neurorehabilitation and neuroprosthetic - ETH E

DISS.-No. ETH 21860
NEUROREHABILITATION AND NEUROPROSTHETIC TECHNOLOGIES
TO REGAIN MOTOR FUNCTION FOLLOWING SPINAL CORD INJURY
A thesis submitted to attain the degree of
DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
RUBIA JOSEPHINA ARNOLDINA VAN DEN BRAND
Master’s Degree Health Sciences, Maastricht University
born on 26.10.1977
citizen of
The Netherlands
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. M. Schwab
Prof. Dr. R. Riener
Prof. Dr. G. Courtine
2014
SUMMARY
Spinal cord injury (SCI) leads to a range of disabilities, including locomotor impairments that seriously diminish the
patients’ quality of life. Strategies to promote functional recovery after severe SCI will undoubtedly include
approaches to regenerate injured pathways. The present work pursues a less ambitious, but potentially more rapidly
applicable approach to improve function after SCI by applying neurorehabilitation augmented with neuroprosthetic
technologies. In an intact situation, the production of standing and walking results from the integration of information
within spinal neuronal networks that receive signals from supraspinal centers and afferent pathways. In the majority
of cases, the spinal neuronal networks that coordinate leg movements are located below the injury. Due to the
interruption of supraspinal signals, these networks are in a non-functional state. Over the past decades multiple
research groups have developed interventions to access dormant spinal networks in order to enable functional states
during rehabilitation. The underlying objective is to promote activity-dependent plasticity in the trained sensorimotor
pathways.
During my thesis, I contributed to the development of neuroprosthetic technologies that provide a powerful
means to reanimate non-functional networks. The aim of these paradigms is to mimic the supraspinal signals that are
normally delivered to spinal locomotor circuits to generate hindlimb motor function. These technologies include: (i) An
electrical spinal neuroprosthesis that replaces the supraspinal excitatory drive to augment the central state of
excitability, and thus increase the susceptibility of spinal circuits to respond to afferent input. (ii) A chemical spinal
neuroprosthesis mimicking the supraspinal source of monoaminergic neuromodulation that promotes locomotor
permissive states of spinal circuits. (iii) A robotic postural neuroprosthesis that provides optimal conditions of posture
and balance, which enable sensory feedback to become a source of motor control after severe SCI. Multifactorial
statistical analyses revealed that each sub-system of the developed neuroprosthetic technologies mediates distinct
influences on the production of gait performance, suggesting targeting of selective spinal circuits. Optimal
combinations of neuroprosthetic technologies transformed lumbosacral locomotor circuits from dormant to highly
functional states, which enabled paralyzed rats with complete SCI to perform weight-bearing stepping with plantar
placement for extended periods of time. After eight weeks of locomotor training enabled by an electrochemical
neuroprosthesis, rats with complete SCI exhibited significantly improved gait performance, which was associated with
activity-dependent plasticity in lumbosacral circuits. Trained rats were able to instantaneously adapt hindlimb
locomotor patterns to changes in speed, load and direction of stepping in the complete absence of brain input. Under
these conditions, ‘the smart spinal brain’ interprets multifaceted afferent information to generate motor outputs that
meet both internal and external requirements for maintaining successful locomotor states despite dramatic changes
in environmental conditions.
Non-ambulatory individuals with severe SCI typically exhibit progressive neuronal dysfunction in the chronic
stage of injury. To investigate the underlying mechanisms, we developed a new model of severe SCI that consists of
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two opposite side, staggered lateral hemisections. This SCI completely interrupts direct supraspinal input to spinal
locomotor circuits, but spares a bridge of intact neural tissue through which intraspinal remodeling could occur. This
SCI not only led to permanent paralysis but also triggered various functional alterations that resembled the signature
characteristics of neuronal dysfunction seen in human individuals. Anatomical analyses revealed that undirected
compensatory plasticity of sub-lesional spinal circuits was in part responsible for neuronal dysfunction in the chronic
stage of severe SCI. This aberrant sprouting led to a chaotic recruitment of sensorimotor circuits that contributed to
the emergence of abnormal reflex properties and deterioration of gait performance.
We next investigated whether neurorehabilitation augmented with neuroprosthetic technologies was able to
prevent the development of neuronal dysfunction, and instead improve functional recovery, in rats with two opposite
side, staggered lateral hemisections. For this aim, we developed a rehabilitation program combining (i) automated
treadmill-based training to induce beneficial activity-dependent plasticity of sub-lesional spinal circuits and (ii)
overground, active training encouraging the rat to engage its paralyzed hindlimbs in order to promote remodeling of
descending neuronal pathways. After eight weeks of active training, paralyzed rats recovered the capacity to initiate
and sustain full-weight bearing bipedal locomotion overground, and even to climb staircases and avoid obstacles.
Combinations of anatomical and complementary experiments demonstrated that training promoted multi-level
plasticity of spared neuronal pathways above and across the lesion, which restored supraspinal control of
lumbosacral locomotor circuits. Rats that were exclusively trained on the treadmill showed improved stepping
capacities, but plasticity was restricted to the trained spinal circuits. They failed to initiate or sustain locomotion
overground. These results demonstrate the importance of active training under highly functional states to promote
reorganization of spared neuronal systems through activity-dependent mechanisms after a severe SCI.
Activity-based approaches have become common medical practices to improve functional recovery following
incomplete SCI in humans. However, after a more severe SCI these interventions show limited efficacy, possibly due
to the non-functional state of the spinal cord during training. A recent case study tested this hypothesis in a
paraplegic man who suffered chronic motor paralysis. Epidural electrical spinal cord stimulation was applied during
stand training to enable functional states of spinal circuits. After several months of rehabilitation, the chronically
paralyzed individual regained supraspinal control over specific leg joint movements in a supine position. However,
this capacity was only present when stimulation was applied. These results suggest that the therapeutic paradigms
that we developed and demonstrated in rats may also apply to human patients. While challenges lie ahead,
neurorehabilitation augmented with neuroprosthetic technologies may progressively become a new treatment option
to improve functional recovery of spinal-cord-injured human patients. The present work emphasizes the importance
of fostering bridges between neuroscience, technology and medicine to develop neurotechnologies and rehabilitation
paradigms that have the potential to translate into clinical practices.
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RÉSUMÉ
Les lésions de la moelle épinière engendrent des déficits sensori-moteurs sévères et particulièrement des troubles
de la marche, qui altèrent significativement la qualité de vie des personnes atteintes. Jusqu’à présent, la plupart des
stratégies visant à promouvoir la récupération fonctionnelle après une lésion sévère se sont essentiellement
focalisées sur la régénération des voies nerveuses endommagées. Ce travail de recherche présente une nouvelle
approche thérapeutique basée sur l’implantation de neuroprothèses. Ce nouveau paradigme, moins ambitieux,
présente néanmoins des perspectives d’application sur l’homme beaucoup plus rapides.
En condition normale, la production de mouvements locomoteurs résulte de l’intégration au niveau de réseaux
locomoteurs spinaux, d’informations provenant de centres supra-spinaux et de voies sensorielles afférentes. Pour la
majorité des patients atteints de lésion médullaire, les réseaux locomoteurs spinaux qui coordonnent le mouvement
des membres inférieurs sont localisés en dessous de la lésion. Par conséquent, l’interruption des signaux supraspinaux ne permet plus d’activer les réseaux locomoteurs, les plaçant dans un état non fonctionnel (dormant). Ces
dernières années, de nombreux groupes de recherche ont tenté de réactiver ces réseaux spinaux afin de promouvoir
une plasticité neuronale activité dépendante en vue d’améliorer l’état fonctionnel lors de la réhabilitation.
Au travers de mon travail de thèse, j’ai contribué au développement technologique de neuroprothèses
permettant de réveiller des réseaux locomoteurs non-fonctionnels. Le but de ce paradigme est de mimer les signaux
supra-spinaux qui sont normalement délivrés aux circuits spinaux afin de générer une activation motrice. Ces
technologies incluent : (i) Une neuroprothèse spinale « électrique » qui supplée la commande excitatrice supraspinale par l’application de stimulations électriques épidurales afin d’augmenter la sensibilité des circuits spinaux. (ii)
Une neuroprothèse « chimique » mimant les sources monoaminergiques cérébrales pour réactiver les circuits
spinaux. (iii) Une neuroprothèse « robotisée » qui assiste le contrôle de la posture, tout en fournissant passivement
une source d’activation des réseaux sensoriels périphériques pour qu’ils contribuent activement au contrôle moteur
malgré la lésion médullaire.
Des analyses statistiques multifactorielles ont révélé que chaque entité de la neuroprothèse module
distinctement les performances locomotrices, suggérant un ciblage sélectif des circuits spinaux. Une combinaison
optimale de ces techniques permet de transformer les circuits locomoteurs spinaux au niveau lombo-sacré, d’un état
dormant vers un état hautement fonctionnel. Des rats totalement paralysés ayant bénéficié de cette technologie ont
pu retrouver une marche coordonnée tout en supportant leur propre poids corporel. Après 8 semaines de
réhabilitation assistée par la neuroprothèse, des rats avec une lésion complète ont démontré un niveau de
recouvrement significatif de leur comportement locomoteur antérieur à la lésion, et cela, couplé à une plasticité
neuronale des circuits lombo-sacraux. Les animaux entrainés ont été capables d’adapter instantanément leur patron
locomoteur aux changements de vitesse, de support du poids corporel et de la direction de marche, en absence de
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tout contrôle supra-spinal. Dans ces conditions, « le cerveau spinal » peut être qualifié d’intelligent, dans la mesure
où il est capable d’interpréter les informations sensorielles afférentes pour générer des sorties motrices adaptées.
Des patients invalides, suite à une lésion sévère de la moelle épinière, développent progressivement des
dysfonctionnements neuronaux dans les phases chroniques post-lésionnelles. Afin d’étudier les mécanismes sousjacents, nous avons développé un nouveau modèle de lésion sévère de la moelle épinière qui consiste en 2 hémisections placées en opposition à 2 niveaux médullaires distincts. Cette lésion interrompt complètement les signaux
supra-spinaux vers les centres locomoteurs tout en épargnant une partie de tissu nerveux propice à un remodelage
des circuits spinaux. Cette lésion ne conduit pas seulement à une paralysie permanente mais déclenche également
des altérations fonctionnelles qui ressemblent à celles observées chez l’homme. Des analyses neuro-anatomiques
ont révélées qu’une plasticité non orientée des circuits spinaux était en partie responsable de ces
dysfonctionnements neuronaux. En effet, cette régénération spontanée conduit à un recrutement aléatoire de circuits
sensorimoteurs contribuant à l’émergence de réflexes anormaux et à la détérioration du comportement locomoteur.
Nous avons ensuite cherché à déterminer dans quelle mesure la neurorééducation combinée
aux
neuroprothèses était capable de limiter le développement de ces troubles neuronaux voire même, au contraire,
d’encourager une récupération fonctionnelle dans notre modèle de double hémi-section chez le rat. Dans ce but,
nous avons développé un programme de rééducation combinant (i) un entrainement automatisé sur tapis-roulant
pour induire une plasticité des circuits supra-spinaux guidée par l’activité neuronale et (ii) un entrainement actif à
même le sol, encourageant le rat à engager volontairement ses membres paralysés afin de promouvoir un
remodelage des voies neuronales descendantes. Après huit semaines d’entrainement actif, les rats paralysés ont
non seulement récupéré la capacité d’initier volontairement la marche (bi-pédale) à même le sol, mais ont également
montré une grande capacité d’adaptation à l’environnement en grimpant avec succès des escaliers et franchissant
des obstacles.
Des analyses anatomiques complémentaires ont ensuite démontré que l’entrainement a favorisé une
plasticité des voies neuronales épargnées à plusieurs niveaux médullaires ; non seulement à travers la lésion, mais
aussi au-dessus de la lésion, se traduisant par la restauration du contrôle supra-spinal des circuits locomoteurs
spinaux. En revanche, les animaux ayant uniquement été entrainés sur un tapis roulant (réhabilitation passive) n’ont
montré qu’une amélioration du comportement locomoteur, sans capacité d’initiation volontaire du pas, avec une
plasticité nerveuse restreinte aux circuits spinaux. Ces résultats démontrent l’importance de la dimension active de
l’entrainement lors de la réhabilitation avec les neuroprothèses pour promouvoir la réorganisation des systèmes
neuronaux épargnés par la sévère lésion médullaire.
Les approches thérapeutiques basées sur l’activité physique sont devenues une pratique médicale commune
pour améliorer la récupération motrice suite à une lésion incomplète chez l’homme. En revanche, dans le cas de
lésions plus sévères, ces types d’interventions ont montré des effets limités, probablement à cause de l’état nonfonctionnel de la moelle épinière durant l’entrainement. Il y a trois ans, une étude de cas a testé cette hypothèse
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chez un patient atteint de paraplégie chronique. Un programme de stimulations électriques épidurales a été délivré
durant un entrainement en position debout en vue de réactiver les circuits spinaux non-fonctionnels. Après quelques
mois de réhabilitation, le patient paralysé a récupéré une mobilité volontaire de certaines articulations des membres
inférieurs en position allongée. Cette capacité n’était cependant présente que durant les stimulations électriques.
Ces résultats suggèrent que le paradigme thérapeutique que nous avons développé et démontré chez le rat pourrait
aussi s’appliquer à l’homme. Bien que de nombreux obstacles restent à franchir, la neuroréhabilitation
« augmentée » par l’utilisation des technologies neuroprosthétiques pourrait progressivement devenir une nouvelle
perspective de traitement pour améliorer la récupération fonctionnelle et la qualité de vie de patients paralysés. Ce
travail souligne l’importance de la combinaison de plusieurs domaines de recherche afin de développer des
neurotechnologies pouvant s’étendre jusqu’au domaine clinique.
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