Réactions allergiques aux AINS

Réactions allergiques
aux AINS
Annette Leimgruber, CHUV, 8.2.2007
Vasculite
HISTORIQUE
1853
1914
Aspirine
Intolérance à l’aspirine
1922
Triade de Widal = AIAP
… sur 150 ans
découverte (Gerhardt)
description (Reed)
Asthme - Intolérance à l’Aspirine - Polypose nasale1
1961
Asthme induit par l’indométhacine , puis
réactions allergiques à toute une génération
d’AINS de structures chimiques différentes…
1Widal,
Presse Med 1922 - Samter 1968
Fréquence des réactions allergiques aux AINS
Statistiques hospitalières
des réactions médicamenteuses :
Australie : AINS + Paracétamol 55%
USA :
Florence :
AINS
51%
AINS 35%
Péni et autres AB 48%
CLINIQUE de l’intolérance aux AINS non sélectifs
☼ Asthme : γ ½ H à 2H post AINS
durée pfs plusieurs j ⇒ diag. difficile
☼ Rhinite obstructive et fluide - larmoiement
☼Erythème facial, troubles digestifs (+ rare)
☼R. croisées entre AINS = la règle
☼ Urticaire, angioed : γ isolé (0,3% avec asthme)
γ 4H post AINS (½ H à 24H)
R. croisées entre AINS <1 - 60%
Berkes EA, Clin Rev All Clin Immunol 2003
CLINIQUE de l’intolérance aux AINS non sélectifs
Manifestations respiratoires + γ c/o patients avec :
☼ Asthme + polypose nasale1 >30%
☼ Asthme γ corticorequérant2 20%
☼ Asthme modéré2
10%
☼ Atopie3
Manifestations cutanées + γ c/o patients avec :
☼ Urticaire chronique4
20 – 70% (70% si poussée urtic.)
AIAP = Asthme - Intolérance à l’Aspirine - Polypose nasale = Widal
1Killen,
Clin Otolaryngol 2003 2Szczeklik, JACI 2003
3 Sanchez-Borges, Ann All Asthma Immunol 2000
Histoire naturelle du Widal ou AIAP
Europe : 10 pays 500 patients1
Diag clair d’intolérance aspirine (AIA) avec provocation
☼ Même séquence : Rhinite chron. ⇒ AIA ⇒ Polypose
☼ Asthme-Polypose-Sinusite : > 30% intol. à l’aspirine2
☼ ♀ > ♂ (2,3)
♀ symptômes + précoces + sévères
☼ Asthme γ grave :
51% cortisone per os γ nécessaire
☼ Polypose :
50% ont de l’asthme3 ♀ > ♂
Lien fort entre A-IA-P ⇒ étiologie….
1Szczeklik,
Europ Respiratory J 2000
2Larsen,
Asthma Proc 1996
3Killen, Clin Otolaryngol 2003
Phospholipides des membranes
ACIDE ARACHIDONIQUE
Voie de la cyclooxygénase
COX-1
-
Voie de la 5-lipoxygénase
COX-2
AINS
-
LTC4
+
synthétase
anti-COX-2
Prostaglandines
PGE2
Blocage de l’inflammation
Bronchoprotection
Prostaglandines
PGD2
Inflammation
Bronchoconstriction
Leucotriènes
CysLT C₄,D₄,E₄
Inflammation
Bronchoconstriction
Widal et intolérance aux AINS
Diagnostic : test de provocation possible, mais risqué1 (anti-LT)
[leucotriènes] dans urine, lavage nasal et bronch. Ø routine
TTT différentes possibilités :
- Eviction de tous les AINS non sélectifs et prescription, après
provocation, d’un antiCOX-2 sélectif (échec 0,02%)2
ou de paracétamol (seuls 50% supportent les AINS semi-sélectifs)
et d’un antileucotriène 3
- Désensibilisation sous protection d’antileucotriènes (à l’hôpital)
☼ pour des raisons cardiologiques4
☼ pour améliorer l’asthme « difficile » et la polypose nasale5
1White
Ann All Asthma Immunol 2005
3Dahlen, Am J Respir Crit Care Med 2002
2Kovalski
Treat Respir Med 2006
4Castells, Curr Opin All Clin Immunol 2006
5Stevenson JACI 2006
Phospholipides des membranes
-
cortisone
ACIDE ARACHIDONIQUE
Voie de la cyclooxygénase
COX-1
-
Voie de la 5-lipoxygénase
COX-2
AINS
-
antileucotriènes
-
anti-COX-2 Prostaglandines
PGE2
Blocage de l’inflammation
Bronchoprotection
Prostaglandines
PGD2
Inflammation
Bronchoconstriction
Leucotriènes
CysLT C₄,D₄,E₄
Inflammation
Bronchoconstriction
Désensibilisation à l’aspirine
des patients avec maladie respiratoire
exacerbée par les AINS (avec ou sans polypes)
- Choix des patients : - asthme important, mais stable (FEV1 >60%)
- asthme léger, mais aspirine néc. pour ♥
- sous protection d’antileucotriènes
- sans anti-H1, sauf si réaction ☼
- protocole sur 3 jours si pas trop de problèmes
- schéma ↑ttes les 3H : 30 – 45 – 60 – 100 – 150 – 325mg
- en gén. réaction 30→100mg = dose de provocation, reprise le 2è j
- entretien : 2x 650mg/j 1 mois, puis ↓ 2x 325mg/j si supporté
☼ 1 choc, autres réactions γ, mais moins graves
Stevenson, JACI 2006
Désensibilisation à l’aspirine « non sans risques »
des patients avec maladie respiratoire exacerbée
par les AINS (avec ou sans polypes)
172 patients : 44 stoppent aspirine ≦1an (50% probl. gastriques)
2 désensibilisations impossibles
à 1 an
126 patients : 110 améliorés pour asthme (↓ prednisone 10→3,6mg/j)
16 échecs (dont 14 atopiques)
Par la suite, description de 1 patient avec échec de désensibilisation
après qq j sous 2x650mg/j ⇒ asthme et rhinoconjonctivite2
Désens. + rapides3,4 en cas d’asthme peu sévère et pour raisons ♥
1Stevenson,
JACI 2006 2Stevenson Ann All Asthm Im 2006 3Silbermann 4Wong
Urticaire idiopathique chronique (UIC)
AINS non sélectifs ⇒ urticaire aiguë
- si UIC calme
- si UIC en poussée
20-33%
→ 70%
Etiologie : - également ↑ production de cys-leucotriènes (LT)
↑ [LTE4] dans l’urine2 (test après Naproxen 5/7 pat +)
- ↑tryptase mastocytaire ⇔ polymorphisme
promoteur du récept. de haute affinité des IgE3
⇒ ↑ histamine libérée
- ↓prostaglandine PGE2 ⇒ égalem. ↑ histamine
- Anomalies des basophiles4 (↓si poussée) – AutoAC ???
1Greenberg
Im All Clin N Amer 2006
3Karakaya Allergol Immunopathol 2000
2Zembrovicz
Arch Dermatol 2003
4Grattan Clin Exp All 2003
Urticaire idiopathique chronique (UIC)
⇒
Tous les AINS non sélectifs sont mal tolérés
Les AINS non sélectifs favorisent égalem. l’urticaire aiguë et
l’angioedème dûs à un autre médic. (pas seulem. lors d’UIC)
Attitude :
- Eviction de tous les AINS non sélectifs et prescription,
après provocation, d’un antiCOX-2 sélectif ou de
paracétamol
- Désensibilisation : ☼ pour des raisons cardiologiques,
actuellement sans preuve d’une amélioration de UIC
Urticaire aiguë isolée sur prise d’AINS
Controverse : - Réactions croisées avec différents AINS : variable..
- Mécanisme ?…
Urtic (diag. clair) Nb provoc Nb pat
Quirate (Espagne)
Ispano (Italie)
Roll (Suisse)
Asejo (Italie)*
Sanchez (Vénézuela)
USA pas d’étude
21
237
261
200
110
21
92
106
40
110
% R avec autre AINS non sélectif
0
11
2è ou 3è AINS
20
60
kétoprofène
74,5
rare…
*30% nimésulide (= AINS semi-sélectif) 0% paracétamol – rofécoxib – tramal
Quirate Ann All Asthm Im 1997 - Ispano Drugs 1993 – Roll Swiss Med Wkly 2006 Asejo Ann All Asthm Im 2006
Sanchez-Borges Ann All Asthm Im 2001
Réaction à un seul AINS c/o pat. sans autre pathologie
Mécanisme : ?
Existence d’IgE très controversée : rares études de cas isolés
Notamment pour pyrazolés qui ⇒ γ réactions graves
1 étude récente1 :
53 pat. réaction ≤30’ post propyphénazone (spasmocib. ou tonopan)
TCUT +
41 (83%) avec prick et i/d
IgE spéc. + 31 (58%) dont 7/9 avec TCUT – ⇒96% 1 test +
IgE = spéc. pour propyphénazone* = ELISA
(*et pas aminophénazone, ni métamizole = minalgine ou novalgine)
1 étude ancienne2 :
58 pat. réaction immédiate à divers pyrazolés
TCUT scratch et/ou IgE (RAST) + 21 pat.
1Himly,
Ebner JACI 2003
-
2Wütrich
et groupe européen Dermatologica 1986
CONCLUSION I
Les réactions aux AINS sont plus fréquentes chez les patients
avec polypose nasale, asthme (surtout si sévère) et urticaire
chronique : une intolérance à tous les AINS non sélectifs est la
règle vu la libération ↑de leucotriènes (anomalie du métabolisme
de l’acide arachidonique).
Médicaments autorisés : - soit AINS sélectif après provocation
- soit paracétamol (si supporté)
Une désensibilisation (hospitalière) est possible, mais comporte
des risques, surtout chez les asthmatiques
Indication : - problème ♥
- asthme difficile
CONCLUSION II
Chez certains patients sans asthme ni polypose ni urticaire
chronique, une intolérance à un seul AINS est ± γ selon les études,
surtout si la réaction = urticaire aiguë isolée
Mécanisme : l’existence d’IgE spéc. est controversée
Test de provocation possible :
- pour confirmer la tolérance - des AINS sélectifs
- du paracétamol
- pour trouver si nécessaire un AINS non sélectif supporté
Une provocation systématique est discutable, car la
provocation ne donne pas un reflet définitif de la tolérance
(↑variable des leucotriènes ???) + coût + risque
Diagnostic de l’intolérance à l’aspirine
☼ Difficile chez asthmatiques chroniques :
- prise d’aspirine lors viroses ⇒ asthme déjà instable
☼ Provocation
- orale : gold standard, mais pas sans danger
- bronchique
sensibilité spécificité
- nasale
rhinomanométrie
80%
92%
rhinométrie acoustique
94%
73%
☼ In vitro (à l’étude) : mesure cysLT - exhalés
- métabolites urinaires
Szczeklik, Current Opinion Pulm Med 2004
Éosinophiles inflammation
et AIAP = Widal
Eosinophiles
↑ dans muqueuses nez et bronches
activés : polypes > tissu non affecté
↑ éotaxin
⇒ fixation sur récept. CCR-3 des éo ⇒
activation éo ⇒ ↑éo tissus ↑ECP ↑IL5
↑ ƒcroissance endothéliaux ⇒ angiogénèse
↑ activité des fibroblastes
⇒
infiltation par éo + fibrose
éo et/ou fibroblastes ⇒
dégranulation mastocytes
↑ IL9 ↔ phénotype HBR
(hyperréactiv. bronches)
⇒ +tard asthme avec ↑éo+IL5
Shin, Laryngoscope 2000
Steinke, JACI 2003 – Pods, Allergy 2003
Cercle vicieux d’inflammation
par interaction mastocyte - éosinophile
IgE
pas néc…
CysLT1R =
Récepteurs
leucotriènes
(bronches)
Szczeklik, Current Opin Pulm Med 2004
LTC4S leukotriene synthase «enzyme clef »
- MGTS2 microsomal glutathion transferase
SCF stem cell factor - NGF neural growth factor - MBP myelin basic protein
Widal et ↑ de la synthèse des leucotriènes
☼ Cystéinyl-leucotriènes : - bronchoconstriction
LTC4
- œdème muqueuses
LTD4
- ↑ sécrétion mucus
LTE4
☼ Production : - éosino - masto - Mphages alvéolaires..+?
☼ Asthme et intol. Aspirine (AIA) :
- mutation du gène codant pour la LTC4 synthétase ⇒
- ↑ activité de cette enzyme…mais polymorphisme de ce gène
- souvent ↑ LTE4 = métabolite urinaire = U-LTE4
Leucotriènes urinaires U-LTE4 : aide au diag ?
[urinaire] : - variable ⇒ interprétation prudente
- sujet sain, en gén < 150 pg/mg créatinine
- ↑ si exacerbation asthme* et provoc allerg.
- souvent AIA > ATA*
*bonne ⇔ avec ↑cysLT + cysLT synthétase dans BAL
Christie, Am Rev Resp Dis 1991 – Oosaki ,Allergy 1997 – Cowburn, J Clin Invest 1998
U-LTE4 : aide au diagnostic ? 2004
Concentration urinaire de leucotriènes [U-LTE4]
137 asthmatiques stables*
☼ ATA
= Asthme + Tolérance à l’Aspirine
☼ AIA
= Asthme + Intolérance à l’Aspirine
Résultats : [U-LTE4]
moyenne + percentile (10, 25, 50, 90%)
*Higashi, JACI 2004
Conc. U-LTE4 selon gravité de l’asthme
ATA (tolérance à l’aspirine)
⃝ AIA (intolérance à l’asp.)
[U-LTE4] max. c/o contrôles
ATA : 21% ↑U-LTE4
⃝
AIA
dont ♀ : conc. > ♂ et asthme +sévère
anosmie + fréquente (51% vs 14%)
sinusite chron + polypose (81,3 vs 22,9%)
: 67% ↑U-LTE4 dont ♀ ≡ ♂
patients +âgés
PEF+bas
U-LTE4 conc. normale : + d’anosmie c/o AIA que ATA
Conc. U-LTE4 selon atteinte des sinus
CRHS/NP =
rhinosinusite chronique
hyperplasique avec
polypose nasale
Moyenne
Conc. U-LTE4 et ablation chir. des polypes
ATA (aspirine tolérée)
⃝ AIA (asp. non tolérée)
↓ significative [U-LTE4] après opération
Conclusions de cette étude
(Higashi, JACI 04)
☼ ↑ cysLT : pas strictement associée avec intolérance
à l’aspirine, mais avec sinusite polypeuse
☼ Importance de la sinusite polypeuse c/o asthmatique
dans la production de cysLT
☼ Patients avec ATA + polypose + ↑ cysLT ⇒ ??? AIA
déconseiller AINS ? les avertir ?
☼ ↓cysLT après polypectomie :
si nouvelle↑
⇔ récidive ?
Phospholipides des membranes
-
cortisone
ACIDE ARACHIDONIQUE
Voie de la cyclooxygénase
COX-1
-
Voie de la 5-lipoxygénase
COX-2
AINS
-
antileucotriènes
-
anti-COX-2 Prostaglandines
PGE2
Blocage de l’inflammation
Bronchoprotection
Prostaglandines
PGD2
Inflammation
Bronchoconstriction
Leucotriènes
CysLT C₄,D₄,E₄
Inflammation
Bronchoconstriction
Sécurité des anti-Cox-2 lors d’AIA
Anti-COX-2 sélectifs = alternative potentiellement sûre
(bronchoconstriction due srtt à inhibition COX-1)
Mais - peu de patients étudiés
- testés avec asthme stable ≠ de la pratique
- pas tjs testés avec dose max. d’anti-COX-2
⇒ Recommandation :
initier un tel ttt sous surveillance
Cyclo-oxygénase : isoformes COX-1 COX-2 COX-3
☼ COX-1 : exprimée naturellement dans bcp de tissus
☼ COX-2 : indétectable dans la plupart des tissus
apparaît si inflammation ou tumeur
en réponse aux - lipopolysaccharides des bactéries
- cytokines, facteurs de croissance
et promoteurs tumoraux
son inhibition ⇒ amélioration des
phénomènes inflammatoires
☼ COX-3 : mal connue, proche de COX-1,
trouvée dans cœur-cerveau
inhibée par paracétamol, AINS…
Médicaments et cyclooxygénase
1) Paracétamol : - très peu d’action sur COX-1 et COX-2
intolérance rare par ce mécanisme
- ƒ(dose) : action sur glutathion*
⇒ production de radicaux O2 ⇒
lésions tissu pulm. ⇒ bronchospasme
2) AINS non sélectifs : - action COX-1 + COX-2
aspirine + AINS, tous les classiques
- intolérance fréquente (↑leucotriènes)
*Barr, Am J Crit Care Med 2004
Médicaments et cyclooxygénase
3) Anti-COX-2 partiellement sélectifs : COX-2 > COX-1
méloxicam
(Mobicox®, Zilutrol®)
nabumétone (Balmox®)
nimésulide
(Aulin®, Nimésulide®)
A doses faibles, parfois supportés par AIA,
mais perdent leur sélectivité si ↑dose
4) Anti-COX-2 sélectifs :
celecoxib (Celebrex®) - refecoxib (Vioxx®) - valdecoxib (Bextra ®)
En général tolérés par AIA (réactions c/o ≈ 2%)
Réactions observées c/o pat. intol. à l’aspirine
☼ AINS sélectifs :
- cas isolés de réactions anaphylactoïdes,12
- supportés chez 238 patients (6 études)3,4,5,6,7,8
☼ AINS partiellement sélectifs ☹ et sélectifs ☺ :
- étude turque Réactions (127 AIA)
(placebo Ø réactions)
9
100mg nimésulide 18/127
☹ 7,5mg méloxicam
5/61
☺ 25mg rofecoxib
1/51
☹
14,3%
8,1%
2%
⇒ asthme, pfs urticaire
⇒ asthme, pfs urticaire
⇒ urticaire
1Schellenberg,
N Engl J Med 2001 – 2Grimm, JACI 2002 – 3Szczeklik, Clin Exp All 2001
4Stevenson, JACI 2001 – 5Martin Garcia, Chest 2002 – 6Woessner, Arthritis Rheum 2002
7Gyllfors
JACI 2003 – 8Martin Garcia J Clin Investig Allergol Clin Imm 2003 9Bavbek Asthma 2004
CONCLUSION
Asthme – Intolérance à l’Aspirine – Polypose nasale
☼ Modification génétique + ?? liée à l’âge - syst. immunitaire ??
du métabolisme de l’acide arachidonique ⇒ ↑ cys-leucotriènes
⇒ Cercle vicieux d’inflammation-prolifération épith.-vaisseaux
☼ Relation étroite entre ↑LT - sinusite hyperplasique + polypose
- asthme sévère
☼ Meilleure compréhension de ce métabolisme = nécessaire (diag+ttt)
Ainsi - meilleure connaissance des enzymes COX1-2-(3)
- clonage des récepteurs des cys-leucotriènes
⇒ progrès thérapeutique (antiCOX-2 sélectifs - antileucotriènes…)