Thérapie génique : recourir aux oligonucléotides antisens pour agir

Thérapie génique :
recourir aux oligonucléotides antisens pour agir sur la polyadenylation de l’ARNm
Des chercheurs du Centre de Recherche en Myologie (U974 INSERM - UM76 UPMC -FRE 3617 CNRS –
Institut de Myologie) ont publié le 19 janvier 2016 dans Human Molecular Genetics*. Leurs travaux proposent
une nouvelle approche de thérapie génique basée sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens (AO) visant à
dégrader l’ARNm, en ciblant de façon inédite la polyadenylation de pré-ARNm. Cette stratégie a été éprouvée
dans le cas de la dystrophie facioscapulohumerale. Une approche potentiellement applicable à une majorité des
ARNm puisque presque tous sont polyadénylés.
Classiquement utilisés pour provoquer un saut d’exon ou bloquer la traduction des ARNm, les oligonucléotides ont été
utilisés pour la première fois par les chercheurs de Centre de recherche en myologie pour cibler le signal de
polyadenylation d’un pré-ARNm.
La polyadenylation étant une étape essentielle à la maturation des pre-ARNm sans laquelle leur transport dans le
cytoplasme, leur stabilité ainsi que leur traduction sont affectés, ces scientifiques ont constaté une diminution de la
quantité de l’ARNm ciblé en présence des oligonucléotides antisens (AO). Cet ARNm donnant naissance à une
protéine impliquée dans le développement d’une maladie musculaire rare, la dystrophie facioscapulohumerale, une
diminution des marques moléculaires caractéristiques de la maladie a été observée.
Cette nouvelle stratégie d’extinction génique pourrait être appliquée à la quasi-totalité des ARNm puisque presque
tous sont polyadénylés pour des applications aussi bien fondamentales que thérapeutiques.
Ce travail a été réalisé en collaboration avec le groupe de George Dickson (Royal Holloway - University of London)*.
Légende schéma : Les pre-ARNm sont transcrits dans le noyau des cellules à partir de l’ADN. Une coiffe et une queue polyA sont ensuite ajoutées lors de leur
processus de maturation. Ces étapes sont indispensables à leur export vers le noyau et à leur traduction. En présence d’un oligonucléotide antisens ciblant les
éléments requis pour la polyadénylation des ARN pre-messagers, l’ajout de la queue polyA n’a pas lieu et les ARN sont alors instables et dégradés.
* Antisense targeting of 3’ end elements involved in DUX4 mRNA processing is an efficient therapeutic strategy for
Facioscapulohumeral Dystrophy : a new gene silencing approach Anne-Charlotte Marsollier, Lukasz Ciszewski, Virginie Mariot,
Linda Popplewell, Thomas Voit, George Dickson, Julie Dumonceaux
Contact chercheur : [email protected]