Cancers du sein : Référentiels de bon usages hors GHS

Transcription

RÉFÉRENTIELS DE BON USAGE HORS GHS
PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES HORS GHS
CANCERS DU SEIN
Mise à jour annuelle : Février 2010
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | CANCERS DU SEIN | Février 2010
1
SOMMAIRE
PRÉAMBULE .........................................................................................................................4
MODIFICATIONS APPORTEES DEPUIS LA VERSION DE NOVEMBRE 2009 .....................................................6
SYNTHESE DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX DE LA LISTE « HORS-GHS » DANS LES
CANCERS DU SEIN ..................................................................................................................7
 AVASTIN® - Bevacizumab .................................................................................................. 11
 BICNU® - Carmustine ....................................................................................................... 13
 BUSILVEX® - Busulfan ....................................................................................................... 17
 CAELYX® - Chlorhydrate de doxorubicine liposomale pegylee ....................................................... 19
 FARMORUBICINE® et génériques - Epirubicine .......................................................................... 23
 FASLODEX® - Fulvestrant................................................................................................... 25
 GEMZAR® et génériques - Gemcitabine.................................................................................. 26
 HERCEPTIN® - Trastuzumab ............................................................................................... 27
 MYOCET® - Doxorubicine liposomale..................................................................................... 35
 NAVELBINE® injectable et génériques, NAVELBINE® voie orale- Vinorelbine ..................................... 37
 TAXOL®, PAXENE® et génériques - Paclitaxel .......................................................................... 41
 TAXOTERE® - Docétaxel .................................................................................................... 44
 THEPRUBICINE® - Pirarubicine ............................................................................................ 50
 ZAVEDOS® - Idarubicine .................................................................................................... 51
ANNEXE............................................................................................................................ 53
SITUATIONS HORS-AMM POUR LESQUELLES L'INSUFFISANCE DES DONNÉES NE PERMET PAS L’ÉVALUATION DU
RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE.................................................................................................... 53
ÉTAT DES DONNÉES DISPONIBLES AU 1er octobre 2009..................................................................... 53
 AVASTIN® - Bévacizumab .................................................................................................. 54
 CAELYX® - Chlorhydrate de doxorubicine liposomale pégylée ....................................................... 58
 ELOXATINE® et génériques - Oxaliplatine ............................................................................... 60
 GEMZAR® et génériques - Gemcitabine.................................................................................. 62
 HERCEPTIN® - Trastuzumab ............................................................................................... 67
2
 MYOCET® - Doxorubicine liposomale..................................................................................... 75
 TAXOTERE® - Docetaxel .................................................................................................... 76
Experts et groupes de travail ayant participé à ces travaux ............................................................. 80
3
PRÉAMBULE
Le présent référentiel constitue une recommandation nationale de l’Institut National du Cancer
(INCa), émise en accord avec l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(AFSSAPS) et la Haute autorité de santé (HAS).
Ce référentiel s’inscrit dans le cadre du bon usage des médicaments de la liste des produits
financés en sus des groupements homogènes de séjour à l’hôpital (liste hors GHS), tel que défini
par le décret n° 2008-1121 du 31 octobre 2008, relatif au « contrat de bon usage des
médicaments et des produits et prestations, mentionné à l’article L.162-22-7 du code de la
sécurité sociale ».
Pour chaque type de pathologie cancéreuse, un référentiel examine les conditions de
prescription des différentes molécules pouvant être utilisées dans la pathologie.
Les référentiels de bon usage en cancérologie ne constituent pas des recommandations de
pratique d’une discipline mais un classement des situations réglementairement admises sur la
base d’une analyse scientifique de la littérature permettant une évaluation du rapport
bénéfice-risque afin de justifier la prise en charge financière par l’Assurance-Maladie.
Pour chaque médicament, trois catégories de situations sont identifiées :



Autorisation de mise sur le marché (AMM)
Situation Temporairement Acceptable : protocole thérapeutique temporaire (PTT)
Situation non acceptable : rapport bénéfice/risque défavorable.
La classification en situations temporairement acceptables et non acceptables est basée sur
l'analyse des données cliniques disponibles à la date du 1er octobre 2009 pour l’ensemble des
molécules. Cette classification est sujette à réévaluation en fonction de l'évolution des
connaissances scientifiques. En tout état de cause, les protocoles thérapeutiques temporaires
sont établis pour une durée maximale de 4 ans, et feront l’objet de réévaluations à intervalles
réguliers.
S’agissant des prescriptions en Situation Temporairement Acceptable, le patient devra être
informé du cadre hors-AMM, sous la responsabilité du médecin prescripteur qui appuie sa
décision thérapeutique sur un protocole reposant sur un consensus national provisoire, compte
tenu de l'état des connaissances scientifiques.
Forme de présentation
Pour chaque molécule, les situations relevant des trois catégories sont présentées de façon
synthétique dans une première page.
Une partie intitulée « argumentaire » présente ensuite les éléments scientifiques ayant été pris
en compte lors de l’évaluation, ainsi que les références bibliographiques associées.
Une partie intitulée « situations hors-AMM pour lesquelles l'insuffisance de données ne permet
pas l’évaluation du rapport bénéfice/risque » présente l’état des données disponibles, au
moment de l’évaluation, sur les situations cliniques concernées. Ce document ne fait pas partie
du référentiel, mais est présenté à titre informatif.
Le décret « bon usage » définit les conditions dans lesquelles le médecin peut prescrire, par
exception, dans une situation clinique non couverte par le référentiel, tout en bénéficiant
d’une prise en charge du médicament : « à défaut et par exception, en l’absence d’alternative
pour le patient, lorsque le prescripteur ne se conforme pas aux dispositions précédentes, il
porte au dossier médical l’argumentation qui l’a conduit à prescrire, en faisant référence aux
4
travaux des sociétés savantes ou aux publications des revues internationales à comité de
lecture ».
De façon pratique, il est donc nécessaire :


que l’opportunité de la prescription ait été évaluée, au cas par cas, dans le cadre de
pratiques pluridisciplinaires (réunion de concertation pluridisciplinaire RCP en
cancérologie) ;
et que le prescripteur argumente, dans le dossier du patient, sa prescription en faisant
référence aux travaux des sociétés savantes et à la littérature internationale.
NOTA :
L’attitude thérapeutique consistant à administrer un traitement médicamenteux avant le geste
chirurgical couramment appelée « traitement néo-adjuvant » ne constitue pas une situation
clinique susceptible d’être classée dans le référentiel. Elle est considérée comme pouvant être
une option thérapeutique dans le cadre d’un traitement en situation adjuvante.
La décision éventuelle de proposer une chimiothérapie néo-adjuvante doit être prise en RCP.
D’une manière générale, les schémas posologiques ou séquentiels différents de ceux préconisés
dans les AMM ne sont pas évalués par le référentiel, à l’exception de ceux dont le rapport
bénéfice/risque est défavorable ou si le choix d’un autre schéma représente une perte de
chance pour les patients.
Les spécialités anticancéreuses de la liste « hors GHS » pour lesquelles aucun usage n’est
identifié dans le cancer du sein, ne sont pas mentionnées dans le référentiel de bon usage
« cancers du sein ».
5
MODIFICATIONS APPORTEES DEPUIS LA VERSION DE NOVEMBRE 2009

Pas de nouveau PTT rédigé.
 PTT modifié :
HERCEPTIN®-trastuzumab :
- « Traitement adjuvant des cancers du sein, en association concomitante à une
chimiothérapie adjuvante comprenant paclitaxel ou docétaxel (après un schéma
par anthracyclines) » : Suppression du PTT pour l’association concomitante
trastuzumab-vinorelbine, en raison de nouvelles données démontrant un rapport
bénéfice/risque défavorable pour l’association concomitante trastuzumabvinorelbine en situation adjuvante.
 Situation non acceptable (SNA) :
NAVELBINE® et génériques – vinorelbine :
- SNA « Cancers du sein en situation adjuvante » modifiée avec suppression de la
mention « en dehors de l’association concomitante avec trastuzumab »
(ajoutée en mars 2009, avec le PTT accordé pour HERCEPTIN en association
concomitante à la vinorelbine en traitement adjuvant), en raison de nouvelles
données démontrant un rapport bénéfice/risque défavorable pour l’association
concomitante trastuzumab-vinorelbine en situation adjuvante.
6
SYNTHESE DE L’EVALUATION
DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX DE LA LISTE « HORS-GHS »
DANS LES CANCERS DU SEIN
(AMM : Autorisation de mise sur le marché ; PTT : Situations temporairement acceptables ; SNA : Situations non
acceptables)
CANCERS DU SEIN
 AVASTIN® - Bévacizumab


AVASTIN® en association au paclitaxel ou au docetaxel,
est indiqué en traitement de première ligne, chez des
patients atteints de cancer du sein métastatique.
Cancers du sein métastatiques, en traitement de
première ligne, en monothérapie « d’emblée »
AMM
PTT
SNA
X
X
 BICNU® - Carmustine

Cancers du sein toutes situations
X
 BUSILVEX® - Busulfan

X
 CAELYX® - Chlorhydrate de doxorubicine liposomale
pégylée



CAELYX® est indiqué en monothérapie, chez les patientes
ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque
cardiaque augmenté
Cancers du sein métastatiques, en association avec le
trastuzumab
Cancers du sein métastatiques, en association avec les
taxanes
X
X
X
 FARMORUBICINE® et génériques - Epirubicine


Carcinomes mammaires
Cancers du sein, en association avec trastuzumab
X
X
 FASLODEX® - Fulvestrant

FASLODEX® est indiqué en traitement du cancer du sein,
localement avancé ou métastasé, chez la femme
ménopausée possédant des récepteurs aux œstrogènes
positifs, en cas de récidive pendant ou après un
traitement adjuvant par un anti-œstrogène ou de
progression de la maladie sous traitement par antiœstrogènes
 GEMZAR® et générqiues - Gemcitabine
 La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est
X
X
indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement
récidivant ou métastatique, en rechute après une
chimiothérapie
adjuvante/néoadjuvante.
La
chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une
anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contreindiquée.
7
CANCERS DU SEIN
AMM
PTT
SNA
 HERCEPTIN® - Trastuzumab
HER-2 : IHC3+ et/ou FISH+, et/ou CISH+
HER-2 : IHC 1+, IHC 2+, et/ou FISH-, et/ou CISH
Cancers du sein métastatique, en monothérapie, chez les
patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les
chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une
anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements
ne conviennent pas aux patientes. Les patients répondeurs
à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur
conviennent pas

paclitaxel, chez les patients non pré-traités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez
lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être
envisagé

docetaxel, chez les patientes non pré-traités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique

Cancers du sein métastatiques, en association à un
inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées
ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées
précédemment par trastuzumab

En traitement adjuvant du cancer du sein avec
surexpression tumorale de HER2, après chirurgie,
chimiothérapie
(néoadjuvante
ou
adjuvante)
et
radiothérapie (si indiquée)

Cancers du sein en situation métastatique, en association
avec paclitaxel hebdomadaire, chez les patients non prétraités par l’association trastuzumab-paclitaxel

Cancers du sein en situation métastatique, en association
avec capécitabine, après progression sous trastuzumab
associé ou non aux taxanes

Traitement adjuvant des cancers du sein, en association
concomitante à une chimiothérapie adjuvante comprenant
paclitaxel ou docetaxel (après un schéma par
anthracyclines)

Association avec les anthracyclines en situation
métastatique, néo-adjuvante et adjuvante
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
 MYOCET® - Doxorubicine liposomale


Myocet®, en association au cyclophosphamide, est indiqué
dans le traitement du cancer du sein métastatique de la
femme, en première ligne.
Cancers du sein, en association avec trastuzumab
(Herceptin®)
X
X
 NAVELBINE® injectables et génériques, NAVELBINE®
voie orale - Vinorelbine


Cancer du sein situation métastatique
Cancers du sein en situation adjuvante
X
X
8
CANCERS DU SEIN
AMM
PTT
SNA
 TAXOL®, PAXENE® et génériques - Paclitaxel

Traitement adjuvant du carcinome du sein avec
envahissement ganglionnaire après un traitement par
anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement
adjuvant par TAXOL® doit être considéré comme une
alternative à une prolongation du traitement par AC.
X

Traitement initial du cancer du sein localement avancé ou
métastatique soit en association avec une anthracycline
chez les patientes auxquelles un traitement par
anthracycline convient, soit en association avec le
trastuzumab chez les patientes avec une sur expression
HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles
une anthracycline ne convient pas
X

En
monothérapie,
traitement
des
carcinomes
métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non
candidates,
au
traitement
classique
à
base
d'anthracycline.
X

Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein en
situation métastatique
X

Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein N+ en
situation adjuvante
X
 TAXOTERE® - Docétaxel








En association à la doxorubicine et au cyclophosphamide,
dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable,
chez des patientes présentant un envahissement
ganglionnaire
En association à la doxorubicine, dans le traitement du
cancer du sein localement avancé ou métastatique chez
les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie
cytotoxique antérieure dans cette affection
En monothérapie dans le traitement des patientes
atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou
métastatique
après
échec
d'une
chimiothérapie
cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un
agent alkylant
En association au trastuzumab, dans le traitement du
cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale
de HER2, chez les patientes non prétraitées par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique
En association à la capécitabine, dans le traitement du
cancer du sein localement avancé ou métastatique après
échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté
une anthracycline
Traitement adjuvant des cancers du sein opérables avec
atteinte ganglionnaire, en association séquentielle après
trois cycles de FEC 100, et à raison de trois cures de
docetaxel (100 mg/m²)
Traitement adjuvant des cancers du sein opérables sans
atteinte ganglionnaire, en association simultanée au
cyclophosphamide (protocole TC, docetaxel 75mg/m²)
Traitement adjuvant des cancers du sein opérables sans
atteinte ganglionnaire, en association simultanée
(docetaxel, 75 mg/m²) ou séquentielle (docetaxel, 100
mg/m²) à une chimiothérapie avec une anthracycline et
cyclophosphamide (protocole AC suivi de T ; TAC) ou
séquentielle avec anthracycline, cyclophosphamide et
fluorouracile (3 FEC 100 suivi de 3 docetaxel, 100 mg/m²)
X
X
X
X
X
X
X
X
9
CANCERS DU SEIN
AMM
PTT
SNA
 THEPRUBICINE® - Pirarubicine

Cancers du sein métastatiques et en cas de récidive locale
X
 ZAVEDOS® - Idarubicine

X
10
 AVASTIN® - BEVACIZUMAB
Nom commercial
AVASTIN
Dénomination commune
internationale
Laboratoire exploitant
ou titulaire de l’AMM
Présentation
Révision
BEVACIZUMAB
ROCHE
25 mg/ml, fl 4 ml et 16 ml
Mise à jour annuelle : février 2010
 AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM)

AVASTIN® en association au paclitaxel ou au docetaxel, est indiqué en traitement de
première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastatique.
 SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT)

Sans objet.
 SITUATIONS NON ACCEPTABLES

Cancers du sein métastatiques, en monothérapie «d’emblée».
ARGUMENTAIRE
Cancers du sein métastatique, en monothérapie «d’emblée»
Une seule étude concernant l’utilisation du bevacizumab en monothérapie dans les cancers du
sein métastatiques, a été publiée. Il s’agit d’une étude phase I/II d’escalade de dose de
bevacizumab en monothérapie tous les 15 jours.
Cet essai a inclus 75 patientes comparant bevacizumab aux doses de 3 mg/kg (n=18) vs 10
mg/kg (n=41) vs 20 mg/kg (n=21) jusqu’à progression. Les objectifs principaux étaient la
tolérance et le taux de réponse [1].
11
Auteur
COBLEIGH
2003
[1]
Type
d’étude
Essai de
phase I/II
(escalade de
doses).
n= 75
Evaluation du
bevacizumab
en
monothérapie
d’emblée
dans les
cancers du
sein
métastatique
s pré-traités.
Schéma
thérapeutique
3 posologies de
bévacizumab
utilisées :
- 3 mg/kg
- 10 mg/kg
- 20 mg/kg
Toxicité
Critères d’évaluation
Critères (n,
%)
Réponse
complète
Réponse
partielle
RC-RPMaladie
stable à 22
semaines.
Durée
médiane de
réponse
Médiane de
survie
3
mg/k
g
0
1
(5,6)
10
mg/k
g
1
(2,4)
4
(9,8)
20
mg/k
g
0
1
(6,3)
Evènement 3
s (n,%)
mg/
kg
HTA
4
(22)
Protéinurie 1 (6)
10
mg/k
g
7 (17)
20
mg/k
g
3 (19)
1 (2)
1 (6)
Thrombose 0
2 (5)
0
2 (11) 7 (17) 3 (19)
3,1
5,5
8
Saignemen
t
0
0
0
14
12,8
7,6
IC/cardiomyopathie
Céphalées
0
1 (2)
1 (6)
0
0
3 (19)
Cette étude a montré une certaine activité du bevacizumab dans le traitement du cancer du
sein avec un profil de tolérance correcte, avec toutefois une médiane de survie inversement
corrélée à la dose.
La publication disponible à ce jour relative à l’utilisation de bevacizumab en monothérapie
« d’emblée » dans le cancer du sein métastatique montre un bénéfice inférieur par rapport aux
alternatives thérapeutiques. Par conséquent, l’utilisation de bevacizumab dans cette situation
n’est pas acceptable actuellement.
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12
 BICNU® - CARMUSTINE
Nom commercial
BICNU®
internationale
Présentation
CARMUSTINE
Révision
BRISTOL MYERS SQUIBB
100 mg/fl inj

Aucune indication réglementaire dans les cancers du sein.

Sans objet.

Cancers du sein toutes situations.
ARGUMENTAIRE
Aucun essai phase II / III ne démontre l’intérêt de la carmustine dans le traitement du cancer
du sein. Les publications concernent essentiellement son utilisation en combinaison dans des
protocoles de chimiothérapie à hautes doses, qui n’est pas un standard.
De plus le rapport bénéfice/risque est défavorable en raison d’une toxicité pulmonaire
importante dose-dépendante démontrée (Chastagner et al ; Parish et al ; Cao et al ; Todd et
al).
13
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Cancer Chemother Rep 3. 1972 May;3(1):29-32.
26. Chastagner P, Kalifa C, Doz F, Bouffet E, Gentet JC, Ruchoux MM, Bracard S, Desandes E, Frappaz D;
French Society of Pediatric Oncology (SFOP). Pilot Study. Outcome of children treated with
preradiation chemotherapy for a high-grade glioma: results of a French Society of Pediatric Oncology
(SFOP) Pilot Study. Pediatr Blood Cancer. 2007 Nov;49(6):803-7.
15
27. Parish JM, Muhm JR, Leslie KO. Upper lobe pulmonary fibrosis associated with high-dose
chemotherapy containing BCNU for bone marrow transplantation. Mayo Clin Proc. 2003 May;78(5):6304.
28. Cao TM, Negrin RS, Stockerl-Goldstein KE, Johnston LJ, Shizuru JA, Taylor TL, Rizk NW, Wong RM,
Blume KG, Hu WW. Pulmonary toxicity syndrome in breast cancer patients undergoing BCNUcontaining high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood
Marrow Transplant. 2000;6(4):387-94.
29. Todd NW, Peters WP, Ost AH, Roggli VL, Piantadosi CA. Pulmonary drug toxicity in patients with
primary breast cancer treated with high-dose combination chemotherapy and autologous bone marrow
transplantation. Am Rev Respir Dis. 1993 May;147(5):1264-70.
16
 BUSILVEX® - BUSULFAN
Nom commercial
BUSILVEX®
internationale
Présentation
BUSULFAN
PIERRE FABRE
Révision
6 mg/ml


Sans objet.

Cancers du sein toutes situations.
ARGUMENTAIRE
Aucun essai phase II/III ne démontre l’intérêt du busulfan dans le traitement du cancer du sein.
Les publications concernent essentiellement son utilisation en combinaison dans des protocoles
de chimiothérapie à hautes doses, qui n’est pas un standard.
De plus le rapport bénéfice/risque est défavorable en raison d’une toxicité pulmonaire
importante démontrée [9-10].
17
1.
Bensinger WI, Buckner CD, Lilleby K, Holmberg L, Storb R, Slattery JT. Nieto Y, Vredenburgh JJ, Shpall
EJ, Bearman SI, McSweeney PA, Chao N, Rizzieri D, Gasparetto C, Matthes S, Baron AE, Jones RB. Dose
escalation of busulfan with pentoxifylline and ciprofloxacin in patients with breast cancer undergoing
autologous transplants. Oncology. 2004;67(5-6):368-75.
2.
Olivieri A, Capelli D, Montanari M, Brunori M, Massidda D, Poloni A, Lucesole M, Centurioni R, Candela
M, Masia MC, Tonnini C, Leoni P. Very low toxicity and good quality of life in 48 elderly patients
autotransplanted for hematological malignancies: a single center experience. Bone Marrow
Transplant. 2001 Jun;27(11):1189-95
3.
Gutierrez-Delgado F, Holmberg LA, Hooper H, Appelbaum FR, Livingston RB, Maziarz RT, Weiden P,
Rivkin S, Montgomery P, Kawahara K, Bensinger W. High-dose busulfan, melphalan and thiotepa as
consolidation for non-inflammatory high-risk breast cancer. Bone Marrow Transplant. 2000
Jul;26(1):51-9
4.
Fields KK, Elfenbein GJ, Perkins JB, Ballester OF, Goldstein SC, Heimenz JW, Saez RA, Sullivan DM,
Partyka JS, Kronish LA. Defining the role of novel high-dose chemotherapy regimens for the treatment
of high-risk breast cancer. Semin Oncol. 1998 Apr;25(2 Suppl 4):1-6; discussion 45-8
5.
Bensinger WI, Schiffman KS, Holmberg L, Appelbaum FR, Maziarz R, Montgomery P, Ellis E, Rivkin S,
Weiden P, Lilleby K, Rowley S, Petersdorf S, Klarnet JP, Nichols W, Hertler A, McCroskey R, Weaver
CH, Buckner CD. High-dose busulfan, melphalan, thiotepa and peripheral blood stem cell infusion for
the treatment of metastatic breast cancer. Bone Marrow Transplant. 1997 Jun;19(12):1183-9
6.
Ming-Yang Lee, Tzeon-Jye Chiou, Li-Yuan Bai et al.: Intravenous Busulfan as preparative regimen in
pediatric patients receiving hematopoietic Stem Cell transplantation: The preliminary experience in
Taiwan. J. Chin Med Assoc 2004 ; 67 : 117-122
7.
Wall DA, Chan KW, Nieder M. et al.: Phase II trial of Intravenous busulfan (Busulfex®) with
Cyclophosphamide in pediatric allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) :
pharmacokinetics, toxicity & efficacy. (A pediatric Blod & Marrow Transplant consurtium study).
Blood, 2000; 96 : 480.
8.
Tran H, Madden T, Petropoulos D et al. : Individualizing high-dose oral busulfan : prospective dose
adjustment in a pediatric population undergoing allogeneic stem cell transplantation for advanced
hematologic malignancies. Bone Marrow transplant ; 2000 ; 26 : 463-70
9.
Brockstein BE, Smiley C, Al-Sadir J, Williams SF. Cardiac and pulmonary toxicity in patients
undergoing high-dose chemotherapy for lymphoma and breast cancer: prognostic factors. Bone
Marrow Transplant. 2000 Apr;25(8):885-94.
10. Izaki S, Goto H, Okuda K, Matsuda M, Watanabe Y, Fujioka K, Hanzawa N, Sumita H, Takahashi H,
Goto S, Kai S, Sekiguchi H, Funabiki T, Sasaki H, Ikuta K, Yokota S. Long-term follow-up of busulfan,
etoposide, and nimustine hydrochloride (ACNU) or melphalan as conditioning regimens for childhood
acute leukemia and lymphoma. Int J Hematol. 2007 Oct;86(3):253-60.
18
 CAELYX® - CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE LIPOSOMALE PEGYLEE
Nom commercial
CAELYX®
internationale
Présentation
CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE LIPOSOMALE PEGYLEE
SCHERING PLOUGH
Révision
2 mg/ml, fl 10 ml et 25 ml

Caelyx® est indiqué en monothérapie, chez les patientes ayant un cancer du sein
métastatique avec un risque cardiaque augmenté.

Sans objet.

Cancers du sein métastatiques, en association avec le trastuzumab.

Cancers du sein métastatiques, en association avec les taxanes.
ARGUMENTAIRE
Cancers du sein métastatiques, en association avec le trastuzumab
Aucune publication disponible à ce jour ne permet de démontrer une meilleure tolérance
cardiaque de cette anthracycline liposomale associée au trastuzumab qu’avec une
anthracycline non liposomale.
19
Cancers du sein métastatiques, en association avec les taxanes
L’association de Caelyx® avec les taxanes ne peut être envisagée actuellement en raison des
toxicités cutanéo-muqueuses cumulées, particulièrement avec les schémas fractionnés [1, 2].
Dans l’étude de phase II d’Alexopoulos et al [3], le docetaxel (75 mg/m², J2) associé au
Caelyx® (30 mg/m², J1) est administré toutes les 3 semaines chez 44 patientes en première
ligne de cancer du sein métastatique. Le taux de réponse est de 64,3 % dont 14,3 % de réponse
complète. Les toxicités sévères grade 3-4 rapportées sont modestes (neutropénie 18,4 %,
aplasie fébrile 9 %, syndrome main-pied 9 %). Les doses ont été réduites chez 16 % des patientes
et seulement 2 patientes ont arrêté le traitement pour toxicité.
Une étude de phase III, de Sparano et al, incluant 751 patients, a évalué l’association
docetaxel-doxorubicine liposomale pégylée en comparaison à docetaxel en monothérapie, en
traitement des cancers du sein métastatique, chez des patients ayant reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant comportant des anthracyclines.
La médiane de temps jusqu’à progression a été de 7,0 mois pour le bras docetaxel en
monothérapie et de 9,8 mois pour le bras recevant l’association docetaxel-doxorubicine
pégylée. Le taux de réponse globale a été de 26 % pour le bras docetaxel en monothérapie et
de 35 % pour le bras recevant docetaxel associé à la doxorubicine liposomale pégylée. La survie
globale a été similaire dans les deux bras.
Les toxicités de grade 3-4 ont été de 72 % dans le bras docetaxel en monothérapie et de 78 %
pour le bras recevant l’association. Les toxicités cutanéeo-muqueuses ont été plus fréquentes
dans le bras recevant l’association docétaxel-doxorubicine liposomale pégylée avec 61 % (dont
24 % de grade 3) versus 1 % (grade 3 : 0 %) dans le bras docetaxel en monothérapie.
Les mucites et stomatites ont également été plus fréquentes dans le bras recevant
l’association, avec un taux de 52 % (dont 11 % de grade 3) versus 14 % (dont 1 % de grade 3)
dans le bras traité par docétaxel seul.
Dans l’étude de Vorobiof [4], le Caelyx® (30 mg/m², J1) est associé au paclitaxel (175 mg/m²,
J1) toutes les 3 semaines en 1ère ligne de chimiothérapie en situation métastatique chez 34
patientes. Le taux de réponse rapporté est de 73 % dont 21 % de réponse complète. Deux
patientes sont décédées de toxicité (insuffisance hépatorénale et aplasie fébrile).
Auteur
BOURGEOIS
2006
[1]
Type d’étude
Essai de phase III
n= 30
Evaluation de la
dose maximale
tolérée et de la
dose
recommandée
pour
l’association
doxorubicine
liposomale
pégyléepaclitaxel
hebdomadaire,
en traitement de
1ère ligne des
cancers du sein
métastatiques.
Schéma
thérapeutique
- doxorubicine
liposomale pégylée :
dose initiale de 30
mg/m², avec
augmentation par
palier de 5 mg/m²,
administré en IV sur 60
min, à J1.
- paclitaxel administré
à J1, J8 et J15 : à J1
dose initiale à 80
mg/m² (schéma A,
n=9) puis modifiée à 70
mg/m², avec
augmentation par
palier de 10
mg/m²(schéma B,
n=21), puis dose fixe
de 90 mg/m²,
administrée à J8 et
Critères
d’évaluation
Pas de données
d’efficacité
disponibles.
Toxicité
Toxicités
cutanéomuqueuses chez
tous les patients traités
avec le schéma A, avec
arrêt du traitement pour
5 patients.
Deux toxicités-doselimitantes à type de
neutropénie fébrile,
observées avec
doxorubicine liposomale
pégylée à 35 mg/m² et
paclitaxel 80 mg/m² à
J1 et à 90 mg/m² à J8
et J15, et définies
comme les doses
recommandées.
20
J15, en IV sur 60 min.
MORABITO
2004
[2]
Essai de phase II
n= 57
Evaluation de
l’association
doxorubicine
liposomale
pégylée (PLD)
avec docetaxel
hebdomadaire,
dans les cancers
du sein au stade
avancé.
- PLD : dose initiale de
30 mg/m² à J1 puis
escalade de doses.
Analyse sur la
population en
intention-de-traiter
Taux de réponse
- Docetaxel : dose fixe objective : 59,5 %
à 35 mg/m² à J2 et J9. (IC95 % : 43,3 %74,4 %)
Administration d’un
cycle toutes les 3
semaines
Temps médian
jusqu’à progression :
9 mois.
Taux de Survie
globale estimée à 18
mois : 62 %.
PLD : Dose maximale
tolérée de 40 mg/m².
Toxicités doselimitantes :
- neutropénie fébrile.
- érythrodysesthésie
palmo-plantaire.
42 patients ayant reçu la
dose établie pour un
total de 194 cycles
administrés. Parmi ceuxci : 3 patients sortis de
l’essai en raison d’une
réaction allergique
sévère lors de la 1ère
administration de
doxorubicine liposomale
pégylée.
Toxicités
hématologiques
modérées.
Toxicités nonhématologiques grade 13 les plus fréquentes :
- stomatites : 47,5 %
- érythrodysesthésie
palmo-plantaire : 38 %.
Pas de toxicité
cardiaque observée.
ALEXOPOULOS
2004
[3]
Essai de phase II
n=44
Evaluation de
l’association
docetaxel +
doxorubicine
liposomale
pégylée, chez
des patientes
atteintes de
cancer du sein
métastatique, en
1ère ligne de CT.
Docetaxel : 75 mg/m²
à J2.
+ doxorubicine
30 mg/m²
Réponse globale :
64,3 %.
Réponse complète :
14,3 %
Toxicités sévères grade
3-4 :
- neutropénie : 18,4 %
- aplasie fébrile : 9 %
-syndrome mains-pieds
9 %.
Réduction des doses
pour toxicité chez 16 %
des patients.
Arrêt du traitement pour
toxicité pour 2 patients.
21
SPARANO
2009
[4]
VOROBIOF
2004
[5]
Essai de phase III
n= 751
Evaluation de
l’association
docetaxel +
doxorubicine
liposomale
pégylée en
comparaison à
docetaxel en
monothérapie
dans les cancers
du sein
métastatiques.
- bras n°1 :
Docetaxel en
monothérapie : 75
mg/m² tous les 21
jours.
Essai de phase II
n= 34
Evaluation de
l’association
doxorubicine
liposomale
pégylée +
paclitaxel
doxorubicine
30 mg/m²
- bras n°2 :
PLD : 320 mg/m² suivi
de docetaxel 60
mg/m² tous les 21
jours.
Traitement poursuivi
jusqu’à progression ou
toxicité imposant
l’arrêt du traitement.
Médiane du temps
- bras n°1 : 7,0 mois
- bras n°2 : 9,8 mois.
(HR : 0,65 ; IC 95 % :
0,55-0,77, p=0,00001)
Taux de réponse
globale :
- bras n° 1 : 26 %
- bras n) 2 : 35 %.
(=0,0085).
Survie globale
similaire dans les
deux bras : HR=
1,02 ; IC95 % 0,86 à
1,22).
Réponse globale :
73 % (IC95 % : 55 % 86 %).
Réponse complète : 7
paclitaxel : 175 mg/m² pts soit 20,5 %.
Réponse partielle : 18
pts soit 52,9 %
Toxicités grade 3-4 :
- bras n°1 : 72 %
- bras n°2 : 78 %
Syndrome main-pied :
- bras n°1 : 1 % (dont
grade 3 : 0 %)
- bras n°2 : 61 % (dont
grade 3 : 24 %)
Mucites /stomatites :
- bras n°1 : 14 % (dont
grade 3 : 1 %)
- bras n°2 : 52 % (dont
grade 3 : 11 %).
Toxicités grade3-4
documentées chez un
faible nombre de
patients.
Décès de 2 patientes
(insuffisance
hépatorénale et aplasie
fébrile).
Embolie pulmonaire
chez 1 patient, qui a
poursuivi le traitement.
1.
Bourgeois H, Ferru A, Lortholary A et al. Phase I-II study of pegylated liposomal doxorubicin combined
with weekly paclitaxel as first-line treatment in patients with metastatic breast cancer. Am J Clin
Oncol.
2006
Jun;29(3):267-75
2.
Morabito A, Gattuso D, Stani SC et al. Safety and activity of the combination of pegylated liposomal
doxorubicin and weekly docetaxel in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2004
Aug;86(3):249-57
3.
Alexopoulos A, Karamouzis MV, Stavrinides H et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin
(Caelyx) and docetaxel as first-line treatment in metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2004 Jun;15(6):
891-5
4.
Sparano JA, Makhson AN, Semiglazov VF, Tjulandin SA, Balashova OI, Bondarenko IN et al. Pegylated
liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive
cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer
previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy: results from a randomized phase
III
study.
J
Clin
Oncol
2009
September
20;27(27):4522-9
5.
Vorobiof DA, Rapoport BL, Chasen MR. et al. First line therapy with paclitaxel (Taxol) and pegylated
liposomal doxorubicin (Caelyx) in patients with metastatic breast cancer: a multicentre phase II study.
Breast. 2004 Jun;13 (3):219-26
22
 FARMORUBICINE® ET GENERIQUES - EPIRUBICINE
Nom commercial
FARMORUBICINE®
internationale
EPIRUBICINE
LABORATOIRES EXPLOITANTS OU TITULAIRES DE L’AMM :
FARMORUBICINE : PFIZER ;
GENERIQUES : ACTAVIS GROUP, EBEWE PHARMA FRANCE SAS, EG LABO,
FRESENIUS KIABI, HOSPIRA-MAYNE PHARMA FAULDING, MYLAN SAS,
PANPHARMA SA, RATIOPHARM, TEVA CLASSICS
Présentation
Flacon en verre 5, 10, 20, 25, 50, 100, 200 ml
Révision
Nota : Les indications d’AMM mentionnées dans cette fiche correspondent à celles de la
spécialité princeps, les spécialités similaires ou génériques pouvant avoir des indications
différentes.

Carcinomes mammaires.

Sans objet.

Cancers du sein, en association avec trastuzumab (Herceptin®).
ARGUMENTAIRE
Cancers du sein, en association avec trastuzumab (Herceptin®)
Cette situation est considérée comme scientifiquement non acceptable, compte tenu de :
o
l’incidence élevée d’insuffisance cardiaque de l’association anthracycline-Herceptin®
(trastuzumab) dans l’étude princeps [1] et mentionnée également dans différentes
revues générales [2-3-4],
o
de l’absence de résultats récents, convaincants permettant de conclure que
l’association d’Herceptin® et anthracyclines (y compris celles réputées moins
23
cardiotoxiques comme l’épirubicine et les anthracyclines liposomales) n’est pas
cardiotoxique.
1.
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter
J, Pegram M, Baselga J, Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for
metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92
2.
Ewer SM, Ewer MS. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Saf. 2008;31(6):459-67.
3.
McKeage K, Perry CM. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer
overexpressing HER2. Drugs. 2002;62(1):209-43.
4.
Rayson D, Richel D, Chia S, Jackisch C, van der Vegt S, Suter T. Anthracycline-trastuzumab regimens
for HER2/neu-overexpressing breast cancer: current experience and future strategies. Ann Oncol.
2008 May 13. [Epub ahead of print].
24
 FASLODEX® - FULVESTRANT
Nom commercial
FASLODEX®
internationale
Présentation
FULVESTRANT
Révision
ASTRA ZENECA
sol.inj. 250 mg/5ml

FASLODEX® est indiqué en traitement du cancer du sein, localement avancé ou métastasé,
chez la femme ménopausée possédant des récepteurs aux œstrogènes positifs, en cas de
récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-œstrogène ou de progression
de la maladie sous traitement par anti-œstrogènes.

Sans objet.

Sans objet.
25
 GEMZAR® ET GENERIQUES - GEMCITABINE
Nom commercial
GEMZAR®
internationale
GEMCITABINE
Présentation
38 mg/ml ; 1 g/ml, 200 mg et 1 000 mg
poudre ou lyophilisat
Révision
LILLY FRANCE
Génériques : ACTAVIS GROUP, EBEWE PHARMA FRANCE SAS,
EG LABO, FRESENIUS KABI, HOSPIRA-MAYNE PHARMA
FAULDING, INTAS PHARMACEUTICALS LTD, MYLAN SAS,
RATIOPHARM, SUN PHARMACEUTICALS UK LTD, TEVA CLASSICS
différentes.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein
inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie
adjuvante/néoadjuvante. La
chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une
anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

Sans objet.

Sans objet.
26
 HERCEPTIN® - TRASTUZUMAB
Nom commercial
HERCEPTIN®
internationale
Présentation
TRASTUZUMAB
Révision
ROCHE
fl. 150 mg sol. à diluer pour perf.

Cancers du sein métastatique
Herceptin® est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec
surexpression tumorale de HER2 :

o
en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes
doivent au moins inclure une anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements
ne conviennent pas aux patientes. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent
également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur
conviennent pas.
o
en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie
pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne
peut pas être envisagé.
o
en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie
pour leur maladie métastatique.
o
en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant
des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Cancers du sein en situation adjuvante
Herceptin® est indiqué en traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression
tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et
radiothérapie (si indiquée).
Herceptin® ne doit être utilisé que chez les patientes dont les tumeurs présentent soit une
surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode
précise et validée.
27

Cancers du sein en situation métastatique, en association avec paclitaxel hebdomadaire,
chez les patients non pré-traités par l’association trastuzumab-paclitaxel.

Cancers du sein en situation métastatique, en association avec capécitabine, après
progression sous trastuzumab associé ou non aux taxanes.

Traitement adjuvant des cancers du sein, en association concomitante à une chimiothérapie
adjuvante comprenant paclitaxel ou docetaxel (après un schéma par anthracyclines).

Cancers du sein avec statut HER-2 HIC1+, HIC2+ et/ou FISH-

Association avec les anthracyclines en situation métastatique, néo-adjuvante et adjuvante.
ARGUMENTAIRE
 SITUATION TEMPORAIREMENT ACCEPTABLE (PTT)
Cancers du sein en situation métastatique, en association avec paclitaxel hebdomadaire,
chez les patients non pré-traités par l’association trastuzumab-paclitaxel.
Cancers du sein en situation métastatique, en association avec capécitabine, après
progression sous trastuzumab associé ou non aux taxanes.
De nombreuses études de phase II non randomisées ont été réalisées avec un schéma
hebdomadaire de chimiothérapie (paclitaxel, vinorelbine) ou en association avec la
capécitabine [1, 2, 3]. De plus, des études rétrospectives montrent un bénéfice apparent à la
poursuite du trastuzumab au-delà de la progression taxanes - trastuzumab et en association
avec une nouvelle chimiothérapie.
Le schéma hebdomadaire de paclitaxel semble donner des résultats supérieurs et surtout plus
constants que le schéma toutes les 3 semaines.
Von Minckwitz et al. [4] ont étudié l’efficacité d’un traitement par trastuzumab en association
à la capécitabine, versus capécitabine seule, chez des patientes atteintes de cancers du sein
localement avancé ou métastatique, avec un statut HER-2 positif, ayant présenté une
progression de la maladie sous trastuzumab associé ou non à une chimiothérapie de première
ligne ou en situation adjuvante.
Une première analyse de cette étude montre une augmentation du temps jusqu’à progression
avec un résultat de 8,2 mois pour le bras capécitabine-trastuzumab, contre 5,6 mois pour le
bras capécitabine en monothérapie.
28
Auteur
n
Réponse %
Paclitaxel 90 mg/m2
hebd + trastuzumab
hebd.
95
57
Paclitaxel 90 mg/m2
hebd + trastuzumab
hebd.
34
62
43
63
[3]
Capecitabine 1250
mg/m2, 2 fois/J, jours
1-14, q 3 s +
trastuzumab hebd.
VON
MINCKWITZ
2009
Capecitabine 2500
mg/m², jour 1-14,
q21, monothérapie
78
24,6
[4]
Versus :
SEIDMAN
2001 [1]
FOUNTZILAS
2001
[2]
XU
2006
Traitement
Capecitabine 2500
mg/m², jours 1-14, q
21jours + trastuzumab
6 mg/kg, q 21jours
Durée de
réponse
méd. mois
Temps jusqu’à
progression
méd. mois
Survie
méd. mois
-
-
7
-
78
11,6
9
-
-
-
5,6
19,9
8,2 (HR=0,69
(p=0,034)
25,5
HR=0,76
(p=0,26)
49,1
Des études comparatives randomisées avec trastuzumab et deux agents cytotoxiques ont été
publiées. L’adjonction de capécitabine à l’association docetaxel plus Herceptin® n’améliore
pas significativement ces résultats pour l’objectif principal de l’étude qui était la réponse
objective [5].
Auteur
WARDLEY
2007
Traitement
n
Docetaxel q 3 s + 110
Trastuzumab q 3 S
Réponse %
Durée de
réponse
méd. mois
Temps jusqu’à
progression
méd. mois
72,7
13,4
13,6
70,5
15,9
18,6
Survie
méd. mois
Non
atteinte
[5]
id + capécitabine 950
mg/m2,
2
fois/J, 112
jours 1-14, q 3 S
HR=0,74
P=0,029
Traitement adjuvant des cancers du sein, en association concomitante à une chimiothérapie
adjuvante comprenant paclitaxel ou docetaxel (après un schéma par anthracyclines).
Plusieurs études ont évalué l’efficacité d’un traitement adjuvant par trastuzumab associé de
façon concomitante à une autre chimiothérapie adjuvante.
L’étude de Romond et al [6] a analysé les résultats de deux essais cliniques de phase III (essai
NCCTG – N9831 et NSABP-B31), visant à évaluer une chimiothérapie adjuvante comportant
29
doxorubicine et cyclophosphamide suivi de paclitaxel, +/- en association concomitante ou
séquentielle de trastuzumab.
L’essai clinique NASBP-B31 a comparé un bras de traitement par doxorubicinecyclophosphamide suivi de paclitaxel toutes les 3 semaines (groupe 1 ; n=872) avec un second
bras recevant le même traitement avec trastuzumab hebdomadaire pendant 52 semaines, initié
avec le paclitaxel (groupe 2; n=864).
L’essai NCCTG-N9831 comportait lui trois bras de traitement. Le premier bras (groupe A ; n=
807) recevait doxorubicine-cyclophosphamide suivi de paclitaxel administré toutes les
semaines. Dans le second bras (groupe B), les patients recevaient le même traitement que le
premier bras, avec, après le paclitaxel, un traitement par trastuzumab administré toutes les
semaines pendant 52 semaines.
Un troisième bras (groupe C ; n=808) était traité par doxorubicine-cyclophosphamide avec
ensuite trastuzumab hebdomadaire, pendant 52 semaines, initié de façon concomitante au
paclitaxel. Le groupe B a été exclu de l’analyse dans l’étude de Romond et al, car le
trastuzumab n’était pas administré de façon concomitante au paclitaxel. Le suivi médian a été
de 2,0 ans (2,4 ans pour l’essai B31 et 1,5 an pour l’essai N9831).
Les résultats de ces essais ont retrouvé un taux de survie sans progression à trois ans de 87,1 %
dans les groupes recevant le trastuzumab de façon concomitante au paclitaxel, versus 75,4 %
dans les bras de référence, ainsi qu’un taux de survie sans progression à quatre ans de 85,3 %
pour les groupes recevant du trastuzumab et de 67,1 % pour les bras de référence.
Le taux de survie globale à 3 ans a été de 94,3 % pour les bras recevant du trastuzumab contre
91,7 % pour les bras de référence. Le taux de survie globale à 4 ans a été de 91,4 % pour les
groupes traités par trastuzumab et de 86,6 % pour les bras de référence.
Ces essais ont également mis en évidence des taux de survenue de métastases différents selon
les bras de traitement avec des métastases observées chez 193 patientes des groupes de
référence et chez 96 patientes des bras traités par «trastuzumab».
Concernant la toxicité, une incidence plus élevée d’évènements cardiaques à type notamment
d’insuffisance cardiaque a été observée dans les groupes de patientes recevant du trastuzumab.
Quelques cas de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés dans ces groupes.
L’étude de Perez et al [8], a eu pour objectif d’évaluer la toxicité cardiaque mais aussi de
déterminer les éventuels facteurs de risques de survenue d’évènements cardiaques au cours de
l’essai NCCTG N9831. Dans cet essai, la fraction d’éjection ventriculaire gauche a été mesurée
au début de l’essai avant traitement puis à 3, 6, 9, 18 et 21 mois après le début du traitement.
Sur les 2992 patientes incluses dans cet essai ayant reçu initialement doxorubicinecyclophosphamide, 5,0 % d’entre elles ont présenté une diminution de la FEVG ne permettant
pas une administration de trastuzumab. 1944 patientes ayant une fraction d’éjection
ventriculaire gauche satisfaisante pour recevoir un traitement par trastuzumab (n=1876) ou non
mesurée (n=68), ont ensuite bénéficié d’un traitement complémentaire, après avoir reçu
l’association doxorubicine-cyclophosphamide.
Les évènements cardiaques à type d’insuffisance cardiaque aiguë ou de décès ont été au
nombre de 3 dans le groupe A (doxorubicine-cyclophosphamide suivi de paclitaxel), au nombre
de 19 dans le groupe B (association doxorubicine-cyclophosphamide suivi de paclitaxel puis
trastuzumab de façon séquentielle) et au nombre de 19 dans le groupe C (association
doxorubicine-cyclophosphamide suivi de paclitaxel trastuzumab initiés de façon concomitante).
L’incidence cumulative des évènements cardiaques à trois ans, a été de 0,3 % dans le groupe A,
2,8 % dans le groupe B et 3,3 % dans le groupe C. Cette incidence a donc été plus élevée dans le
groupe traité par trastuzumab de façon concomitante au paclitaxel mais n’a pas dépassé 4 %.
30
Pour les patientes ayant présenté une insuffisance cardiaque, la fonction cardiaque s’est
améliorée le plus souvent après l’arrêt du traitement par trastuzumab et avec un traitement
médicamenteux à visée cardiologique.
Les facteurs de risques de survenue d’un évènement cardiaque identifiés, chez les patientes
ayant reçu doxorubicine-cyclophosphamide puis paclitaxel-trastuzumab de façon concomitante
ont été les suivants : un âge avancé, une fraction d’éjection ventriculaire gauche initialement
basse et un traitement par antihypertenseurs.
L’étude de phase III BCIRG 006 de Slamon [7] a comparé l’association adriamycinecyclophosphamide suivie de docetaxel (ACT) dans un bras, avec adriamycinecyclophosphamide suivie de docetaxel et trastuzumab (ACTH) dans un deuxième bras et avec
l’association docetaxel-carboplatine-trastuzumab (TCH) dans un troisième bras sans
anthracyclines. Cet essai a fait l’objet d’une analyse intermédiaire, dont les résultats ont été
présentés dans un abstract.
Après un suivi médian de 36 mois, le trastuzumab a entraîné une amélioration significative de la
survie sans récidive par rapport au bras sans trastuzumab [HR = 0,61 pour ACTH (p <0,001) et
0,67 pour TCH (p = 0,0003)] et en survie globale [HR = 0,60 pour ACTH (p = 0,004) et 0,66
pour TCH (p = 0,017)].
Il a également été observé une incidence significativement plus grande de baisse de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 10 % dans le bras avec trastuzumab ACTH
(18 %) en comparaison avec le bras sans trastuzumab ACT: (10 %, p = 0,0001), mais pas avec
l’association TCH (8,6 % ; p = 0,5) ne comportant pas d’anthracyclines. Toutefois, cette chute
de la FEVG était réversible.
Compte tenu des résultats d’efficacité des essais cliniques ayant évalué l’utilisation du
trastuzumab de façon concomitante à une chimiothérapie adjuvante comprenant paclitaxel, ou
docetaxel (après un schéma par anthracyclines) qui mettent en évidence un bénéfice sur la
survie sans récidive et sur la survie globale, cette situation correspond à une situation
temporairement acceptable.
Auteur
ROMOND
2005
[6]
Type Etude
Schéma thérapeutique
Critère d’évaluation
Toxicité
Principal effet
Taux de survie sans
Essais de phase Essai NSABP-B31 :
progression à 3 ans et à 4 ans : secondaire chez les
III : NSABP-B31 et -Groupe 1 (n= 872) :
patientes traitées par
NCCTG-N9831 : doxorubicine 60 mg/m²+ - groupe 1 : 75,4 % ; 67,1 %
trastuzumab et ayant
- bras de
cyclophosphamide : 600 - groupe 2 : 87,1 % ; 85,3 %
été pré-traitées par
référence des 2 mg/m² tous les 21 jours,
Taux de survie globale à 3 ans anthracyclines :
essais : 1679
durant 4 cycles.
dysfonction cardiaque.
et à 4 ans :
patientes au
Suivi de paclitaxel 175
- groupe 1 : 91,7 % ; 86,6 %
total.
mg/m² toutes les 3
Incidence cumulative
- Bras recevant semaines, durant 4 cycles. - groupe 2 : 94,3 % ; 91,4 %
d’insuffisance cardiaque
du trastuzumab :
Métastases observées chez 193 stade III-IV NYHA ou
1672 patientes - Groupe 2 (n= 864) :
patientes dans les groupes de d’évènement cardiaques
au total.
même traitement +
à 3 ans :
références et chez 96
trastuzumab initié de
façon concomitante au patientes dans les bras ayant - Essai B31 :
 bras de référence :
paclitaxel : avec une dose reçu du trastuzumab.
0,8 %
initiale de 4 mg/kg puis 2
 bras trastuzumab :
mg/kg par semaine,
4,1 %
traitement durant 52
semaines.
31
- Essai N9831 :
 bras de référence :
0%
 bras trastuzumab :
2,9 %
Essai NCCTG-N9831 :
- Groupe A (n= 807)
doxorubicine 60 mg/m²
q3w
+ cyclophosphamide 600
mg/m² q3w durant 4
cycles
suivi de paclitaxel 80
mg/m² hebdomadaire
pendant 12 semaines
Durant le traitement,
incidence plus élevée
d’insuffisance
ventriculaire gauche
dans les groupes traités
par trastuzumab que
dans les bras de
référence.
- Groupe C (n=808)
doxorubicine 60 mg/m²
q3w
+ cyclophosphamide 600
mg/m² q3w durant 4
cycles
suivi de paclitaxel 80
mg/m² hebdomadaire
pendant 12 semaines
+ trastuzumab 4 mg/kg
puis 2 mg/kg
hebdomadaire pendant 52
semaines.
SLAMON
2006
[7]
Essai de phase III, Bras contrôle :
AC (60 et 600 mg/m²)
randomisé.
n= 3222
suivi de T (100 mg/m²).
Cancer du sein toutes les 3 semaines,
N+ ou N- à haut durant 4 cycles (n= 1072).
risque, avec
surexpression de ACTH (trastuzumab
HER2, en
durant 1 an). N=1076.
traitement
adjuvant.
ou TCH (docetaxel : 75
mg/m² ; carbo platine
AUC6, toutes les 3
semaines durant 6 cycles
+ trastuzumab). N= 1074
Pneumopathie
interstitielle :
- Essai B31 : 4 patients
atteints dans le groupe
trastuzumab dont 1
décès.
- Essai N9831 : 5 patients
atteints de
pneumopathie
interstitielle grade 3
dans le bras traité par
trastuzumab, dont 1
décès.
Résultats d’analyse
intermédiaire.
Diminution de la FVEG :
ACT : 10 %
Suivi médian de 36 mois.
ACTH : 18 %
Réduction
du
risque
de
rechute de 39% pour ACTH TCH : 8,6 %
[HR= 0,61 (p< <0,001)], et de
33% pour TCH [HR= 0,67 (p=
0,0003)], par rapport au bras
de référence.
Réduction relative du risque
de mortalité de 40 % pour
ACTH [HR = 0,60 (p= 0,004)]
et de 34 % pour TCH [HR =
0,66 (p=0,017)] par rapport au
bras de référence
32
Association avec les anthracyclines en situation métastatique, néo-adjuvante et adjuvante
o
revues générales [10, 11, 12].
o
l’association d’Herceptin® et anthracyclines (y compris les anthracyclines réputées
moins cardiotoxiques comme l’épirubicine ou les anthracyclines liposomales) n’est pas
cardiotoxique.
1.
Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for
metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene
amplification. J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2587-95
2.
Fountzilas G, Tsavdaridis D, Kalogera-Fountzila A, et al. Weekly paclitaxel as first-line
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Oncology Group phase II study. Ann Oncol. 2001 Nov;12(11):1545-51
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Xu L, Song S, Zhu J, Luo R, Li L et al. A phase II trial of trastuzumab (H) + capecitabine (X) as
first-line treatment in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC).ASCO
2006
4.
Von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, Maass N, Cufer T, de Jongh FE et al. Trastuzumab beyond
progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a
german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol 2009 April
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5.
Wardley A, Antón-Torres A, Pivot X, Morales-Vasquez F, Zetina L, Dias Gaui M, Otero Reyes D,
Jassem J, Button P, Bell R. Evaluation of trastuzumab, docetaxel and capecitabine as first-line
therapy for HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2007; 106 (Supp1): Abstract 309.
6.
Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik
S, Kaufman PA, Swain SM, Pisansky TM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW,
Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN,
Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer.
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7.
Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M et al. BCIRG 006 : 2nd
interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed
by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and
trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive
early breast cancer patients. Proc SABCS 2006. Abs 52.
8.
Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, Sledge GW, Kaufman PA, Hudis CA, Martino S, Gralow JR,
Dakhil SR, Ingle JN, Winer EP, Gelmon KA, Gersh BJ, Jaffe AS, Rodeheffer RJ. Cardiac safety
analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab
in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol.
2008 Mar 10;26(8):1231-8.
33
9.
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W,
Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody
against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar
15;344(11):783-92
10. Ewer SM, Ewer MS. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Saf. 2008;31(6):459-67
11. McKeage K, Perry CM. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast
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12. Rayson D, Richel D, Chia S, Jackisch C, van der Vegt S, Suter T. Anthracycline-trastuzumab
regimens for HER2/neu-overexpressing breast cancer: current experience and future strategies.
Ann Oncol. 2008 May 13.
34
 MYOCET® - DOXORUBICINE LIPOSOMALE
Nom commercial
MYOCET ®
internationale
Présentation
DOXORUBICINE LIPOSOMALE
Révision
CEPHALON EUROPE
50 mg, poudre à diluer pour dispersion liposomale pour
perfusion.
 Myocet®, en association au cyclophosphamide, est indiqué dans le traitement du cancer du
sein métastatique de la femme, en première ligne.
 Sans objet.
 Cancers du sein, en association avec trastuzumab (Herceptin®).
ARGUMENTAIRE
Cancers du sein, en association avec trastuzumab (Herceptin®)
o
revues générales [2,3,4]
o
l’association d’Herceptin® et anthracyclines (y compris celles réputées moins
cardiotoxiques comme l’épirubicine et les anthracyclines liposomales) n’est pas
cardiotoxique.
35
1.
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter
J, Pegram M, Baselga J, Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for
metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92
2.
Ewer SM, Ewer MS. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Saf. 2008;31(6):459-67.
3.
McKeage K, Perry CM. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer
overexpressing HER2. Drugs. 2002;62(1):209-43.
4.
Rayson D, Richel D, Chia S, Jackisch C, van der Vegt S, Suter T. Anthracycline-trastuzumab regimens
for HER2/neu-overexpressing breast cancer: current experience and future strategies. Ann Oncol.
2008 May 13.
36
 NAVELBINE® INJECTABLE ET GENERIQUES,
NAVELBINE® VOIE ORALE- VINORELBINE
Nom commercial
NAVELBINE® ET GENERIQUES
internationale
VINORELBINE
Présentation
Inj : 10 mg/1 ml ; 50 mg/ 5 ml
Voie orale : capsule de 20 mg et 30 mg
Révision
NAVELBINE® INJECTABLE ET VOIE ORALE : PIERRE FABRE ;
GENERIQUES VINORELBINE INJECTABLE : ACTAVIS GROUP, EBEWE PHARMA
FRANCE SAS, HOSPIRA-MAYNE PHARMA FAULDING, NORDIC PHARMA
FRANCE, TEVA CLASSICS
différentes.
 Cancer du sein métastatique.
 Sans objet.
 Cancers du sein en situation adjuvante.
ARGUMENTAIRE
Cancers du sein en situation adjuvante.
En adjuvant, deux études publiées ont été retrouvées. La première [1], de petite taille (n = 54),
évaluant l’association vinorelbine-épirubicine suivie ou non de paclitaxel, ne permet pas de
conclure quant à son efficacité.
37
Dans la seconde (essai de phase III FinHer, de Joensuu et al, incluant 1010 patients au total),
les résultats actualisés en 2009 de l’analyse du sous-groupe de 232 patientes surexprimant HER2
montrent que la vinorelbine injectable, associée ou non au trastuzumab, a été moins efficace
que le docétaxel en association ou non au trastuzumab [2,3].
Après un suivi médian de 62 mois, les résultats de cet essai (première analyse publiée en 2006
et résultats actualisés en 2009) mettent en évidence, chez les patientes surexprimant HER2, un
gain en survie sans progression pour les patientes traitées par docetaxel-trastuzumab et FEC,
par rapport aux bras-contrôles (HR=0,32 ; p=0,029), et en comparaison aux patientes traitées
par vinorelbine-trastuzumab-FEC (HR=0,31 ; p=0,020).
Par ailleurs, la survie sans maladie a été plus importante chez les patientes traitées par
docetaxel (recevant ou on trastuzumab) que les patientes traités par vinorelbine (HR = 0,66
[IC95 % : 0,49 – 0,91] ; p=0,010), ainsi que la survie globale (HR : 0,70 (IC95 % : 0,46 – 1,05) ;
p=0,086).
Les toxicités ont surtout été hématologiques, à type de neutropénie, avec, pour les patientes
traitées par docetaxel, 100 % de neutropénie grade 3-4 chez les patientes ayant reçu du
trastuzumab de façon concomitante et 98,5 % chez les patientes n’ayant pas reçu de
trastuzumab. Pour les patientes traitées par vinorelbine, ces taux ont été de 55,7 % pour les
patientes recevant du trastuzumab et de 58,3 % pour les patientes n’en ayant pas reçu.
Les taux de neutropénie fébrile ont été de 23,0 % dans le groupe traité par docétaxel sans
trastuzumab et de 29,6 % pour le groupe docétaxel-trastuzumab. Pour les patientes traitées par
vinorelbine, les taux de neutropénie fébrile ont été de 2,9 % dans le groupe ne recevant pas de
trastuzumab et de 4,9 % dans le groupe recevant du trastuzumab.
Par conséquent, l’utilisation de la vinorelbine injectable en traitement adjuvant des cancers du
sein, correspond à une perte de chance pour les patients, par rapport aux alternatives
thérapeutiques validées en adjuvant. Il s’agit d’une situation non acceptable.
Auteur
JOENSUU
2009
[2]
Type d’étude
Phase III (essai Pour les 232 patientes Suivi médian de 62 mois, au
FinHer)
surexprimant HER2 :
moment de l’analyse finale
n= 1010, dont
répartition en 4
des données (août 2007).
232 patientes
groupes :
avec
Survie sans maladie plus
surexpression
Bras n°1 (n= 58) :
Docetaxel : 100 mg/m² à importante chez les
HER2.
J1, tous les 21 jours,
Traitement
patientes recevant du
durant 3 cycles, sans
adjuvant des
docetaxel que chez celles
cancers du sein, trastuzumab
recevant de la vinorelbine :
concomitant.
chez des
patientes âgées + 3 cycles de FEC, initiés - HR : 0,66 (IC95 % : 0,49 –
0,91) ; p=0,010
de moins de 66 après les 3 cycles de
docetaxel.
ans, avec
atteinte
Survie globale meilleure
ganglionnaire ou Bras n°2 (n=54) :
pour les patients recevant
Docetaxel : 100 mg/m² à docetaxel que pour celles
chez les
J1, tous les 21 jours,
patientes N- à
recevant vinorelbine :
haut risque, sans durant 3 cycles.
- HR : 0,70 (IC95 % : 0,46 –
récepteurs à la + trastuzumab
progestérone ? hebdomadaire : 4 mg/kg 1,05) ; p=0,086
en dose initiale, puis 2
mg, de façon
Dans le sous-groupe des
concomitante au
patientes avec statut HER2
docetaxel.
positif :
+ 3 cycles de FEC, initiés
Toxicité
Amendement au
protocole avec réduction
de la posologie du
docetaxel à 80 mg/m² au
lieu de 100 mg/m², en
raison de neutropénies
fébriles.
Toxicité grade 3-4 :
- Neutropénie grade 3-4 :
Patients n’ayant pas reçu
de trastuzumab :
- bras n°1 : 98,5 %
- bras n°3 : 58,3 %
Patientes ayant reçu du
trastuzumab :
- bras n° 2 : 100 %
- bras n°4 : 55,7 %
38
après les 3 cycles de
docetaxel
22 patients (19,1 %) des 115 - Neutropénie fébrile :
Patients n’ayant pas reçu
patients recevant du
de trastuzumab :
trastuzumab ont présenté
Bras n°3 (n= 58):
- bras n°1 : 23,0 %
une
rechute
métastatique
ou
Vinorelbine : 25 mg/m²,
à J1, J8, J15 tous les 21 sont décédées sans rechute - bras n°3 : 2,9 %
jours, durant 3 cycles, tumorale connue, versus 31
sans trastuzumab
patientes du bras-contrôle Patients ayant reçu du
concomitant.
(26,7 %) : HR=0,65 (IC95 % : trastuzumab :
+ 3 cycles de FEC, initiés 0,38 – 1,12) ; p=0,12.
- bras n° 2 : 29,6 %
après 3 cycles de
Résultats corrigés selon
- bras n°4 : 4,9 %
vinorelbine.
l’atteinte métastatique
ganglionnaire axillaire :
1 cas d’infarctus
HR=0,57, p=0,047.
Bras n°4 (n=62 dont 1
patient exclu de
myocardique et 3 cas
l’analyse sur
Décès de 12 patientes
d’insuffisance cardiaque
l’efficacité):
observés chez des
(10,4 %) dans le bras
Vinorelbine : 25 mg/m²,
patientes non traités par
trastuzumab versus 21
à J1, J8, J15 tous les 21
trastuzumab.
(18,1
%)
dans
le
brasjours, durant 3 cycles, +
contrôle : HR=0,55 (IC95 % :
trastuzumab
Pas de différence
hebdomadaire : 4 mg/kg 0,27 – 1,11) ; p=0.094.
en dose initiale, puis 2
observée pour la
mg, de façon
Analyse des sous-groupes : diminution de la fraction
concomitante au
d’éjection ventriculaire
Gain en survie sans
docetaxel
gauche entre les groupes
progression
dans
le
groupe
+ 3 cycles de FEC, initiés
traités par trastuzumab
docetaxel-trastuzumab-FEC
après 3 cycles de
vinorelbine.
en comparaison aux groupes- et les groupes non traités
par trastuzumab.
contrôle (HR=0,32 ;
Pour l’ensemble des
p=0,029), et en comparaison
patients : une fois la CT
aux patientes traitées par
complétée, traitement
vinorelbine-trastuzumabpar RT, selon les
FEC (HR=0,31 ; p=0,020).
recommandations
appliquées dans chaque
centre.
Dans le groupe traité par
docetaxel-trastuzumab-FEC :
Administration pendant 5 patientes (9,3 %) ont
5 ans de Tamoxifene ou
présenté des métastases à
anti-aromatase pour les
distance ou sont décédées
patientes avec des
sans rechute de la maladie,
récepteurs tumoraux
aux œstrogènes ou à la versus 15 patientes (25,9%)
progestérone.
dans le groupe traité par
docetaxel-FEC, sans
trastuzumab.
Quatre patients (soit 7,4 %)
traités
par
docetaxeltrastuzumab
et
FEC
décédés, versus 10 patients
(17,2 %) dans le groupe
docetaxel-FEC
(HR=0,42 ;
IC95 % : 0,13 – 1,33 ;
p=0,14), et 8 patients dans
le
groupe
vinorelbinetrastuzumab
et
FEC
(HR=0,55 ; IC95 % : 0,17 –
1,83 ; p=0,33).
39
1.
Elling D, Eggemann H, Kummel S, Breitbach P, Kohls A, Morack G et al. Adjuvant treatment of breast
cancer patients with 1-3 positive lymph nodes: vinorelbine plus epirubicin; vinorelbine plus epirubicin
sequential followed up by paclitaxel; epirubicin plus cyclophosphamide; epirubicin plus
cyclophosphamide sequential followed up by paclitaxel. A phase II study. Breast 2003; 12(3):208-211.
2.
Joensuu H, Bono P, Kataja V, Alanko T, Kokko R, Asola R, Utriainen T, Turpeenniemi-Hujanen T,
Jyrkkiö S, Möykkynen K, Helle L, Ingalsuo S, Pajunen M, Huusko M, Salminen T, Auvinen P, Leinonen H,
Leinonen M, Isola J, Kellokumpu-Lehtinen PL. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with
either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast
cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5685-92.
40
 TAXOL®, PAXENE® ET GENERIQUES - PACLITAXEL
Nom commercial
TAXOL® ET GENERIQUES
internationale
PACLITAXEL
Présentation
solution à diluer pour perfusion
6, 30, 100, 150, 300 mg/ml
Révision
TAXOL® BRISTOL MEYERS SQUIBB
PAXENE® et génériques PACLITAXEL : ACTAVIS GROUP, EBEWE
PHARMA FRANCE SAS, EG LABO, FRESENIUS KABI, HOSPIRA-MAYNE
PHARMA FAULDING, MYLAN SAS, : NORTON HEALTHCARE LTD,
RATIOPHARM, SANDOZ FRANCE, TEVA CLASSICS
différentes.
 Traitement adjuvant du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un
traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par TAXOL®
doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.
 Traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association
avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline
convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une sur expression
HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas.
 En monothérapie, traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en
échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
 Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein, en situation métastatique.

Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein N+, en situation adjuvante.
 Sans objet.
41
ARGUMENTAIRE
Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein, en situation métastatique
Plusieurs études [1 à 13] démontrent que le paclitaxel hebdomadaire est une option
thérapeutique dans le cancer du sein métastatique, même chez les patientes prétraitées, âgées
ou celles avec un mauvais indice de performance. De plus cette thérapeutique hebdomadaire
s’accompagne d’une diminution d’incidence des toxicités hématologiques sévères et non
hématologiques aigües.
Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers du sein N+, en situation adjuvante
Une étude de phase III, de Sparano et al [15], incluant 4 950 patientes avec un cancer du sein
dont 88 % de N+, en situation adjuvante, a comparé, après un premier traitement par 4 cycles
de doxorubicine-cyclophosphamide, quatre schémas thérapeutiques par taxanes : paclitaxel
toutes les 3 semaines (4 cycles), paclitaxel hebdomadaire (12 cycles), docetaxel toutes les 3
semaines (4 cycles), docetaxel hebdomadaire (12 cycles). Le traitement par paclitaxel
hebdomadaire augmente de 27 % le taux de survie sans progression et de 32 % la survie globale
par rapport au schéma paclitaxel toutes les 3 semaines.
Auteur
SPARANO
2008
[1]
Type d’étude
Phase III
n= 4950
Evaluation d’un
traitement
adjuvant du
cancer du sein,
par paclitaxel
ou docetaxel
administré de
façon
hebdomadaire
en comparaison
à une
administration
toutes les 3
semaines.
Patientes N+
(environ 88 %),
ou bien N- à
haut risque
(environ 12 %).
Schéma
thérapeutique
Critère
d’évaluation
Toxicité
Traitement initial par
doxorubicine (60
mg/m²) +
cyclophosphamide
(600 mg/m²), toutes
les 3 semaines, durant
4 cycles.
Survie sans maladie : Oddsratio en comparaison au
bras recevant le traitement
standard par paclitaxel
toutes les 3 semaines :
- paclitaxel hebdomadaire :
1,27 (p=0,006)
Neuropathies grade
2,3 ou 4 plus
fréquentes avec
paclitaxel
hebdomadaire (27 %)
qu’avec paclitaxel
toutes les 3
semaines (20 %).
Puis, 4 bras de
traitement :
1-Paclitaxel toutes les
3 semaines : 175
mg/m², durant 4
cycles.
- docetaxel toutes les 3
semaines : 1,23 (p=0,02)
- docetaxel hebdomadaire :
1,09 (p=0,29).
2-Paclitaxel
hebdomadaire : 80
mg/m², durant 12
cycles.
Survie globale :
Odds-ratio, en comparaison
au bras recevant le
traitement standard par
3-Docetaxel toutes les paclitaxel tous les 3
3 semaines : 100
semaines :
mg/m², durant 4
- paclitaxel hebdomadaire :
cycles.
1,32 (p=0,01)
4-Docetaxel
hebdomadaire : 35
mg/m², durant 12
cycles.
- docetaxel toutes les 3
semaines : 1,13 (p=0,25)
- docetaxel hebdomadaire :
1,02 (p=0,80)
42
Revue générale :
1.
Eniu A, Palmieri FM, Perez EA. Weekly administration of docetaxel and paclitaxel in metastatic or
advanced breast cancer. Oncologist. 2005 Oct;10(9):665-85
Etudes de phase II:
2.
Wist EA, Sommer HH, Ostenstad B et al. Weekly one-hour paclitaxel as first-line chemotherapy for
metastatic breast cancer. Acta Oncol 2004;43:11–14
3.
Lombardi D, Crivellari D, Scuderi C et al. Long-term, weekly one-hour infusion of paclitaxel in patients
with metastatic breast cancer: a phase II monoinstitutional study. Tumori 2004;90:285–288.
4.
Sato K, Inoue K, Saito T et al. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel for advanced or
metastatic breast cancer: the Saitama Breast Cancer Clinical Study Group (SBCCSG-01)Jpn J Clin Oncol
2003;33:371–376
5.
Nishi T, Yamanaka E, Yamasaki M et al. [Efficacy and safety of weekly taxol (TXL) for advanced
recurrent breast cancer evaluated in a multi-center cooperative clinical trial.] Gan To Kagaku Ryoho
2004;31:897–901. Japanese
6.
Baltali E, Altundag K, Ozisik Y et al. Weekly paclitaxel in pretreated metastatic breast cancer:
retrospective analysis of 52 patients. Tohoku J Exp Med 2004;203:205–210.[CrossRef][Medline]
7.
Gori S, Mosconi AM, Basurtol C et al. Weekly paclitaxel in metastatic breast cancer patients: a phase II
study. Tumori 2002;88:470–473
8.
Akerley W, Sikov WM, Cummings F et al. Weekly high-dose paclitaxel in metastatic and locally
advanced breast cancer: a preliminary report. Semin Oncol 1997;24(suppl 17):S17–87–S17–90.
9.
Perez EA, Vogel CL, Irwin DH et al. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in women with
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:4216–4223.
Etudes de phase II chez les sujets âgés :
10. Perez EA, Vogel CL, Irwin DH et al. Weekly paclitaxel in women age 65 and above with metastatic
breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002;73:85–88.
11. ten Tije AJ, Smorenburg CH, Seynaeve C et al. Weekly paclitaxel as first-line chemotherapy for
elderly patients with metastatic breast cancer. A multicentre phase II trial. Eur J Cancer 2004;40:352–
357
Etudes de phase III, paclitaxel toutes les 3 semaines versus hebdomadaire :
12. Sikov WM, Akerley W, Kahanic S et al. Multicenter, 3-arm randomized study of high-dose weekly
paclitaxel (HDWP) versus standard-dose weekly paclitaxel (SWDP) for metastatic breast cancer (MBC).
Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:34a.
13. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C et al. CALGB 9840: phase III study of weekly (w) paclitaxel (p) via
1-hour (h) infusion versus standard (S) 3h infusion every third week in the treatment of metastatic
breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2
normal MBC. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:512a.
14. Green MC, Buzdar AU, Smith T, Ibrahim NK, Valero V, Rosales MF, Cristofanilli M, Booser DJ, Pusztai L,
Rivera E, Theriault RL, Carter C, Frye D, Hunt KK, Symmans WF, Strom EA, Sahin AA, Sikov W,
Hortobagyi GN. Weekly paclitaxel improves pathologic complete remission in operable breast cancer
when compared with paclitaxel once every 3 weeks. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):5983-92. Epub
2005 Aug 8
15. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, Wolff AC, Sledge GW Jr, Wood WC,
Davidson NE. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008, 17;
358 (16) : 1663-1671.
43
 TAXOTERE® - DOCETAXEL
Nom commercial
TAXOTERE ®
internationale
Présentation
DOCETAXEL
Révision
SANOFI -AVENTIS
20 mg, sol. à diluer et solvant pour perf.
80 mg, sol. à diluer et solvant pour perf.

Taxotere® (docetaxel) en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué
dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patientes présentant un
envahissement ganglionnaire.

Taxotere® (docetaxel) en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du
cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de
chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Taxotere® (docetaxel) est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes
atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une
chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

Taxotere® (docetaxel) en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du
cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patientes non
prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Taxotere® (docetaxel) en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du
cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie
cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Traitement adjuvant des cancers du sein opérables avec atteinte ganglionnaire, en
association séquentielle après trois cycles de FEC100, et à raison de trois cures de
docetaxel (100 mg/m²).

Traitement adjuvant des cancers du sein opérables sans atteinte ganglionnaire, en
association simultanée au cyclophosphamide (protocole TC, docetaxel 75 mg/m²).
44

association simultanée (docetaxel, 75 mg/m²) ou séquentielle (docetaxel, 100 mg/m²) à
une chimiothérapie avec une anthracycline et cyclophosphamide (protocole AC suivi de T ;
TAC) ou séquentielle avec anthracycline, cyclophosphamide et fluorouracile (3 FEC 100 suivi
de 3 docetaxel, 100 mg/m²).
Sans objet.
ARGUMENTAIRE
 SITUATION TEMPORAIREMENT ACCEPTABLE (PTT)
Traitement adjuvant des cancers du sein opérables avec atteinte ganglionnaire, en
association séquentielle après trois cycles de FEC100, et à raison de trois cures de
docetaxel (100 mg/m²).
Dans les cancers N+, l’essai PACS 01 de la FNCLCC a montré que la séquence 3 FEC 100 suivis de
3 docetaxel 100 est supérieure à 6 FEC 100 [Roche et al] en réduisant de 18 % le risque de
rechute et de 27 % le risque de décès après un suivi de 5 ans. Cette supériorité de l’association
est observée quelque soit le statut hormonal de la tumeur.
Auteur
Type d’étude
ROCHE
Phase III
2006
n=1999
(essai PACS 01) Cancer N+
[1]
Schéma
thérapeutique
6 FEC 100 versus 3
FEC 100 + 3 docetaxel
100 mg/m²
Schéma toutes les 3
semaines
Critère
d’évaluation
Toxicité
Taux de survie globale à 5 Neutropénie à j21
FEC100 : 33,6 %
ans =
90,7%
pour
FEC100-D : 28,1%
association FEC-docetaxel
versus 86,7% pour FEC Neutropénie fébrile :
(p=0.017)
FEC100 : 8,4 %
FEC100-D : 11,4%
Réduction de 18 % du
risque de rechute et de 27 Nausées/vomissement
s grade 3-4 :
% le risque de décès après
FEC100 : 20.5%
un suivi de 5 ans du
FEC100-D : 11,2%
schéma FEC-docetaxel par
rapport à 6 FEC 100
Evènements
cardiaques :
FEC100 : 1,3%
FEC 100-D : 0,4%
association simultanée au cyclophosphamide (protocole TC, docetaxel 75mg/m²)
association simultanée (docetaxel, 75 mg/m²) ou séquentielle (docetaxel, 100 mg/m²) à une
chimiothérapie avec une anthracycline et cyclophosphamide (protocole AC suivi de T ; TAC)
ou séquentielle avec anthracycline, cyclophosphamide et fluorouracile (3FEC100 suivi de 3
docetaxel, 100 mg/m²)
Dans les cancers du sein N-, l’utilisation en traitement adjuvant du schéma 3 FEC100 suivis de 3
Taxotère® n’a pas fait l’objet d’essai clinique publié.
45
Cependant, plusieurs éléments permettent de démontrer que les taxanes ont une efficacité
équivalente dans les cancers du sein N- et dans les cancers du sein N+.
L’essai du GEICAM 9805 [2, 3] essai de phase III incluant 1059 patientes dont 1047 évaluables)
de Martin et al, a comparé l’utilisation du schéma TAC (docetaxel-doxorubicine cyclophosphamide) au schéma FAC (5-FU-doxorubicine-cyclophosphamide) dans les cancers du
sein N-. Les résultats ont montré une efficacité du schéma TAC sur la survie sans maladie
estimée à 5 ans qui était de 91 % versus 86 % pour le bras FAC, ainsi que sur la survie globale
estimée à 5 ans qui était de 97 % versus 95 % pour le bras FAC. L’hématotoxicité a été plus
importante dans le bras TAC que dans le bras FAC, notamment avant l’adjonction de G-CSF dans
le bras TAC. Cette toxicité hématologique a diminuée avec l’administration de G-CSF en
prophylaxie primaire.
L’essai BCIRG001 de Martin et al [4], publié en 2005, a également comparé le schéma TAC au
schéma FAC en traitement adjuvant des cancers du sein avec atteinte ganglionnaire (cancers
N+). Les résultats de cet essai ont également montré une amélioration de la survie sans maladie
et de la survie globale estimées à 5 ans pour le bras traité par TAC comparé au bras FAC. Les
résultats de toxicité ont montré des taux de neutropénie grade 3-4 et de neutropénie fébrile
plus important dans le groupe TAC que dans le groupe FAC.
Ces essais ont donc mis en évidence une efficacité du docetaxel utilisé en traitement adjuvant
des cancers du sein, aussi bien dans les cancers avec atteinte ganglionnaire que dans les
cancers sans atteinte ganglionnaire.
Dans l’étude de Roché et al [1] (PACS 01) de 2006, la supériorité du schéma 3 FEC 100 suivies de
3 docetaxel a été mise en évidence en traitement adjuvant des cancers du sein N+.
Au vu du bénéfice sur la survie sans maladie et la survie globale obtenu avec le docetaxel dans
les essais GEICAM 9805 et BCIRG001, et ce, pour les cancers du sein N+ et les cancers du sein N, et au vu des meilleurs résultats de la séquence 3 FEC 100- 3 Taxotère® dans les cancers N+, le
schéma 3 FEC 100 suivi de 3 Taxotère® est également envisageable en traitement des cancers
du sein N-. Cette situation est donc temporairement acceptable.
Des essais ont été réalisés avec les taxanes pour des populations atteintes de cancer du sein N-,
en situation adjuvante, ayant un risque élevé de récidive et ayant un statut HER2 positif [5-6].
Les analyses de sous-groupes dans ces études ont montré que l’efficacité des traitements en
termes de survie sans progression était identique, que les patientes soient N+ ou qu’elles soient
N-. D’autre part, l’analyse rétrospective de l’étude HERA a montré que l’adjonction des taxanes
améliore le pronostic des patientes HER2 non traitées par trastuzumab.
Le docetaxel est le seul taxane avec des données concluantes dans la population N-. Les essais
de phase II en situation néo-adjuvante [7-8] ainsi que les essais en situation adjuvante [6] sont
en faveur de la non-infériorité de l’utilisation d’un schéma avec docetaxel et trastuzumab
versus un schéma comportant également des anthracyclines.
Par ailleurs, dans une population N- à risque, le docetaxel en association avec le
cyclophosphamide a été comparé au schéma classique adriamycine-cyclophosphamide (AC)
démontrant une non-infériorité et une tendance à la supériorité pour le taux de survie sans
maladie (86 % pour l’association TC versus 80 % pour l’association AC) [9].
Ces deux schémas (TAC ou TC) peuvent donc être utilisés dans les cancers du sein N- en
situation adjuvante, une attention particulière devant être apportée dans le domaine
hématologique de façon à prévenir la survenue d’une neutropénie fébrile [4].
46
Auteur
Type d’étude
Phase III
ROCHE
2006 (PACS 01) n=1999
Cancer du sein
[1]
N+
Schéma
thérapeutique
Critère
d’évaluation
6 FEC 100 versus 3 FEC
100 + 3 docetaxel 100
mg/m²
Schéma toutes les 3
semaines
Taux de survie
globale à 5 ans =
90,7 % pour
association FECdocetaxel versus 86,7
% pour FEC (p=0,017)
Réduction de 18 % du
risque de rechute et
de 27 % le risque de
décès après un suivi
de 5 ans du schéma
FEC-docetaxel par
rapport à 6 FEC 100
MARTIN
ASCO 2008,
2006 (GEICAM
9805)
[2, 3]
Phase III,
randomisée,
multicentrique
n= 1059 (dont
1047
évaluables)
Cancer du sein
N-. Traitement
adjuvant.
Bras FAC (n=520 dont
519 évaluables) :
- 5-FU : 500 mg/m²
àJ1
+ doxorubicine 50
mg/m² à J1
+ cyclophosphamide
500 mg/m² à J1
toutes les 3 semaines,
durant 6 cycles.
Survie sans maladie
estimée à 5 ans :
- bras FAC : 86 %
- bras TAC : 91 %
(HR 0,66, IC 95 %
0,46-0,94 ; p=0,0181)
Survie globale
estimée à 5 ans :
- bras FAC : 95 %
- bras TAC : 97 %
Bras TAC (n=539 dont
528 évaluables) :
- docetaxel : 75
mg/m² à J1
+ doxorubicine 50
mg/m² à J1
+ cyclophosphamide
500 mg/m² à J1
durant 6 cycles.
Adjonction de G-CSF
en cours d’essai pour
le bras TAC :
- sous-groupe TAC-pre
(n’ayant pas reçu GCSF)
- sous-groupe TAC-post
(ayant reçu G-CSF)
Toxicité
Neutropénie à j21
FEC100 : 33,6 %
FEC100-D : 28,1 %
Neutropénie fébrile :
FEC100 : 8,4 %
FEC100-D : 11,4
Nausées/vomissements
grade 3-4 :
FEC100 : 20,5 %
FEC100-D : 11,2 %
Evènements cardiaques :
FEC100 : 1,3 %
FEC 100-D : 0,4 %
Anémie grade 2-4 :
- FAC : 7,5 %
- TAC-pre : 47,4 %
- TAC-post : 27,5 %
Neutropénie
fébrile (critères NCICTC) :
- FAC : 3,1 %
- TAC-pre : 27,2 %
- TAC-post : 7,5 %
Infections :
- FAC : 24,3 %
- TAC-pre : 31,6 %
- TAC-post : 21,7 %
Après un suivi médian de 6
ans, 128 patients ont eu
des effets secondaires
survenus durant la survie
sans progression :
- bras FAC : 76 pts
- bras TAC : 52 pts
47
MARTIN
2005
(BCIRG001)
[4]
Phase III
n= 1491
1480
évaluables
Bras FAC (n=736)
- 5 FU :
+ doxorubicine :
+ cyclophosphamide :
Cancer du sein
N+, en
traitement
adjuvant.
Bras TAC (n=744)
- docetaxel :
+ doxorubicine :
+ cyclophosphamide
Suivi médian de 55
mois.
Survie sans maladie
estimée à 5 ans :
- bras FAC : 68 %
- bras TAC : 75 %
(réduction du risque
de rechute de 28 %
pour le bras TAC,
p=0,001)
Neutropénie grade 3-4 :
- bras FAC : 49,3 %
- bras TAC : 65,5 %
Neutropénie fébrile :
- bras FAC : 2,5 %
- bras TAC : 24,7 %
Infections grade 3-4 :
- bras FAC : 2,2 %
- bras TAC : 3,9 %
Survie globale
estimée à 5 ans :
- bras FAC : 81 %
- bras TAC : 87 %
(réduction de risque
de mortalité de 30 %
pour le bras TAC,
p=0,008)
1.
Roche H, Fumoleau P, Spielmann M, Canon JL, Delozier T, Serin D et al. Sequential adjuvant
epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients : the FNCLCC
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2.
Martin M, Iluch A, Segui M, Ruiz A, Ramos M, Adrover Cebrián E, Rodriguez-Lescure A, Grosse R, Calvo
Martínez L, Anton A. Multicenter, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy for high-risk,
node-negative breast cancer comparing tac with fac: 5-year efficacy analysis of the GEICAM 9805
trial. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 542).
3.
Martín M, Lluch A, Seguí MA, Ruiz A, Ramos M, Adrover E, Rodríguez-Lescure A, Grosse R, Calvo L,
Fernandez-Chacón C, Roset M, Antón A, Isla D, del Prado PM, Iglesias L, Zaluski J, Arcusa A, LópezVega JM, Muñoz M, Mel JR. Toxicity and health-related quality of life in breast cancer patients
receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC) or 5-fluorouracil, doxorubicin and
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to the TAC regimen. Ann Oncol. 2006 Aug;17(8):1205-12.
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Martin M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP, Weaver C, Tomiak E, Al-Tweigeri T, Chap
L, Juhos E, Guevin R, Howell A, Fornander T, Hainsworth J, Coleman R, Vinholes J, Modiano M, Pinter
T, Tang SC, Colwell B, Prady C, Provencher L, Walde D, Rodriguez-Lescure A, Hugh J, Loret C, Rupin
M, Blitz S, Jacobs P, Murawsky M, Riva A, Vogel C; Breast Cancer International Research Group 001
Investigators. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Jun
2;352(22):2302-13.
5.
Smith I, Procter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A, Dowsett M, Goldhirsch A, Untch M, Mariani
G, Baselga J, Kaufmann M, Cameron D, Bell R, Bergh J, Coleman R, Wardley A, Harbeck N, Lopez RI,
Mallmann P, Gelmon K, Wilcken N, Wist E, Sánchez Rovira P, Piccart-Gebhart MJ; HERA study team..
2-year follw-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer : a
randomised controlled trial. HERA Study. Lancet 2007 ; 369 : 29-36
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6.
Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M et al. BCIRG 006 : 2nd interim
analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by
docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab
(ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer
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7.
Coudert BP, Arnould L, Moreau L, Chollet P, Weber B, Vanlemmens L, Moluçon C, Tubiana N, Causeret
S, Misset JL, Feutray S, Mery-Mignard D, Garnier J, Fumoleau P. Pre-operative systemic (neo-adjuvant)
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8.
Coudert BP, Largillier R, Arnould L, Chollet P, Campone M, Coeffic D et al. Multicenter Phase II Trial
of Neoadjuvant Therapy With Trastuzumab, Docetaxel, and Carboplatin for Human Epidermal Growth
Factor Receptor-2–Overexpressing Stage II or III Breast Cancer: Results of the GETN(A)-1 Trial. J Clin
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Jones SE, Savin MA, Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Blum JL,Vukelja S et al. Phase III Trial Comparing
Doxorubicin Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer. J Clin Oncol
2006 ; 24 : 5381-5387
49
 THEPRUBICINE® - PIRARUBICINE
Nom commercial
THEPRUBICINE®
internationale
Présentation
PIRARUBICINE
Révision
SANOFI AVENTIS
Lyophilisat, sol pour usage parentéral : 50 mg/25 ml

Cancers du sein métastatiques et en cas de récidive locale.

Sans objet.

Sans objet.
50
 ZAVEDOS® - IDARUBICINE
Nom commercial
ZAVEDOS®
internationale
Présentation
IDARUBICINE
Révision
PFIZER
Gélule : 5 mg, 10 mg, 25 mg
Lyophilisat pour sol. inj : 5 mg, 10 mg


Sans objet.

Cancers du sein, toutes situations.
ARGUMENTAIRE
Cancers du sein, toutes situations
Aucun essai de phase II / III ne démontre l'intérêt du médicament dans le cancer du sein.
Les données disponibles restent au niveau de phases II orales décevantes en termes
d’efficacité, une toxicité inacceptable ayant été, de plus, mise en évidence chez la personne
âgée [1].
Les publications disponibles à ce jour montrent un taux de réponse insuffisant par rapport aux
alternatives thérapeutiques et une toxicité importante chez les sujets âgés. Par conséquent,
l’utilisation de l’idarubicine n’est pas acceptable actuellement dans le traitement des cancers
du sein.
51
1.
Freyer G, Lortholary A, Delcambre C, Delozier T, Piot G, Genin F, Pujade-Lauraine E; Groupe
d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens. Unexpected toxicities in elderly patients
treated with oral idarubicin in metastatic breast cancer: the GINECO experience. Clin Oncol (R Coll
Radiol). 2004 Feb;16(1):17-23.
2.
Tong DK, Cheng CW, Ching Chan S, Ngor Wong L, Chow LW. Phase II study of an 'all-oral' regimen of
capecitabine, idarubicin and cyclophosphamide for metastatic breast cancer--safety, efficacy and
quality of life. Oncology. 2005;68(4-6):520-5.
3.
Leonard RC, Cameron DA, Anderson A, Ostrowski J, Howell A. Idarubicin and cyclophosphamide--an
active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2000
Jan;33(1):61-6.
4.
Cilenti G, Tozzi L, Suriano A, Tartarone A, Lelli G. Phase I - II study of oral idarubicin, tegafur and
levo-folinate in patients with pretreated advanced breast cancer. J Chemother. 1999 Oct;11(5):402-6.
5.
Barnadas A, Mendiola C, Casado A, Villar A, Jimeno J, Clerigue M, Rosell R, Diaz-Rubio E, Cortes-Funes
H, Garcia de Paredes M. Combination of oral idarubicin and prednimustine in advanced breast cancer:
a phase II study. Eur J Cancer. 1997 Feb;33(2):312-5.
52
ANNEXE
SITUATIONS HORS-AMM POUR LESQUELLES L'INSUFFISANCE DES DONNÉES NE PERMET PAS
L’ÉVALUATION DU RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE
ÉTAT DES DONNÉES DISPONIBLES AU 1ER OCTOBRE 2009
53
 AVASTIN® - BEVACIZUMAB
Cancers du sein métastatiques, en association à la capécitabine en 1ère ligne :
Les résultats préliminaires d’un essai de phase III de Robert et al [1], randomisé,
multicentrique, incluant 1237 patients, évaluant bevacizumab en association à la capécitabine,
ou aux taxanes (paclitaxel lié à l’albumine Abraxane® ou bien docétaxel) ou en association à
une chimiothérapie à base d’anthracyclines), ont été présenté sous forme d’abstract à l’ASCO
2009.
Les résultats d’efficacité ont montré, pour le groupe bevacizumab-capécitabine un gain en
survie sans progression (PFS de 8,6 mois versus 5,7 mois pour le groupe capécitabine-placebo)
et un taux de réponse objective de 35,4 % pour bévacizumab-capécitabine versus 23,6 % pour le
groupe capécitabine-placebo.
Les données de toxicité ne sont pas mentionnées dans l’abstract mais uniquement sous forme
d’une présentation à l’ASCO 2009. Ces résultats montrent une incidence plus faible d’effets
adverses pour le sous-groupe traité par capécitabine-placébo par rapport au sous-groupe
bévacizumab-capécitabine. Cependant, il ne s’agit que de résultats de toxicité partiels (portant
sur des toxicités déjà retrouvés avec l’usage du bevacizumab).
Ces données sont actuellement insuffisantes et ne permettent pas d’évaluer de façon
pertinente le rapport bénéfice/risque dans cette situation.
Auteur
ROBERT
ASCO 2009
[1]
Type d’étude
Phase III (essai
RIBBON-1)
multicentrique,
randomisée.
n= 1237
Evaluation d’une
chimiothérapie
associée ou non
au bevacizumab,
en 1ère ligne de
traitement dans
les cancers du
sein HER-2
négatifs, en
rechute locale ou
métastatiques.
Schéma
thérapeutique
Comparaison :
Bevacizumab (B) +
chimiothérapie
avec :
Placebo (Pl) +
chimiothérapie
Bevacizumab ou
placebo administrés à
la dose de 15 mg/m²
toutes les 3 semaines.
Avant la
randomisation, choix
d’une CT par :
- capécitabine :
2000/m²/j pendant 14
jours (Cap, n=615)
- ou taxanes :
paclitaxel lié à
l’albumine (nabpaclitaxel,
ABRAXANE®) 260
mg/m² ou docetaxel :
75 ou 100 mg/m²,
toutes les 3 semaines
Toxicité
Suivi médian de 15,6
mois pour les
patients traités par
capécitabine.
Profil de tolérance
comparable à ceux des
essais antérieurs de
phase III.
Suivi médian de 19,2
mois pour les
patients traités par
taxanes ou
anthracyclines.
Données de toxicités non
disponibles dans
l’abstract.
Patients traités par
capécitabine (Cap):

PFS :
HR =0.688 (IC95% :
0,564 – 0,840)
p=0,0002
Médiane de survie
sans progression :
- Cap + Pl : 5,7 mois
- Cap + B : 8,6 mois

Taux de réponse
objective :
- Cap + Pl : 23,6 %
- Cap + B : 35,4 %
p= 0,0097
54
(T, n= 307).
- ou CT à base
d’anthracyclines
(Ant, n=315).
Patientes présentant
une progression de la
maladie éligibles à un
traitement par
bevacizumab +
chimiothérapie de 2nde
ligne.

Survie globale :
HR = 0,847 (IC95 % :
0,631 – 1,138)
Patients traités par
taxanes ou
anthracyclines
(T+Ant) :

PFS :
HR = 0,644 (IC95 % :
0,522 – 0,795)
p< 0,0001
Médiane de survie
sans progression :
- T +Ant + Pl : 8,0
mois.
- T + Ant + B : 9,2
mois

Taux de réponse
objective :
- T+Ant + Pl : 37 ,9 %
- T+ Ant + B : 51,3 %
p= 0,0054

Survie globale :
HR = 1,032 (IC95 % :
0,774 – 1,376).
Cancers du sein métastatiques, en association à la capécitabine en 2ème ou 3ème ligne :
Une étude de phase III randomisée de Miller et al [2] a inclus 462 patientes comparant
bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines plus capécitabine (n=232) versus
capécitabine seule (n=230) jusqu’à progression. L’objectif principal était la survie sans
progression et pour les objectifs secondaires, le taux de réponse, la durée de la réponse et la
survie globale.
Critère
Réponse (%)
Survie sans progression
(mois)
Survie médiane (mois)
Investigateurs
Revue
indépendante
Capecitabine +
Bevacizumab
30,2 %
19,8 %
Capecitabine
19,1 %
9,1 %
p= 0,006
P=0,001
4,86
4,17
P=0,857
15,1
14,5
Il existe une augmentation significative du taux de réponse mais aucune différence significative
quant à la survie sans rechute (objectif principal) et la survie globale entre les deux groupes.
55
Toxicité grade 3/4
Capecitabine +
Bevacizumab
17,9%
0,9 %
5,6 %
0,4 %
3%
27,5 %
2,6 %
HTA (n, %)
Protéinurie (n, %)
Thrombose (n, %)
Saignement (n, %)
IC/cardiomyopathie (n, %)
Syndrome main-pied (n, %)
Nausée (n, %)
Capecitabine
0,5 %
0%
3,7 %
0,5 %
1%
24,2 %
1,9 %
Cancers du sein métastatiques, en association aux taxanes (paclitaxel ou docetaxel), en 2ème
ou 3ème ligne
Un essai pilote de phase II de Vanneuville et al [3], non randomisé, mené sur 31 patients,
évaluant l’association bevacizumab + taxanes en 2ème ligne chez des patientes naïves d’Avastin,
a été présenté sous forme d’abstract à l’ASCO 2009.
Le taux de réponse clinique retrouvé était de 41,9 %, la maladie était stable chez 12,9 % des
patients. Le taux de bénéfice clinique était de 60,7 %. Le délai médian de progression était de
2,4 mois. Les données de toxicité de cet essai ne sont pas disponibles dans l’abstract.
Ces données sont actuellement insuffisantes pour évaluer de façon satisfaisante le rapport
bénéfice/risque de cette situation.
Auteur
VANNEUVILLE
ASCO 2009
[3]
Type d’étude
Essai pilote de
phase II
n= 31
Evaluation de
l’association
bevacizumab +
paclitaxel (n=30)
ou docetaxel
(n=1) chez des
patients ayant un
cancer du sein
métastatique, à
partir de la 2ème
ligne de CT.
Critère
d’évaluation
Schéma
thérapeutique
- bevacizumab
+ paclitaxel
(n=30)
ou
- bevacizumab
+ docetaxel
(n=1)
Suivi médian de 7.1 mois.
Toxicité
Pas de données de
toxicité disponibles
Réponse clinique : 41,9 %.
Réponse partielle (PR) : 38,7 %
Réponse complète (CR) : 3,2 %
Maladie stable (SD) : 12,9 %
(n=4).
Bénéfice clinique (PR + CR+ SD) :
60,7 %.
Durée médiane de bénéfice
clinique (entre le 1er jour de
traitement et la progression) :
5,8 mois (IC95 % : 4,4 mois- 7,1
mois).
Délai médian de progression,
pour le patients présentant une
progression avec nécessité d’une
nouvelle thérapie : 2,4 mois
(IC95 % : 1,7 mois – 3,1 mois).
Analyse multivariée montrant
que les patients âgés de moins
de 65 ans (Odd-ratio : 14,5 ;
IC95 %: 1,6 – 128,7 ; p=0,016) et
56
ceux ayant reçu moins de 6 lignes
de CT antérieures (Odd-ratio :
11,0 ; IC95 % : 1,2 – 102,7 ;
p=0,036).
Cancers du sein métastatiques, en association à la vinorelbine en 2ème ligne ou en 3ème ligne
de chimiothérapie
Un essai de phase II de Burstein et al, publié en 2008 [4], mené sur 56 patients ayant un cancer
du sein métastatique, non randomisé, a évalué l’association bevacizumab-vinorelbine en
traitement de 2ème ou 3ème ligne. Le taux de réponse était de 34 % et le temps médian jusqu’à
progression de 5,5 mois.
Ces données sont actuellement insuffisantes pour évaluer le rapport bénéfice/risque de cette
situation.
Auteur
BURSTEIN
2008
[4]
Type d’étude
Phase II
n= 56
Evaluation de
l’association
bevacizumabvinorelbine dans
les cancers du sein
métastatiques ou
en rechute plus de
12 mois après le
traitement
adjuvant, prétraités par une ou
deux lignes de CT.
Critère
d’évaluation
Bevacizumab : 10
mg/kg toutes les deux
semaines.
Taux de réponse :
34 % (IC95 % : 22 % 48 %)
Vinorelbine toutes les
semaines.
Temps médian
5,5 mois.
Traitement jusqu’à
progression de la
maladie ou toxicité
imposant l’arrêt du
traitement.
Toxicité
Evènements indésirables
observés :
- neutropénies non
compliquées
- HTA
- congestion nasale
/épistaxis
- neuropathies
Complications de plaies
chirurgicales chez 3
patients.
1. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, Brufsky A, Bondarenko I, Lipatov O et al. RIBBON-1: Randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line
treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol (Meeting
Abstracts) 2009 May 20;27(15S):1005.
2. Miller KD et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus
capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 792–
799
3. Vanneuville A, Gentil J, Vautravers-Dewas C, Guiu S, Favier L, Causeret S et al. Bevacizumab combined
with taxanes in second-line or more for metastatic breast cancer: Efficacy and predictive factors of
response. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2009 May 20;27(15S):1122.
4. Burstein HJ, Chen YH, Parker LM, Savoie J, Younger J, Kuter I, Ryan PD, Garber JE, Chen H, Campos SM,
Shulman LN, Harris LN, Gelman R, Winer EP. VEGF as a marker for outcome among advanced breast
cancer patients receiving anti-VEGF therapy with bevacizumab and vinorelbine chemotherapy. Clin
Cancer Res. 2008 Dec 1;14(23):7871-7.
57
 CAELYX® - CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE LIPOSOMALE PEGYLEE
Cancers du sein métastatiques, en association avec la gemcitabine
Deux études phase II, incluant respectivement 50 et 49 patientes, ont associé Caelyx® et
Gemzar® (gemcitabine) en première ligne métastatique. Dans l’étude de Fabi et al [1], la
combinaison de Caelyx® (25mg/m², J1) et de gemcitabine (800 mg/m², J1 et J8) toutes les 3
semaines a été évaluée chez 50 patientes atteintes de cancer du sein métastatique dont 23
déjà pré-traitées en phase métastatique. La combinaison est bien tolérée sans aplasie fébrile.
Une patiente a présenté une baisse transitoire de la FEVG. Le taux de réponse est de 47,8 %,
indépendant d’un traitement préalable par anthracycline. La durée de réponse est de 7 mois.
Dans l’étude de Rivera et al [2], la combinaison de Caelyx® (24mg/m², J1) et de gemcitabine
(800 mg/m², J1 et J8) toutes les 3 semaines a été étudiée en première ligne chez 49 patientes
atteintes de cancer du sein métastatique. La toxicité est surtout hématologique, mais sans
aplasie fébrile. Les toxicités non-hématologiques les plus fréquentes sont les nauséesvomissements, la fatigue, la mucite et le syndrome main-pied. Une patiente a présenté une
baisse transitoire de la FEVG. Le taux de réponse est de 52 % dont 6 % de réponse complète. Le
temps jusqu’à progression est de 4,5 mois. La survie globale est de 16,1 mois.
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Réponse
objective
Durée
Temps
Survie
7 mois
Survie à 1 an :
79,4 %
FABI
2006
[1]
Phase II
n= 50
Prétraitées
Caelyx® 25mg/m2 J1
+ gemcitabine
800mg/m2 J1 et J8
q3S
47,8 %
7 mois
RIVERA
2003
[2]
Phase II
n= 49
1ère ligne M+
Caelyx (24mg/m², J1)
+ gemcitabine (800
mg/m², J1 et J8) q3s
52 % [37 ;
67]
5,6 mois 4,5 mois
16,1 mois
Cancers du sein métastatiques, en association avec la vinorelbine
Deux études phase II ont associé Caelyx® et Navelbine® chez les patientes métastatiques. Dans
l’étude d’Ardavanis et al [3], la combinaison de Caelyx® (40 mg/m², J1) et de Navelbine®
(25 mg/m², J1 et J8) toutes les 4 semaines a été évaluée chez 36 patientes atteintes de cancer
du sein métastatique déjà pré-traitées par taxanes (83 %) et/ou anthracyclines (50 %). La
combinaison est essentiellement hématotoxique avec un taux grade 3-4 de neutropénie de 58 %,
d’anémie de 11 %, de thrombopénie de 3 % avec 6 % d’aplasie fébrile. Le taux de réponse est de
39 % dont 6 % de réponse complète.
Dans l’étude de Martin et al [4], la combinaison de Caelyx® (35 mg/m², J1) et de Navelbine®
(30 mg/m², J1) toutes les 4 semaines a été étudiée en 1ère ou 2ème ligne chez 34 patientes
atteintes de cancer du sein métastatique. La toxicité est surtout hématologique avec 44 % de
neutropénie grade 4 et 9 % d’aplasie fébrile. Les toxicités non-hématologiques sont l’alopécie
(53 %), le syndrome main-pied (grade 3 : 6 %) et la mucite (grade 3 : 15 %); Le taux de réponse
est de 35 % dont 3 % de réponse complète.
58
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Réponse
objective
Durée
Temps
Survie
ARDAVANIS
2006
[3]
Phase II
n= 36
Prétraités par
taxane (83 %)
Anthracycline
(50 %)
Caelyx® 40mg/m2 J1 39 %
Vinorelbine 25mg/m2 (IC95 % :
J1 et J15 q4S
23 -55)
6 % RC
6,5
mois
14,2 mois
MARTIN
2004
[4]
Phase II
n= 34
Prétraitées
anthracycline
(100 %)
Caelyx® 35mg/m2 J1 35 %
+ vinorelbine
(IC95 % :
30mg/m2 J1 q4S
20 – 54)
1 RC
7 mois
13 mois
1.
Fabi A, Ferretti G, Papaldo P et al. Pegylated liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine:
a phase II study in anthracycline-naive and anthracycline pretreated metastatic breast cancer
patients.Cancer Chemother Pharmacol. 2006 May;57(5):615-23
2.
Rivera E, Valero V, Arun B et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with
gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2003 Sep 1;21(17):3249-54
3.
Ardavanis A, Mavroudis D, Kalbakis K et al. Pegylated liposomal doxorubicin in combination with
vinorelbine as salvage treatment in pretreated patients with advanced breast cancer: a multicentre
phase II study. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;58(6):742-8.
4.
Martin M, Garcia-Donas J, Casado A et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin plus
vinorelbine in breast cancer with previous anthracycline exposure. Clin Breast Cancer. 2004
Dec;5(5):353-7
59
 ELOXATINE® ET GENERIQUES - OXALIPLATINE
Cancers du sein en situation métastatique : en monothérapie et en association avec
d’autres cytotoxiques
Aucune étude publiée de phase III n’a été retrouvée. Plusieurs études de phase II ont été
publiées chez des patientes prétraitées avec des anthracyclines et des taxanes.
En monothérapie, les petits effectifs ne justifient pas son utilisation.
En bi-thérapie :
o
Avec le 5 FU + acide folinique : les essais de phase II demandent à être validés sur un
échantillonnage plus important
o
Avec la vinorelbine : les essais de phase II utilisant cette association ne permettent pas
de conclure à la supériorité de cette association par rapport à la vinorelbine seule
o
Avec la gemcitabine, des résultats de trois études récentes de phase II ne permettent
pas de démontrer l’efficacité de l’association [10-11-12].
1.
Garufi C, Nistico C, Brienza S. Single-agent oxaliplatin in pretreated advanced breast cancer patients:
a phase II study. Ann Oncol. 2001; feb; 12(2): 179-182.
2.
Leonardi V, Savio G, Laudani A et al. New approaches to breast cancer: oxaliplatin combined with 5fluorouracil and folinic acid in pretreated advanced breast cancer patients: preliminary reports. Ann N
Y Acad Sci. 2005; 963: 91-97.
3.
Zelek L, Cottu P, Tubiana-Hulin M et al. Phase II study of oxaliplatin and fluorouracil in taxane- and
anthracycline-pretreated breast cancer patients. J Clin Oncol. 2002; may; 20(10): 2551-2558.
4.
Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D et al. Oxaliplatin plus high-dose leucovorin and 5-fluorouracil
in pretreated advanced breast cancer : a phase II study. Ann Oncol. 2003; apr; 14(4): 537-542.
5.
Delaloge, S. (2004). "A multistep randomized Phase II/III trial comparing Oxaliplatin (OXA) + 5fluorouracil (FU) to vinorelbine (VIN) + FU (FUN) after taxane (T)/ anthracycline (A) failure in
advanced/metastatic breast cancer (MBC) patients: final results." J Clin Oncol, 2004 ASCO. Annual
Meeting Proceedings.
6.
Gebbia, N. (2004). "A phase 2 study of Oxaliplatin-capecitabine chemotherapy in metastatic breast
cancer patients pretreated with anthracyclines and taxanes." J Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting
Proceedings.
7.
Kouroussis, C., S. Agelaki, et al. (2003). "A dose escalation study of docetaxel and oxaliplatin
combination in patients with metastatic breast and non-small cell lung cancer." Anticancer Res
23(1B): 785-91.
8.
Thuss-Patience PC, von Minckwitz G, Kretzschmar A et al. Oxaliplatin and 5-fluorouracil for heavily
pretreated metastatic breast cancer: a preliminary phase II study. Anticancer Drugs. 2003; Aug; 14(7):
549-553.
60
9.
Petit T, Benider A, Yovine A et al. Phase II study of an oxaliplatin/vinorelbine combination in patients
with anthracycline- and taxane-pretated metastatic breast cancer. Anticancer drugs. 2006; Mar;
17(3): 337-343.
10. Airoldi M, Cattel L, Passera R et al. Gemcitabine and oxaliplatin in patients with metastatic breast
cancer resistant to or pretreated with both anthracyclines and taxanes: clinical and pharmacokinetic
data. 2006, 29(5): 490-494.
11. Kakolyris S, Kalbakis K, Potamianou A et al. Salvage chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in
heavily pretreatd patients with metastatic breast cancer: a multicenter phase II study. 2006, 70(4):
273-279.
12. Caruba T, Cottu PH, Madelaine-Chambrin I, Espié M, Misset JL, Gross-Goupil M. Gemcitabineoxaliplatin combination in heavily pretreated metastatic breast cancer: a pilot study on 43 patients.
Breast J 2007 ; 13 (2) : 165-71.
61
 GEMZAR® ET GENERIQUES - GEMCITABINE
Cancers du sein métastatiques en monothérapie après anthracyclines et taxanes
Des études de phases II ont montré des taux de réponse aux alentours de 20 %. De ce fait, des
données supplémentaires seraient nécessaires pour évaluer l’intérêt de la gemcitabine en
monothérapie dans les cancers du sein métastatique.
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
RHA
2005
[1]
Phase II
n= 38
Prétraitées
plusieurs lignes
gemcitabine 850
mg/m2 J1 J8 J15 q 4
sem.
MODI
2004
[2]
Phase II
gemcitabine 600 à
n= 22
1600mg/m2 hebdo
Après 2 à 4
lignes de chimio
Toxicité
RO= 20 %
Bien tolérée
Durée médiane réponses : 9 mois
Survie globale : 11 mois
RO = 17 % [4 ; 41]
Bien tolérée
Cancers du sein métastatiques, en association à la doxorubicine y compris doxorubicine
liposomale pégylée (CAELYX®)
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Toxicité
FABI
2006
[3]
Phase II
n= 50
Prétraitées
Caelyx® 25mg/m2 J1
+ Gemcitabine
800mg/m2 J1 et J8
q3S
RO = 47,8 %
Bien tolérée
Durée médiane réponses : 7 mois
TTP : 7 mois
RIVERA
2003
[4]
Phase II
n= 49
1ère ligne M+
Caelyx® (24mg/m²,
J1)+ Gemcitabine
(800 mg/m², J1 et 8)
q3s
RO = 52 % [37 ; 67]
Durée médiane réponses : 5,6
mois
TTP : 4,5 mois
Survie globale : 16,1 mois
Bien tolérée
Deux études phase II ont associé Caelyx® et Gemzar® (gemcitabine) en 1ère ligne métastatique.
Dans l’étude de Fabi et al [3], la combinaison de Caelyx® (25 mg/m², J1) et de gemcitabine
(800 mg/m², J1 et 8) toutes les 3 semaines a été évaluée chez 50 patientes atteintes de cancer
du sein métastatique dont 23 déjà pré-traitées en phase métastatique. La combinaison est bien
tolérée sans aplasie fébrile. Une patiente a présenté une baisse transitoire de la FEVG. Le taux
de réponse est de 47,8 %, indépendant d’un traitement préalable par anthracycline. La durée
de réponse est de 7 mois.
62
Dans l’étude de Rivera et al. [4], la combinaison de Caelyx® (24mg/m², J1) et de gemcitabine
(800 mg/m², J1 et 8) toutes les 3 semaines a été étudiée en première ligne chez 49 patientes
atteintes de cancer du sein métastatique. La toxicité est surtout hématologique, mais sans
aplasie fébrile. Les toxicités non-hématologiques les plus fréquentes sont les nauséesvomissements, la fatigue, la mucite et le syndrome main-pied. Une patiente a présenté une
baisse transitoire de la FEVG. Le taux de réponse est de 52 % dont 6 % de réponse complète. Le
temps jusqu’à progression est de 4,5 mois. La survie globale est de 16,1 mois.
L’étude de Levin et al. [5], a évalué l’association cyclophosphamide-doxorubicine-gemcitabine
chez des patientes (n=20) atteintes de cancer du sein métastatique ou localement avancé. Ce
traitement a été bien toléré (bien que nécessitant l’apport de G-CSF) et le taux de réponse a
été de 89 %. Cependant il s’agit d’une étude ne portant que sur 20 patientes.
Dans l’étude de Sanchez-Rovira et al (phase II) [6], incluant 41 patientes atteintes de cancer du
sein métastatique, a été évaluée l’efficacité d’un traitement de 1ère ligne associant
doxorubicine (30 mg/m² administré à J1) avec paclitaxel (135 mg/m²) et gemcitabine (2500
mg/m²) administrés à J2, tous les 14 jours. Le taux de réponse a été de 80,4 % avec 36,6 % de
patientes présentant une réponse complète.
La survie médiane a été de 27 mois avec une médiane de temps jusqu’à progression de 15 mois.
17 patientes ont présenté une neutropénie de grade 3/4, avec un cas de neutropénie fébrile.
Deux patientes ont présenté une diminution de 10 à 20 % de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche et une patiente a eu une FEVG diminuée de plus de 20 %.
Cancers du sein métastatiques, en association avec l’épirubicine
Une seule publication a été retrouvée pour un essai de phase II [7] (Hausmaninger et al)
n’établissant pas de comparaison à un traitement de référence.
Cancers du sein métastatiques, en association avec la vinorelbine
Plusieurs études de phases II ont été publiées sans comparaison à la monothérapie et avec une
amélioration du taux de réponse non évident.
Une étude de phase III [8] (Martin et al – étude GEICAM), randomisée, multicentrique, incluant
252 patientes, a comparé l’efficacité de l’association gemcitabine-vinorelbine à celle d’un
traitement par vinorelbine en monothérapie. Le critère principal était la survie sans progression
qui était de 6 mois pour le groupe recevant l’association gemcitabine-vinorelbine et de 4 mois
pour le bras traité par vinorelbine seule.
Par contre, il n’y a pas eu d’amélioration de la survie globale qui était de 15,9 mois pour le
groupe traité par l’association gemcitabine-vinorelbine contre 16,4 mois pour le groupe traité
par vinorelbine en monothérapie. Le taux de réponse objective était de 36 % pour le bras traité
par l’association contre 26 % pour le groupe recevant vinorelbine en monothérapie. Il y a eu
plus de cas de toxicités hématologiques chez les patientes traitées par gemcitabine+vinorelbine
avec 61 % de neutropénie de grade 3 ou 4 et 13 % de neutropénie fébrile, contre 55 % de
neutropénie de grade 3 ou 4 et 6 % de neutropénie fébrile chez les patientes traitées par
vinorelbine seule.
63
Cancers du sein métastatiques, en association à cisplatine
Il s’agit d’une association à une molécule peu utilisée dans le cancer du sein. Le taux de
réponse paraît intéressant mais il n’y a pas de comparaison à la monothérapie [9].
Cancers du sein métastatiques, en association au trastuzumab (patientes HER2 +)
Deux études de phase II, [10,11] ont montré que l’addition du trastuzumab à une
chimiothérapie comportant de la gemcitabine est associée à un taux de réponse (RR) plus élevé
et à un allongement du temps jusqu’à progression (TTP) ainsi qu’une amélioration de la survie
globale (OS) chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2+. Cependant ces
études de phase II ont porté sur peu de patientes (64 patientes incluses dans chaque essai).
Ces données sont donc insuffisantes pour évaluer de façon pertinente le rapport
bénéfice/risque de cette situation.
Auteur
BRUFSKY
2006
[10]
Type d’étude
Phase II
n= 64
HER2+
O’SHAUGHNESSY Phase II
2004
n= 64
[11]
HER2+, 2ème
ligne
Schéma
thérapeutique
Toxicité
Gemcitabine 1250
mg/m2 J1 et J8 q 3
sem. + trastuzumab q
3s
RO = 53 % [40 ; 66]
TTP : 6 mois
Bien tolérée
Gemcitabine 1000
mg/m2 J1 et J8 q 3
sem. + trastuzumab
hebdo
RO = 38 % [40 ; 66]
Durée médiane de réponse : 5,8
mois
TTP : 5,8 mois
Bien tolérée
Cancers du sein métastatiques, en association au docetaxel
Une étude récente de phase III de Chan et al [12] comparant gemcitabine-docetaxel (GD) avec
capecitabine-docetaxel (CD) pour le cancer du sein métastatique montre une survie sans
progression comparable, avec une toxicité moindre pour les patientes sous GD, en termes
d’arrêts de traitement pour effets secondaires (p=0,0014).
Deux autres études de phase II [13 – 14] ont évalué cette association, ces études ayant été
menées sur de petites populations (respectivement 52 et 58 patients inclus).
Les données actuellement disponibles sur l’association gemcitabine-docetaxel en traitement
des cancers du sien métastatiques, ne permettent pas d’établir le rapport bénéfice/risque de
cette situation.
Auteur
CHAN
2005
[12]
Type d’étude
Phase III
n= 305
1ère/2nde ligne
après
anthracyclines.
Schéma
thérapeutique
Gemcitabine
1000 mg/m2 J1 et J8
Docetaxel 75mg/m2
q3s Vs
Capecitabine
2500mg/m2 J1à J14
Docetaxel 75mg/m2
J1 q3s
RO: 32 % GD et CD
PFS : 8 mois GD et CD
Toxicité
Arrêt pour EIG
13 % GD vs 28 %
CD (p=0,0014)
64
MAVROUDIS
1999
[13]
Phase II
n= 52
Après
anthracyclines
Gemcitabine
90mg/m2 J1 et J8 D
100mg/m2 J8. Reprise
àJ21
RO = 54 % [40 ; 67]
Durée médiane de réponse : 3,6
mois
Temps médian jusqu’à
progression (TTP) : 8 mois
Bien tolérée
PALMERI
2005
[14]
Phase II
n= 58
CT de 1ère ligne,
schéma
hebdomadaire.
Gemcitabine 800
mg/m²
+ docetaxel : 35
mg/m²
Administration à J1,
J8, J15, tous les 28
jours.
56 patients évaluables pour
l’efficacité.
58 patients
évaluables pour
la toxicité.
Taux de réponse globale : 64,3 %
Réponse complète : 16,1 %.
Réponse partielle : 48,2 %.
Neutropénie :
48,3 %.
Survie médiane : 22,10 mois
(IC95 % : 15,53 – 28,67).
Neutropénie
grade 3-4 : 14 %
progression : 13,6 mois (IC95 % :
10,71 – 16,49).
Alopécie :
34,5 %.
Cancers du sein métastatiques, en association avec l’oxaliplatine
Trois études récentes de phase II ont été publiées sur l’association gemcitabine-oxaliplatine en
traitement des cancers du sein métastatiques et ne permettent pas de démontrer l’efficacité
de l’association dans cette situation [15- 16-17].
1.
Rha SY, Moon YH, Jeung HC, Kim YT, Sohn JH, Yang WI, Suh CO, Kim GE, Roh JK, Chung HC.
Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer.
Breast Cancer Res Treat. 2005 Apr;90(3):215-21.
2.
Modi S et al. Single-agent gemcitabine in the treatment of advanced breast cancer. Clinical
Breast Cancer 2004 Jan ;4 Suppl 3 : S101-6. Review.
3.
Fabi A et al. Pegylated liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine : a phase II study in
anthracycline-naïve and anthracycline pretreated metastatic breast cancer patients. Cancer
Chemother Pharmacol 2006; 57:615-623.
4.
Rivera E. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine in
patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21:3249-3254.
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Levin M, Durgam S, Novetsky A. Cyclophosphamide, doxorubicin, and gemcitabine combination
chemotherapy for treatment of metastatic and locally advanced breast cancer. Cancer Invest.
2002;20(7-8):872-5.
6.
Sánchez-Rovira P, Jaén A, González E, Porras I, Dueñas MR, Medina B, Mohedano N, Fernández M,
Martos M, Lozano A. Phase II trial of gemcitabine/doxorubicin/paclitaxel administered every other
week in patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2000 Oct;1(3):226-32.
7.
Hausmaninger H et al. Gemcitabine combined with epirubicin in the treatment of patients with locally
advanced or metastatic breast cancer. A phase II study. Am J Clin Oncol 2004; 27:429-435.
65
8.
Martín M, Ruiz A, Muñoz M, Balil A, García-Mata J, Calvo L, Carrasco E, Mahillo E, Casado A, GarcíaSaenz JA, Escudero MJ, Guillem V, Jara C, Ribelles N, Salas F, Soto C, Morales-Vasquez F, Rodríguez
CA, Adrover E, Mel JR; Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Gemcitabine plus
vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously
treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research
Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol. 2007 Mar;8(3):219-25.
9.
Konecny GE et al. Gemcitabine in combination with trastuzumab and/or platinum salts in breast
cancer cells with HER2 overexpression. Oncology 2004; 18:3236.
10. Brufsky, K. Fox, M. Orlando, J. et al. Phase II study of gemcitabine (Gem) and trastuzumab (T)
combination therapy in first line metastatic breast cancer (MBC) patients (pts) with HER2
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11. O’Shaughnessy JA et al. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy-pretreated
patients with metastatic breast cancer. Clinical Breast Cancer 2004; 5:142-147.
12. Chan S. Gemcitabine plus docetaxel versus capecitabine plus docetaxel for patients with
anthracycline-pretreated metastatic breast cancer : a review of the results of a European Phase III
trial. European Journal of Cancer (suppl 1990) 2005; 3:17-21.
13. Mavroudis D et al. Salvage chemotherapy in anthracycline-pretreated metastatic breast cancer
patients with docetaxel and gemcitabine: A multicenter phase II trial. Annals of Oncology 1999;
10:211-215.
14. Palmeri S, Vaglica M, Spada S, Filippelli G, Farris A, Palmeri L et al. Weekly docetaxel and
gemcitabine as first-line treatment for metastatic breast cancer: results of a multicenter phase II
study. Oncology 2005; 68(4-6):438-445.
15. Airoldi M, Cattel L, Passera R et al. Gemcitabine and oxaliplatin in patients with metastatic breast
cancer resistant to or pretreated with both anthracyclines and taxanes: clinical and pharmacokinetic
data. 2006, 29(5): 490-494.
16. Kakolyris S, Kalbakis K, Potamianou A et al. Salvage chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in
heavily pretreatd patients with metastatic breast cancer: a multicenter phase II study. 2006, 70(4):
273-279.
17. Caruba T, Cottu PH, Madelaine-Chambrin I, Espié M, Misset JL, Gross-Goupil M. Gemcitabineoxaliplatin combination in heavily pretreated metastatic breast cancer: a pilot study on 43 patients.
Breast J 2007 ; 13 (2) : 165-71.
66
 HERCEPTIN® - TRASTUZUMAB
Cancers du sein métastatiques, en association avec paclitaxel + carboplatine et en
association avec docetaxel + carboplatine (protocole TCH)
L’adjonction de carboplatine (AUC 6) améliore les taux de réponse et le temps jusqu’à
progression de l’association paclitaxel plus Herceptin® (trastuzumab), sans améliorer
cependant la durée de survie. Cependant l’adjonction de carboplatine n’améliore pas les
résultats de l’association docetaxel plus Herceptin® (trastuzumab).
Auteur
PEREZ
2005
[1]
ROBERT
2006
[2]
FORBES
2006
Traitement
n
Réponse %
Durée de
réponse
Temps jusqu’à
progression
Survie
Paclitaxel 80 mg/m2
hebd + Carboplatine
AUC 2 hebd +
trastuzumab hebd.
48
81
-
13,8
37
Paclitaxel q 3 s +
Trastuzumab hebd.
94
36
11
7,1
32,2
92
52
13
10,7
35,7
p = 0,03
p = 0,7
id + carboplatine
AUC 6
Docetaxel q 3 s +
Trastuzumab hebd.
id + carboplatine
AUC 6
[3]
p = 0,04
131
73
10,7
11
NR
132
73
9,4
10.3
NR
P = NS
p = NS
p = 0,5
Cancers du sein métastatiques, en association avec vinorelbine
L’association vinorelbine + Herceptin® semble donner des résultats comparables aux
associations taxanes + Herceptin® [4, 5, 6], avec un profil de tolérance favorable, mais il n’y a
pas d’études comparant directement ces 2 traitements associés à l’ Herceptin®. En fonction du
nombre de lignes de traitement antérieures, les taux de réponses varient de 57 à 81 %, les
durées médianes de réponse de 7 à 17,7 mois, les temps médians jusqu’à progression de 5,6 à
16 mois et les médianes de survie de 6 à 37 mois.
Auteur
JAHANZEB
2002
[4]
BURSTEIN
2003
Traitement
n
Réponse %
Durée de
réponse
Temps jusqu’à
progression
Survie
Vinorelbine 30
mg/m2 hebd +
trastuzumab hebd.
37
79
-
16 mois
-
Vinorelbine 30
mg/m2 hebd +
trastuzumab hebd.
54
68
-
5,6 mois
6 mois
[5]
67
CHAN
2006
Vinorelbine 30
mg/m2 hebd +
trastuzumab hebd.
62
63
17,7
9,9
23,7
[6]
Cancers du sein métastatiques, en association avec gemcitabine
Deux études de phase II [7,8] ont montré que l’addition du trastuzumab à une chimiothérapie
comportant de la gemcitabine est associée à un taux de réponse (RR) plus élevé et à un
allongement du temps jusqu’à progression (TTP) ainsi qu’une amélioration de la survie globale
(OS) chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2+. Cependant, il s’agit
d’études portant sur peu de patientes (64 patientes incluses dans chaque étude).
Auteur
BRUFSKY
2006
[7]
Type d’étude
Phase II
N= 64
HER2+
O’SHAUGHNESSY Phase II
2004
N= 64
[8]
HER2+ 2ème
ligne
Schéma
thérapeutique
Toxicité
Gemcitabine 1250
mg/m2 J1 & J8 q 3
sem. + trastuzumab q
3s
RO = 53 % [40 ; 66]
TTP : 6 mois
Bien tolérée
Gemcitabine 1000
mg/m2 J1 et J8 q 3
sem. + trastuzumab
hebdo
RO = 38 % [40 ; 66]
Durée médiane réponses : 5,8
mois
TTP : 5,8 mois
Bien tolérée
Traitement adjuvant du cancer du sein, en association concomitante à une chimiothérapie
adjuvante comprenant docetaxel et carboplatine (protocole TCH)
L’étude de phase III BCIRG 006, de Slamon et al [9], a comparé l’association adriamycinecyclophosphamide suivie de docetaxel (ACT) dans un bras, avec adriamycinecyclophosphamide suivie de docetaxel et trastuzumab (ACTH) dans un deuxième bras et avec
anthracyclines.
Cet essai a fait l’objet d’une analyse intermédiaire, dont les résultats ont été présentés dans un
abstract.
Après un suivi médian de 36 mois, le trastuzumab a entraîné une amélioration significative de la
survie sans récidive par rapport au bras sans trastuzumab [HR = 0,61 pour ACTH (p <0,001) et
0,67 pour TCH (p = 0,0003)] et en survie globale [HR = 0,60 pour ACTH (p = 0,004) et 0,66
pour TCH (p = 0,017)].
Il n’y a pas eu de différence significative entre les deux bras comportant du trastuzumab (p =
0,42).
Il a également été observé une incidence significativement plus grande de baisse de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 10 % dans le bras avec trastuzumab ACTH
(18 %) en comparaison avec le bras sans trastuzumab ACT: (10 %, p = 0,0001), mais pas avec
l’association TCH (8,6 %, p = 0,5) ne comportant pas d’anthracyclines. Toutefois, cette chute de
la FEVG était réversible.
68
Cette étude n’a pas mis en évidence de différence significative entre les bras TCH et AC suivi
de TH sur la survie sans récidive ni sur la survie globale, en traitement adjuvant des cancers du
sein.
Néanmoins le schéma TCH peut être envisagé en traitement adjuvant des cancers du sein en cas
de contre-indication aux anthracyclines, bien que les données actuelles ne permettent pas
d’établir une évaluation pertinente du rapport bénéfices-risques pour cette situation.
Auteur
SLAMON
2006
[9]
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Essai de phase III, Bras contrôle (n=1072)
randomisé.
AC (60 et 600 mg/m²)
n= 3222
T (100 mg/m²).
Cancer du sein N+
durant 4 cycles (n=
ou N- à haut
1072).
risque, avec
surexpression de
HER2, en
ACTH (n=1074)
traitement
(trastuzumab durant 1
adjuvant.
an).
Résultats d’analyse
intermédiaire.
Toxicité
Diminution de la
FVEG :
ACT : 10 %
ACTH : 18 %
Réduction du risque de
rechute de 39 % pour
TCH : 8,6 %
ACTH [HR= 0,61
(p <0,001)], et de 33 % pour
TCH [HR= 0,67 (p= 0,0003)],
ou TCH (n=1074) :
par rapport au bras de
docetaxel : 75 mg/m² ; référence.
carbo platine AUC6,
durant 6 cycles).
Réduction relative du risque
de mortalité de 40 % pour
ACTH [HR = 0,60 (p=
0,004)] et de 34 % pour TCH
[HR = 0,66 (p=0,017)].
Cancers du sein métastatiques, trastuzumab en monothérapie en 1ère et en 2ème ligne de
chimiothérapie
Deux essais de phase II [10, 11] menés respectivement sur 105 et sur 114 patients, dont un essai
randomisé, ont évalué l’utilisation du trastuzumab en monothérapie en 1ère ligne de
chimiothérapie des cancers du sein métastatiques, retrouvant respectivement des taux de
réponse de 19 % et de 26 %.
Un essai de phase III [12], mené sur 222 patients, a évalué le trastuzumab chez des patients
pré-traités par au moins une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique (prétraités par une ou deux lignes de chimiothérapies antérieures). Le taux de réponse globale a été
de 11 %, avec une durée médiane de réponse de 9,1 mois et une médiane de survie de 13 mois.
Ces données ne permettent pas d’évaluer de façon pertinente le rapport bénéfice/risque de
cette situation.
69
Auteur
BASELGA
2005
[10]
Type d’étude
Phase II
n= 105
Trastuzumab en
monothérapie,
administré
toutes les 3
semaines, en 1ère
ligne de
chimiothérapie
chez des patients
atteints de
cancer du sein
métastatique et
HER2 positif, non
pré-traitées.
Schéma
thérapeutique
Trastuzumab :
- dose de charge
initiale de 8 mg/kg
- puis 6 mg/kg toutes
les 3 semaines, jusqu’à
progression de la
maladie ou sortie de
l’essai.
Médiane de 5 cycles
administrés.
Taux de réponse
globale : 19 %
Taux de réponse
globale chez les
patients avec IHC 3+
ou FISH positif : 23 %.
Toxicité
Effets adverses lié au
traitement les plus
fréquents :
- raideurs : 18 %
- fièvre : 15 %
- céphalées : 10 %
- nausées : 10 %
- asthénie : 10 %
Taux de bénéfice
clinique (taux de
réponse complète et
taux de réponse
partielle +
stabilisation la
maladie pendant au
moins 6 mois) : 33 %.
Taux de bénéfice
clinique de 36 % chez
les patients avec
IHC3+ ou FISH positif.
Temps médian
3,4 mois (écart : 0,6
mois à 23,6 mois).
VOGEL
2002
[11]
Phase II,
randomisée
n= 114
Evaluation d’une
CT de 1ère ligne
par trastuzumab,
chez des patients
atteints de
cancer du sein
métastatique,
HER2+
Bras 1 :
trastuzumab :
- dose de charge
initiale de 4 mg/kg
les semaines.
Bras 2 :
trastuzumab :
-dose de charge
initiale : 8 mg/kg.
les semaines.
Taux de réponse
objective : 26 %
(IC95 % : 18,2 % 34,4 %).
7 réponses
complètes.
23 réponses
partielles.
liés au traitement, les
plus fréquents :
- frissons : 25 %
- asthénie : 23 %
- fièvre : 22 %
- douleur : 18 %
- nausées : 14 %
Taux de réponse
parmi les 111
patients évaluables
IHC3+ et IHC 2+ :
- IHC3+ : 35 %
(IC95 % : 24,4 % 44,7 %).
- IHC2+ : 0% (IC95 % :
0 % - 15,5 %).
Taux de bénéfice
clinique :
- IHC3+ : 48 %
- IHC2+ : 7 %.
Taux de réponse
70
parmi les 108
patients avec et sans
amplification du gène
HER2 par FISH :
- avec FISH : 34 %
(IC95 % : 23,9 % 45,7 %)
- sans amplification
par FISH : 7 %
(IC95 % : 0,8 % 22,8 %)
Après un suivi de 12
mois, pas de
progression de la
maladie observée
chez :
- 17 patients (57 %)
sur 30 ayant eu une
réponse objective.
- 22 patients (51 %)
sur 43 ayant eu un
bénéfice clinique.
COBLEIGH
1999
[12]
Phase III
n= 222
Trastuzumab en
monothérapie,
chez des patients
atteints de
cancer du sein
métastatique et
HER2 positif, en
progression, prétraités par une
ou deux lignes de
chimiothérapies
antérieures.
Trastuzumab :
- dose de charges
initiale de 4 mg/kg IV
- puis 2 mg/kg IV
toutes les semaines.
8 réponses complètes
26 réponses
partielles.
Taux de réponse
globale : 15 %, pour
la population en
intention de traiter
(IC95% : 11 % à 21 %)
Durée médiane de
réponse : 9,1 mois.
Médiane de survie :
13 mois.
Evènement indésirable
le plus fréquent : fièvre
liée à la perfusion et/ou
frissons chez environ 40
des patients.
Effet adverse clinique le
plus fréquent :
dysfonction cardiaque
chez 4,7 % des patients.
Arrêt du traitement
chez 1 % des patients en
raison des effets
adverses.
Cancers du sein métastatiques, trastuzumab en association au paclitaxel, en 2ème ligne ou
3ème ligne de chimiothérapie
Une étude de phase II, de Leyland-Jones et al [13], menée sur 32 patients pré-traités a évalué
l’efficacité et la tolérance de l’association trastuzumab-paclitaxel au-delà de la 1ère ligne de
chimiothérapie, en situation métastatique.
Une extension de phase III, de Tripathy et al [14], menée sur 247 patients a évalué le
trastuzumab en association à une chimiothérapie, avec dans cette étude, un sous-groupe de
patients traités par trastuzumab associé au paclitaxel.
Ces données ne sont actuellement pas suffisantes pour établir le rapport bénéfice/risque de
cette situation.
71
Auteur
LEYLANDJONES
2003
[13]
TRIPATHY
2004
[14]
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Phase II
n= 32
Association
trastuzumab/
paclitaxel chez
les patients avec
un cancer du sein
métastatique
HER2+.
Majorité des
patients inclus
pré-traités pour
leur maladie
métastatique.
Trastuzumab, dose de
charge : 8 mg/kg à J1
+ paclitaxel 175
mg/m² à J0.
Puis administration de
trastuzumab 6 mg/kg,
le même jour que
paclitaxel 175 mg/m²,
durant 7 cycles.
Extension d’une
phase III
randomisée
n= 247
Evaluation d’un
traitement par
trastuzumab,
Cancer du sein
métastatique/
Groupe 1 : n= 154
Groupe 2 : n= 93
Chez les patients
répondeurs : poursuite
du trastuzumab en
monothérapie toutes
les 3 semaines, jusqu’à
progression ou sortie
de l’essai.
66 % des patients du
groupe 1 et 76 % du
groupe 2, recevant :
trastuzumab + une
chimiothérapie.
Taux de réponse
objective : 59 %.
4 réponses
complètes.
15 réponses
partielles.
Maladie stable chez 7
patients (22 %).
Durée médiane de
réponse : 10,5 mois.
Temps médian
jusqu’à progression
12,2 mois.
Toxicité
Effets adverses les plus
fréquents :
- myalgie
- paresthésies
- alopécie
- asthénie/
liés au trastuzumab :
- réactions lors de la
perfusion.
- dysfonction cardiaque.
Diminution de la
fraction d’éjection
ventriculaire ≥ 15 % chez
10 patients, dont un seul
présentant des signes
cliniques d’insuffisance
cardiaque.
Taux de réponse
objective :
- groupe 1 : 14 %
- groupe 2 : 11 %
Dysfonction cardiaque
symptomatique ou
asymptomatique :
- groupe 1 : 9 %
- groupe 2 : 2 %.
Durées médianes de
réponse n’excédant
pas 6 mois dans les 2
groupes.
groupe 1 recevant
trastuzumab +
paclitaxel.
groupe 2 recevant
trastuzumab +
paclitaxel
Autres patients
recevant trastuzumab
en monothérapie ou en
association à une
radiothérapie
palliative.
72
1.
Perez EA, Suman VJ, Rowland KM, et al. Two concurrent phase II trials of
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74
 MYOCET® - DOXORUBICINE LIPOSOMALE
Cancers du sein métastatiques, en monothérapie
Une étude randomisée [1] a comparé le Myocet® (75 mg/m²) avec la doxorubicine libre (75
mg/m²) toutes les 3 semaines en première ligne thérapeutique chez 224 patientes atteintes de
cancer du sein métastatique.
Le taux de réponse (26 %) dans les 2 bras, le temps jusqu’à progression (2,9 mois pour le
Myocet® et 3,1 mois pour la doxorubicine libre) ainsi que la survie globale (16 mois pour le
Myocet® et 20 mois pour la doxorubicine libre) n’étaient pas significativement différents dans
les 2 bras.
Le taux de nausées (p=0,06) et d’infections (p=0,09) sévères (grade 3-4) était plus fréquent
chez les patientes traitées par Myocet®, mais le taux de cardiotoxicité sévère (diminution de la
FEVG ou insuffisance cardiaque clinique) était significativement inférieur dans le bras Myocet®
(13 % dont 2 cas d’insuffisance cardiaque) que dans le bras doxorubicine libre (29 % dont 9 cas
d’insuffisance cardiaque) (p=0,0001).
Auteur
HARRIS
2002
[1]
Type d’étude
N= 224
Métastatique 1ère
ligne
Schéma
thérapeutique
Myocet® (75
mg/m²) Vs
doxo libre (75
mg/m²) q3s
2 bras comparables :
RO: 26 % 2 bras
TTP : 2,9 mois M vs 3,1 mois
DL
OS : 16 mois vs 20 mois
NS
Toxicité
Toxicité cardiaque
sévère inférieure
pour Myocet
1.
Harris L, Batist G., Belt R. et al. Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional
doxorubicin in a randomised multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma.
Cancer 2002 ; 94 (1) : 25-36.
75
 TAXOTERE® - DOCETAXEL
Cancers du sein en situation
(Farmorubicine® et génériques)
métastatique,
en
association
avec
l’epirubicine
Il existe quelques études de phases I pour lesquelles l’association docetaxel-épirubicine a été
évaluée chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique, notamment en 1ère ligne de
traitement. Ces essais ont montré qu’il y avait une toxicité dose-limitante représentée
principalement par la neutropénie fébrile. Les taux de réponse objective allaient de 50 % à 66 %
[1, 2, 3, 4, 5].
L’étude de phase II de Bonneterre et al, a été menée chez 142 patientes afin d’évaluer
l’efficacité et la tolérance de l’association docetaxel-épirubicine en 1ère ligne de traitement
d’un cancer du sein métastatique [6].
Dans cet essai était comparé un schéma associant docetaxel à 75 mg/m² et épirubicine à 75
mg/m² (protocole ET) avec un schéma associant 5-FU (500 mg/m²), épirubicine (75 mg/m²) et
cyclophosphamide à 500 mg/m² (protocole FEC), administrés toutes les 3 semaines.
Après un suivi médian de, respectivement, 7 et 6 cycles, les taux de réponses étaient de 59 %
(95 % CI ; 47-70 %) dans le bras traité par le protocole ET et de 32 % (95 % CI ; 21-43 %) dans le
bras traité par FEC. La durée de réponse médiane était de 8,6 mois dans le groupe ET (95 % CI ;
7,2-9,6 mois) et de 7,8 mois (95 % CI ; 6,5-10,4 mois) dans le groupe FEC. Le temps médian
jusqu’à progression était de 7,8 mois pour le bras traité par ET (95% CI, 5,8-9,6 mois) et de 5,9
mois (95 % CI ; 4,6-7,8 mois).
Après un suivi médian de 23,8 mois, la survie médiane était de 34 mois pour le groupe ET et de
28 mois pour le groupe FEC. Les toxicités hématologiques étaient plus fréquentes dans le
groupe ET avec des épisodes de neutropénie fébrile rapportés chez 13 patientes (18,6 %).
Cancers du sein métastatiques, en association avec gemcitabine
Une étude récente de phase III [7] comparant gemcitabine-docetaxel (GD) avec capécitabinedocetaxel (CD) pour le cancer du sein métastatique montre une survie sans progression
comparable, avec une toxicité moindre pour les patientes sous GD, en termes d’arrêts de
traitement pour effets secondaires (p=0,0014). De nombreuses études de phase II [8-14] ont
montré un bénéfice apparent quant à l’association du docetaxel à la gemcitabine avec des taux
de réponse globalement supérieurs à 50 %.
Cependant, il existe une alternative thérapeutique, le Gemzar® (gemcitabine) étant indiqué
selon son AMM, dans les cancers du sein métastatiques en association au paclitaxel.
Auteur
CHAN
2005
[7]
Type d’étude
Phase III
n= 305
1ère/2nde ligne
M+ après
anthracyclines
Schéma
thérapeutique
Gemcitabine
1000mg/m² J1 et J8
Docetaxel 75mg/m²
J1 (reprise J21) vs
Capécitabine
2500mg/m² J1à J14
Docetaxel 75mg/m²
J1 (reprise J21)
Taux global de réponse :
32 % pour GD et CD
PFS : 35 mois GD et CD
Toxicité
Arrêt pour EIG 13 % GD
vs 28 % CD (p=0,0014)
76
PALMERI
2005
[8]
Phase II
n=58
1ère ligne M+
après
anthracyclines
pour 52% des
patientes
Gemcitabine
800mg/m² J1, J8 et
J15
Docetaxel 35mg/m²
J1, J8 et J15
Reprise J28
Taux de réponse = 64,3 % 48,3 % de neutropénie
dont 16,1 % de réponse
dont 14 % de grade 3-4
complète et 48,2 % de
34,5 % d’alopécie
réponse partielle
Durée médiane de survie =
22,1 mois
progression = 13,6 mois
BRANDI
2004
[9]
Phase II
n=53
2ème ligne M+
après
anthracyclines
Gemcitabine
1000mg/m² J1 et J8
Docetaxel 80mg/m²
J8
Reprise J21
Taux de réponse = 52,8 %
complète et 43,4 % de
réponse partielle
Durée médiane de réponse
= 6 mois
16,5 mois
progression = 7,5 mois
MAVROUDIS
[10]
Phase II
n=52
1ère ligne M+
après
anthracyclines
Gemcitabine
1500mg/m² J1 et J14
Docetaxel 65mg/m²
J1 et J14
Reprise J28
Taux de réponse = 59 %
dont 13 % de réponse
complète et 46 % de
réponse partielle
33 % de neutropénie de
grade 3
PELEGRI
2004
[11]
Phase II
n=51 dont 35
patientes
évalués pour la
toxicité et 32
pour l’efficacité
1ère ligne M+
Gemcitabine
2500mg/m² J1 et J14
Docetaxel 65mg/m²
J1 et J14
Reprise J28
réponse partielle
grade 3
LAUFMAN
2001
[12]
Phase II
n= 39
1ère/2nde ligne
M+ après
anthracyclines
pour 88% des
patientes
Gemcitabine
800mg/m² J1, J8 et
J15
Docetaxel 100mg/m²
J1
Reprise J28
réponse partielle
24,5 mois
FOUNTZILAS
2000
[13]
Phase II
n=39
Cancer avancé
après
anthracyclines
Gemcitabine
1000mg/m² J1 et J8
Docetaxel 75mg/m²
J1
Reprise J21
49 % de neutropénie
77 % d’alopécie
complète
Durée médiane de réponse
= 10,3 mois
12,7 mois
progression = 7 mois
MAVROUDIS
1999
[14]
Phase II
n= 52
1ère/2nde ligne
M+ après
anthracyclines
Gemcitabine
900mg/m² J1 et J8
Docetaxel 100mg/m²
J8
Reprise J21
réponse partielle
Durée médiane de
réponse = 3,6 mois
progression = 8 mois
grade 3 et 10 % de
neutropénie de grade 4
77
Traitement adjuvant du cancer du sein, en association concomitante à une chimiothérapie
adjuvante comprenant docetaxel et carboplatine (protocole TCH)
L’étude de phase III BCIRG 006, de Slamon et al [15], a comparé l’association adriamycinecyclophosphamide suivie de docetaxel (ACT) dans un bras, avec adriamycinecyclophosphamide suivie de docetaxel et trastuzumab (ACTH) dans un deuxième bras et avec
anthracyclines.
Cet essai a fait l’objet d’une analyse intermédiaire, dont les résultats ont été présentés dans un
abstract. Après un suivi médian de 36 mois, le trastuzumab a entraîné une amélioration
significative de la survie sans récidive par rapport au bras sans trastuzumab [HR = 0,61 pour
ACTH (p <0,001) et 0,67 pour TCH (p = 0,0003)] et en survie globale [HR = 0,60 pour ACTH
(p = 0,004) et 0,66 pour TCH (p = 0,017)].
Il n’y a pas eu de différence significative entre les deux bras comportant du trastuzumab (p =
0,42). Il a également été observé une incidence significativement plus grande de baisse de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 10 % dans le bras avec trastuzumab
ACTH (18 %) en comparaison avec le bras sans trastuzumab ACT: (10 %, p = 0,0001), mais
pas avec l’association TCH (8,6 %, p = 0,5) ne comportant pas d’anthracyclines. Toutefois, cette
chute de la FEVG était réversible.
Cette étude n’a pas mis en évidence de différence significative entre les bras TCH et AC suivi
de TH sur la survie sans récidive ni sur la survie globale, en traitement adjuvant des cancers du
sein.
Néanmoins, le schéma TCH peut être envisagé en traitement adjuvant des cancers du sein en
cas de contre-indication aux anthracyclines, bien que les données actuelles ne permettent pas
d’établir une évaluation pertinente du rapport bénéfices-risques pour cette situation.
Auteur
SLAMON
2006
[15]
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Essai de phase III, Bras contrôle :
Résultats d’analyse intermédiaire.
AC (60 et 600 mg/m²)
randomisé.
T (100 mg/m²),
n= 3222
Cancer du sein N+ toutes les 3 semaines,
Réduction du risque de rechute de
ou N- à haut risque, durant 4 cycles (n=
39 % pour ACTH [HR= 0.61
avec surexpression 1072).
(p<0,001)], et de 33 % pour TCH
de HER2, en
ACTH (trastuzumab [HR= 0,67 (p= 0,0003)], par
traitement
durant 1 an). N=1076 rapport au bras de référence.
adjuvant.
ou TCH (docetaxel :
75 mg/m² ; carbo
platine AUC6, toutes
les 3 semaines durant
6 cycles). N= 1074
Toxicité
Diminution de la
FVEG :
ACT : 10 %
ACTH : 18 %
TCH : 8,6 %
Réduction relative du risque de
mortalité de 40 % pour ACTH
[HR = 0,60 (p= 0,004)] et de 34 %
pour TCH [HR = 0.66 (p=0,017)].
1.
Viens P, Roche H, Kerbrat P et al. Epirubicin in combination with docetaxel as 1rst line chemotherapy
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79
EXPERTS ET GROUPES DE TRAVAIL AYANT PARTICIPE A CES TRAVAUX
Groupe Médico-Pharmaceutique
Groupe de Travail « Sein – Gynéco » :
Pierre FUMOLEAU, coordonnateur du groupe de travail
« sein », Oncologue médical, Dijon
Fabienne DIVANON, Pharmacien, Caen
Dominique JAUBERT, Oncologue médical, Bordeaux
Isabelle MADELEINE-CHAMBRIN, Pharmacien, Paris
Muriel PAUL, Pharmacien, Créteil
Frédéric PINGUET, Pharmacien, Montpellier
Eric PUJADE-LAURAINE, Oncologue médical, Paris
Christian RICHE, responsable « pharmacovigilance »,
Pharmacologue, Brest
Xavier ARMOIRY, Pharmacien, Bron
David ASSOULINE, Oncologue médical, Grenoble
Alain ASTIER, Pharmacien, Créteil
Dominique BREILH, Pharmacien, Bordeaux
David COEFFIC, Oncologue médical, Grenoble
Thierry CONROY, Oncologue médical, Nancy
Stéphane CULINE, Oncologue médical, Créteil
Jean-Yves DOUILLARD, Oncologue médical, Nantes
Jean GENEVE, Oncologue médical, Paris
Marie-Caroline HUSSON, Pharmacien, Le Kremlin
Bicêtre
Norbert IFRAH, Onco-hématologue, Angers
Claude LINASSIER, Onco-hématologue, Tours
Samuel LIMAT, Pharmacien, Besançon
Michel MARTY, Oncologue médical, Paris
Pierre MONGIAT-ARTUS, Urologue, Paris
Catherine MONTAGNIER-PETRISSANS, Pharmacien,
Paris
Aline MOUSNIER, Pharmacien, Nice
Catherine OLLIVIER, Pharmacien, Caen
Christine PIVOT, Pharmacien, Lyon
Marie-Claude SAUX, Pharmacien, Pessac
Jean-François TOURNAMILLE, Pharmacien, Tours
Marie-Christine WORONOFF, Pharmacien, Besançon
Comité de Lecture
Thomas BACHELOT, Oncologue médical, Lyon
Mario CAMPONE, Oncologue médical, Nantes
Régine CHEVRIER, Pharmacien, Clermont-Ferrand
Marc ESPIE, Oncologue médical, Paris
Robert FARINOTTI, Pharmacien, Paris
Gilles FREYER, Oncologue médical, Pierre Bénite
Françoise GRUDE, Pharmacien, Angers
Xavier PIVOT, Oncologue médical, Besançon
Henri ROCHE, Oncologue Médical, Toulouse
Daneil SERIN, Radiothérapeute, Avignon
AFSSAPS : Le GTOH (Groupe de Travail en Onco-Hématologie) du 20 novembre 2009 présidé par Michel
Marty, le Comité de Qualification du 14 décembre 2009 présidé par Charles Caulin et la Commission
d’AMM du 7 janvier 2010 présidée par Daniel Vittecocq n’ont pas émis de veto.
Pilotage Afssaps : Nathalie Dumarcet, Médecin ; Muriel Uzzan, Pharmacien ; Alexandre Moreau,
Pharmacien et Ventzislava Petrov-Sanchez, Pharmacien.
HAS : La Commission de Transparence du 13 janvier 2010 présidée par le Pr. Gilles Bouvenot a examiné ce
document et n’a pas émis d’objection à sa publication.
Pilotage Institut National du Cancer
Natalie Hoog-Labouret, Médecin, responsable du Département Médicaments ;
Gisèle Do Outeiro, Médecin, chef de projet et Benoît Mourlat, Pharmacien, chargé de projet.
80

Cancers du sein : Référentiels de bon usages hors GHS

Transcription

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