Les inhibiteurs de la neuraminidase peuvent-ils

Notes sur les technologies de la santé en émergence
numéro 27
novembre 2001
Les inhibiteurs de la neuraminidase
peuvent-ils prévenir la grippe?
Sommaire
ü Deux inhibiteurs de la neuraminidase, le
zanamivir et l'oseltamivir, sont bien tolérés et
diminuent le risque de contracter la grippe tant
chez des personnes saines que chez des
personnes à risque de subir des complications.
ü Pour cause d'insuffisance de données
probantes, on ne peut conclure que les
inhibiteurs de la neuraminidase réduisent les
complications et les taux d'hospitalisation et de
mortalité dus à la maladie confirmée en
laboratoire.
ü À l'évidence, l'amantadine, le zanamivir et
l'oseltamivir sont différents sous bien des
aspects, mais le rôle relatif de ces différences
dans leur efficacité pratique globale respective
est difficile à évaluer en raison de l'absence
d'essais cliniques comparatifs.
La technologie
La neuraminidase est une enzyme du virus grippal
qui favorise la libération des virions grippaux des
cellules hôtes infectées vers les sécrétions des voies
respiratoires et, par là, la propagation de la maladie 1.
L'amélioration des connaissances sur la structure et
les fonctions de la neuraminidase dans les années
1980 a suscité la mise au point de plusieurs
inhibiteurs de la neuraminidase (IN), mis à l'essai
chez l'humain depuis le milieu des années 1990.
(communication personnelle du 30 août 2001 avec
Hoffmann-La Roche). Les deux médicaments sont
indiqués dans le traitement de la maladie aiguë non
compliquée provoquée par l'infection grippale.
Groupe cible
Chaque année, de nombreuses personnes manifestent
une série de symptômes appelée grippe clinique ou
affection d'allure grippale (AAG). Durant la saison de
la grippe, les consultations médicales pour cause
d'AAG représentent de 3 % à 6 % des consultations
externes totales2 . Seuls quelques-uns des malades
atteints d'une AAG souffrent en réalité d'une infection
grippale, l'apparition des symptômes des AAG étant
due à d'autres micro-organismes pathogènes
saisonniers.
L'épidémie grippale saisonnière est attribuable à l'un
ou l'autre des deux virus grippaux, le virus A et le
virus B. L'infection par le virus A est plus fréquente et
s'accompagne de symptômes plus graves que ceux de
l'infection par le virus B. La population ne peut se
prémunir naturellement contre l'infection car les deux
types de virus subissent des mutations génétiques
donnant lieu à la création de nouvelles souches
virales.
On a évalué l'efficacité de deux IN dans la
prévention de la grippe, à savoir le zanamivir,
poudre pour inhalation, mis au point par Biota/
GlaxoSmithKline et commercialisé sous le nom de
RelenzaMC , et l'oseltamivir, préparation orale mise
sur le marché par Gilead/Hoffmann-La Roche sous
l'appellation commerciale de Tamiflu MC1.
C'est un fait admis que la morbidité et la mortalité
reliées à la grippe sont principalement attribuables
aux complications qui surviennent chez les personnes
atteintes de maladies respiratoires ou cardiaques
chroniques. La mortalité par suite d'infection grippale
est fréquente chez les personnes âgées 3. Les autres
personnes à risque sont celles souffrant de
néphropathie chronique ou de diabète, et les
immunodéprimés3 . Le taux d'hospitalisation pour
motif de grippe va de 0,04 % à 0,1 %3,4 s'agissant des
personnes en bonne santé par ailleurs, et de 1,09 % à
6,8 %5 dans les populations à risque. Santé Canada
estime que le nombre de décès dus à la grippe au
Canada varie de 500 à 1 500 chaque année6.
Stade de la réglementation
Traitements actuels
À l'heure actuelle, ni l'utilisation du zanamivir ni celle
de l'oseltamivir n'ont été autorisées dans la prévention
(prophylaxie) de la grippe au Canada. Hoffmann-La
Roche a présenté une demande d'approbation de cette
indication à Santé Canada concernant l'oseltamivir
L'immunisation par la vaccination et la prophylaxie
médicamenteuse d'appoint constituent les mesures
préventives de la grippe. Actuellement, un médicament, l'amantadine, est autorisé dans la prévention de
la grippe au Canada. La thérapie prophylactique peut
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
s'étendre à toute la période d'activité virale (soit, une
prophylaxie saisonnière) ou ne commencer qu'à la
suite d'une exposition virale présumée (c.-à-d., une
prophylaxie post-exposition)7,8. Les données de la
surveillance sont essentielles à la détermination du
type de prophylaxie.
L'amantadine, à la dose de 100 mg administrée une
ou deux fois par jour en prévention post-exposition à
huit adultes sains, empêchera la survenue d'un cas
d'AAG confirmée en laboratoire (AAG-CL)
(intervalle de confiance (IC) de 95 % : 5 à 23 ) par
rapport au placebo9. La cessation prématurée du
traitement pour cause d'effets indésirables survient
chez 3 % (IC de 95 % : 2 % à 4 %) des adultes sains 9 .
On estime que les taux d'abandon en centres
d'accueil et d'hébergement vont de 2 % à 13,8 %10,11 .
L'amantadine est inefficace contre les virus
grippaux de type B. D'autre part, la documentation
mentionne l'existence de virus grippaux de type A
résistants à l'amantadine qui conservent leur pouvoir
pathogène pendant l'épidémie9 . On préconise d'adapter
la posologie en cas d'insuffisance rénale 8.
Posologie et coût potentiel
On a examiné l'efficacité prophylactique contre la
grippe contractée de façon naturelle du zanamivir à
raison de 10 mg (en inhalation) par jour et de
l'oseltamivir à la dose de 75 mg administrée par la
voie orale une ou deux fois par jour, durant neuf à 42
jours. En ce qui concerne l'oseltamivir, on propose
d'adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale.
À l'heure actuelle, les IN sont indiqués dans le
traitement de l'infection aiguë, mais pas en
prévention. Le coût de base (en ne tenant pas compte
de la marge bénéficiaire et des honoraires de
pharmacien) de Relenza DiskhalerMC , qui renferme 20
doses de 5 mg, est de 3,69 $ la dose de 10 mg. Quant
à TamifluMC , son coût s'élève à 4,43 $ la dose de
75 mg12.
Taux d'utilisation
Au Canada, le choix des mesures prophylactiques
contre la grippe est déterminé principalement en
fonction des recommandations du Conseil consultatif
national de l'immunisation (CCNI) 8 . L'utilisation de
l'amantadine est préconisée dans les cas suivants :
chez les personnes à risque élevé pendant les poussées
de grippe en établissements de santé; lorsque la
vaccination est soit indisponible, contre-indiquée ou
supposément inefficace; en tant que mesure d'appoint
à la vaccination tardive ou à la vaccination de
personnes immunodéprimées; chez les dispensateurs
de soins, non immunisés, de personnes à risque. Le
CCNI a également relevé des situations (p. ex.,
poussée de grippe de type B) où la prescription d'IN
en prévention serait appropriée. L'autorisation
réglementaire ainsi que la disponibilité de données
probantes démontrant l'efficacité pratique de ces
agents par comparaison avec l'amantadine orienteront
sans doute la nature des recommandations quant à
leur utilisation à l'avenir.
Activités dans le domaine
Parmi les autres agents prophylactiques disponibles
ailleurs qu'au Canada, mentionnons la rimantadine,
apparentée à l'amantadine, et l'arbidol (un inhibiteur
de fusion). Un autre IN, RWJ-270201, est
actuellement mis à l'épreuve chez l'humain dans le
cadre d'essais cliniques de phase III.
Données probantes
Prophylaxie saisonnière chez des adultes sains non
immunisés :
Zanamivir : Un compte rendu13 d'essai clinique à
double insu, à répartition aléatoire et comparatif
(placebo), effectué en 1997 à 1998, rapporte que le
zanamivir en inhalation à raison de 10 mg une fois
par jour, dès le début d'une épidémie régionale et de
façon continue pendant les quatre semaines suivantes,
est efficace.
Oseltamivir : Le rapport de deux essais cliniques 14,15 à
double insu, à répartition aléatoire et comparatifs
(placebo), qui se sont déroulés respectivement aux
États-Unis (1997 à 1998) et au Japon (1998 à 1999),
fait mention de l'efficacité de l'oseltamivir à la dose de
75 mg administrée par la voie orale une ou deux fois
par jour pendant six semaines, dès le début de la
saison grippale locale. Certains participants (~7 %) de
l'étude japonaise sont âgés de plus de 65 ans.
Prophylaxie saisonnière chez des personnes à
risque :
Zanamivir : Aucun renseignement à ce sujet n'est
disponible.
Oseltamivir : Deux résumés et un rapport publié
décrivent un essai clinique prophylactique, à double
insu et comparatif (placebo) qui s'est déroulé au cours
de la saison 1998 à 1999 auprès d'une population âgée
immunisée (âge médian = 82 ans, gamme = 65-96) 16-18.
Les 548 participants, habitant dans une maison
résidentielle ou un centre d'hébergement pour
personnes âgées, ont été traités par l'oseltamivir à la
dose de 75 mg une fois par jour pendant six semaines.
Les complications, définies comme étant une otite,
une sinusite ou une infection des voies respiratoires
basses, ont été réduites de façon notable dans le
groupe sous oseltamivir, quoique cette diminution ne
soit pas d'importance chez les personnes dont la
symptomatologie correspond à la définition d'une
AAG-CL.
Prophylaxie post-exposition au sein de familles :
Zanamivir : Un essai clinique à double insu a réparti
de façon aléatoire 337 familles (de deux à cinq
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est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
membres) dans deux groupes, l'un traité par le
zanamivir à raison de 10 mg par jour, l'autre par le
placebo, pendant 10 jours en commençant dans les 36
heures de l'apparition d'une AAG chez un membre de
la famille (traité par le zanamivir à la dose de 10 mg
deux fois par jour pendant cinq jours)19 .
Oseltamivir : Un essai clinique semblable 20 a assigné
au hasard 374 familles (de deux à neuf membres) soit
dans le groupe de l'oseltamivir à raison de 75 mg par
jour, soit dans le groupe du placebo, pendant sept
jours en commençant dans les 48 heures de
l'apparition d'une AAG chez un membre de la famille.
Prophylaxie post-exposition chez des personnes à
risque :
Zanamivir : Plusieurs comptes rendus décrivent trois
essais cliniques ouverts, à visée prophylactique, qui se
sont déroulés dans des centres d'accueil et
d'hébergement21-27. À cause de lacunes de conception,
les données sur l'efficacité, tirées de ces essais, ne
sont pas concluantes; à noter, cependant, que 84,4 %
(233/276) des participants des trois essais ont terminé
la thérapie de deux semaines sans difficulté. De
nombreux participants sont aux prises avec des
affections concomitantes.
Oseltamivir : Deux essais cliniques canadiens, ouverts
et sans répartition aléatoire, décrits dans plusieurs
comptes rendus, examinent l'utilisation de l'oseltamivir
durant des poussées de grippe28,29. Il est impossible de
tirer des conclusions quant à l'efficacité du
médicament en raison des limites inhérentes à la
conception des essais, mais 97,6 % (971/995) des
participants ont été en mesure de terminer une cure
prophylactique médiane de neuf jours (gamme de
cinq à 12 jours). Un petit nombre d'abandons, soit
9/995 (0,9 %), sont dus à la transformation du
régime préventif en régime thérapeutique dans les cas
où une AAG est apparue dans les 48 premières heures
de la prophylaxie.
Les données probantes disponibles permettent de
conclure que les IN sont bien tolérés et réduisent le
risque de contracter la grippe tant chez des personnes
saines que chez des personnes à risque de subir des
complications.
Prophylaxie saisonnière
Personnes saines
non immunisées
Personnes à risque
Prophylaxie post-exposition
Personnes saines (familles)
Personnes à risque
Plusieurs aspects de l'utilisation des IN soulèvent
encore des questions. La réduction des complications de la grippe, plutôt que des complications qui
découlent de la grippe, indique que l'on ne peut
évaluer pleinement l'impact des IN sur des issues
graves. De plus, on ne peut évaluer l'incidence des IN
sur les taux d'hospitalisation et de mortalité, pour
cause d'insuffisance de données probantes. Le fait de
disposer de faits concluants à propos de ces bienfaits
influencera sans doute le mode d'utilisation pratique
des IN.
Le coût du traitement permettant de prévenir un cas
d'AAG-CL (NPT x coût du traitement), est énorme et
peut se révéler prohibitif en regard du coût de la
version générique de l'amantadine. Il faut, toutefois,
tenir compte des différences entre les IN et
l'amantadine quant au potentiel nocif, aux schémas de
résistance virale et au spectre d'activité. Mais, sans
essais cliniques comparatifs et données sur l'innocuité
à long terme des IN, il est difficile d'évaluer ces
différences.
À noter, également, que les IN sont différents les uns
des autres. Même si le coût du traitement par le
zanamivir est moins élevé que celui faisant intervenir
l'oseltamivir, le mode d'administration du zanamivir,
l'inhalation, peut en limiter l'utilité chez les personnes
très âgées ou chez les personnes souffrant de
bronchopneumopathie obstructive chronique 30 . De son
côté, l'oseltamivir peut causer des nausées (nombre
nécessaire pour être nocif (NNN) 32; IC de 95 % : 21
à 68) et des vomissements (NNN 89; IC de 95 % : 48
à 456). L'importance de ces différences sur l'efficacité
pratique relative est encore indéterminée.
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Tableau 1: Nombre de personnes à traiter (NPT) pour prévenir un cas
supplémentaire d’affection d’allure grippale confirmée en
laboratoire
Mode d’utilisation des IN
Questions d'implantation
14 (8 à 41)14
à 27 (17 à 61)1 5
--
25 (14 à 65)16
18 (12 à 29)19
--
15 (11 à 24)2 0
--
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Technology report no 13.
Ce résumé à été préparé par
Donald R. Husereau, B. Sc. Pharm. M. Sc., CCOHTA
et a été critiqué par des pairs :
Allison McGeer, M.D. F.R.C.P.C.
Professeure agrégée, Médecine de laboratoire et de
biopathologie, Université de Toronto.
Jonathan B. Angel, M.D.
Professeur agrégé en médecine, Dépt. des maladies
infectueuses, Université d’Ottawa, Hôpital d’Ottawa.
Le contenu est à jour au mois de novembre 2001.
ISSN 1488-6332 (en ligne)
ISSN 1486-2972 (imprimé)
Numéro de la convention de
poste-publications : 40026386
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)