohen A, Petitjean C. Prévention des accidents vasculaires cérébraux. Editions Techniques. - Encycl.
Méd Chir (Paris-France), Neurologie, 17-046-A-60, 1993, 11p."
12 - Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, Lefaucconnier
JM, Thibult N, Touboul D, Touboul PJ. "AICLA" controlled trial
of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of athero- thrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983 ; 14 (1) : 5-14.
13 - Capet C, Czernichow P, Dupas JL, Goria O, Gouérou H,
Hochain P et al. Hémorragies digestives hautes et aspirine à
faibles doses. Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 233-8.
14 - Cleland JGF. No reduction in cardiovascular risk with
NSAIDs including aspirin ? Lancet 2002 ; 359 : 92-3.
15 - CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded,
trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 ; 348 (9038) : 1329-39.
16 - CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group.
CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin
use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet
1997 ; 349 (9066) : 1641-9.
17 - Collaborative Group of the Primary Prevention Project.
Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular
risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001 ; 357
(9250) : 89-95.
18 - Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction,
and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit Med J 1994 ; 308 : 81.
19 - Conférence de Consensus sur les AVC dans les services
d'accueil et d'urgence (Nice, 4 avril 1997). http://www.invivo.net/samu75/Textes/avc.htm.
20 - Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA,
Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA)
Study. J Am Coll Cardiol 1991 ; 18 (2) : 349-55.
21 - Crassard I, Bousser MG. Les antiplaquettaires dans la
prévention des accidents ischémiques cérébraux. Rev Neurol
1999 ; 155 (8) : 531-41.
- les patients porteurs de valves mécaniques avec cage,
- ceux porteurs de toute valve mécanique avec présence d'autres facteurs de risque,
- ceux porteurs de valves mécaniques ayant présenté
une embolie systémique sous anticoagulant seul.
Une héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire
est recommandée en début de traitement jusqu'à atteindre
sur 2 jours consécutifs la valeur cible de l'INR.
4.3.2.2. Bioprothèses
Pour les bioprothèses, les recommandations de l'ACCP
sont de grade C.
Une anticoagulation orale avec INR cible de 2,5 n'est
recommandée que durant les 3 mois suivant la pose
de la prothèse, en position mitrale comme aortique,
avec héparine standard ou de bas poids moléculaire
en début de traitement.
Dans certaines situations cependant, cette anticoagulation pourra être prolongée à long terme: en cas de
FA associée, en présence d'un thrombus de l'oreillette gauche (durée non définie), ou en cas d'antécédent
d'accident thrombo-embolique (3 à 12 mois).
Chez les patients porteurs d'un pacemaker, un anticoagulant reste optionnel et non explicitement recommandé, en l'absence de preuve suffisante d'un effet
protecteur dans cette situation jugée néanmoins à
haut risque thrombo-embolique. Enfin chez les
patients en rythme sinusal, les auteurs recommandent en prévention des AIC l'aspirine à long terme à
la dose de 80 mg/jour.
4.3.2.3. Rétrécissement mitral rhumatismal
Le rétrécissement mitral rhumatismal source d’embolie périphérique mérite un traitement chirurgical, si
l’état du patient le permet, en première intention.
Une anticoagulation orale à long terme avec INR cible
de 2,5 (2,0-3,0) est recommandée par l'ACCP dans la
maladie rhumatismale mitrale en cas d'antécédent
d'embolie systémique ou de FA associée, paroxystique
ou chronique, ainsi que chez les patients en rythme
sinusal mais dont le diamètre de l'oreillette gauche est
supérieur à 5,5 cm.
La valeur cible de l'INR pourra être augmentée à 3,0
chez les sujets ayant présenté un accident thromboembolique malgré ce traitement, ou encore maintenue à 2,5 mais en associant une faible dose d'aspirine (80 à 100 mg/jour).
En cas d'intolérance à l'aspirine, le dipyridamole (400
mg/jour), la ticlopidine (250 mg 2 fois/jour) ou le clopidogrel (75 mg/jour) pourront être associés à l'antivitamine K.
53
Références bibliographiques
doc05 - avc 03
20/03/02
17:52
Page 18
Prévention des AIC
22 - Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long
term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans.
Gastroenterology 1999 ; 117 : 17-25.
23 - Derry S, Loke SD. Risk of gastrointestinal haemorrhage
with long term use of aspirin : meta-analysis. Brit Med J
2002 ; 321 : 1183-7.
24 - Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P,
Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2.
Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996 ; 143 (1-2) : 1-13.
25 - EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group.
Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation
after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993 ;
342 (8882) : 1255-62.
26 - Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH,
Colling CL, Gornick CC et al. Warfarin in the prevention of
stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation.
Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial
Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992 ; 327 (20) : 1406-12.
27 - Fuster V, Ryden LE, Asinger RW et al. Acc/aha/esc guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary a report of the american college of
cardiology/american heart association task force on practice
guidelines and the european society of cardiology committee
for practice guidelines and policy conferences (committee to
develop guidelines for the management of patients with
atrial fibrillation) developed in collaboration with the north
american society of pacing and electrophysiology. Circulation
2001 ; 104 (17) : 2118-50.
28 - Gautier JC. Pathologie vasculaire de l'encéphale.
Péquignot H. Ed Masson, Pathologie médicale, 1979, p 1452-65.
29 - Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison
JW et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in
thromboembolic stroke. Lancet 1989 ; 1 (8649) : 1215-20.
30 - Godeau P, Herson S, Piette JC. Traité de Médecine.
Médecine-Sciences-Flammarion.
31 - Gorelick PB., Sacco RL., Smith DB. et al. Prevention of
a First Stroke: A Review of Guidelines and a Multidisciplinary
Consensus Statement From the National Stroke Association.
JAMA 1999 ; 281 : 1112-20.
32 - Guiraud-Chaumeil B, Rascol A, David J, Boneu B, Clanet
M, Bierme R. [Prevention of recurrences of cerebral ischemic
vascular accidents by platelet antiaggregants. Results of a 3year controlled therapeutic trial]. Rev Neurol (Paris) 1982 ;
138 (5) : 367-85.
33 - Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P, Pedersen TS,
Andersen ED, Godtfredsen J et al. Fixed minidose warfarin
and aspirin alone and in combination vs adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second
Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation
Study. Arch Intern Med 1998 ; 158 (14) : 1513-21.
34 - Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B,
Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensive blood-pressure
lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:
principal results of the Hypertension Optimal Treatment
(HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998 ;
351 (9118) : 1755-62.
35 - Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W,
Molony BA, Anderson S et al. A randomized trial comparing
ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of
stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study
Group. N Engl J Med 1989 ; 321 (8) : 501-7.
36 - Hayashi J, Nakazawa S, Oguma F, Miyamura H, Eguchi
S. Combined warfarin and antiplatelet therapy after St. Jude
Medical valve replacement for mitral valve disease. J Am Coll
Cardiol 1994 ; 23 (3) : 672-7.
37 - Hellemons BS, Langenberg M, Lodder J, Vermeer F,
Schouten HJ, Lemmens T et al. Primary prevention of arterial
thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities
of coumarin with aspirin. Brit Med J 1999 ; 319 (7215) : 958-64.
38 - Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Ed
Elsevier 2000.
39 - International Stroke Trial Collaborative Group. The
International Stroke Trial (IST) : a randomised trial of aspirin,
subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients
with acute ischaemic stroke. Lancet 1997 ; 349 : 1569-81.
40 - Janzon L, Bergqvist D, Boberg J, Boberg M, Eriksson I,
Lindgarde F et al. Prevention of myocardial infarction and
stroke in patients with intermittent claudication; effects of
ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine
Multicentre Study. J Intern Med 1990 ; 227 (5) : 301-8.
41 - Laheij RFE, Janssen JBM, Verbrrk ALM, Verheugt FWA.
Helicobacter pylori infection as a risk factor for gastrointestinal symptoms in patients using aspirin to prevent ischaemic
heart disease. Aliment pharmacol Ther 2001 ; 15 : 1055-9.
42 - Majid A, Delanty N, Kantor J. Antiplatelet agents for
secondary
prevention
of
ischemic
stroke.
Ann
Pharmacotherapy 2001 ; 35 : 1241-47.
43- Mas JL. Étude FOP-ASIA. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1740-6.
44 - Mok CK, Boey J, Wang R, Chan TK, Cheung KL, Lee PK,
Chow J, Ng RP, Tse TF. Warfarin versus dipyridamole-aspirin
and pentoxifylline-aspirin for the prevention of prosthetic
heart valve thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. Circulation 1985 ; 72 (5) : 1059-63.
45 - Neau JP, Alvarez-Lopez A, Gil R. Accidents ischémiques
cérébraux du sujet jeune. Les causes des accidents ischémiques. Presse Med 1998 ; 27 (31) : 1598-1603.
46 - Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED,
Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin
and aspirin for prevention of thromboembolic complications
in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study.
Lancet 1989 ; 1 (8631) : 175-9.
47 - Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C,
Jamrozik K et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin
in British male doctors. Br Med J 1988 ; 296 (6618) : 313-6.
48 - Rodriguez LAG, Hernandez-Diaz S, de Abajo FJ.
Association between aspirin and upper gastrointestinal complications : systematic review of epidemiologic studies. Br J
Clin Pharmacol 2001 ; 52 : 563-71.
49 - Salem DN, Daudelin DH, Levine HJ, Pauker SG, Eckman
MH, Riff J. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease.
Chest 2001 ; 119 : 207S-219S.
50 - Sørensen HT, Mellemkjær L, Blot WJ, Nielsen GL,
Steffensen FH, McLaughlin JK et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am
J Gastroenterol 2000 ; 95 : 1040-6.
51 - SPIRIT Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed
arterial origin. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia
Trial Ann Neurol 1997 ; 42 (6) : 857-65.
52 - Steering Committee of the Physicians' Health Study
Research Group. Final report on the aspirin component of the
ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989 ; 321
(3) : 129-35.
53 - Stein PD, Alpert JS, Bussey HI, Dalen JE, Turpie AGG.
Antithrombotic Therapy in Patients With Mechanical and Biological
Prosthetic Heart Valves. Chest 2001 ; 119 (suppl 1) : 220S-7S.
54 - The American-Canadian Co-Operative Study group.
Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia. Part II :
Endpoint results. Stroke 1985 ; 16 (3) : 406-15.
55 - The Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin
in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3
randomized trials. Arch Intern Med 1997 ; 157 (11) : 1237-40.
56 - The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial
Fibrillation (BAATAF) Investigators. The effect of low-dose
warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic
atrial fibrillation. N Engl J Med 1990 ; 323 (22) : 1505-11.
57 - The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two
doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a
transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J
Med 1991 ; 325 : 1261-6.
54
doc05 - avc 03
20/03/02
17:52
Page 19
Prévention des AIC
61 - Turpie AG, Gent M, Laupacis A, Latour Y, Gunstensen J,
Basile F, Klimek M, Hirsh J. A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart-valve
replacement. N Engl J Med 1993 ; 329 (8) : 524-9.
62 - Vahedi K, Amarenco P. Cardiac Causes of Stroke. Curr
Treat Options Neurol 2000 ; 2 (4) : 305-318
63 - Woimant F. Accidents vasculaires cérébraux. Rev Prat
2000 ; 50 : 2019-26.
64 - Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation is an
independent risk factor for stroke. The Framingham study.
Stroke 1991 ; 22 : 983-88.
Annexe : définitions des déficits neurologiques observés dans les AIC
(Garnier-Delamarre)
1. Moteurs et intellectuels (du grec agnôsia : ignorance, arthron: articulation, lexis : mot, phasis : parole, praxis : action, taxis : ordre, plêssein : frapper, pathê : souffrance, paresis : faiblesse).
- Agnosie : trouble de la reconnaissance des objets.
- Alexie : cécité verbale, avec impossibilité de comprendre les idées exprimées par l'écriture.
- Aphasie : définie initialement par Trousseau comme l'impossibilité de traduire la pensée par des mots, il s'agit
plus largement d'un défaut d'adaptation du mot à l'idée, qu'il s'agisse d'une idée à transmettre (aphasie motrice) ou d'une idée à recevoir (aphasie sensorielle) ; dans l'aphasie de Wernicke , ou aphasie de conductibilité,
due à une lésion temporo-pariétale gauche, le malade parle mais parle mal, les troubles de la parole étant
secondaires aux troubles de la compréhension du langage.
- Aphasie de Wernicke : variété d’aphasie caractérisée essentiellement par des troubles sensoriels u de compréhension du langage entraînant secondairement des troubles de la parole.
- Apraxie : perte de la compréhension de l’usage des objets usuels qui se traduit par des actes plus ou moins absurde.
- Apragmatisme : absence d'activité efficace.
- Apraxie : actes absurdes dus à la perte de la compréhension de l'usage des objets usuels, ou impossibilité
de conformer les mouvements au but proposé ; l'apraxie est toujours due à des lésions du lobe pariétal ;
apraxie idéatoire : incapacité d'établir un plan adéquat au but à poursuivre ; apraxie idéomotrice : incapacité
de se figurer ou d'exécuter le geste à accomplir; apraxie constructive : incapacité, tout en reconnaissant la
forme des objets, de les reproduire ou de faire un assemblage.
- Ataxie : incoordination des mouvements volontaires avec conservation de la force musculaire.
- Dysarthrie : difficulté de la parole due à une paralysie ou à un spasme des organes de la phonation "
et (l’origine du mot en grec).
- Hémi-anopsie :affaiblissement ou perte de la vue dans une moitié du champ visuel.
- Hémihypo-esthésie : diminution de la sensibilité étendue à toute une moitié du corps.
- Hémiparésie : paralysie légère d’une moitié du corps.
- Hémiplégie : paralysie complète ou incomplète frappant une moitié du corps.
- Hyperpathie : perception d'excitations sensitives ou affectives avec douleur anormalement intense et angoissante ; c'est un élément du syndrome thalamique.
- Parésie : paralysie légère.
2. Sensitifs (du grec aïsthêsis : sensibilité)
Paresthésie : anomalie de la perception des sensations (retard, persistance, ou erreur de localisation, excitations tactiles, douloureuses, thermiques ou vibratoires) ou sensations pénibles telles que fourmillement,
engourdissement, picotement, chaleur ou froid, ruissellement de liquide...).
3. Visuels (du grec Opsis: vue, nustazô : je m'incline).
- Hémi-anopsie : affaiblissement ou perte de la vue dans une moitié du champ visuel de l'un ou plus souvent
des deux yeux; elle peut être notamment latérale lorsque la limite entre les zones voyante et aveugle est verticale, homonyme si elle frappe les deux côtés du même nom (droit ou gauche) de chaque rétine entraînant la
perte du côté droit ou du côté gauche du champ visuel (par exemple côté nasal d'un oeil et côté temporal de
l'autre), en quadrant si elle atteint un quart du champ visuel (dite aussi quadranopsie) ...
- Nystagmus : mouvements oscillatoires et quelquefois rotatoires du globe oculaire, involontaires, saccadés,
horizontaux, verticaux, ou quelquefois de circumduction.
55
58 - The Medical Research Council's General Practice
Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin
and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic
heart disease in men at increased risk. Lancet 1998 ; 351
(9098) : 233-41.
59 - The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin LowDose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis
after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991 ; 338
(8779) : 1345-9.
60 - Théfin G. Toxicité digestive de l’aspirine à faible dose :
un problème sous estimé et non résolu. Gastroenterol Clin
Biol 2001 ; 25 : 2329-32.
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Prévention des AIC
Edgar Tissot1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1
et la participation du comité de rédaction
1. Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, 25 030 Besançon cedex
Sept études ont été recensées, toutes de type coûtefficacité : les analyses coût-utilité étant considérées
comme des cas particuliers d'analyse coût-efficacité
(ACE). Pour faciliter la lecture, les études ont été classées selon les stratégies thérapeutiques comparées :
1. Introduction
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent, au sein des pays industrialisés, la 3ème cause de
décès après la maladie cancéreuse et les maladies
cardio-vasculaires. Ils sont en outre associés à une
morbidité importante. Malgré une diminution de la
mortalité ajustée sur l'âge observée depuis 10 ans,
l'incidence globale des AVC est constante (16), si bien
que les dépenses générées ne cessent de croître. Elles
sont estimées en Angleterre à 4 % des dépenses
totales de santé et 6 % des coûts hospitaliers (9).
- aspirine versus placebo,
- aspirine versus aspirine + dipyridamole,
- aspirine versus clopidogrel,
- aspirine versus ticlopidine.
Le risque de récidive après un premier AVC est élevé,
estimé à 13 % la 1ère année, puis 4 % par an les
années suivantes (3), justifiant pleinement des interventions médicales de prévention secondaire. Parmi
les mesures ayant fait la preuve de leur efficacité
(diminution de la pression artérielle, arrêt du tabagisme, traitement hypolipémiant, anticoagulation par les
antivitaminiques K, endartéri-ectomie carotidienne),
l'instauration d'un traitement antiagrégant plaquettaire occupe une place de choix (7).
2. Aspirine versus placebo
Deux études, évaluant spécifiquement et uniquement
le rapport coût-efficacité de l'aspirine versus placebo,
sont présentées. L'une est basée sur des données
économiques néo-zélandaises, l'autre sur des données françaises.
2.1. Étude de Scott (14)
De nombreuses études ont démontré l'efficacité de
l'aspirine : diminution du risque de récidive de 13 %
en cas d'antécédents d'AVC ischémique ou d'accident
ischémique transitoire (AIT) (1) et de 22 % en cas
d'antécédents de maladies cérébro-vasculaires
(infarctus du myocarde, angor, AVC, AIT, artériopathie des membres inférieurs) (2).
Une première analyse coût-efficacité (ACE) - étude de
Scott - est basée sur les résultats de l'étude ESPS-2
(European Stroke Prevention Study). Cet essai clinique a inclu 6 602 patients avec antécédents d'AVC
ou d'AIT et a démontré que l'aspirine est associée à
une diminution significative du risque relatif de récidive de 18 % (p = 0,013) par rapport au placebo
(14).
La parution de larges études randomisées démontrant une efficacité équivalente ou supérieure, par
rapport à l'aspirine, de nouveaux antiagrégants plaquettaires (ticlopidine, association aspirine - dipyridamole, clopidogrel) engendre les deux questions suivantes :
2.1.1. Méthodologie
La perspective adoptée est celle de la société néozélandaise (date de point de l'analyse : 1996).
- l'utilisation d'un antiagrégant plaquettaire en prévention secondaire des AVC est-elle justifiée sur le
plan médico-économique ?
Les coûts pris en compte sont :
- les coûts directs : médicament antiagrégant, consultation médicale, hospitalisation, rééducation et transport,
- quel médicament présente le meilleur rapport
coût / efficacité ?
- les coûts indirects : perte de productivité.
Toutes les études pharmaco-économiques publiées et
évaluant la place des antiagrégants plaquettaires en
prévention secondaire des AVC ont été retenues.
Excepté pour les médicaments, l'origine des données
du coût unitaire de ces ressources n'est pas présentée.
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Prévention des AIC
2.1.2. Résultats
2.3. Conclusion
Les auteurs mettent en évidence que l'aspirine est
une stratégie dominante : moins coûteuse et plus efficace. La prise en charge thérapeutique d'une
cohorte de 1 000 patients, pendant deux ans, génère un bénéfice pour la société (diminution des coûts
direct et indirect) de 672 669 dollars US, soit 673 dollars US par patient.
3. Aspirine versus
aspirine + dipyridamole
2.2. Étude de Marissal (11)
L’étude ESPS-2, en plus de démonter l'efficacité de
l'aspirine (cf paragraphe précédent), met en évidence
que l'association aspirine à faible dose (50 mg/j) +
dipyridamole (400 mg/j) engendre une diminution
supplémentaire significative du risque relatif de récidive d'AVC de 23 % et du risque relatif de décès ou
de récidive de 13 %, par rapport l'aspirine (6).
Une équipe française (Marissal) a évalué le rapport
coût-efficacité de l'acétylsalicylate de lysine par rapport à un placebo, d'après les résultats de la métaanalyse de l'Antiplatelet Trialists' Collaboration (2).
Les auteurs ont appliqué leur modèle aux 73 900
patients susceptibles de présenter annuellement en
France un premier AVC et chez qui un traitement antiagrégant est prescrit pendant 3 ans.
Ces résultats favorables à la coformulation aspirinedipyridamole ont servi de base à quatre ACE, réalisées
selon, soit le point de vue du payeur (assurancemaladie), soit celui de la société.
Deux points de vue sont envisagés, celui de l’assurance-maladie et celui de la société.
3.1. Étude de Shah (15)
Les coûts suivants sont inclus (date de point : 1996) :
- le coût direct (prix de vente) d'une prophylaxie par
KARDEGIC® à la posologie de 75, 160 et 300 mg/j, plus
le coût médical direct hospitalier des effets indésirables gastro-intestinaux de cette prophylaxie,
L’étude de Shah est une ACE, de méthodologie
simple, réalisée selon le point de vue du payeur américain (MEDICARE).
- et les coûts direct et indirect d'un AVC ou d'un IDM.
Elle recense les coûts médicaux directs associés à la
prise en charge d'une cohorte hypothétique de 1000
patients pendant deux ans en post-AVC et inclue le
coût d'acquisition des antiagrégants, le coût de la
prise en charge (hospitalisation, rééducation, soins
ambulatoires) d'un AVC (date de point : 1999).
Ainsi, quelque soit le dosage, un traitement par acétylsalicylate de lysine est une stratégie dominante par
rapport à un placebo.
2.1.2. Résultats
Le critère d'efficacité retenu est le nombre de récidives évitées, d'après les résultats de l'étude ESPS-2.
Le bénéfice net pour l'assurance-maladie varie entre :
- 610 et 2 082 dollars US par IDM évité,
- et 176 et 599 dollars US par AVC évité.
3.1.2. Résultats
Le bénéfice sociétal est supérieur, respectivement
entre 3 428 et 4 900 dollars US par IDM et 987 et
1 410 dollars US par AVC.
En prenant l'hypothèse qu'une récidive ne peut survenir qu'une seule fois pendant les 2 ans, le ratio coûtefficacité de l'association aspirine-dipyridamole comparée à l'aspirine seule est égal à 28 472 dollars US
par AVC évité.
L'analyse de sensibilité fait varier l'incidence des
effets indésirables et l'efficacité du traitement antiagrégant.
D'une part, elle montre, que si l'incidence des effets
indésirables augmente, la prophylaxie devient plus
coûteuse que le placebo, mais que le coût par IDM ou
AVC évité est acceptable, entre 1 031 et 6 400 dollars
US.
L'analyse de sensibilité (variation de ± 20 % du coût
d'un AVC, ± 20% du risque de récidive sous placebo,
± 10 % de la diminution du risque relatif en faveur de
l'association) confirme la robustesse des résultats, de
20 216 à 40 854 dollars US par accident évité.
D'autre part, de manière identique, si l'efficacité du
traitement antiagrégant diminue, la prophylaxie par
aspirine n'est plus dominante, mais demeure coût
efficace : 5 393 à 9 827 dollars US par récidive évitée.
Les principales limites de cette étude sont, d'une part,
la prise en compte uniquement de la première récidive d'AVC et, d'autre part, l'absence des coûts associés
aux effets indésirables.
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Les deux ACE analysées ci-dessus convergent et suggèrent qu'un traitement par aspirine en prévention
secondaire des AVC est une stratégie moins coûteuse
et plus efficace qu'une abstention thérapeutique.
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Prévention des AIC
Tableau 1 : Prévention des AIC - Études pharmaco-économiques (suite page 62)
Auteur
(Référence)
Point
de vue
Type d’étude
Stratégies
comparées
Origine des
données
Coûts pris
en compte
Coûts directs
Scott
(14)
Société
Analyse
coûtefficacité
aspirine
versus
placebo
Etude ESPS-2
-
médicament
hospitalisation
réhabilitation
institutionalisation
transport
Coûts indirects
perte de productivité
Coûts directs
Marissal
(11)
Assurance
maladie
Société
Analyse
coûtefficacité
aaspirine*
versus
placebo
Méta-anlyse de
l'ATC
- médicament
- hospitalisation liée aux
effets indésirables
- hospitalisation
- consultation
Coûts indirects
- indemnités journalières de
l'assurance-maladie
- perte de productivité
(perspective sociétale)
Shah
(15)
Sarasin
(13)
Assurance
maladie
Société
Analyse
coûtefficacité
Analyse
coûtefficacité
Modèle 1 :
aspirine
versus
aspirine +
dipyridamole
Modèle 2 :
aspirine
versus
clopidogrel
Modèle 1 :
aspirine
versus
aspirine +
dipyridamole
Modèle 2 :
aspirine
versus
clopidogrel
Études
ESPS-2
et
CAPRIE
Coûts médicaux
directs
- médicament
- hospitalisation
- soins ambulatoires
Coûts médicaux
directs
Études
ESPS-2
et
CAPRIE
- médicament
- AVC ou IDM
(hospitalisation et soins
ambulatoires)
- effets indésirables
(hospitalisation)
Coûts médicaux
directs
Chambers
(5)
Assurance
maladie
Analyse
coûtefficacité
aspirine
versus
aspirine +
dipyridamole
* : acétylsalicylate de lysine
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Étude
ESPS-2
- médicament
- AVC ou IDM
(hospitalisation et soins
ambulatoires)
(hospitalisation)
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Prévention des AIC
Analyse de
sensibilité
Résultats
Bénéfice net
de 673 dollars US par patient
traité pendant 2 ans pour la
co-formulation
Non réalisé
AVC évité
Ratio coût-efficacité
du clopidogrel :
161 316 dollars US / AVC
évité
AVC évité
Évaluation du coût unitaire
des ressources consommées
non présentée
Espace temporel
limité à 2 ans
Bénéfice net
pour l'assurance-maladie :
610 à 2 082
dollars US / IDM évité
IDM évité
Conclusion
CNHIM
Incidence des effets
indésirables
et 176 à 599
dollars US / AVC évité
Efficacité
thérapeutique
Bénéfice net
pour la société :
3 428 à 4 900
dollars US / IDM évité
ACE basée sur des données
économiques françaises
Prise en compte
des coûts indirects
Espace temporel limité
à 3 ans
et 987 à 1 410
Association
28 472
AVC évité
Années
de vie sauvée
ajustées sur la
qualité de vie
Coût d'un AVC
Probabilité de récidive
clopidogrel
161 316
Efficacité de la
co-formulation
Bénéfice net en faveur de
l’association
par rapport à aspirine :
9 903
dollars US / QALY
Ratio coût-efficacité
du clopidogrel :
26 580
dollars US / QALY
Incidence des effets
indésirables
Risque d'AVC
Mortalité
Espace temporel
limité à 2 ans
Coûts des effets indésirables
non pris en compte
Critère final d'efficacité :
QALY
Espace temporel illimité
(jusqu'au décès du patient)
Efficacité incrémental
Coût des médicaments
Coût d'un AVC
Les coefficients d'utilité des
états de santé ne sont pas
présentés
Coût médicament
Coût AVC
AVC évité
sur 2 ans
1 600
livres sterling / AVC évité
Efficacité
Risque de récidive
Espace temporel long :
30 ans après un 1er AVC
Mortalité
Morbidité
59
Critères
d’efficacité
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Prévention des AIC
3.2. Étude de Sarasin (13)
3.3. Étude de Chambers (5)
Une autre ACE - l’étude de Sarasin - utilise comme
outil de modélisation un modèle de Markov, appliqué
à une cohorte de patients (âge ≥ 65 ans) suivis jusqu'à leur décès (état absorbant).
L’étude de Chambers fait appel à un modèle de
Markov, dans lequel 1 000 patients (âge moyen 70
ans), survivants 30 jours après un 1er AVC, sont
inclus.
Ils se répartissent entre 7 états de santé différents,
incluant les paramètres suivants :
Les probabilités de transition appliquées à ce modèle
sont issues des études ESPS-2 (14) et CAPRIE (4)
pour l'efficacité clinique et d'une revue de la littérature pour les autres données.
À leur entrée dans le modèle, les patients reçoivent
l'un des trois traitements antiagrégants suivants :
- présence ou non de prophylaxie antiagrégante,
- présence ou non des facteurs de comorbidité secondaire à une récidive,
- présence ou non d’une récidive d'AVC,
- aspirine = 325 mg/j,
- décès.
- aspirine = 50 mg/j + dipyridamole = 400 mg/j,
- clopidogrel = 75 mg/j.
Les probabilités de transition appliquées à ce modèle
sont issues de l'étude ESPS-2 pour ce qui est :
Après chaque cycle d'un mois, les patients se retrouvent dans l'un des huit états de santé suivants :
- des critères d'efficacité clinique et la fréquence des
effets indésirables,
- bonne santé/traitement antiagrégant en cours sans
récidive d'AVC,
- des résultats du suivi à 5 ans d'une cohorte de 675
patients en post-AVC (Oxfordshire Community Stroke
Project) et des taux de mortalité ajustés sur l'âge
observé dans la population générale de l'Oxfordshire
(Office of Population Censures and Surves).
- bonne santé/arrêt du traitement et absence de récidive,
- bonne santé/traitement en cours avec récidive,
- bonne santé/absence de traitement avec récidive,
Le modèle "a tourné" pendant 8 cycles de 4 mois (2
ans), 20 cycles (5 ans) et 100 cycles (25 ans).
- morbidité à long terme après récidive et traitement
en cours,
- morbidité à court terme avec hémorragies gastrointestinales (effets secondaires),
La perspective employée est celle de l'assurance
maladie anglo-saxonne. Les coûts médicaux directs
des antiagrégants, de la prise en charge d'un AVC
(soins aigus, rééducation ambulatoire à moyen et long
terme) et du traitement des effets indésirables ont été
pris en compte (date de point : 1996).
- morbidité à long terme après récidive/arrêt du traitement,
- décès.
La perspective adoptée est celle de la société, mais
seuls les coûts médicaux directs (données américaines MEDICARE) sont introduits dans le modèle
(date de point : 1998).
3.3.2. Résultats
Contrairement à l'étude de Sarasin (13), l'association
aspirine - dipyridamole n'apparaît pas comme une
stratégie dominante : elle est plus efficace et plus
coûteuse que l'aspirine seule.
Ainsi, le rapport coût-efficacité incrémental de la
coformulation varie entre 1 600 livres sterling (cycles
sur 2 ans) à 2 500 livres sterling (cycles sur 20 ans)
par AVC évité. Il faut souligner que ce rapport incrémental, exprimé en livres sterling par année de vie
gagnée sans récidive (stroke-free life-years gained),
diminue avec le temps : 1 200 livres sterling à 2 ans,
600 livres sterling à 5 ans et 300 livres sterling par
année de vie gagnée sans récidive à 25 ans.
3.2.2. Résultats
Les résultats sont exprimés en années de vie sauvées
ajustées sur la qualité de vie (QALY : Quality-Adjusted
Life-Year), mais les coefficients d'utilité associés à
chaque état de santé et leur méthode de mesure ne
sont pas présentés.
L'association aspirine et dipyridamole apparaît comme
une stratégie dominante par rapport à l'aspirine seule.
Les coûts générés par la l’association sont de 41 425
dollars US par patient pour 11,1 QALY gagnées, et par
l'aspirine de 44 396 dollars US pour 10,8 QALY
gagnées.
En d'autres termes, l'association génère un bénéfice
pour la société de 9 903 dollars US par QALY supplémentaire. Selon l'analyse de sensibilité appliquée à
toutes les variables incertaines, la bithérapie demeure dominante, sauf dans le cas où son supplément
d'efficacité par rapport à l'aspirine diminue de 24 % à
8 % pour la prévention des AVC et de 10 à 3 % pour
la prévention des IDM. Dans ce cas, l’association est
plus onéreuse et moins efficace, mais son ratio coûtefficacité marginal demeure faible : 15 804 dollars US
par QALY gagnées.
Selon l'analyse de sensibilité univariée, le rapport coût
- efficacité varie entre un bénéfice de 1 300 livres
sterling par année de vie gagnée sans récidive et un
coût incrémental de 17 800 livres sterling par année
de vie gagnée sans récidive.
Ces résultats suggèrent que le modèle est particulièrement sensible aux variations du risque de récidive
(la coformulation devient moins coûteuse que l'aspirine si le risque de récidive de base augmente de 20 %)
et aux variations de la durée de l'efficacité d'un traitement antiagrégant.
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Prévention des AIC
Néanmoins, dans le sous-groupe avec antécédents
d'AVC, la réduction du RR n'est pas significative (- 7,3 % ;
p = 0,26).
Ces résultats sont à la base de deux ACE aspirine versus clopidogrel : étude de Shah et de Sarasin.
3.4. Étude de Kurz (10)
L’étude de Kurz est une ACE basée sur un modèle de
Markov.
Elle est réalisée selon le point de vue de l'assurance
maladie belge, intégrant uniquement :
- les coûts médicaux directs (date de point non précisée),
En utilisant le modèle de l'étude CAPRIE, l’étude Shah
a estimé le rapport coût-efficacité incrémental clopidogrel versus aspirine à 161 316 dollars US par AVC
évité.
L'analyse de sensibilité confirme le caractère défavorable de ce rapport.
- l'hospitalisation (prise en charge de l'accident aigu,
rééducation et prise en charge des effets indésirables),
- les consultations médicales ambulatoires et la rééducation ambulatoire (kinésithérapie et ergothérapie).
Mille patients sont entrés dans le modèle, qui a subi
20 cycles de 3 mois (5 ans).
Huit états de santé suivants ont été définis :
4.3. Étude de Sarasin
- absence de récidive d'AVC,
- développement d'un handicap après un premier AVC,
Les auteurs de l’étude Sarasin ont appliqué un modèle de Markov à la cohorte de patients de l'étude
CAPRIE.
Selon l'analyse de base, le rapport coût / efficacité du
clopidogrel est égal à 26 580 dollars US par QALY.
Ce ratio est particulièrement sensible :
- absence de handicap après un premier AVC,
- récidive d'AVC sans handicap,
- récidive d'AVC avec handicap,
- développement d'un IDM,
- développement d'une embolie pulmonaire,
- au coût d'acquisition du médicament :
coût divisé par 2 (3 200 dollars US par QALY),
coût multiplié 2 : 63 924 dollars US par QALY),
- développement d'une thrombose veineuse profonde.
Les probabilités de transition introduites dans le
modèle sont issues de l'étude ESPS-2, du suivi prospectif de la cohorte Oxfordshire Community Stroke
Project et d'avis d'experts.
- à l'efficacité relative par rapport à l'aspirine (16 068
à 69 888 dollars US par QALY).
Selon les auteurs, ce nouvel antiagrégant est coût efficace, sauf dans certaines conditions "extrêmes".
3.4.2. Résultats
Les résultats sont exprimés en année de vie supplémentaire sans récidive d'AVC.
L'association aspirine - dipyridamole présente un ratio
coût - efficacité de 176 963 francs belges par année
de vie supplémentaire sans AVC.
Selon l'analyse de sensibilité (variation de ± 30 % du
coût du traitement en phase aiguë de l'AVC, variation
de l'efficacité de la coformulation par rapport à l'aspirine), ce rapport varie entre 119 000 et 292 000
francs belges et est considéré comme acceptable
selon les auteurs.
5. Aspirine versus ticlopidine
Une seule ACE a évalué l'intérêt médico-économique
de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (12).
Elle est fondée sur les résultats de l'étude clinique
randomisée TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study)
(8), démontrant que la ticlopidine (500 mg/j) diminue
le RR de récidive d'AVC de 21 %, comparée à l'aspirine (1300 mg/j), chez les patients avec antécédents de
AIT, déficit neurologique réversible ou AVC mineur.
5.1. Méthodologie
4. Aspirine versus clopidogrel
Les auteurs ont construit un arbre de décision, appliqué à une cohorte hypothétique de 100 patients (âge
≥ 65 ans), traités pendant 5 ans et suivis jusqu'au
décès ou l'âge de 100 ans.
4.1. Étude Caprie (Clopidogrel versus Aspirin in
Patients at Risk of Ischaemic Events)
La perspective adoptée est celle de la société américaine.
L’étude CAPRIE a comparé le traitement par aspirine
et clopidogrel (suivi pendant 2 ans d’une cohorte
hypothétique de 1000 patients).
Le clopidogrel (75 mg/j) est associé à une réduction
significative (p = 0,043) du risque relatif (RR) de récidive d'accidents cérébro-vasculaires (critère de jugement composite : AVC - IDM - décès) par rapport à
l'aspirine, chez les patients avec antécédents d'IDM,
d'AVC ou d'artériopathie périphérique (4).
Seuls les coûts médicaux directs ont été pris en compte (date de point : 1991) :
- coût d'acquisition des médicaments,
- coût d'une numération formule sanguine (deux par
semaine pendant les 3 premiers mois de traitement)
pour la ticlopidine,
61
4.2. Étude de Shah (15)
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Prévention des AIC
Tableau 1 : Prévention des AIC - Études pharmaco-économiques (suite de la page 58)
Auteur
(Référence)
Kurz
(10)
Point
de vue
Type d’étude
Stratégies
comparées
Analyse
coûtefficacité
aspirine
versus
aspirine +
dipyridamole
Assurance
maladie
Société
Origine des
données
Coûts pris
en compte
Coûts directs
Étude ESPS-2
-
médicaments
hospitalisation
soins ambulatoires
rééducation
Coûts directs
Oster
(12)
Société
Analyse
coûtefficacité
aspirine
versus
ticlopidine
- médicaments
- surveillance biologique
- hospitalisation (phase
aiguë et rééeducation)
Si cette homogénéité est une source de validité interne des évaluations médico-économiques, elle pose le
problème de la représentativité de leurs résultats par
rapport à la pratique médicale quotidienne (validité
externe) en situation pragmatique.
Néanmoins, ces différentes ACE, certes limitées à la
valorisation des biens médicaux directs - exceptée
l'étude de Marissal (11) - ont l'avantage d'être menées
dans des systèmes de santé différents (France, USA,
Angleterre, Belgique et Nouvelle Zélande), évitant les
pièges de l'extrapolation de résultats.
- coûts de effets indésirables (hémorragie gastrointestinale, sepsis secondaire à une neutropénie),
- coût de la prise en charge hospitalière et ambulatoire d'un AVC (phase aiguë et rééducation).
L'analyse est pondérée par a qualité de vie en fonction de l'état de santé :
- bonne santé : utilité = 1, décès = 0, récidive d'AVC
= 0,75 à 0,95,
- hospitalisation pour récidive d'AVC ou effets indésirables : 0,5 pendant la durée de l'hospitalisation.
Les modèles (arbre de décision, modèle de Markov) et
les espaces temporels appliqués diffèrent largement
entre les études. Seules trois analyses - Sarasin (13),
Chambers (5), Oster (12) - se placent selon un espace temporel long (suivi du patient jusqu'à son décès,
ou pendant 30 ans ou jusqu'à l'âge de 100 ans). Un
traitement antiagrégant étant une thérapeutique instaurée à vie, cette méthode est beaucoup plus réaliste qu'un suivi limité à 2, 3 ou 5 ans, mais nécessitent
la formulation de nombreuses hypothèses, en l'absence de données épidémiologiques longitudinales.
La méthode d'évaluation de ces coefficients n'est pas
précisée.
5.2. Résultats
Le rapport coût - efficacité de la ticlopidine par rapport
à l'aspirine est égal à 39 900 dollars US par QALY.
L'analyse de sensibilité univariée comprend 5 variables :
- efficacité relative de la ticlopidine,
- risque de neutropénie,
Dans toutes les études, les critères d'efficacité utilisés
sont des critères finaux (AVC évités, années de vie
sans récidive ou QALY), permettant une comparaison
entre stratégies de nature différente. On peut regretter que les 2 analyses ajustées sur la qualité de vie
(12, 13) ne présentent pas la méthode utilisée (time
trade off, standard gamble) pour déterminer la valeur
des coefficients d'utilité associés à chaque état de
santé.
- posologie de l'aspirine,
- taux d'actualisation,
- durée du traitement antiagrégant.
L'analyse de sensibilité suggère que le rapport coût efficacité de la ticlopidine est sensible à la variation de
l'efficacité relative de la ticlopidine : 306 000 dollars
US par QALY en cas d'utilisation de la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %.
Deux études mettent en évidence que l'aspirine est
une stratégie dominante (plus efficace et moins coûteuse que l'abstention thérapeutique), au sein de systèmes de santé différents (11, 14). Il est regrettable
qu'une seule de ces ACE présente une analyse de sensibilité, suggérant que les résultats sont sensibles à
l'incidence des effets indésirables et à l'efficacité de
l'aspirine (11).
6. Discussion - conclusion
La composante commune aux sept études présentées
est qu'elles sont toutes fondées sur les résultats d'études
cliniques randomisées (ESPS-2, CAPRIE, TASS, ATC).
Étude TASS
62
doc06 - avc 04
20/03/02
18:00
Page 8
Critères
d’efficacité
Années de vie
sans récidive
Années de vie
sauvée
ajustées sur la
qualité de vie
Résultats
Aspirine :
stratégie dominante
Association :
176 963 francs belges /
année de vie supplémentaire
sans AVC
Analyse de
sensibilité
Conclusion
CNHIM
Pour l'ACR aspirine
versus aspirine +
dipyridamole :
Espace temporel
limité à 5 ans
- variation des coûts
Date de point de
l'étude non précisée
- critère d'efficacité
Efficacité
Risque neutropénie
Posologie
Taux d'actualisation
Durée du traitement
39 900 dollars US / QALY
Le choix de tel ou tel antiagrégant (association aspirine - dipyridamole, clopidogrel, ticlopidine) est étayé
par cinq ACE (5, 10, 12, 13, 15), dont deux de type
coût-utilité (12, 13).
Espace temporel illimité
(patient suivi jusqu'au décès
ou âge = 100 ans
Méthode d'évaluation
des coefficients d'utilité
non précisée
4 - CAPRIE steering committee. A randomised, blinded, trial
of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic
events (CAPRIE). Lancet 1996 ; 348 : 1329-1339.
5 - Chambers M, Hutton J, Gladman J. Cost-effectiveness
analysis of antiplatelet therapy in the prevention of recurrent
stroke in the UK. Pharmacoeconomics 1999 ; 16 : 577-93.
6 - Diener HC, Cunha L, Forbes C Sivenius J, Smets P,
Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of
stroke. J Neurol Sci 1996 ; 143 : 1-13.
7 - Hankey GJ, Warlow CP. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals
and populations. Lancet 1999 ; 354 : 1457-63.
8 - Hass WK, Easton JD, Adams HP, Pryse-Phillips W, Molony
BA, Anderson S, Kamm B. A randomized trial comparing
ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of
stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study
group. N Engl J Med 1989 ; 321 : 501-507.
9 - Isard PA, Forbes JF. The cost of stroke to the National
Health service in Scotland. Cerebrovasc Dis 1992 ; 2 : 47-50.
10 - Kurz X, Annemans L, Dresse A. Association AAS-dipyridamole (Asasantine“) dans la prévention des récidives d'AVC
(analyse coût-efficacité). Rev Med Liege 1998 : 53 : 265-9.
11 - Marissal JP, Selke B, Lebrun T. Economic assessment of
the secondary prevention of ischaemic events with lysine
acetylsalicylate. Pharmacoeconomics 2000 ; 18 : 185-200.
12 - Oster G, Huse DM, Lacey MJ, Epstein AM. Cost-effectiveness of ticlopidine in preventing stroke in high-risk
patients. Stroke 1994 ; 25 : 1149-56.
13 - Sarasin FP, Gaspoz JM, Bounameaux H. Cost-effectiveness of new antiplatelet regimens used as secondary prevention of stroke or transient ischemic attack. Arch Intern
Med 2000 ; 160 : 2773-8.
14 - Scott G, Scott HM. Application of the findings of the
European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) to a new zealand ischaemic stroke cost analysis. Pharmacoeconomics
1997 ; 12 : 667-74.
15 - Shah H, Gondek K. Aspirin plus extended-release dipyridamole or clopidogrel compared with aspirin monotherapy
for the prevention of recurrent ischemic stroke: a cost-effectiveness analysis. Clin Ther 2000 ; 22 : 362-70.
16 - Wolf PA, D'Agostino RB, O'Neal MA, Sytkowski P, Kase
CS, Belanger AJ, Kannel WB. Secular trends in stroke incidence and mortality. The Framingham Study. Stroke 1992 ;
23 : 1551-5.
Si toutes les études rapportées présentent des limites,
trois conclusions de réponse peuvent être avancées :
- l'association aspirine faible dose + dipyridamole par
rapport à l'aspirine seule, apparaît soit dominante,
soit avec un rapport coût-efficacité acceptable,
- les résultats rapportés pour le clopidogrel, comparé
à l'aspirine, varient significativement entre les deux
études (Sarasin ; Shah), suggérant une forte sensibilité des résultats, notamment au modèle appliqué et
aux coûts d'acquisition de ce médicament.
- la ticlopidine, malgré un profil de tolérance moins
bon que les autres médicaments, apparaît comme une
alternative acceptable par rapport à l'aspirine.
En conclusion, les futures évaluations pharmaco-économiques des antiagrégants plaquettaires en prévention secondaire de la maladie cérébro-vasculaire
devront préciser plus finement la place des différentes
stratégies et se baser sur des données observées en
situation pragmatique.
Références bibliographiques
1 - Algra A. Aspirin at any dose above 30 mg offers only
modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1996 ; 60 : 197-9.
2 - Antiplatelet Trialists Collaboration: collaborative overview
of randomised trials of antiplatelet therapy I: prevention of
death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994 ;
308 : 81-106.
3 - Burn J, Dennis M, Bamford J, Sandercock P, Wade D,
Warlow C. Long-term risk of recurrent stroke after a firstever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project.
Stroke 1994 ; 25 : 333-7.
63
Prévention des AIC
doc06 - avc 04
20/03/02
18:00
Page 9
Prévention des AIC
Abstract
Cerebral ischemic stroke preventive treatment
with antiplatelets and anticoagulants
Cerebral ischemic strokes (CIS) are the third cause of mortality in France. Transient ischemic stroke
could be at the origin of a completed ischemic stroke 5 years after. It could reveal a deep cerebral
micro-infarction (cerebral lacune).
The completed ischemic stroke results from a focal and definitive destruction of an arterial area.
The CIS could have various etiologies but it is always due to an arterial occlusion. Cerebral hypoperfusion is a risk of ischemia.
The main causes of a completed ischemic stroke are atherosclerosis in older patients and cardiopathy
embolism i.e. atrial fibrillation or cerebral lacune in young and old patients.
The non cardiogenic strokes include arteriopathies such as atherosclerosis, lipohyalinosis, dissections.
Some pathologies have a high risk for example atrial fibrillation, mitral stenosis, mechanical biological
prosthesis, anterior acute myocardial infarction, dilated cardio-myopathy, cardiac myxoma, patent foramen ovale combined with interatrial septum of heart aneurysm.
Others have a smaller risk for example aortic stenosis, strands, patent foramen ovale, interatrial septum of heart aneurysm. The greater risk is when several pathologies are combined, for example mitral
valve prolapse or calcifications of mitral ring.
Antiplatelets are the main drugs used in primary and secondary prevention of completed ischemic stroke due to atherosclerosis and to cerebral lacunes.
Aspirin inhibits cyclooxygenase and thromboxane A2 formation.
A dose between 100 and 300 mg/j seems to be recommended even digestive side effects occur with
this dose.
Ticlopidine 500 mg/j could cause a polynuclear decrease, an agranulocytosis, a thrombocytopenia and
an aplasia. A complete blood count monitoring every 15 days during 3 monthes is therefore recommended. This monitoring is not necessary with clopidogrel even thrombocytopenia have been very rarely observed.
Dipyridamole inhibits phosphodiesterase in platelets and increases the adenosin plasmatic level. It could
cause severe headaches.
Oral anticoagulants and unfractionated or fractionated heparins have also be used.
International guidelines exist in the preventive treatment of cardiogenic or not cerebral ischemic
strokes. They define the place of each drug — aspirin, dipyridamole–aspirin combination, clopidogrel
and oral anticoagulants — in primary and in secondary prevention.
Pharmacoeconomical evaluation :
Seven cost efficacy studies have been conducted but all of them are based on randomised clinical trials.
Therefore the next pharmacoeconomical studies will have to precise the place of each therapeutic strategy.
Key words : antiplatelet, aspirine, cerebral ischemic stroke, clopidogrel, dipyridamole, heparin, oral
anticoagulant, pharmaco-economy, review, ticlopidine.
www.theriaque.org
www.cnhim.org
64

D ossier

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